DE19547076A1

DE19547076A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol

Info

Publication number: DE19547076A1
Application number: DE19547076A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Kraus; Helmut Dipl Chem Dr Fiege
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1995-12-18
Filing date: 1995-12-18
Publication date: 1997-06-19
Also published as: ITRM960874A1; IT1290151B1; JPH09176139A; ITRM960874A0; US5780638A

Description

5-Hydroxymethylthiazol ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung von Arznei mitteln (siehe z. B. J. Med. Chem. 16, 978 (1964)).

Es ist bekannt, daß man 5-Hydroxymethylthiazol herstellen kann, indem man 5-Carbethoxythiazol mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Gemäß Helv. Chim. Acta 35, 215 (1952) erhält man so bei üblicher Arbeitsweise 5-Hydroxymethylthiazol nur in sehr geringer Ausbeute. Bei Beschränkung des Wasserzusatzes bei der Aufarbeitung auf ein Minimum und sofortiger Neutralisation des entstehenden Lithiumhydroxids mit Kohlensäure kann die Ausbeute auf 70 bis 80% gebracht werden. Gemäß Beispiel 80 B der EP-A2 0 486 948 erhält man 5-Hydroxymethylthiazol durch Reduktion von 5-Carbethoxythiazol mit Lithiumaluminiumhydrid in 44%iger Rohausbeute. 5-Hydroxymethylthiazol ist also nicht auf einfache und gut reproduzierbare Weise in guten Ausbeuten erhältlich. Ferner erfordert bei diesem Verfahren der Umgang mit Lithiumaluminiumhydrid aufwendige Sicherheitsmaßnahmen, die insbesondere bei einer Arbeitsweise in technischem Maßstab sehr nachteilig sind. Außerdem ist das für dieses Verfahren als Ausgangsprodukt benötigte 5-Carbethoxythiazol nur nach Verfahren zugänglich, die es in sehr geringen Ausbeuten liefern. So wird gemäß Beispiel 80 A der EP-A2 0 486 948 5-Carbethoxythiazol in einer Ausbeute von nur 33% und gemäß Helv. Chim. Acta 29 1946 (1946) von nur 37% (berechnet aus den dort gemachten Gewichtsangaben) erhalten.

Die zweistufige Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol gemäß dem Stand der Technik kann also günstigstenfalls in Gesamtausbeuten von rund 30% durchgeführt werden.

Es besteht deshalb noch das Bedürfnis nach einem Verfahren, mit dem auf einfache, reproduzierbare und weniger Sicherheitsaufwand erfordernde Weise 5-Hydroxymethylthiazol in guten Ausbeuten zugänglich ist.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 5-Formylthiazol mit einer Boranverbindung reduziert.

Als Boranverbindungen kommen z. B. Aminoborane und Borhydride in Frage. Die Aminoborane können z. B. der Formel (I) entsprechen

BH₃ × NR¹R²R³ (I)

in der
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder
R¹, R² und R³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen stickstoffhaltigen Heterocyclus stehen.

Vorzugsweise sind R¹, R² und R³ gleich oder verschieden und stehen für Wasser stoff oder C₁-C₄-Alkyl oder R¹, R² und R³ stehen gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für Pyridin, Morpholin oder Pyrazol. Besonders bevorzugte Bedeutungen des NR¹R²R³-Restes sind: Ammoniak, Dimethylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Pyridin und Morpholin.

Als Borhydride kommen z. B. solche der Formel (II) in Frage

MBH_xY_4-x (II)

in der
M für ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls,
Y für Cyano, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Carboxy und
x für 2, 3 oder 4 stehen.

Vorzugsweise stehen M für Natrium oder Kalium, Y für Cyano und x für 3 oder 4. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind: Natriumtetrahydro borat, Kaliumtetrahydroborat und Natriumtrihydromonocyanoborat.

Bezogen auf 1 mol 5-Formylthiazol kann man z. B. 0,25 bis 3 mole einer Boranverbindung einsetzen. Vorzugsweise liegt diese Menge im Bereich 0,4 bis 2 mole.

Geeignete Temperaturen für die erfindungsgemäße Reduktion sind z. B. solche im Bereich 0 bis 60°C. Bevorzugt sind Temperaturen im Bereich 20 bis 40°C.

Die jeweilige Boranverbindung kann man als solche, z. B. in fester, flüssiger oder aufgeschmolzener Form, oder gelöst in einem Lösungsmittel zugeben. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Wasser, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diglyme, Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Amine wie Diisopropylamin und Pyridin, Gemische dieser Lösungsmittel und Zweiphasensysteme, z. B. aus Methylenchlorid und Wasser. Auch unabhängig von der Zugabe der jeweiligen Boranverbindung kann das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart solcher Lösungsmittel durchgeführt werden.

Vor Zugabe der Boronverbindung kann man gegebenenfalls das Reaktionsgemisch mit Alkalihydroxid alkalisch stellen. Dies ist z. B. vorteilhaft, wenn man als Boron verbindungen Tetrahydrocarbonate einsetzt.

In das erfindungsgemäße Verfahren kann man 5-Formylthiazol beliebiger Herkunft einsetzen (siehe z. B. EP 395 174, DE 11 82 234 und J. Med. Chem. 12, 374 (1968)). Vorzugsweise setzt man 5-Formylthiazol ein, das durch Umsetzung einer 2-Halogenmalondialdehydverbindung der Formel

in der
R für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls und
X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen,
mit Thioformamid in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser (bezogen auf das Reaktionsgemisch) erhalten wurde. Gegebenenfalls kann man diese 5-Formylthiazolherstellung in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Ethern, in Gegenwart von Carbonsäuren, z. B. Ameisen- oder Essigsäure, und gegebenenfalls in Gegenwart von abpuffernden Alkalisalzen bei beispielsweise -20 bis +80°C durchführen. Das aus einer 2-Halogenmalondialdehydverbindung der Formel (III) hergestellte 5-Formylthiazol wird besonders bevorzugt in nicht-isolierter Form, z. B. in Form des nach der Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Thio formamid vorliegenden Reaktionsgemisches eingesetzt. Solche Reaktionsgemische können z. B. von 3 bis 30 Gew.-% 5-Formylthiazol und zusätzlich z. B. Polymere und aus dem bei der Thioformamidherstellung eingesetzten P₄S₁₀ entstandene Phosphorverbindungen enthalten. Derartigen Reaktionsgemischen kann man direkt die erfindungsgemäß einzusetzende Boranverbindung zufügen und so in einem Eintopfverfahren zunächst 5-Formylthiazol und dann 5-Hydroxymethylthiazol herstellen.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit Thioformamid in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser ist Gegenstand einer separaten Patentanmeldung.

Das nach Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vorliegende Reaktions gemisch kann man beispielsweise aufarbeiten, indem man es einengt, den Rück stand mit Wasser und gegebenenfalls Alkalihydroxid versetzt, dann mit einem Extraktionsmittel (gegebenenfalls mehrmals) extrahiert und aus dem Extrakt durch Verdampfen des Lösungsmittels das hergestellte 5-Hydroxymethylthiazol gewinnt. Gegebenenfalls kann man es durch Destillation weiter reinigen.

Als Extraktionsmittel kommen z. B. Chloralkane und gegebenenfalls chlorierte Aromaten infrage wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol und Toluol.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es mit im Vergleich zu Lithiumaluminiumhydrid schwächeren Reduktionsmitteln aus der Klasse der Boranverbindungen unter Vermeidung von besonders aufwendigen Sicherheitsvor richtungen die Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol gestattet. Ausgehend von reinem 5-Formylthiazol läßt sich so 5-Hydroxymethylthiazol in Ausbeuten von beispielsweise 92 bis 99% der Theorie erhalten. Bei dem bevorzugten Einsatz von 5-Formylthiazol in Form einer rohen Reaktionslösung wie sie beim Umsetzen von 2-Halogenmalondialdehydverbindungen der Formel (III) mit Thioformamid anfällt können über beide Reaktionsstufen (Herstellung von 5-Formylthiazol und Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol) Ausbeuten im Bereich von beispiels weise 65 bis 80% der Theorie erzielt werden. Diese Ausbeuten sind mehr als doppelt so groß als bei der eingangs beschriebenen 2-stufigen Herstellung von 2-Hydroxymethylthiazol über von 5-Carbethoxythiazol gemäß dem Stand der Technik.

Beispiele Beispiel 1 Herstellung eines als Ausgangsprodukt besonders geeigneten 5-Formylthiazol enthaltenden Reaktionsgemisches (nicht erfindungsgemäß)

50 g getrocknetes Natriumchlormalondialdehyd und 26,3 g Natriumformiat wurden in 400 ml Ameisensäure vorgelegt, bei 40°C 420 g Thioformamidlösung (in Form einer bei dessen Herstellung aus Formamid und P₄S₁₀ anfallenden, rohen, 6,5 gew.-%igen Lösung in Tetrahydrofuran) zugetropft und nach 1 Stunde bei 60°C der Feststoff abfiltriert. Gemäß ¹H-NMR enthielt das dann vorliegende Re aktionsgemisch 5-Formylthiazol in einer Menge, die 79,7% der Theorie entsprach. Das Reaktionsgemisch enthielt 1,3 Gew.-% Wasser.

Beispiel 2

Zu 40 Gew.-% der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Lösung wurden bei 20°C 4 g aufgeschmolzenes Dimethylaminoboran zugetropft. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Wasser und Natronlauge bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 7 versetzt und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und nach erneutem Einengen am Rotationsverdampfer 19,4 g 5-Hydroxymethylthiazol mit einem Gehalt von 67,7 Gew.-% (= 73,4% der Theorie, bezogen auf Natriumchlormalondialdehyd) erhalten. Durch Destillation in einem Kugelrohrofen wurde bei 120°C/0,5 mbar ein Produkt von 96,1%iger Reinheit erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 8,72 ppm (s, 1H), 7,71 ppm (s, 1H), 4,90 ppm (s, 2H), 3 bis 4 ppm (bs, 1H).

Beispiel 3

Zu 40 Gew.-% der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Lösung wurden bei 20°C eine Lö sung von 3 g Natriumtetrahydroborat in 18 g Wasser zugetropft, am Rotationsver dampfer eingeengt und mit Natronlauge ein pH-Wert von 10 eingestellt. Es wurde dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte vereinigt und das Methylenchlorid am Rotationsverdampfer abgezogen. Der verbleibende Rückstand enthielt 5-Hydroxymethylthiazol in einer Menge, die 69,7% der Theorie (bezogen auf Natriumchlormalondialdehyd) entsprach.

Beispiel 4

Es wurde verfahren wie in Beispiel 2, jedoch wurde anstelle von Dimethylamino boran eine Lösung von 10,0 g Natriumtrihydromonocyanoborat in 15 ml Tetra hydrofuran zugetropft und nicht mit Natronlauge versetzt. Das nach der Einengung der vereinigten Extrakte vorliegende Produkt enthielt 5-Hydroxymethylthiazol in einer Menge, die 75,0% der Theorie (bezogen auf Natriumchlormalindialdehyd) entsprach.

Beispiel 5

Es wurde verfahren wie in Beispiel 2, jedoch wurde als Boranverbindung die entsprechende Menge Kaliumtetrahydroborat in 15 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das nach der Einengung der Extrakte vorliegende Produkt enthielt 5-Hydroxy methylthiazol in einer Menge, die 67,3% der Theorie (bezogen auf Natriumchlor malondialdehyd) entsprach.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 20 ml Methylenchlorid, 10 ml Wasser und 1,7 g Natriumtetra hydroborat wurden vorgelegt und bei 20°C 10,5 g 96,8%-iges 5-Formylthiazol (enthaltend 2% Ameisensäure und 0,5% Formamid) zugetropft. Nach einer Stunde wurde mit konzentrierter Salzsäure ein pH-Wert von 1 eingestellt, anschließend mit 45%-iger wäßriger Natronlauge ein pH-Wert von 7 und dann die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchlorid-Phasen eingeengt. Die Ausbeute an 5-Hydroxymethylthiazol betrug 97,7% der Theorie (bezogen auf 5-Formylthiazol).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol, dadurch gekenn zeichnet, daß man 5-Formylthiazol mit einer Boranverbindung reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Boran verbindung ein Aminoboran der Formel BH₃ × NR¹R²R³ (I)in der
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl oder
R¹, R² und R³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen stickstoffhaltigen Heterocyclus stehen,
einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Boran verbindung ein Borhydrid der Formel MBH_xY_4-x (II)in der
M für ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls,
Y für Cyano, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Carboxy und
x für 2, 3 oder 4 stehen,
einsetzt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 mol 5-Formylthiazol 0,25 bis 3 mole einer Boranverbindung einsetzt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion bei Temperaturen im Bereich 0 bis 60°C durchführt.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Formylthiazol einsetzt, das durch Umsetzung einer 2-Halogenmalon dialdehydverbindung der Formel in der
R für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erd alkalimetalls und
X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen,
mit Thioformamid in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser erhalten wurde.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Formyl thiazol in Form des nach der Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Thioformamid vorliegenden Reaktionsgemisches einsetzt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach der Reduktion vorliegende Reaktionsgemisch aufarbeitet, indem man es einengt, den Rückstand mit Wasser und gegebenenfalls Alkalihydroxid versetzt, dann mit einem Extraktionsmittel extrahiert und aus dem Extrakt durch Verdampfen des Lösungsmittels das hergestellte 5-Hydroxymethylthi azol gewinnt.