CH632494A5 - Verfahren zur herstellung von bakteriziden verbindungen. - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues synthetisches Verfahren, wie dies aus dem folgenden Reaktionsschema 1 ersichtlich ist, zur Herstellung von hochbakteri-45 ziden 1-Oxadethiacephalosporinen aus Penicillinen, in welchem Verfahren auch die Herstellung vollständig unbekannter Zwischensubstanzen miteingeschlossen ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch den Patentanspruch 1 definiert.

çoa conh

0JTLc<h3

I CH„

cob

Reaktionsschema 1

(1)

cob coa

X

w°

cob j

Isl coa

JL

hn .0

oSJ_Ä-r<«3

ch,

cob

632494 4

Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)

COA

/ % A«yl"U Diazoketon-Synthese, Grignard-

w? > 1 I „CH =>

0 -si N-C=C ' 3 reaction, oder ähnliche Reaktionen i CH

COB J

cochqz

X.

Acyl-n ~p

0J_N-C=C^

ch,

ch"

COB

Reduktion

Reagenz

Acyl-NH .»OCH^COCHQZ

0jZ3Ucs-ch3

i ch,

COB

acyl-nh

0i-^pL.CHQZ

worin COA und COB jedes eine Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe, Hai Halogen, Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl und Z Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe ist.

Die genannten 1-Oxadethiacephalosporine wurden aus Penicillinen durch Saul Wolfe und Mitarb. gemäss Canadian Journal of Chemistry, Bd 52,3996 (1974) und mittels Totalsynthesen gemäss Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd 5, 779 (1968) durch J.C. Sheehan and M. Dadic; D-OS Nr. 2.219.601 (1972); Journal of American Chemical Society, Bd 96,7582 (1974) und Japanische Patent Anmeldung Nr. OPI 49-133.594 (1974) von B.G. Christensen und Mitarb. synthetisiert.

Es wurden nun einige eine hohe Wirksamkeit verspre-

ÇOA CONH.

COB

chende 1-Oxadethiacephalosporine gefunden und es wurde eine Methode bearbeitet, die in der britischen Patentanmeldung Nr. 46.759 vom 12. November 1975 offenbart wurde.

Alle oben angeführten Methoden waren aber wegen ihrer 35 niedrigen Gesamtausbeute, nur mit grosser Schwierigkeit abtrennbaren Nebenprodukte und wegen zu langer und arbeitsaufwendiger Stufen von keinem praktischen Vorteil.

Um die Bildung von stereochemischen Isomeren als Nebenprodukte zu verhindern, wurde nun eine stereoselek-40 tive synthetische Methode zur Herstellung genannter 1-Oxadethiacephalosporine gefunden.

Die neuen Zwischensubstanzen zur Herstellung von 1-Oxadethiacephalosporinen sind durch die folgenden Formeln veranschaulicht:

COA l

CONH

X pK'Hal

0J_n-c<

ch,

ch"

(i) coor

(H)

COB

COA

X

Nj 0

jin-o=c^oh3

i ch,

(iii)

COB

or cox

Y-n

'w-

oj_N-ç< (IV)

ch,

ch"

COB

worin COA und COB Carboxy oder geschütztes Carboxy ist; carbonyl, oder eine Gruppe der Formel -COCQ=N2 oder COX ist Carboxy, geschütztes Carboxy einschliesslich Halo- -COCHQ-Z, worin Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl, Z

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Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe ist; Hai steht für Halogen, R für Niederalkyl oder Aralkyl und Y für Wasserstoff oder Acyl.

Niederalkyl für R umfasst ein gerades, verzweigtes oder cyclisches Niederalkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind jene mit 1-8 C-Atomen. Als repräsentative Gruppen des spezifischen Niederalkyls können genannt werden Methyl, Äthyl, Iso-propyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 1-Methylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl, Cyclohexyl, Cyclo-heptyl, Chlormethyl, Chloräthyl, Bromäthyl, Jodäthyl, Trichloräthyl, Chlorcyclohexyl, Chlorcyclopentyl, Brom-cycloheptyl und Bromoctyl. Das Niederaralkyl für R umfasst mono-, di- oder tricyclisches Aralkyl, das gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe, wie Niederalkyl, Halogenalkyl, Cyano, Aminoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aralkoxy, Nitro oder Halogen, substituiert sein kann. Bevorzugte Aral-kylgruppen enthalten 6-20 C-Atome. Als repräsentative Gruppen des spezifischen Aralkyls können genannt werden Benzyl, Mehtoxybenzyl, Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Di-(p-Methoxyphenyl)-methyl, Trityl, Phthalidyl, Tolyl, Xylyl, Dihydroanthryl, Anthrylmethyl, Furylmethyl, Thienyl-methyl, Chinolylmethyl, Pyridylmethyl, Pyrimidyläthyl und Isoxazolylpropyl.

Am meisten bevorzugte R sind Ci- bis C3-Alkyl und Chlor-alkyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Diphenylmethyl undTolymethyl.

Das Halogen für Hai ist Chlor, Brom oder Jod, wobei Chlor am meisten bevorzugt wird.

Die Acylgruppe für Y umfasst ein von einer anorganischen oder organischen Säure abgeleitetes monovalentes Acyl und ist vorteilhafterweise ein solches, das als Seitenkette von natürlichen oder synthetischen Penicillinen oder Cephalosporinen verwendet werden kann; falls reaktive Gruppen anwesend sind, können sie auf übliche Weise geschützt werden.

Repräsentative Acylgruppen können aus den folgenden Gruppen gewählt werden:

1) Ci-bisCio-Alkanoyl;

2) Ci- bis C5-Halogenalkanoyl;

3) Azidoacetyl oder Cyanoacetyl;

4) Acylgruppen der Formel: Ar-CQIQ2-CO- worin Q1 und Q2 jedes Wasserstoff oder Methyl und Ar Phenyl, Dihydro-phenyl oder eine monocyclische heteroaromatische Gruppe mit 1-4 Heteroringatomen, gewählt aus N, O und/oder S sind, und jedes kann gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe, z.B. Ci- bis Cs-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Ami-nomethyl, gegebenenfalls geschütztes Carboxymethylthio, Carboxy, Hydroxy, Ci- bis C3-Alkoxy, Ci- bis Cio-Acyloxy, C7- bis C10-Aralkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Nitro, geschützt sein kann;

5) (4-Pyridon-l-yl)-acetyl oder (2-Iminothiazolin-4-yl)-acetyl;

6) Asylgruppen der Formel: Ar-G-CQ'Q2-CO- worin Ar, Q1 u d Q2 die obige Bedeutung haben und G für O oder S steht;

7) Acylgruppen der Formel: Ar-CHT-CO- worin Ar die obige Bedeutung hat und T ist i) Hydroxy oder Ci-bis Cio-Acyloxy;

ii) Carboxy, C2- bis C7-Alkoxycarbonyl, C2- bis Cis-Aralk-oxycarbonyl, Ci- bis Cn-Aryloxycarbonyl, Ci- bis C7-Alkanoyloxy-Ci- bis C3-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Carba-moyl; oder iii) Sulfo oder Ci- bis C7-Alkoxysulfonyl;

8) Acylgruppen der Formel:

Ar-CH-CO-

i

W'-N-W2

5 worin Ar die obige Bedeutung hat und W1 und W2 jedes Wasserstoff oder ein Aminosubstituent ist, umfassend C2- bis Cio-Alkoxycarbonyl, C3- bis Cio-Cycloalkyl-C2-bis C3-Alk-oxycarbonyl, Cs- bis Cs-Cycloalkoxycarbonyl, Ci - bis C4-Alkylsulfonyl-Ci- bis CU-alkoxycarbonyl, Halogen-Ci- bis 1« C3-alkoxycarbonyl, Ci- bis Cis-Aralkoxycarbonyl, Ci- bis Cio-Alkanoyl, oder C2- bis Cis-Aroyl, jeder gegebenenfalls substituiert durch eine inerte Gruppe (z.B. Hydroxy, Ci- bis Cs-Alkyl, Ci- bis Cio-Alkanoyloxy, Halogen, Ci- bis C3-Hydroxyalkyl, Trifluormethyl); Pyroncarbonyl, Thiopy-15 roncarbonyl, Pyridoncarbonyl, Carbamoyl, Guanidinocar-bonyl, gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl (z.B. 3-Methyl-2-oxoimidazolidin-1 -ylcarbonyl, 3-Methansul-fonyl-2-oxoimidazolidin-1 -ylcarbonyl, 3-Methylureidocar-bonyl, 1-Methylureidocarbonyl), gegebenenfalls substitu-20 iertes Aminooxalylcarbamoyl (z.B. 4-Methyl-2,3-dioxopipe-razin-1 -ylcarbonyl, 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-1 -ylcar-bonyl), gegebenenfalls substituierte Thioureidocarbonyl-Äquivalente von oben genanntem Ureidocarbonyl oder Aminooxalylcarbamoyl oder ein mit dem Stickstoffatom ver-25 einigtes W1 und W2 ergeben Phthalimido, Maleimido oder ein von einer enolisierbaren Carbonylverbindung abgeleitetes Enamino, z.B. von Cs- bis Cio-Acetoacetaten, C-t- bis Cio-Acetacetamiden, Acetoacetaniliden, Acetylaceton, Ace-toacetonitril, a-Acetyl-ybutyrolaceton, 1,3-Cyclo-30 pentandion);

9) Acylgruppen der Formel

Ar-C-CO-

II

35 NOE

worin Ar die obige Bedeutung hat und E Wasserstoff oder Ci-bis Cs-Alkyl ist;

10) 5-Aminoadipoyl, N-geschütztes 5-Aminoadipoyl

40 (geschützt durch z.B. Ci- bis Cio-Alkanoyl, bis zu Cio-Aralka-noyl, C2- bis Cn-Aroyl, Ci- bis Cs-Halogenalkanoyl, oder C2-oder Cu-Alkoxycarbonyl), oder 5-Aminoadipoyl geschützt am Carboxy, z.B. durch Ci- bis Cs-Alkyl, C2- bis C2i-Aralkyl, bis zu Cio-Aroyl, C2- bis Cio-Trialkylsilyl, C2- bis 45 C5-Dialkyl-Ci- bis Cs-alkoxysilyl und jede geschützte Gruppe für Amino oder Carboxy kann gegebenenfalls durch Ci- bis Cs-Alkyl, Ci- bis Cs-Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein; und

11) Acylgruppen der Formel

50

L-O-CO-

worin L eine leicht abspaltbare und gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ci0-Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. t-Butyl, 55 1,1-Dimethylpropyl, Cyclopropylmethyl, 1-Methylcyclohexyl, Isobornyl, 2-Ci- bis C2-Alkoxy-t-butyl, 2,2,2-Trichlor-äthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, p-Methoxybenzyl, Pyridylmethyl, Diphenylmethyl ist.

Typische Beispiele von Ar in genannten Definitionen sind 60 Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatria-zolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Dihy-drophenyl, jedes gegebenenfalls substituiert durch Halogen, 65 Ci- bis Cs-Alkyl, Hydroxy, Ci- bis Cs-Acyloxy, C7- bis Ci5-Aralkoxy (z.B. Benzyloxy, Methoxybenzyloxy, Amino-benzyloxy), Aminomethyl, Ci- bis Cs-Alkoxy und C7- bis Ci2-Aralkoxycarbonyl.

632 494 6

i

Als repräsentativ für die monovalenten spezifischen Acyl-. oxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl,

gruppen können genannt werden Formyl, Acetyl, Propionyl, Chloräthoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäth-

Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, t-Valeryl, Hexanoyl, Hepta- oxycarbonyl, Bromäthoxycarbonyl, Jodäthoxycarbonyl,

noyl, Octanoyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclopentylacetyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Cyclopropyläthoxycarbonyl,

Cyclohexylcarbonyl, Cyclohexylacetyl, Cyclohexylpro- s Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cyclo-

pionyl, Cyclohexadienylcarbonyl, Cyclohexadienylacetyl, heptyloxycarbonyl, Cyclohexadienyloxycarbonyl, Isobornyl-

Cycloheptylcarbonyl, Cycloheptylacetyl, Cycloheptylpro- oxycarbonyl, Methansulfonyläthoxycarbonyl, Äthansulfon-

pionyl, Chloracetyl, Chlorpropionyl, Fluoracetyl, Brom- ylpropoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Methylphenoxycarb-

acetyl, Difluoracetyl, Dichloracetyl, Dibromacetyl, Trifluor- onyl, Dimethylphenoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarb-

acetyl, Trichloracetyl, Chlorpropionyl, Acryl, Methacryl, 10 onyl, Naphthyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Brom-

Butenoyl, Hexenoyl, Methoxyacetyl, Isopropoxyacetyl, Pen- benzyloxycarbonyl, Chlorbenzyloxycarbonyl, Nitrobenzyl-

tyloxyacetyl, Hexyloxyacetyl, Cyclohexyloxyacetyl, Cyclo- oxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Dimethylbenzyl-

hexadienyloxyacetyl, Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, oxycarbonyl, Methylendioxybenzyloxycarbonyl, Furyloxy-

Phenoxybutyryl, Diphenoxyacetyl, Methylthiophenoxy- carbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Chinolyloxycarbonyl,

acetyl, Carboxymethylphenoxyacetyl, Sulfophenoxyacetyl, is Aminoadipoyl, Acetylaminoadipoyl, Benzoylaminoadipoyl,

Tetrahydronaphthyloxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthio- Trichloräthoxycarbonylaminoadipoyl, Carbobenzoxyamino-

acetyl, Allylthioacetyl, Propenylthioacetyl, Cyclohexylthio- adipoyl, Oxoadipoyl, Trimethylsilylaminoadipoyl, Trimeth-

acetyl, Cyclohexadienylthioacetyl, Phenylthioacetyl, Phenyl- ylsilyloxycarbonyltrimethylsilylaminopentanoyl, Carboxy-

thiopropionyl, Fluorphenylthioacetyl, Chlorphenylthio- butyryl, Methansulfonyl, Äthansulfonyl, Benzolsulfonyl,

acetyl, Carboxymethylphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl, 20 Methylbenzolsulfonyl und Benzylsulfonyl.

Pyrimidylthioacetyl, Benzoyl, Methylbenzoyl, Dimethylben- Die Acylgruppe bei Y der Verbindung IV ist eine Schutz-

zoyl, Carboxybenzoyl, Aminobenzoyl, Methoxybenzoyl, gruppe für die Reaktionen und gegebenenfalls abspaltbar in

Chlorbenzoyl, Guanidylaminobenzoyl, Dimethoxybenzoyl, einer gewünschten Stufe der Synthese zwecks Austausch mit

Trimethoxybenzoyl, Methylendioxybenzoyl, Phenylbenzoyl, einer andern Acylgruppe, die sich besser für die Weiterverar-

Naphthoyl, Methylnaphthoyl, Methoxynaphthoyl, Äthoxy- 25 beitung bis zu den End-l-Oxadethiacephalosporinen eignet,

naphthoyl, Tetrahydronaphthoyl, Acetylnaphthoyl, Furyl- Im vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren sind mit carbonyl, Thienylcarbonyl, Isoxazolylcarbonyl, Phenyliso- anderen Worten leicht einführbare und abspaltbare Gruppen xazolylcarbonyl, Dimethylisoxazolylcarbonyl, Methylbutyl- bevorzugt. Die Verfahren für die Einführung und die Abspal-isoxazolylcarbonyl, Phenylmethylisoxazolylcarbonyl, Chlor- tung solcher Gruppen sind auf dem Gebiete der ß-Lactam-

phenylmethylisoxazolylcarbonyl, Dichlorphenylmethyl- 30 Chemie gut bekannt. Andererseits können die Acylgruppen isoxazolylcarbonyl, Chlorfluorphenylisoxazolylcarbonyl, in weitem Ausmasse je nach Zweckmässigkeit innerhalb des

Guanidylphenylisoxazolylcarbonyl, Guanidylaminophenyl- erfindungsgemässen Verfahrens ausgewechselt werden. Falls furylisoxazolylcarbonyl, Carboxychinolylcarbonyl, Carboxy- die Acylgruppe eine reaktive funktionelle Gruppe trägt, kann chinoxalinylcarbonyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, die letztere durch übliche Methoden geschützt und hernach

Phenylbutyryl, Hydroxyphenylacetyl, Methoxyphenylacetyl, 35 kann die Gruppe abgespalten werden, wobei das gewünschte

Acetyloxyphenylacetyl, Aminophenylacetyl, Fluorphenyl- Acyl erhalten wird.

acetyl, Chlorphenylacetyl, Bromphenylacetyl, Methylthio- Einige der am meisten bevorzugten Acylgruppen für Y

phenylacetyl, Sulfophenylacetyl, Carboxymethylphenyl- umfassen Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Toluoyl,

acetyl, Methylphenylacetyl, Dimethylphenylacetyl, Amino- Carbobenzoxy und Benzylsulfonyl. Eine andere bevorzugte methylphenylacetyl, Acetaminomethylphenylacetyl, Di- 40 Acylgruppe für Y ist eine solche der am meisten bevorzugten phenylpropionyl, Triphenylacetyl, Guanidylaminophenyl- Seitenketten in den gewünschten 1-Oxadethiacephalospo-

acetyl, Guanidylcarbamoylphenylacetyl, Tetrazolylphenyl- rinen. Falls eine reaktive funktionelle Gruppe anwesend ist,

acetyl, Cinnamoyl, Phenyläthynylcarbonyl, Naphthylacetyl, kann diese auf übliche Weise geschützt werden. Representa-

Tetrahydronaphthylacetyl, Furylacetyl, Nitrofurylacetyl, tive solcher Gruppen sind a-Phenyl-a-benzyloxycarbonyl-

Thienylacetyl, Methylthienylacetyl, Chlorthienylacetyl, 45 acetyl, a-p-Hydroxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonyl-

Methoxythienylacetyl, Sulfothienylacetyl, Carboxymethyl- acetyl, a-p-Acyloxyphenyl-a-benzyloxycarbonylacetyl,

thienylacetyl, Oxazolylacetyl, Isoxazolylacetyl, Methylisoxa- a-p-Benzyloxyphenyl-a-t-butoxycarbonylacetyl, a-p-Benzyl-zolylacetyl, Chlorphenylmethylisoxazolylacetyl, Isothiazolyl- oxyphenyl-a-indanyloxycarbonylacetyl und a-p-Tolylmeth-

acetyl, Imidazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Chlorthiadi- oxyphenyl-a-tolyloxycarbonylacetyl.

azolylacetyl, Methylthiadiazolylacetyl, Methoxythiadiazolyl- so acetyl, Tetrazolylacetyl, Benzofurylacetyl, Benzothienyl- Geschützte Carboxygruppe COA, COB und COX für Ver-

acetyl, Indolylacetyl, Pyridylacetyl, a-Phenyl-a-fluoracetyl, bindungen I, II, III und IV.

a-Chlorphenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Sulfophenyl- Das geschützte Carboxy für COA in Verbindungen I, COA

acetyl, a-Phosphophenylacetyl, a-Azidophenylacetyl, Man- und COB in Verbindungen II und III, und COB und COX in deloyl, O-Formylmandeloyl, a-Thienylglycolyl, a-Chlor- ss Verbindungen IV umfassen salzbildende Gruppen, ein-

thienylglycolyl, a-Thiazolylglycolyl, a-Isothiazolylglycolyl, schliesslich Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Salze mit a-Thiadiazolylglycolyl, a-Oxadiazolylglycolyl, a-Benzo- organischen Basen, Ester, einschliesslich Niederalkylester,

thienylglycolyl, a-Phenylmalonyl, a-Thienylmalonyl, Aralkylester, Arylester, organometallische Ester, Säureanhy-

a-Furylmalonyl, a-Thiazolylmalonyl, a-Isothiazolylmalon- dride, Säurehalogenide, Thiolester, Thionoester, Amide,

yl, a-Oxadiazolylmalonyl, a-Isothiazolylmalonyl, a-Thiadi- 60 Hydrazide, Azid und ähnliche Carboxyderivate.

azolylmalonyl, a-Benzothienylmalonyl, a-Isothiazol- Der geschützte Teil der geschützten Carboxygruppen ent-

yl-a-sulfoacetyl, a-Phenylglycyl, a-Phenyl-N-methylglycyl, hält mit Vorteil bis zu 20 C-Atomen, die gegebenenfalls Sub-

N-Sulfò-a-phenylglycyl, N-Methyl-N-sulfo-a-phenylglycyl, stituenten, z.B. Alkyl, Acyl, Carboxy, geschütztes Carboxy,

a-Chlorphenylglycyl, a-Hydroxyphenylglycyl, a-Amino- Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Acyloxy, Alkylthio,

phenylglycyl, a-Dichlorphenylglycyl, a-Chlorhydroxy- 65 Arylthio, Aralkylthio, Acylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl,

phenylglycyl, a-Thienylglycyl, a-Isooxazolylglycyl, a-Pyrid- Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Acylamino,

ylglycyl, a-Benzothiazolylglycyl, a-Hydroxyiminophenyl- Nitro, und Halogen und welche im weiteren ungesättigt sein acetyl, a-Methoxyiminophenylacetyl, Methoxycarbonyl, Äth- können, enthalten.

632494

Als repräsentative Gruppen der spezifischen Carboxy-Schutzgruppen gelten salzbildende Gruppen, z.B. Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Acetoxycalcium, Stearoyloxycalcium, Trimethylammonium, Triäthylammo-nium, Dicyclohexylammonium, Morpholinium, N-Methyl- s morpholinium, Pyridinium, Chinolinium, Picolinium und Collidinium-Salze, Ester, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-propyl, Butyl, t-Butyl, 1,1-Dimethylpropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl, Bornyl, Vinyl, Pro- 10 penyl, Butenyl, Pentenyl, Pentynyl, 1,1-Dimethylpropargyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Chlormethyl, Brommethyl, Jodäthyl, Trichlormethyl, Tri-chloräthyl, Tribromäthyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, t-Butoxymethyl, t-Butoxyäthyl, Methoxyvinyl, 15 1 -Dimethylamino-3,3-dimethyl-2-buten-1 -yl, Phenoxy-methyl, Chlorphenoxyäthyl, Methylthiomethyl, Methylthio-äthyl, Methylsulfinylmethyl, Methylsulfonyläthyl, Äthylsul-fonylpropyl, Äthylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Nitrophen-ylthiomethyl, Chlorphenylthiomethyl, Dimethylaminoäthyl, 20 Diäthylaminoäthyl, Acetylmethyl, Propionylmethyl, Piva-loylmethyl, Phenacyl, Nitrophenacyl, Chlorphenacyl, Brom-phenacyl, Methylphenacyl, Methansulfonylphenacyl, Acet-oxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxypropyl, Methoxy-carbonyloxyäthyl, Äthoxycarbonyloxyäthyl, Pivaloyloxy- 2s methyl, Succiniminomethyl, Phthaliminomethyl, Cyano-methyl, 1,1-Dimethylcyanomethyl, Benzyl, Chlorbenzyl, Nitrobenzyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Dimethoxy-nitrobenzyl, Trimethoxybenzyl, Hydroxy-di-t-butyl-benzyl, Trichlorbenzyl, Pentachlorbenzyl, Phenäthyl, Benz- 30 hydryl, Dimethoxybenzhydryl, a,a-Dimethyldimethoxybenz-yl, Trityl, Furylmethyl, Chinolylmethyl, 1-Oxidochinolyl-methyl, Thienylmethyl, 9,10-Dihydroanthryl, Phenyl, Tolyl, Xylyl, Indanyl, Trichlorphenyl, Pentachlorphenyl, Nitro-phenyl, Dinitrophenyl, Diazophenyl, Phenylazophenyl, 35 Methansulfonylphenyl, Naphthyl, Benzotriazolyl, Trimethyl-silyl, Methoxydimethylsilyl, Diäthoxymethylsilyl, Äthylen-dioxymethylsilyl, Trimethylstannyl und Triäthylstannylester, Säurehalogenide, z.B. Chlorid und Bromid, Säureanhydride, z.B. Anhydride mit Methoxyameisensäure, Cyclohexyloxy- 40 ameisensäure, Amide, z.B. mit Ammoniak und Methylamin, und Hydrazide, z.B. Isopropylhydrazid, Diisopropyl-hydrazid und di-sekundäre Butylhydrazid.

Besonders wichtige Carboxyschutzgruppen sind jene, die unter den Reaktionsbedingungen inert und ohne unerwünschte Änderung in anderen Teilen des Moleküls abspaltbar sind, wobei als Beispiele genannt werden können Halogenalkyl-, Acylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Aralkyl-ester, Dialkylhydrazid, Alkalimetallsalze, Alkyl-aminsalze und ähnliche Gruppen.

Die Niederalkyl für Q in Verbindungen IV umfassen Ci-bis Cs-Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl und Aryl für Q kann Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, z.B. Tolyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl und Isopro- ss pylphenyl sein. Am meisten bevorzugtes Q in Verbindungen IV ist Wasserstoff.

Als repräsentativ für die nukleophilen Gruppen Z in Verbindungen IV gelten Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod, Sauerstoff-Funktionen, z.B. Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, orga- 60 nische oder anorganische Acyloxy, Hydroxy, ferner Schwefelfunktionen z.B. Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio, organisches oder anorganisches Acylthio, Mercapto, Sulfo, Alkyl-sulfonyl, Stickstoff-Funktionen, z.B. Azido, aliphatisches oder aromatisches Amino oder Ammonio, Amino, Nitro, 6s Nitroso, und andere Nukleophile. Unter diesen können als Aryle Phenyl, Naphthyl oder heterocyclische aromatische Gruppen, welche durch einen inerten Substituenten substituiert sein können. Bevorzugte Nukleophile enthalten bis zu 10 C-Atome.

Als repräsentativ für typische spezifische nukleophile Gruppen gelten Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Meth-oxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Acetoxy, Pro-pionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pivaloyloxy, Cyclo-butylcarboxy, Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Äthyl-carbamoyloxy, Chloräthylcarbamoyloxy, Trichloräthoxy-carbamoyloxy, Dimethylcarbamoyloxy-di-(methoxybenzyl)-carbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Anisylcarbamoyloxy, Sulfophenylcarbamoyloxy,, Carboxymethylphenylcarba-moyloxy, Methansulfonyloxy, Sulfonyloxy, Methansulfinyl-oxy, Benzyloxy, Phenäthyloxy, Toluolsulfonyloxy, Benzoyl-oxy, Chlorbenzyloxy, Tolylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, Hydroxycinnamoyloxy, Sulfocinnamoyloxy, Naphthoyloxy, Tetrahydrofurylacetyloxy, Methylthio, Äthylthio, Amino-äthylthio, Propylthio, Dimethylpropylthio, Isobutylthio, Di-thioacetyl, Thiopropionylthio, Propylthiocarbonylthio, Xan-thoyl, Cyclopentyloxythiocarbonylthio, Thiocarbamoylthio, Dimethylthiocarbamoylthio, Phenylthio, Aminophenylthio, Nitrophenylthio, Benzylthio, Tosylthio, Furylthio, Furylcar-bonylthio, Pyrrolidinylthio, Pyrrolylthio, Isoxazolylthio, Isothiazolylthio, Thiazolylthio, Imidazolylthio, Methylimi-dazolylthio, Pyranylthio, Pyridylthio, Pyrimidylthio, Methyl-pyrimidylthio, Oxadiazolylthio, Methyloxadiazolylthio, Methyloxadiazolylthio, Propyloxadiazolylthio, Thiadiazolyl-thio, Äthylthiadiazolylthio, Äthylthiothiadiazolylthio, Ami-nothiadiazolylthio, Triazolylthio, Cyanotriazolylthio, Methyltriazolylthio, Methoxytriazolylthio, Tetrazolylthio, Methyltetrazolylthio, Indolylthio, Benzoxazolylthio, Benzothi-azolylthio, Methylamini, Äthylamino, Diäthylamino, Tri-methylammonio, Acetamido, Chloräthylamino, Ureido, Thioacetamido, Thiopropionamido, Thiocarbamoylamino, Methylureido, Äthylthiocarbamoylamino, Cyclohexylamino-thiocarbonylamino, Anilino, Tolylamino, Methylnitrophenyl-amino, Thiobenzoylamino, Naphthylamino, Pyrrolidyl, Methylpyrrolyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyridinium, Chlor-pyridinium, Methylpyridinium, Nicotinium, Dimethylpyri-dinium, Chinolinium, Trifluormethylpyridinium und Carba-moylpyridinium.

Repräsentative spezifische Verbindungen umfassen die folgenden:

(1) Verbindungen der Formel

45

coa I

conh so

,£Xx ch, CH^

(2)

coor worin COA Niederalkoxycarbonyl oder Aralkyloxycarbonyl und R Niederalkyl oder Aralkyl ist.

Besonders spezifische Verbindungen der Formel (2) umfassen jene, worin i) COA Methoxycarbonyl und R Benzyl,

ii) COA Benzyloxycarbonyl und R Methyl, oder iii) COA Methoxycarbonyl und R Diphenylmethyl ist. (2) Verbindungen der Formel

632494

coa I

conh

O

Hai n-c=<ch:

| ch, cob

(3)

worin COA und COB jedes Niederalkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl und Hai Halogen ist.

coa

X

N[ 0

(M

0j—n-c=c^ch3

0 J

ch,

cob

Besonders spezifische Verbindungen (3) umfassen jene, worin i) COA Methoxycarbonyl, COB Benzyloxycarbonyl und s Hai Chlor;

ii) COA Benzyloxycarbonyl, COB Methoxycarbonyl, und Hai Chlor; oder iii) COA Methoxycarbonyl, COB Diphenylmethoxycar-bonyl und Hai Chlor ist.

10

(3) Verbindungen der Formel coa oder

JL Vf0

o5j n-c=

(5)

CCH3 I XCH

cob j worin COA und COB jede Niederalkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl ist.

Besonders spezifische Verbindungen (4) und (5) umfassen jene, worin i) COA Methoxycarbonyl und COB Benzyloxycarbonyl,

coa

X.

Acyl-N 0

0J_Lç<h3

ch,

(6)

cob ii) COA Benzyloxycarbonyl und COB Methoxycarbonyl, oder

2s iii) COA Methoxycarbonyl und COB Diphenylmethoxycar-bonyl ist.

(4) Verbindungen der Formel cooh

X

Acyl-n 0

JZN-C=C-CH3

i ch

(7) C0B

COHal

JL

Acyl -N^ 0

o0_Ì-o=<H3

ch,

(8)

cob cochq=n,

JL

Acyl-n 0

(9)

0J—N-C=C-CH3

i ch cob j worin COA und COB jede Niederalkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl ist, Acyl Alkanoyl, Aralkanoyl, Aroyl, Sul-fonyl oder Carbonsäureacyl, Hai Halogen und Q Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet.

Mehr spezifische Verbindungen (6) umfassen jene, worin i) COA Methoxycarbonyl, COB Benzyloxycarbonyl, und Acyl Phenylacetyl, Benzoyl, Carbobenzoxy oder Benzylsulfonyl;

ii) COA Benzyloxycarbonyl, COB Methoxycarbonyl, und Acyl Phenylacetyl; oder iii) COA Methoxycarbonyl, COB Diphenylmethoxycar-bonyl, und Acyl Phenylacetyl ist.

Mehr spezifische Verbindungen (7) umfassen jene, worin i) COB Benzyloxycarbonyl und Acyl Phenylacetyl, Benzoyl,

Carbobenzoxy oder Benzylsulfonyl;

ii) COB Methoxycarbonyl und Acyl Phenylacetyl; oder iii) COB Diphenylmethoxycarbonyl und Acyl Phenylacetyl 55 ist.

Mehr spezifische Verbindungen (8) umfassen jene, worin i) COB Benzyloxycarbonyl, Acyl Phenylacetyl, Benzoyl, Carbobenzoxy oder Benzylsulfonyl und Hai Chlor ist; oder 60 ii) COB Methoxycarbonyl, Acyl Phenylacetyl und Hai Chlor ist;

iii) COB für Diphenylmethoxycarbonyl, Acyl für Phenylacetyl und Hai für Chlor steht.

65 Mehr spezifische Verbindungen (9) umfassen jene, worin i) COB Benzyloxycarbonyl, Acyl Phenylacetyl, Benzoyl, Carbobenzoxy oder Benzylsulfonyl und Q Wasserstoff;

632494

ii) COB Methoxycarbonyl, Acyl Phenylacetyl und Q Wasserstoff; oder iii) COB Diphenylmethoxycarbonyl, Acyl Phenylacetyl und Q Wasserstoff bedeutet.

(5) Verbindungen der Formel

COCHQZ

X

Acyl -IT 0

0J_A-C=0^3

(10)

CH.

COB

worin COB Niederalkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl, Acyl Alkanoyl, Aralkanoyl, Aroyl, Sulfonyl oder Carbon-säureacyl, Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl und Z Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe bedeutet.

Mehr spezifische Verbindungen (10) umfassen jene, worin i) COB, Acyl und Q die obige Bedeutung haben und Z Acet-oxy oder Chlor ist;

s ii) COB, Acyl und Q die obige Bedeutung haben und Z Wasserstoff ist;

iii) COB, Acyl und Z die obige Bedeutung haben und Q Wasserstoff ist;

iv) COB Benzyloxycarbonyl, Acyl Phenylacetyl, Benzoyl, io Carbobenzoxy oder Benzylsulfonyl und Z Wasserstoff,

Chlor oder Acetoxy bedeutet, oder v) COB Methoxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, Acyl Phenylacetyl und Z Wasserstoff oder Chlor ist.

15 Verwendung der Verbindungen I-IV

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen IV, worin COX für -COCHQZ steht und wobei Q und Z die obige Bedeutung haben, reduziert werden können mit z.B. Aluminiumamalgam und Essigsäure und Verbindungen 11, 20 gemäss der Reaktion 13 wie dies weiter unten beschrieben wird, ergeben.

Acyl-N

COCHQZ

X

L-N0

0JZn-C=

Reduktionsmittel

Acyl -NH ^ O CH2C 0 CHQZ

<CH:

%CH,

(IV)

COB

oJ-V

CH, CH~

(11)

COB

worin Acyl, COB, Q und Z die obige Bedeutung haben.

Die Verbindungen (11) können für die Synthese sogenannter antibakterieller I-Oxacephalosporine verwendet werden, z.B. gemäss dem Verfahren veranschaulicht in folgendem Reaktionsschema, wie dies in der britischen Patentanmeldung Nr. 46759 vom 12. November 1975 und 35 Nr. 33 109 vom 9. August 1976 offenbart wurde:

Reaktionsschema 2

Acyl-NH .0CH2C0CH2Q

Il fi ry

0=^—N-Ç=CC'"3

! CH_

(11)

COB

i) O.

ii) (ch3)2so

Acyl-NH. .OCH COCH O

] I 0d_n-c=0

COB

i) Zn/CH COOH —1 >

ii) SOCl„

Acyl-NH

0CH2C0CH2Q

CHC1 I

COB

i) p(c6h,)3j ii) .Hitze

(l-Oxacephalosporine: gem. Jap. Patentanmeldung OPI No. 49-133,594)

COB

worin COB, Q und X die obige Bedeutung haben.

Verbindungen (I) bis (IV) können gleichfalls als Zwischensubstanzen zur Herstellung anderer nützlicher Verbindungen innerhalb oder ausserhalb des Schutzbereiches der oben angeführten Verbindungen gemäss den gefundenen oder schon bekannten Methoden.

5. Vorteile der vorliegenden Erfindung Verbindungen (11) wurden präpariert aus z.B. bekannter 65 6-Tritylaminopenicillansäure gemäss dem folgenden Reaktionsschema 3, wobei aber die Reaktion (iv) gewöhnlich sowohl von der a- als auch von der ß-Seite in einem Verhältnis von 1:1 stattfindet. Deshalb kann die Gesamtaus-

632494 10

beute der Endprodukte theoretisch 50% nicht übersteigen und Schwierigkeit im Verfahren und gewöhnlich beträgt die gewöhnlich ist sie weniger als 20%. Das vorliegende erfin- Gesamtausbeute etwa 30-50% unter Bildung von schwierig dungsgemässe Verfahren hat keinen Flaschenhals bzw. eine separierbaren Nebenprodukten.

Reaktionsschema 3

(c6H5)3CNHv-r-sv r„ hsch (c6h5)3onh ,sch3 ii}

0XXx3 —^ Tt- - -cH- —^

. ™3 °- | SCH

COB

N-C=C: 3

I

COB

(CgH ) CNH C1 ii;L) H 0 H2NV /C1 iv) HOCH CECH

0XXc=<ch3 —^ Acf, —

° I CH ° | NCH

COB J COB J

H2NS—^0CH2C2CH V) Acyl ierwng Acyl-NH^^^OCH^CH ^ ^

N-C= C^CH3 > JZXÇ=C^CH3

0 | CH„ ° I NCH

COB J COB

Acyl-NH

oX-n-Ç'

OCH£COCH3

<CH3

(11; Z=H, Q=H)

CH,

COB

Verbindungen (I) bis (IV) sind nützlich als unersetzliche Zwischensubstanzen bei der Durchführung des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens.

Reaktion 1

Eine Reaktion des Niederalkyl- oder Aralkyl-esters von 6-Aminopenicillansäure (1) mit einer Oxalsäure (i) oder einem reaktiven Derivat derselben ergibt ein Oxalylamino-6. Beschreibung der Verfahren 4S penicillanat (2) gemäss einem Verfahren laut dem folgenden

Die genannten Verbindungen können durch die folgenden Reaktionsschema:

Reaktionen aus bekannten Verbindungen erzeugt werden.

COA I

COOH

(i)

oder

->

COOR

reactives Derivat derselben

COA I

CONH

(2)

COOR

worin COA Carboxy oder ein geschütztes Carboxy und R Niederalkyl oder Aralkyl ist.

Die reaktiven Derivate der Oxalsäuren (i) umfassen die folgenden Reagenzien:

1) die freie Säure, in Gegenwart eines Kondensationsreagens, wie von Carbodiimiden, z.B. N,N'-Diäthylcarbo-diimid, N,N'-Dipropylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcar-bodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid, Carbonylverbin-dungen, z.B. Carbonyldiimidazol, Isoxazolinium-Salzen,

z.B. N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonatund N-t-Butyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat, Acylaminover-60 bindungen, z.B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydro-chinolin, oder ähnlichen Kondensationsreagenzien, die in einem nicht protischen Lösungsmittel verwendbar sind, insbesondere in Halogenkohlenwasserstoff-, Nitrii-, Äther- und Amid-Lösungsmitteln oder Gemischen derselben, bei etwa 65 —30 bis +100°C, vorzugsweise von -10 bis 50°C, während 10 min bis 24 h und vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1-2 der freien Säure und 1-2 des Kondensationsmittels gegenüber dem Niederalkyl- oder Aralkylester der

11

632494

6-AminopenicilIansäure (1). Bromphenyl, Nitrophenyl, Dinitrophenyl, Nitrochlor-

2) Ein Säureanhydrid, umfassend symmetrische An- phenyl, und Pentachlorphenylester, heterocyclische Aryl-hydride, gemischte Anhydride mit einer Mineralsäure, z.B. ester, z.B. Benzotriazolylester und Diacylaminoester, z.B. einem Halbester der Carbonsäure, z.B. Niederalkyl, wie Succinimido und Phthalimidoester;

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, s 5) Ein reaktives Amid, einschliesslich Amid mit einem

Pentyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, aromatischen Amin, z.B. Imidazol, Triazol und 2-Äthoxy-

Halbestern der Carbonsäure; gemischten Anhydriden mit 1,2-dihydrochinolin und N-substituierte-N,N-Diacylamine,

Alkanoylsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Pivalin- z.B. Diacylanilin;

säure, Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure gemischte 6) Eine Formimino-Verbindung umfassend ein N,N-Di-

Anhydride mit Sulfonsäure, z.B. Toluol-p-sulfonsäure, und io methyliminomethyl-Derivat der Oxalsäure (i), sowie andere intramolekulare Anhydride, z.B. Ketene und Isocyanate, die reaktive Derivate.

vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors anwendbar Der reaktive Ester, das reaktive Amid und die Formimino-sind, wie anorganischer Base, z.B. Hydroxide, Carbonate Verbindungen können in einem nicht protischen Lösungsoder Bicarbonate von Alkalimetallen, z.B. Natrium und mittel, insbesondere Halogenkohlenwasserstoff, Äther-, Kalium, oder Erdalkalimetallen z.B. Magnesium und Cal- is Keton-, Amid- und Ester-Lösungsmittel oder Gemischen cium; Erdalkalimetalloxiden, organischen Basen, ein- derselben verwendet werden, und zwar durch blosses schliesslich tertiären Aminen, z.B. Trimethylamin, Triäthyl- Mischen mit den Reagenzien bei einem molaren Verhältnis amin, Dimethyläthylamin, Propyldimethylamin, Tripropyl- von 1 oder mehr gegenüber dem Ausgangsmaterial (1) bei amin, N-Methylmorpholin und Dimethylanilin und aromati- etwa -30 bis + 100°C während 30 min bis 6 h.

sehen Basen, z.B. Pyridin, Chinolin, Collidin und Picolin; 20 Das Ausgangsmaterial ( 1 ) kann dieser Acylierung nach

Oxiranen, z.B. Äthylenoxid, Propylenoxid und Cyclohexen- Schutz oder Aktivierung der Aminogruppe durch übliche oxid, in einem nicht protischen Lösungsmittel, insbesondere Gruppen unterworfen werden, z.B. von Gruppen wie Silyl,

Halogenkohlenwasserstoff-, Nitrii-, Äther- und Amid- z.B. Trimçthylsilyl und Dimethylmethoxysilyl, Stannyl, z.B.

Lösungsmitteln oder Gemischen derselben, bei etwa —30 bis Trimethylstannyl, 1-Halogenalkyliden, 1-Halogenaral-

+100°C, vorzugsweise von —10 bis 50°C, während 10 min bis 2s kyliden, 1-Alkoxyalkyliden, 1-Alkoxyaralkyliden, Carbonyl,

24 h und vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 -2 Sulfenyl oder mit leicht abspaltbaren Acylen und die .

gegenüber dem Anhydrid und 1-10 des Säureakzeptors Gruppen können nach der Reaktion abgespalten werden,

gegenüber dem Niederalkyl- oder Aralkylester der 6-Amino- wobei sich die gewünschten Verbindungen ergeben,

penicillansäure ( 1 ); Die Gruppen COA und COOR werden gewöhnlich separat

3) Ein Säurecyanid, Säureazid, oder Säurehalogenid, z.B. 30 durch Carboxy ersetzt und zwar in einer gewünschten Stufe Chlorid und Bromid, vorzugsweise in Gegenwart eines Säure- der Synthese der Endverbindungen. Die Struktur der zwei akzeptors wie dies oben für die Säureanhydride genannt Gruppen kann in einem weiten Ausmasse variiert werden, wurde, in einem Lösungsmittel, insbesondere in einem Halo- und zwar so weit sie gegenüber der Reaktion stabil sind und genkohlenwasserstoff-, Nitrii-, Äther-, Keton-, Wasser- und in einer zweckmässigen Stufe abspaltbar sind, wie dies oben Amid-Lösungsmittel oder Gemischen derselben, bei etwa 35 beschrieben wurde.

-30 bis +100°C, vorzugsweise von -10 bis 50°C, während Die Reaktion im Falle R Wasserstoff ist, wurde in der japa-

10 min bis 6 h, und vorzugsweise in einem molaren Verhältnis nischen Patentschrift Nr. 39-6678 beschrieben.

von 1-2 des reaktiven Derivates und 1-10 des Säureakzeptors gegenüber dem Niederalky 1- oder Aralkylester der 6-Amino- Reaktion 2

penicillansäure ( 1 ); 40 Das Oxalylaminopenicillanat (2) kann mit einem Haloge-

4) Ein reaktives Ester, einschliesslich Enolester, z.B. nierungsreagenz behandelt werden und liefert ein Halogen-Vinyl- und Isopropenylester, Arylester, z.B. Chlorphenyl, azetidinon (3) gemäss dem folgenden Reaktionsschema:

?0A °0A H H .

CONH^ _ TT , • CONH { \ Hai *SX rTT Halogemerungsreagenz *S p**

»TT xiaiug^mviuiigoivu^uc 1

I I I

„ _ .. N-C=Cf

0 CH3 0 I CH

(2) C0B (3) C0B

3

worin COA und COB je Carboxy oder eine geschützte Carb-oxygruppe und Hai Halogen bedeutet.

Das Halogenierungsreagenz umfasst molekulares Halogen, z.B. Chlor und Brom, Hypohalogensäure-Quelle, z.B. Hypohalogenide, N-Halogenamide, z.B. N-Chlorsuccin-imid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, N-Chlorphah-thalimid, N-Bromphthalimid, N-Chloracetamid, N-Brom-acetamid und Chloramine B und T, Jodbenzol, Dihalogene, Sulfurylhalogenide, als eine Lösung in einem nicht polaren Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Ester oder Gemische derselben.

Die auf 6ß-Phthalimidopenicillansäure-Ester angewendete Reaktion wurde im Journal of the American Chemical Society, 83,6267 (1971), 94,7590 (1972); Canadian Journal of Chemistry, 50,2894,2898,2902 (1973), 53,497 (1975); ss Journal of Chemical Society 1975,1932, ist aber in Fällen von Oxalylaminopenicillansäure-Derivaten unbekannt.

Es kann gleichfalls Halogenazetidinon (3) gleichfalls aus cc-[3ß-(Oxalylamino)-4ß-alkylthio-2-oxoazetidin-1 -yl]-a-iso-propyliden-essigsäure oder Derivaten derselben durch Ein-60 Wirkung genannten Halogenierungsmittels präpariert werden. Beispielsweise wird eine Lösung von in Kohlenstofftetrachlorid gelöstem molekularem Halogen zu einer Methylenchloridlösung der 4ß-Alkylthio-Verbindungen unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wird gerührt, wobei das 65 genannte Halogenazetidinon (3) in guter Ausbeute erhalten wird.

In einem bevorzugten Beispiel wird Oxalylaminopenicillanat (2) mit 1-5 Moläquivalenten Chlor in einem nicht proti-

632494

12

sehen inerten Lösungsmittel, insbesondere Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmitteln, bei -50°C bis + 10°C, insbesondere —20 bis 0°C, während 10-60 min, gerührt, wobei sich Halogenazetidinon (3) in 60-90%iger Ausbeute ergibt.

TA H H CONH^j \jlal

(3)

J_A-C=C-CH3

* j V~

CH.

COB

Dehydrohalogenierungs-

>

Reagenz

Reaktion 3

Das Halogenazetidinon (3) kann mit einem Dehydrohalo-genierungsmittel behandelt werden und ergibt ein Oxazolino-azetidinon (4), gemäss dem folgenden Reaktionsschema:

COA

X

N p

(4)

CH,

oh:

COB

worin COA und COB jedes Carboxy oder geschütztes Carboxy und Hai Halogen bedeutet.

Repräsentativ für die Dehydrohalogenierungsmittel sind Salze eines Metalls mit einer Affinität zu Halogenion, z.B. Silber, Zink, Zinn, Aluminium, Titan, Eisen, Alkalimetall, Erdalkalimetall, und zwar in Form von Mineralsäuresalzen, Alkanoatsalzen, Halogenalkanoatsalzen, Sulfonatsalzen, Lewis'sche Säure-Salzen, und ähnlichen Salzen, insbesondere jene die lipophil sind, eignen sich für die ohen genannte Reaktion. Bevorzugte Dehydrohalogenierungsreagenzien sind Zinkchlorid, Titanchlorid, Aluminiumchlorid, Ferro-chlorid, Ferrichlorid, Stannochlorid, Zinksulfat, Ferrinitrat, Titanbromid, Silbertetrafluorborat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Zinkacetat und ähnliche Salze.

Manchmal findet die Dehydrohalogenierung auch unter Einwirkung von basischen Verbindungen statt, z.B. von Niederalkylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin, Natriumcarbonat und Calciumoxid, oder von Adsorbenzien, z.B. Silicagel und Tonerde, oder durch blosse Rückflussbehandlung unter Erhitzen in einem Lösungsmittel und zwar in einer mässigen Ausbeute des Produktes (4). Diese Dehydrohalogenisierungs-Reagenzien werden gleichfalls umfast im Schutzumfang der Reagenzien für die Reaktion 3.

Durch ein Phenoxymethyl oder Benzyl statt von COA substituierte Verbindungen (4) wurden schon in Literaturschriften angeführt, wie in Journal of Chemical Society, Chem. Comm. 1972,229; Canadian Journal of Chemistry, 50,2902 (1972); Journal of Chemical Society, 1975,883 und

COA

1932; Canadian Journal of Chemistry, 53,497 (1975). Insbesondere wurde das Oxazolinoazetidinon (4) durch Wolfe und Mitarb. aus einer analogen Verbindung zu jener der Formel (3) präpariert, und zwar durch Schütteln oder Rückfluss-20 behandlung in einem organischen Lösungsmittel mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Es hat sich bestätigt, dass diese Reaktion gleichfalls auf die vorliegende Erfindung anwendbar ist, d.h. die Anlagerung einer Carbonyl-gruppe, die zur Amidocarbonylgruppe benachbart ist, wird 25 nicht durch den Ablauf der Reaktion gestört.

Beide Isomere der 4a- und 4ß-halogenierten Ausgangsver-bindungen ergeben dasselbe Oxazolinoazetidinon (4) in fast derselben Ausbeute.

Gemäss einem representativen Beispiel wird Halogen-30 azetidinon (3) in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Keton und Amid, bei einer Temperatur von —50 bis + 100°C, insbesondere -30 bis 30°C, mit dem Dehydrohalogenierungsmittel, insbesondere Silbertetrafluorborat, Zinkchlorid und Stannochlorid, falls notwendig in Gegenwart einer Base, 35 z.B. Methylmorpholin, vermengt, und während 10 min bis 12 h, insbesondere 15 min bis 60 min, reagieren gelassen, wobei sich das Oxazolinoazetidinon (4) in 80-99%iger Ausbeute ergibt.

40

Reaktion 4

Das Oxazolinoazetidinon (4) kann mit einem Reduktionsmittel behandelt werden und ergibt ein Oxazolidin (5) gemäss dem folgenden Reaktionsschema:

COA

HN O

\ Reduktionsmittel "N f

0JZL=CC«3 ► O^-KH3

CIIT 1 „ 3

POR *COB

(k) C0B (5)

worin COA und COB je Carboxy oder geschütztes Carboxy drid, Salze, Carbonylverbindungen oder organometallische ist. Verbindungen, welche Multivalenzmetalle umfassen, z.B.

Repräsentativ für diese Reaktionsmittel sind Metalle, ein- Eisen, Nickel, Chrom und Kobalt und zwar bei niedriger schliesslich Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und Lithium, Valenzstufe; Hydrid abgebende Reduktionsmittel, elektroly-

Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, Metalle der 60 tische Reduktion und andere Reduktionsreagenzien und

Gruppe III des Periodischen Systems, z.B. Bor und Alumi- Methoden.

nium, und Übergangsmetalle, z.B. Eisen, Kobalt und Nickel, Am meisten bevorzugte Reduktionsmittel für diese Umset-

oder Ämalgame derselben in Gegenwart einer Protonquelle, zung sind Zink und Mineralsäure, Aluminiumamalgam und z.B. Wasser, Alkohol, Säure und Alkali; Boranderivate, z.B. Wasser, Natriumcyanoborhydrid und ähnliche Reduktions-

Pyridinboran; Komplexe von Aluminiumhydrid oder Borhy- 65 mittel.

drid mit Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Dieser Reaktionstypus ist bekannt für 3-substituierte-

Kaliumaluminiumhydrid, Natriummethoxyaluminiumhy- Alkylthiazolinoazetidin-Verbindungen (siehe japanische drid, Lithium-t-butylaluminiumhydrid, und Natriumborhy- Patentanmeldung OPI Nr. 47-177 92; US-PS 3 681 380) aber

13

632494

nicht für den Fall, worin COA Carboxy oder geschützte Carb-oxygruppe ist.

Es wurde festgestellt, dass vorgängig der Reduktion der direkt in 3-Stellung gebundenen Carbonylgruppe eine Reduktion des Oxazolinringes vor sich geht, und falls der Grad der Carbonyl-Ungesättigtheit in Form von Carboxy, Estern, Amiden, Salzen und ähnliche abfällt, die Reduktion leichter vor sich geht. In der Tat basiert das vorliegende erfin-dungsgemässe Verfahren auf dieser Feststellung.

Gemäss einem repräsentativen Beispiel wird das Oxazo-

COA

linoazetidinon (4) in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Ester und Alkohol-Lösungsmitteln, gelöst, mit Wasser und Aluminiumamalgam bei 0 bis 50°C während 30 min bis 5 h, vorzugsweise 1-3 h, vermengt, wobei sich das Oxazolidin (5) s in hoher Ausbeute ergibt.

Reaktion 5

Das Oxazolidin (5) kann mit einem Acylierungsmittel acyliert werden und ergibt gemäss dem folgenden Reaktions-lo schema N-Acyloxazolidin (6):

JL

HN 0

CH

! I / 3

A N~Ç=

Acylierungsreagenz

Acyl-N '0

W ycn3

(5)

c

I Njh,

COB

^ N-C=C

r\

(6)

COB kCH3

worin COA und COB jedes Carboxy oder geschütztes Carboxy ist.

Die einzuführenden Acylgruppen, wie sie oben beschrieben wurden, sind mit Vorteil jene, die wahlweise geschützte Seitenketten von natürlichen oder synthetischen Penicillinen oder Cephalosporinen bilden, in welchen eine funktionelle Gruppe, falls eine solche anwesend ist, gegenüber den nachfolgenden Reaktionen auf übliche Weise, geschützt und wonach die Schutzgruppe ohne Schwierigkeiten zum Endprodukt abgespalten werden kann.

Das Acylierungsmittel ist ein reaktives Derivat einer Säure mit der gewünschten Acylgruppe. Die Reaktion wird leicht durchgeführt unter Anwendung der Reaktionsbedingungen und reaktiven Derivate, die ähnlich sind zu jenen, die bei der Reaktion zwecks Präparierung des Oxalylaminopenicillins (2) beschrieben wurden.

Besonders bevorzugt sind jene Acylgruppen, die die Selektivität und Reaktivität der nachfoldenden Reaktionen

.X

erhöhen und die gewünschtenfalls leicht bei einer bestimmten Synthesestufe abspaltbar sind.

25 In einem bevorzugten Beispiel wird 1 Moläquivalent eines Oxazolidins (5) mit 1-2 Moläquivalenten eines Säurechlorids von Phenylessigsäure, Benzoylchlorid, Benzylsulfonyl-chlorid oder Benzylchloroformiat, in Gegenwart von 1-2 Moläquivalenten einer organischen Base, z.B. Triäthylamin 30 und Pyridin, bei -50 bis 30°C, insbesondere von -30 bis 10°C, während 10 min bis 5 h, insbesondere von 30 min bis 2 h, in einem inerten Lösungsmittel, besonders Halogenkohlenwasserstoff-, Äther-, Keton-, Amid- und Ester-Lösungs-mitteln, behandelt.

35

Reaktion 6

Aus dem N-Acyloxazolidin (6) kann die Schutzgruppe A bei COA selektiv abgespalten werden und liefert die freie 40 Säure (7), und zwar gemäss dem folgenden Reaktionsschema:

COOH

Acyl-N "O

W /CIS

° "| C\CH„

X

partielle Abspaltung

(6)

Acyl-N' 'O

W /CH3

COB

(?)

COB

worin COA und COB jedes Carboxy oder geschütztes Carboxy ist.

Das N-Acyloxazolidin (6) ist stabiler gegenüber verschiedenen Reaktionsbedingungen als jene mit Penam- oder Cephem-Struktur und es hält solche Abspaltbedingungen aus, wie Hydrolyse, einschliesslich Hydrolyse auch mit Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, und Alkalimetall-hydroxid, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, eine Sol-volyse, mit z.B. Trifiuoressigsäure und Kationenspülmittel; Brom wasserstoff und Essigsäure, Hydrogenolyse über Katalysatoren, z.B. Palladium, Platin und Nickel, Reduktion, z.B. mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-borhydrid, Oxidation, z.B. mit Chromtrioxid und Manganoxiden, Dealkylierung, wie nukleophile Dealkylierung, z.B. mit Lithiumjodid, Lithiumthiophenoxid und Lithium-t-

butylmercaptid, Anionen oder Kationenaustauschreaktion und andere übliche Reaktionsbedingungen. Diese Reak-55 tionen sind anwendbar auf genannte partielle Abspaltung der genannten Schutzgruppe.

Da es notwendig ist die Schutzgruppe bei der 3-Carboxy-gruppe abzuspalten, während die a-Carboxy-Gruppe geschützt bleiben soll, sind die Schutzgruppen in COA und 60 COB im N-Acyloxazolidin (6) voneinander verschiedenartig und können somit mittels verschiedener Mittel oder unter verschiedenen Bedingungen abgespalten werden. Es wird deshalb bevorzugt solche Schutzgruppen bei COA und COB in der Stufe der Einführung genannter Schutz-Carboxy-65 gruppen bei früheren Reaktionen auszuwählen. Solche Verfahren sind bei ähnlichen Synthesen üblich.

In einem bevorzugten Beispiel wird 1 Mol von N-Acyloxazolidin (6) mit verdünntem Natriumhydroxid in Wasser,

632494

14

z.B. von 0,1 bis 10, in einer Lösung eines inerten Lösungsmittels, z.B. Äther oder Keton oder Gemische derselben, bei -20 bis 100°C, insbesondere von -10 bis 50°C, während 30 min bis 5 h, zu behandeln, wobei sich die freie Säure bis zu einem 95%igen Ertrag ergibt.

Falls COA Benzyloxy-carbonyl ist, wird in einem anderen bevorzugten Beispiel N-Acyloxazolidin (6) über Palladiumkohlenstoff in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört und man die freie Säure (7) erhält.

Falls COA Diphenylmethoxycarbonyl ist, wird in einem bevorzugten Beispiel das N-Acyloxazolidin (6) in Trifluor-

essigsäure in Gegenwart von Anisol bei Zimmertemperatur gelöst und die Lösung wird nach 30 min abgedampft, wobei sich die freie Säure (7) ergibt.

Reaktionen 7-10 sind übliche Diazoketon-Synthesen zur s Herstellung eines Ketons ( 10) aus einer freien Säure (7) in einer 85-90%igen Gesamtausbeute.

Reaktion 7

Die freie Säure (7) kann mit einem Halogenierungsmittel io zwecks Herstellung von Säurehalogeniden behandelt werden und man erhält gemäss dem folgenden Reaktionsschema ein Säurehalogenid (8):

COOH

X

Acyl-N 0

S { CH

1 I / 3

oJ_N-C_C (7) COB H3

Halogenierungsmittel

COHal

X

Acyl-N "O

y-r /h3

0J_K-C=C\ (8) COB GH3

worin COB Carboxy oder geschützte Carboxygruppe und Hai1 Halogen ist.

Die für diese Reaktion eingesetzten Halogenierungsmittel sind jene, welche gewöhnlich bei der Herstellung von Säurehalogeniden aus Carbonsäuren verwendet werden; besonders bevorzugt werden jene Mittel von Vilsmeier-Typus, z.B. Dimethylformamid und Phosgen oder Thionylchlorid, ferner Thionylhalogenide, Phosphorpentahalogenide, Phosphor-oxyhalogenide, Oxalylhalogenide und Triphenylphosphin in Kohlenwasserstofftetrachlorid.

Die freie Säure (7) kann zunächst in ein Alkalimetallsalz vor der Einwirkung des Halogenierungsmittels umgewandelt werden. Bevorzugte Halogene beim Halogenierungsmittel oder bei Hai' sind Chlor oder Brom.

30 Gemäss einem bevorzugten Beispiel wird die freie Säure (7) mit Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoff oder Amid-Lösungsmittel und Gemischen derselben, bei 0-100°C während 10 min bis 5 h 35 behandelt, wobei man das Säurehalogenid (8) erhält.

Reaktion 8

Das erhaltene Säurehalogenid (8) kann mit einer Diazover-40 bindung (ii) zu einem Diazoketon (9), gemäss dem folgenden Reaktionsschema, umgewandelt werden:

COHal

JL

Acyl—N ~0

(8)

^NtV.

COB

COCQ=N,

Diazoverbindung von

1

HCQ=N=N (ii)

Acyl-N^^^)

oA=(

(9)

/CH3

\

CH,

COB

worin COB Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe, Hai1 Halogen und Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl ist.

Die Diazoverbindung (ii) ist ein Diazoalkan oder Diazo-aralkan. Die Reaktion schreitet gut in einem Lösungsmittel, in welchem sowohl der Reaktionsteilnehmer als auch das Reagenz auf übliche Weise in Berührung gebracht wurden, vor sich, vorzugsweise bei — 10 bis 50°C während 10 min bis 5 h, wobei das Diazoketon (9) in hoher Ausbeute erhalten wird.

Das Produkt kann auf übliche Weise ohne Zersetzung isoliert werden oder es kann für die weitere Synthese der folgenden Reaktion 9 ohne Isolierung unterworfen werden.

In einem bevorzugten Beispiel wird das Säurehalogenid (8) in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere Äther und Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmitteln oder Gemische 60 derselben, gelöst, mit einer Lösung von Diazomethan bei 0-30°C während 20 min bis 2 h vermengt werden und man erhält das Diazoketon (9) in hoher Ausbeute.

Reaktion 9

65 Das erhaltene Diazoketon (9) kann mit einer nukleophilen Verbindung (iii) behandelt werden und ergibt gemäss dem folgenden Reaktionsschema, ein wahlweise substituiertes Methylketon (10):

15

632494

JL

COCQ=N,

Acyl-N' -0

W /H3

f, ^Ts

(9) COB J

nucleophile

Verbindung HZ (iii)

C0CHQ2

JL

J—f

A N-ç=

Acyl-N' ' '0

(10)

/CH3

cv

I

COB J

worin COB Carboxy oder geschütztes Carboxy, Q Wasserstoff, Alkyl oder Aryl und Z Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe ist.

Die durch die Formel HZ dargestellte nukleophile Verbindung (iii) ist eine solche, die eine einzuführende Gruppe Z enthält; Beispiele für solche Verbindungen sind Wasserstoff-halogenid, Wasserstoffazid, Alkohol, Phenol, organische Säure, anorganische Säure, Wasser, Mercaptan, Thiophenol, Thiolsäure, Sulfidwasserstoff, Amin oder die anderen durch die Formel HZ veranschaulichten nukleophilen Verbindungen, worin Z eine für die Verbindungen IV definierte Bedeutung hat.

Eine unter den Reaktionsbedingungen sich gebildete nukleophile Verbindung (iii) wird gleichfalls durch die obige Definition der nukleophilen Verbindungen in bezug auf die Reaktion als ein reaktives Derivat eingeschlossen.

COCHQ-Hal2

JL

Acyl-N '0

In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Diazoketon (9) in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere Äther, Keton, Halogenkohlenwasserstoff, oder Gemische is derselben, gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther bei — 10 bis 50°C während 15 min bis 5 h vermischt, wobei sich ein Chlormethylketon (10, Z=C1) ergibt.

In einer anderen Ausführungsform wird ein Diazoketon (9) in Essigsäure, die Bortrifluorid-Ätherat enthält, gelöst, 20 wobei man ein Acetoxymethylketon (10, Z=-OCOCH3) erhält.

Reaktion 10

2s Das Halogenketon ( 10; Z—Hai2) kann mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, und man erhält ein Keton (10; Z=H) entsprechend dem folgenden Reduktionsschema:

C0CH2Q

X

-J N-C=C

O- j \

/S

Reduktionsmittel

->

Acyl-N 0

y~f /ch3

N-C=C

COB

(10; Z=Hal )

I

\

CH,

COB

(10; Z=H)

worin COB Carboxy oder geschütztes Carboxy, Hai2 Halogen und Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl ist.

Die bevorzugten Reduktionsmittel umfassen eine Kombination von Reduktionsmetallen, z.B. Zink, Eisen, Zinn und Aluminium, oder ihrer Amalgame und Protondonoren, z.B. Säuren, Alkohole und Wasser; eine katalytische Hydrierung über einem Katalysator, z.B. Palladium, Platin und Nickel, eine elektrolytische Reduktion und Reduktion mit Hydriden, z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Zinkborhydrid und Lithiummethoxyaluminiumhydrid. Die Reduktion kann gleichfalls durch Behandlung des Halogenketons (10; Z=Hal2) mit einem Alkalimetalljodid, Wasserstoffjodid oder ähnliches, unter gegebenenfalls anschliessender Reduktion, durchgeführt werden.

Falls die Reduktion unter drastischeren Bedingungen als jenen oben angegebenen durchgeführt wird, ergeben sich 45 manchmal Verbindungen (11) als eine Begleiterscheinung der Reaktion 13.

In einem bevorzugten Beispiel der Reaktion 10 wird ein Halogenketon (10; Z=Hal2) in Essigsäure gelöst und mit Zinkpulver bei Zimmertemperatur während 30 min bis 2 h so gerührt und man erhält das Keton (11) in hoher Ausbeute.

Reaktion 11

Das N-Acyloxazolidin (7) kann mit einer organometalli-55 sehen Verbindung (iv) behandelt werden und man erhält ein Keton (10; Z=H) gemäss dem folgenden Reaktionsschema:

COA COCH O

JL X

Acyl-N O Acyl-N O

\ CH organometallische Verbindung \ r .CH

N-?=Cv QCH2M (iv) N-C=C

/ x I CH , ' * CHo

(7) COB 3 (10; Z=H) COB J

632494

16

worin COA und COB je Carboxy oder geschütztes Carboxy, Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl und M ein monovalentes Metall oder monohalogendivalentes Metall oder ein halbes eines divalenten Metalls ist.

Die organometallische Verbindung (iv) ist jene, die befähigt ist, ein Niederalkyl oder Aralkyl in ein Carboxy oder geschütztes Carboxy einzuführen, wobei sich ein Methyl-keton-Derivat ergibt. Repräsentativ für dieses Reagens (iv) sind LiCu(CH2Q)2, QCFhMgHal : CuHal, Cd(CH2Q)2, CHîSOCHQNa und ähnliche organometallische Reagenzien zur Einführung der QCHfe-Gruppe.

Diese organometallischen Reagenzien werden mit einem N-Acyloxazolidin (7) in einem nicht protischen Lösungsmittel, insbesondere Kohlenwasserstoff oder deren Lösungen oder Gemische, unter Ausschluss von Feuchtigkeit, falls erforderlich in Gegenwart von Amin, in Berührung gebracht

COCHQZo und es ergibt sich das gewünschte Keton (10; Z=H) in hoher Ausbeute.

Die Reaktion kann als Grignard-Reaktion, Blaise-Reak-tion, Corey-Reaktion oder ähnliche Reaktion für die Keton-s synthese benannt werden.

Dieser Weg ist wirksamer als genannte Diazoketon-Syn-these, wie sie oben bei Reaktionen 7 bis 11 beschrieben wurden, nachdem dieses ganze Verfahren einfach ist und hohe Ausbeuten ergibt.

10

Reaktion 12

Verbindung (10), die eine nukleophile Gruppe Z enthält, kann einer Austauschreaktion mit einem anderen Typus eines nukleophilen Reagens unterworfen werden und man ls erhält eine Verbindung (10), worin Z ein stärkeres Nukleo-phil, als jenes des Ausgangsmaterials, ist:

COCHQZ-

X

X

Acyl-N 0

0'

CH,

I ^CH,

COB -

II / 3

^ N-C=C.

nucleophiles Reagens

->

z.B. HXi

(10; Z=Z0)

Acyl-N 0

*) { /CH3

0J_N-C=C

COB CH3

(10; Z=ZX)

worin COB Carboxy oder geschütztes Carboxy, Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl, Zo die Ausgangs-nukleophile Gruppe und Zi die einzuführende nukleophile Gruppe ist.

Diese Reaktion kann zur Einführung einer Gruppe Z in Verbindung (10) verwendet werden, welche Gruppe Z für die nachfolgenden Reaktionen oder für die Verwendung der Endprodukten zweckmässiger ist. Als beispielsweise das Aus-gangs-Zo Halogen ist, wird die Verbindung (10) mit einem Alkalimetall-alkanoat oder Alkalimetall-heterocyclischen

Mercaptid behandelt und man erhält die entsprechenden Verbindungen, worin Z ein Alkanoyloxy oder eine hetero-cyclische Triogruppe ist.

35

Reaktion 13

Das wahlweise substituierte Keton (10) kann mit einem Reduktionsmittel behandelt werden und man erhält, gemäss dem folgenden Reaktionsschema ein Acetonylazetidinon 40 (11):

X

COCHQZ

Acyl-N O

o^—N"

c=c

CH / 3

(10)

CH„

COB

Reduktionsmittel

Acyl-NH OCH COCHQZ

Vf >3

N-C=C

| XCH (ll) COB ■*

worin COB Carboxy oder geschütztes Carboxy, Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl und Z Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe ist.

Sämtliche Reduktionsmittel, welche wirksam den Oxazoli-dinring ohne Reduktion der 3ständigen Carbonylgruppe, spalten, können in dieser Reduktionsstufe eingesetzt werden. Dies ist eine neue noch nirgends in der Chemie der Carbo-nyloxazolidine beschriebene Reaktion.

Die Reduktion kann beispielsweise unter der Einwirkung eines reduzierenden Metalls, z.B. Zink, Eisen, Zinn, Magnesium, Aluminium und Titan, mit einem Proton-abgebenden Mittel, einschliesslich einem Halogenwasserstoff, z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Ammoniumhalogenid, Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid, Sulfonsäure, z.B. Toluol-p-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methan-sulfon-säure, Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, Essigsäure, Trichloressigsäure und Tri-fluoressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Amid, 55 Ester, Alkohol, Cärbonsäure-Lösungsmittel, oder Gemische derselben, durchgeführt werden. Die Zugabe von Wasser aktiviert manchmal diese Reaktion. Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoff, Ester oder Halogenkohlenwasserstoffe können verwendet werden, um das Ausgangsmaterial zu 60 lösen.

Ausserdem können organometallische Reduktionsmittel von polyvalenten Metallen, z.B. Eisen, Kobalt, Nickel, Chro-mosalze oder eine elektrolytische Reduktion als oben angeführte Reduktionsmittel verwendet werden und welche in die 65 Reaktion dieser Stufe miteingeschlossen v/erden.

Falls die Gruppe Z eine leicht reduzierbare nukleophile Gruppe ist, kann die Gruppe Z als ein Teil des Produktes von jener des Ausgangsmaterials verschieden sein und wahr

17

632494

scheinlich ist Z ein reduziertes Z oder Wasserstoff.

Um eine solche reduktive Änderung der Z-Gruppe zu verhindern, ist es zweckmässig geeignete Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen zu wählen.

Eine nachfolgende Anwendung oben erwähnter Verfahren ausgehend von 6-Aminopenicillansäure bis zu Verbindung (11) ergibt jene Verbindungen, worin die Substituenten in 4-Stellung der Azetidin-Struktur eine einfache Konfiguration haben. Gemäss bekannten Verfahren liefert die Reaktion ein Gemisch von Stereoisomeren (Epimeren) in 4-Stellung; da diese Epimere untereinander in bezug auf ihre Eigenschaften stark ähnlich sind, sind besondere Techniken für die Abtrennung, wie z.B. eine präzise Chromatographie, notwendig. Für die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind solche schwierige Prozeduren nicht notwendig.

Jede oben angeführte Reaktion kann mit Vorteil in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Lösungsmittel können entsprechend den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, der Reaktionstemperatur, Reaktionsdauer und anderen Reaktionsbedingungen gewählt werden und gehören zu den üblichen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoff, z.B.

Pentan, Hexan, Petroleumäther, Cyclohexan, Cycloheptan, Isooctan, Benzol, Toluol, Xylol, und Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tri-chloräthan, Pentachloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol,

und Fluorbenzol, Äther, z.B. Diäthyläther, Methylisobutyl-äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldiäthyläther, und Anisole, Ester z.B. Methylacetat, Äthylacetat, Butylacetat, Methylbenzoat, und Dimethylphthalat, Keton, z.B.

s Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon, Acetophenon und Benzophenon, Nitrokohlenwasserstoff, z.B. Nitrome-than, Nitroäthan, Nitrobenzol, Nitrotoluol und Nitroxylol, Wasser, Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol,

Butanol, Isobutanol, Pentanol, Cyclohexanol, Cyclohexyl-10 methanol, und Octanol, Nitrii, z.B. Acetonitril, Propionitril und Benzonitril, und Amid z.B. Formamid, Acetamido, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Benzamid, Dimethylbenzamid und Benzoylmorpholin, sowie ähnlichen für chemische Reaktionen sich eignenden Lösungsmittel. 15 Die Produkte jeder Stufe können aus dem Reaktionsgemisch, das unreagierte Ausgangsmaterialien, unreagierte Reagenzien, Nebenprodukte, Lösungsmittel, mittels üblicher Methoden, z.B. Extraktion, Filtrieren, Trocknen, Konzentrieren, Adsorption, Kristallisieren, Chromatographie und 20 ähnliche Weise, abgetrennt und mit üblichen Methoden, z.B. Umkristallisieren, Umfällen, Chromatographieren, Gegenstromverteilung und ähnliche Methoden, gereinigt werden.

Die oben beschriebene Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert. Die Elementaranalysen und die physi-25 kaiischen Konstanten der Produkten in jedem Beispiel stimmen mit den gegebenen Strukturen überein.

I. Einführung von Oxalyl h2n

0

-X __s CH,

cob

COOR1

I

COOH

->

oder reactives Derivat coor I

conh cob

Beispiel 1-1 (R1 = -CHa, COB = -COOCHzPh)

Zu einer Suspension von 80 g des p-Toluolsulfonats von Benzyl-6-aminopenicillanat in 680 ml Tetrahydrofuran werden 51,3 ml Triäthylamin unter Eiskühlung und Rühren zugegeben und dann wird zum Gemisch eine Lösung von 18,3 ml des Säurechlorids von Monomethyloxalat in 20 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 min tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird dann während 30 min unter Eiskühlung gerührt, mit 800 ml Eiswasser verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser und hernach mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert und man erhält 60 g Benzyl-6ß-methoxyalylaminopeni-cillanat mit F bei 113-114,5°C in einer91,3%igen Ausbeute.

IR: v™xCli 3395, 1790,1745,1718, 1518 cm"1.

NMR: 5CDCh l,43s3H, l,67s3H,3,93s3H,4,55slH, 5,25s2H,

5,5-5,8m2H, 7,43s5H, 7,8brslH.

[a]" + 116,8 ± 2,1° (c = 1,002, CHCb).

Beispiel 1-2 (R1 - -CHzPh, COB = -COOCH3)

Zu einer Lösung von 2,30 g von Methyl-6-aminopenicil-lanat und 1,90 g Monobenzyloxalat in 46 ml Tetrahydrofuran werden 2,17 g N,N'-DicycIohexylcarbodiimid unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wird während 30 min gerührt. Die sich ergebenden Kristalle werden filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der

Rückstand wird dann gereinigt und zwar durch Chromatographieren mit 100 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, und 40 eluiert mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthält, und es ergeben sich schliesslich 1,8 g von Methyl-6ß-phenylmetho-xalylaminopenicillanat in 46%iger Ausbeute.

IR:v™Ch3380,1790,1750,1720 cm"1.

45 NMR: 5cdc,! l,48s3H, l,65s3H, 3,75s3H, 4,50slH, 5,27s2H, 5,50d(3,5Hz)lH, 5,60q(3,5;8Hz)lH, 7,33s5H, 7,72d(8Hz)lH.

Beispiel 1-3

(R' = -CHzPh, COB = -COOCHj)

50 Zu einer Suspension von 16 g Natrium-monobenzyloxalat in 160 ml Methylenchlorid, das 0,5 ml N,N-Dimethylform-amid enthält, werden 6 ml Oxalylchlorid unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wird während 30 min gerührt, wobei eine Lösung des Säurechlorids erhalten wird. Diese 55 wird zu einer Lösung von 15 g Methyl-6-aminopenicillanat und 11 ml Triäthylamin in 150 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung tropfenweise zugefügt und das Gemisch während 20 min gerührt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der 60 Rückstand wird dann gereinigt durch Chromatographieren auf 250 g Silicagel, das 10% Wasser enthält und Eluieren mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthält, und man erhält schliesslich 16,9 g Methyl-6ß-phenylmethoxalylaminopeni-cillanat in 66% iger Ausbeute.

65

Beispiel 1-4 (R1 = -CH3, COB = -COOCHPhî)

Zu einer Suspension von 60,54 g des p-Toluolsulfonats von

632 494

18

Diphenylmethyl-6-aminopenicillanat in 400 ml Tetrahydrofuran werden 3 ml Triäthylamin und hernach 15 g des Säurechlorids von Monomethyl-oxalat unter Eiskühlung zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird während 20 min gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt; es ergibt sich ein Rückstand, welcher in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Man erhält 55,91 g von Diphenylmethyl-6ß-methoxalylaminopenicillanat als rohes Produkt in 109,4%iger Ausbeute.

NMR: 8CDCh l,30s3H, l,67s3H, 3,97s3H, 4,63s 1H, 5,62d(3,5Hz)lH, 5,73q(3,5;8Hz)lH, 7,03slH, 7,43slOH, 7,83d(8Hz)lH.

II. Spaltung des Penam-Ringes

COOR I

CONH

COB

Halogen

COOR I

CONH

Hv^Hal

0^—NvC=C'

C=C'CH3 COB CH3

Beispiel II-l (R1 = CHa, COB = -COOCHaPh, Hai = CI)

Zu einer Lösung von 57,3 g von in einem Gemisch von 120 ml Methylenchlorid und 700 ml Kohlenstofftetrachlorid gelöstem Benzyl-6ß-methoxalylaminopenicillanat werden 347 ml einer Lösung von Chlor in Kohlenstofftetrachlorid (1,6 Mol/1) unter Rühren und Kühlen bei -25°C tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wird während 18 min gerührt und langsam auf - 15°C erwärmt. Nach Ablauf von 20 min wird das Gemisch in etwa 2 Liter eiskalter wässriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; man erhält als Rückstand 66,5 g, welcher gereinigt wird durch Chromatographieren auf280 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, und wird eluiert mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9:1 bis 8,5:1,5). Es ergeben sich 38,38 g von Benzyl-cc-(2a-chlor-3ß-methoxalyl-amino-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat in 66,6%iger Ausbeute.

NMR: SCDCIj 2,03s3H, 2,30s3H, 3,90s3H,

5,0-5,3dd(8; 1,5Hz)lH, 5,25s2H, 5,83d(l,5Hz)lH, 7,40s5H,

7,90d(8Hz)lH.

Beispiel 11-2 (R1 = -CH2PI1, COB = -COOCH3, Hai = CI)

Zu einer Lösung von 16,78 g von Methyl-6ß-phenylmetho-xalylaminopenicillanat in 330 ml Kohlenstofftetrachlorid wird eine Lösung von 9,23 g Chlor in 77 ml Kohlenstofftetrachlorid auf -20 bis -15°C unter Rühren zugesetzt und das Gemisch wird während weiteren 20 min gerührt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen,

20 über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; man erhält einen Rückstand, welcher gereinigt wird durch Chromatographieren mit 150 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, und es wird eluiert mit Benzol, das 15% Äthylacetat enthält; man gewinnt 14,7 g von Methyl-a-(2a-2s chlor-3-phenylmethoxalylamino-4-oxoazetidin-l-yl)-a-iso-propylidenacetat in 87%iger Ausbeute.

' IR: v™Cb 3390,1790,1720 cm"1.

NMR: 8CDCb 2,10s3H, 2,30s3H, 3,77s3H, 5,17q(8;l,5Hz)lH, 30 5,33s2H,5,95d(l,5Hz)lH,7,42s5H,8,30d(8Hz)lH.

Beispiel H-3 (R1 = CHs, COB = -COOCHPhz, Hai = CI)

35 Zu einer Lösung von 55,88 g von Diphenylmethyl-6ß-methoxalylaminopenicillanat in 670 ml Kohlenstofftetrachlorid wird eine Lösung von 37,58 g Chlor in 618 ml Kohlen-stofftetrachlorid unter Kühlung bei — 15 bis — 20°C zugesetzt. Nach Ablauf von 30 min wird das Reaktionsgemisch mit 40 einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und ■ die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; es ergibt sich der Rückstand, welcher auf300 g Silicagel mit 10% Wasser chromatogra-45 phiert und mit Benzol, das 15-20% Äthylacetat enthält,

eluiert wird. Es ergeben sich 46,82 g an Diphenylmethyl-a-(2a-chlor-3- methoxalylamino-4-oxoazetidin-l -yl)-a-isopropylidenacetat in 84%iger Ausbeute.

so IR: v™?'3380, 1790,1720 cm"1.

NMR: 8CDCb 2,28s3H, 3,83s3H, 5,07q(8;l,5Hz)lH, 5,70d(l,5Hz), 6,85s 1H, 7,28s 10H, 7,73d(aHz)lH.

III. Oxazolin-Bildung

COOR I

CONH .Hai

COOR

0J--N-c=

CCCH3

COB CH3

Beispiel III-l (R1 = CHj, COB = -COOCHzPh, Hai = CI)

AgBF4

Zu einer Lösung von 38,38 g Benzyl-a-(2a-chlor-3ß-

-HHal

->

C=C*'CH3 COB CH3

65 methoxalylamino-4-oxoazetidin-l -yl)-a-isopropylidenacetat in 350 ml Tetrahydrofuran werden 37,84 g einer Masse von Silbertetrafluorborat, eines etwa 50%igen Reinheitsgrades, bei —20°C unter Rühren zugegeben. Nach Ablauf von 80 min

19

632494

wird das Reaktionsgemisch in eine 5%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird auf vorher mit Wasser gewaschenem Hyflo-Super-Cel filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und unter s vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 32,78 g von Benzyl-a-(3-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazobi-cyclo[3,2.0]hept-2-en-6-yl)-a-isopropylidenacetat.

IR:v™Ch 1790, 1758, 1730,1631 cm"1. io

NMR: 8CDCh l,93s3H, 2,28s3H, 3,93s3H,

5,25 ABq( 15; 12Hz)2H, 5,40d(3,5Hz) 1H, 6,17d(3,5Hz) 1H,

7,40s5H.

Beispiel III-2 is

(R1 = -CHaPh, COB = -COOCH3, Hai = CI)

AgBF4

Zu einer Lösung von 4,80 von Methyl-a-(2a-chlor-3ß-phenylmethoxalylamino-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropyl-idenacetat in 96 ml Tetrahydrofuran werden 4,80 g Silber- 20 tetrafiuorborat einer 50%igen Reinheit unter Rühren und Kühlen bei —20°C zugefügt und das Gemisch wird während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, 25 über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann Chromatographien auf 80 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, und mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthält, eluiert, wobei 3,42 g Methyl-a-(3-benzyloxycarbonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi- 30 cyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 78,4%iger Ausbeute erhalten werden.

IR: v™Ch 1790,1760,1730,1635 cm"1.

NMR:8CDCI' l,87s3H,2,23s3H,3,70s3H, 5,39s2H, 35

5,39d(3Hz)lH, 6,17d(3Hz)lH, 7,39s5H.

Beispiel II 1-3 (R1 = -CH3, COB = -COOCHPha, Hai = CI)

ZnCh 40

Zu einer Lösung von 1,41 g von Diphenylmethyl-a-(2a-chlor-3ß-methoxalylamino-4-oxoazetidin-1 -yl)-cc-isopropyli-denacetat in 20 ml Tetrahydrofuran werden 6 ml einer Ätherlösung von 0,61 Mol/1 Zinkchlorid und 0,33 ml von N-Me-thylmorpholin zugesetzt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 15 min gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 1,371 g von als kristallines Produkt in 91 %iger Ausbeute Diphenylmethyl-a-(3-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2- so en-6-yl)-a-isopropylidenacetat.

IR:v™clj 1790,1755,1725, 1635 cm"1.

NMR: 8CDCI' l,88s3H,2,23s3H, 3,83s3H, 5,30d(3,5Hz)lH,

6,00d(3,5Hz)lH, 6,83slH, 7,27s 10H.

Beispiel III-5 (R1 = CH3, COB = -COOCHPha, Hai = CI)

mit anderen Reagenzien.

Diphenylmethyl-a-(2a-chlor-3ß-methoxalylamino-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat wird in einem Lösungsmittel gelöst und mit dem Reagens reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf übliche Weise aufgearbeitet und man erhält die unverändert gebliebene Ausgangsverbindung und Diphenylmethyl-a-(3-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa,2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a-isopro-pylidenacetat in einem Verhältnis, wie dies aus folgender Tabelle ersichtlich ist.

Reagens

Lösungs

Reaktions

Reaktions

Ausgangs

(Molverhältnis)

mittel temperatur dauer (h)

material: Produkt

SnCla(1.2)

Glyme rt

4.75

3:1

SnCl2(1.4)

THF

rt

24

1:1

SnCh (2.8)

THF

rt

24

1:1*

SnCla(1.2)

/~\

THF

rt

7.5

4:1

CH„N 0 (1.0)

3 v_v

10%NaHC03

Aceton

0°C + rt

2 + 2

0:1*

ZnCh (1.2)

THF

rt

2

1:1

ZnCh(1.2)

THF

rt

24

1:1*

ZnCh (2.4)

THF

rt

24

1:1*

ZnCh (2.4)

DMF

rt

5

1:0

ZnCh (1.2)

THF

rt

0.25

0:1

CH„N O (1-0)

3\_y

THF: Tetrahydrofuran DMF: NjN-Dimethylformamid rt: Zimmertemperatur

*: Das Reaktionsgemisch färbt und enthält Nebenprodukte.

45 IV. Reduktion zum Oxazolidin

COOR

;o

Beispiel II 1-4 O

(R1 = -CH3, COB = -COOCHPha, Hai = CI)

AgBFi 55

Zu einer Lösung von 22,70 g von Diphenylmethyl-a-(2a-chlor-3ß-methoxalylamino-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropyli-denacetat in 230 ml Tetrahydrofuran werden 18,8 g Silbertetrafluorborat einer 50%igen Reinheit unter Kühlung bei -15 bis -20°C zugegeben und das Gemisch wird während 40 min 60 gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen,

über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; es ergeben sich schliesslich 20,94 g von es Diphenylmethyl-a-(3-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a-isopropylidenacetatin 99%iger Ausbeute.

COOR HN^^O

NC=C^CH3

I CH COB J

0

NC=C^CH3

I

COB

CH,

Beispiel IV-1 (R1 = -CH3, COB = -COOCHaPh)

Eine Lösung von 32,78 g von Benzyl-a-(3-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a-isopro-pylidenacetat in 500 ml Tetrahydrofuran, das 5% Wasser enthielt, wird mit Aluminiumamalgam, welches aus 22,95 g Aluminium und 0,5% einer wässrigen Lösung von Mercuri-chlorid präpariert wurde, vermischt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 50 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt und durch eine Schicht von Hyflo-Super Cel filtriert. Das Filtrat wird dann auf Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem

632494

20

Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der aus Äther umkristallisiert und 22,02 g von Benzyl-a-(3e-carbo-methoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 61%iger Ausbeute und mit F = 113-115°C ergibt.

IR: v™Cb 3366,1776,1722,1633 cm"1.

NMR:SCDCI' l,88s3H,2,15s3H, 3,17brslH, 3,75s3H, 4,87brslH, 5,23s2H, 5,65brslH, 5,80d(4Hz)lH, 7,40s5H. [a]d -94,4 ± 2,7°C (c = 0,504, CHCh)

Beispiel IV-2 (R1 = -CHj, COB = -COOCHîPh)

Eine Lösung von 75 g von Benzyl-a-(3-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a-isopropy-lidenacetat in 900 ml Tetrahydrofuran, das 5% Wasser enthält, wird mit Aluminiumamalgam, das aus 26,3 g Aluminium und 2,5%iger wässriger Lösung von Mercurichlorid präpariert wurde, vermischt und das Gemisch wird unter Eiskühlung während 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Hyflo-Super-Cel filtriert, mit Äthylacetat verdünnt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und hernach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und dann mit Äther vermengt. Die sich ergebenden Kristalle werden filtriert und man erhält schliesslich 47,02 g an Benzyl-a-(3e-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropyliden-acetat in 62,4%iger Ausbeute mit F = 113-115°C.

Beispiel IV-5 (R1 = -CHs, COB = -COOCHPhz)

Zu einer Lösung von 23,0 g von DiphenyImethyl-a-(3-car-bomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-s yl)-a-isopropylidenacetat in 480 ml Tetrahydrofuran, das 5% Wasser enthält, werden Aluminiumamalgam, erzeugt aus 10 g Aluminium und 250 ml von 0,5%igem Mercurichlorid, zugesetzt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter io vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther 1:5 umkristallisiert und es ergeben sich 17,5 g von Diphenylmethyl-a-(3e-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]-heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 76%iger Ausbeute mit ls F = 136-139°C.

IR: VmaXCb 3370, 1780, 1730,1710(sh)cm"'.

NMR: SCDCIj l,87s3H, 2,13s3H, 3,30-2,70mlH, 3,70s3H, 4,73d(3,5Hz)lH, 5,50slH, 5,67d(3,5Hz)lH, 6,87slH,

20 7,30s 10H.

V. N-Acylierung ,1

COOR

COOR

25

HN

30

O

O

nc=cch'

AcylN

Beispiel IV-3 (R> = -CHs, COB = -COOCHaPh, Hai = CI)

Auf die in Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise werden 65,5 g von Benzyl-6-aminopenicillanat-p-toluolsulfonat methoxyliert, wobei 59,9 g an Benzyl-a-(2a-chlor-3ß-methox-alylamino-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat erhalten werden. Diese werden in 740 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einem Gemisch von 24,24 g Zinkchlorid, 16,3 ml N-Methylmorpholin und 226 ml Äther bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre während 40 min behandelt. Danach wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und es ergeben sich 50,79 g an Benzyl-a-(3-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a-isopropylidenacetat. Diese werden mit Aluminiumamalgam in Tetrahydrofuran behandelt und mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 18,07 g an Benzyl-a-(3e-carbo-methoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 44%iger Ausbeute und mit einem F von 114-116°C erhalten werden.

Beispiel IV-4 (R1 = -CHzPh, COB = -COOCHs)

Zu einer Lösung von 5,00 g Methyl-a-(3-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a-isopropy-lidenacetat in 100 ml Tetrahydrofuran, das 5% Wasser enthält, wird Aluminiumamalgam, eingestellt auf 4 g Aluminium und 0,5 g Mercurichlorid, zugefügt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1Vi h gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4,92 g von Methyl-a-(3e-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat als rohes Produkt in 98,4%iger Ausbeute erhalten werden.

IR:v™cl>3380, 1780,1730 cm"1.

NMR: 8CDCh l,77s3H, 2,07s3H, 3,75s3H, 5,00d(3,5Hz)lH,

5,17s2H, 5,67s 1H, 5,83d(3,5Hz)lH, 7,40s5H.

CH,

0

COB

O

NC=C"CH3 I CH COB J

Beispiel V-l

35 (R1 = -CH3, COB = -COOCHzPh, Acyl = PhCHaCO-) Zu einer Lösung von 32,6 g an Benzyl-a-(3e-carbometh-oxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-iso-propylidenacetat in 750 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 9,5 ml Pyridin und 15,1 ml Phenylacetylchlorid 40 in 144 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer Zeitspanne von 15 min tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei —20°C aufrechterhalten und unter Stickstoffatmosphäre gerührt wird. Es wird während weiteren 55 min gerührt, das Gemisch wird dann in 700 ml Eiswasser geschüttet, während 5 min 45 gerührt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck abgedampft, wobei 46,4 g an Benzyl-a-(3e-carbomethoxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-50 cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat als rohes Produkt in 107%iger Ausbeute erhalten werden.

IR:v™C1'1787,1762,1725,1674 cm"1.

NMR: 8CDCh l,92s3H, 2,20s3H, 3,78s3H, 3,92s2H, 55 5,15d(4Hz)lH, 5,23s2H, 6,02d(4Hz)lH,6,13slH,7,38s5H, 7,42s5H.

Beispiel V-2

(R> = -CH3, COB = -COOCHzPh, Acyl = PI1CH2OCO-) 60 Zu einer Lösung von 360 mg von Benzyl-a-(3e-carbometh-oxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-iso-propylidenacetatin 5 ml Tetrahydrofuran werden 0,1 ml Pyridin und hernach 225 mg Benzylchloroformiat unter Eiskühlung zugefügt und das so erhaltene Gemisch wird wäh-65 rend 90 min gerührt und dann mit Wasser und Äthylacetat vermengt. Die sich gebildete organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und man erhält einen Rückstand, welcher mit Silicagel, das 10%

21

632494

Wasser enthält, chromatographiert wird, wobei 306 mg Benzyl-a-(3e-carbomethoxy-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetatin 61,7%iger Ausbeute erhalten werden.

IR:v™Ch 1785, 1750,1720,1635 cm"1.

NMR:ôCDCh l,88s3H, 2,02s3H, 3,78s3H, 5,97d(5Hz)lH,

6,07s 1H, 5,25m4H, 5,37d(5Hz)lH,7,4ml0H.

Beispiel V-3

(R1 = -CHj, COB COOCHzPh, Acyl = PhCO-)

Zu einer Lösung von 5 g BenzyI-a-(3e-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropyli-denacetat in 100 ml Tetrahydrofuran werden 1,82 ml Pyridin und eine Lösung von 2,86 g Benzoylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugesetzt. Nach Ablauf von 20 min wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Nach weiteren 2 h wird das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 7,02 g Benzyl-a-(3e-carbo-methoxy-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat als Rohprodukt ergeben.

NMR: SCDCIi l,93s3H, 2,22s3H, 3,82s3H, 5,18s2H, 5,22d(4Hz)lH, 6,0d(4Hz)lH, 6,57slH, 7,2-8,3ml 1H.

Beispiel V-4

(R1 = -CH>, COB = -COOCHiPh, Acyl = PhCHhSOa-) Zu einer Lösung von 500 mg von Benzyl-a-(3e-carbometh-oxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-iso-propylidenacetat in 10 ml Tetrahydrofuran werden 0,27 ml Triäthylamin und 343 mg phenylmethansulfonylchlorid unter Eiskühlung in Stickstoffatmosphäre zugefügt und das Gemisch wird dann während 25 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; es ergeben sich 756 mg an Benzyl-a-(3e-carbomethoxy-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropyIidenacetat.

NMR: SCDCh l,87s3H, 2,17s3H, 3,77s3H, 4,57s2H, 5,23s2H,

5,27d(4Hz)lH, 5,95d(4Hz)lH, 6,20slH, 7,2,7,6mlOH.

Beispiel V-5

(R1 = -CHîPh, COB = -COOCHs, Acyl = PhCHiCO-) s Zu einer Lösung von 4,90 g von Methyl-a-(3e-carbobenz-oxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yI)-a-iso-propylidenacetat in 50 ml Tetrahydrofuran werden 2,4 ml Triäthylamin und dann 2,5 ml Phenylacetylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch während 30 min gerührt, io in Wasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann auf 150 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, chromatographiert und mit Benzol, das 10% Äthyl-15 acetat enthält, eluiert; es ergeben sich 4,37 g an Methyl-a-(3e-carbobenzoxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 67,2%iger Ausbeute.

20 IR:v™Ch 1795, 1760,1730, 1675 cm"1.

NMR: 8CDC'3 l,73s3H, 2,08s3H, 3,70s3H, 3,83s2H,

5,13brs3H, 5,93d(3,5Hz)lH, 6,07slH, 7,20s5H.

25 Beispiel V-6

(R1 = -CH3, COB = -COOCHPh, Acyl = PhCHjCO-) Zu einer Lösung von 16,46 g von Diphenylmethyl-a-(3e-carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0>heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 160 ml Methylenchlorid werden 30 9,6 ml Triäthylamin und 9 ml Phenylacetylchlorid unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der 35 Rückstand wird dann über 200 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, chromatographiert und mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthält, eluiert, und man erhält 17-19 g an Diphenyl-methyl-a-(3s-carbomethoxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 4o 80-90%iger Äusbeute.

IR: v™Ch 1790,1760,1730,1675 cm"1.

NMR: SCDC|1 1,90s3H, 2,17s3H, 3,70s3H, 3,83s2H, 4,97d(3,5Hz)lH, 5,80d(3,5Hz)lH, 5,97slH, 6,80slH,

45 7,20s 10H.

VI. Abspaltung einer Schutzgruppe zur freien Carboxygruppe. COOR1

AcylN

.JL

C'CH3

I ™3 COB J

AcylN

-CH,

NC=C^"3

° | XH,

COB

Beispiel VI-1

(R1 = -CHa, COB = -COOCHzPh, Acyl = PhCHîCO-) Zu einer Lösung von 39 g Benzyl-a-(3e-carbomethoxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 628 ml Aceton werden 228 ml Wasser zugefügt und dann werden 90,8 ml einer 1,0N wässrigen Natriumhydroxidlösung zutropfen gelassen. Das Gemisch wird dann während 1 h unter Eiskühlung gerührt, mit 630 ml Eiswasser verdünnt, mit Äthylacetat bedeckt, auf pH 2 mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 41,7 g an Benzyl-a-(3e-car-60 boxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat als rohes Produkt erhalten werden.

es IR:v™c"3500,1785, 1724,1704, 1672 cm"1 NMR: 5CDCb 1,83s3H, 2,13s3H, 3,87s2H, 5,1 -5,2m 1H, 5,18s2H, 6,00d(4Hz)lH, 6,03s 1H, 7,30s5H, 7,37s5H, 9,47brslH.

632494

22

Beispiel VI-2

(R1 = CH3, COB = -COOCmPh, Acyl = PhCHhOCO-) Zu einer Lösung von 1,482 g von Benzyl-a-(3e-carbo-methoxy-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,5-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 20 ml Aceton werden 5 ml 0,6M einer wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wird dann während 45 min gerührt, hernach mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,27 g an Benzyl-a-(3e-carboxy-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-dia-zabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat als rohes Produkt in 88,5%iger Ausbeute erhalten werden.

NMR: 8cdch 1,83s3H, 2,18s3H, 5,88d(5Hz)lH, 5,97slH, 6,90slH, 5,13s2H, 5,17s2H, 7,30ml0H.

10

15

Beispiel VI-3

(R1 = CHs, COB = -COOCH2PI1, Acyl = PhCO-) 20

Zu einer Lösung von 7,02 g von in einem Gemisch von 85 ml Aceton und 26,5 ml Wasser gelöstem Benzyl-a-(3e-car-bomethoxy-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat werden 20 ml einer 1,012N wässrigen Natriumhydroxidlösung bei -3 bis 25 -4°C innerhalb einer Zeitspanne von 1 h zugesetzt und das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, auf pH 2,0 mit 4N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, 30 über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 6,34 g von Benzyl-a-(3s-carboxy-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat als schaumartiges Material erhalten werden. 35

IR: vCHCIj 3500, 1788, 1730,1663 cm"1.

NMR: 8CDCb 1,93s3H, 2,18s3H, 5,17ABq(14;13Hz)2H,

5,20d(4Hz)lH, 6,03d(4Hz)lH, 6,57s 1H, 7,2-8,3m 11H.

40

Beispiel VI-4

(R1 = CH3, COB = -COOCHzPh, Acyl = PI1CH2SO2-) Zu einer Lösung von 756mg von in einem Gemisch von 9 ml Aceton und 2,7 ml Wasser gelöstem Benzyl-a-(3s-carbometh- 45 oxy-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo-[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat werden 1,85 ml von 1,012N wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Ablauf von 15 min wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet, mit Äthylacetat vermischt, so pH 2 mit 2-N-Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung einge-stelt und Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 705 mg an Benzyl-a-(3e-carboxy-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat erhalten werden.

IR: v™Cb 1785, 1728, 1634, 1603 cm"1 NMR: 8CDCb l,83s3H, 2,10s3H, 4,57s2H, 5,22s2H, 5,27d(4Hz)lH, 5,93d(4Hz)lH, 6,25slH, 7,2-7,6mlOH,

9,03slH.

Beispiel VI-5

(R1 = PhCH2-, COB = COOCHs, Acyl = PhCHiCO-)

Einer Lösung von 4,24 g von in 64 ml Tetrahydrofuran gelöstem Methyl-a-(s-carbobenzoxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat wird katalytisch auf 1,3 g 5%igem Palladium-Kohlenstoff unter atmosphärischem Druck hydriert. Der Katalysator wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt und man erhält 3,38 g an Methyl-a-(3e-carboxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetataIs rohes Produkt in quantitativer Ausbeute.

IR: v™xCl13500, 1790, 1735, 1685 cm"1 NMR: SCDCb l,90s3H, 2,20s3H, 3,78s3H, 3,97s2H, 5,30d(3,5Hz)lH, 6,13d(3,5Hz)lH, 6,15slH, 7,40s5H, 8,17brslH.

Beispiel VI-6

(R1 = CH3, COB = -COOCHPI12, Acyl = PhCH2-CO-)

Zu einer Lösung von 11,3 g an Diphenylmethyl-a-(3E-car-bomethoxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 230 ml Aceton wird eine Lösung von 900 mg Natriumhydroxid in 36 ml Wasser unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wird während 1 h gerührt, dann mit Wasser verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann mit .Wasser gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 12,54g an Diphenylmethyl-a-(3e-carboxy-2-phenyl-acetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropyIidenacetat als rohes Produkt erhalten werden.

NMR: SCDCb l,89s3H, 2,17s3H, 3,89s2H, 5,08d(3,5Hz)lH, 5,92d(3,5Hz)lH, 6,09s 1H, 6,93slH, 7,33s 10H, 7,53brslH.

Dieses Produkt kann in das Ausgangsmaterial nach Behandlung mit Diazomethan in Äther umgewandelt werden.

VII. Säurehalogenid-Bildung

VIII. Diazoketon

IX. Halogenmethyl-Keton

COOH

AcylN

nc=c'ch3 I CH

cob j

Hai1

VII

COHal

X.

AcylN ^0

I I

—NC=C'CH3 , x

0

t cob

CH,

CH2N2

VIII

23

632494

cochn,

AcylN^ ~\0

0J_NC=C^3

ch,

HZ

IX

AcylN,

coch z i 2

yr°,

oSJ_NC=C^

cob ch,

ch"

Beispiel IX-1

(COB - -COOCHîPh, Acyl - PI1CH2OCO-, Z= CI) Zu einer Lösung von 435 mg Benzyl-a-(3e-diazoacetyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 4 ml Methylenchlorid wird 1 ml Äther, der 16% Chlorwasserstoff enthält, zugesetzt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 433 mg Benzyl-a-(3s-chloracetyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropyli-denacetat als Kristalle erhalten werden.

IR:v^cl) 1785, 1720 cm"1

NMR: 8CDCh l,80s3H, 2,20s3H, 4,43s2H, 5,08m4H, 5,43d(5Hz) 1H, 6,10d(5Hz) 1 H, 6,43s 1 H, 7,3m 1 OH.

Beispiel (VlI-VIII)-2 (COB = -COOCHzPh, Acyl = PhCmOCO-, Hai1 = CI) Zu einer Lösung von 1,44 g Benzyl-a-(3e-carboxy-2-carbo-benzoxy-7-oxo-4-oxa-2,5-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 15 ml Benzol werden 0,09 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt und dann werden 0,3 ml Oxalylchlorid unter Eiskühlung zutropfen gelassen, worauf das Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt wird. Die sich ergebende Lösung von Benzyl-a-(3e-chlorcar-bonyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat wird unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt, welcher Rückstand in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit Ätherlösung von Diazomethan unter Eiskühlung vermengt wird und dann wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein Rückstand von 1,519 g ergibt, welcher durch Chromatographieren auf Silicagel, das 10% Wasser enthält, gereinigt wird, und man erhält 886 mg Benzyl-a-(3e-diazoacetyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat als gelber Feststoff in 58,6%iger Àusbeute.

IR: 2200,1780,1720,1650 cm"1

NMR: 5CDCI) l,87s3H,2,18s3H, 5,05m4H, 5,43d(5Hz)lH,

5,75slH, 6,05d(5Hz)lH, 6,08slH, 7,3ml0H.

Beispiel (VII, VIII, IX)-3 (COB = -COOCHj, Acyl = PhCHzCO-, Hai1 = Cl, Z = CI)

Zu einer Lösung von 1,45 g von Methyl-a-(3e-carboxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazobicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 7 ml Methylenchlorid werden 1,2 ml Thionylchlorid zugefügt und das Gemisch wird während 2 h bei Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der sich ergebende Rückstand von [Methyl-a-(3e-chlorcarbonyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat] wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml Ätherlösung von Diazomethan, der aus 1,5 g Nitrosomethylharnstoff präpariert wurde, vermischt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 min gehalten. In die sich ergebende Lösung cob von Methyl-a-(3e-diazoacetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat wird Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung eingeleitet, bis der Fleck von Diazoketon verschwindet. Das Gemisch wird 15 dann unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand durch Chromatographieren aus 17 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, und durch Eluieren mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthält, gereinigt; man erhält schliesslich 1,19 g anMethyl-a-(3e-chloracetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-20 diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)a-isopropylidenacetat in 75,3%iger Ausbeute.

IR: v™Cb 1790,1725,1705,1670 cm"1 NMR: 8CDCh l,83s3H, 2,15s3H, 3,77s3H, 3,92s2H, 4,37s2H, 25 5,25d(3,5Hz)lH, 6,10d(3,5Hz)lH, 6,29s 1H, 7,37s5H.

Beispiel (VII, VIII, IX)-4 (COB = -COOCHPhz, Acyl = PI1CH2CO-, Hai1 = C1,Z = CI)

30 Zu einer Lösung von 1,774 g von in einem Gemisch von 18 ml Benzol und 0,1 ml von N,N-Dimethylformamid gelöstem Diphenylmethyl-a-(3e-carboxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidena-cetat werden 0,43 ml Oxalylchlorid zugesetzt und das Gemisch 35 wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand der (Diphenylmethyl-a-(3e-Chlorcarbonyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropyliden-acetat) enthält, wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 40 15 ml Ätherlösung von Diazomethan, welcher aus 1,5 g Nitrosomethylharnstoff präpariert wurde, unter Eiskühlung vermengt, und das Gemisch wurde dann noch während 30 min gerührt. Zur so erhaltenen Lösung von Diphenyl-methyl-a-(3e-diazoacetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-45 diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat wird eine Ätherlösung von Chlorwasserstoff zugesetzt, bis der Fleck von Diazoketon verschwindet und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie auf 40 g Silicagel, das 10% 50 Wasser enthält, und durch Eluieren mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthält, gereinigt und man gelangt zu 1,59 g von Diphenylmethyl-a-(3£-chloracetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,5-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropyliden-acetat in 84,7%iger Ausbeute.

55

IR: v™ch 1785,1730,1670 cm*

NMR: 8CDCh l,80s3H, 2,12s3H, 3,78s2H, 4,25s2H, 5,00d(3,5Hz) 1H, 5,83d(3,5Hz)lH, 6,13s 1 H, 6,85s 1H, 7,23sl0H.

60

Beispiel IX-5

(COB = -COOCHPI12, Acyl = PI1CH2CO-, Z = OAc) Zu einer Lösung von 200 mg von Diphenylmethyl-a-(3e-65 diazoacetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-

cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 2 ml Essigsäure werden 0,045 ml Bortrifluorid-ätherat zugefügt. Nach Ablauf der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch in

632494

24

Eiswasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 30%iger

Extrakt wird mit Wasser, dann einer wässrigen Natriumbi- Ausbeute.

carbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand IR: v™KCh 1788,1752,1730sh, 1675 cm-1

von 205 mg wird mittels Dünnschichtchromatographie gerei- s NMR: 8CDC1> l,80s3H, 2,03s3H, 2,15s3H, 3,80s2H, 4,80s2H,

nigt und es ergeben sich 65 mg an Diphenylmethyl-a-(38- 5,00brlH, 5,82d(4Hz)lH, 6,08sl H, 6,80slH, 7,20sl0H.

acetoxyacetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-

X. Reduktion zum Methylketon COCH 71 COGH„

F JL

AcylN y 0 AcylN v .0

0JZnc=c^ch3 *

I CH 0 I

COB J COB J

Beispiel (VII, Vili, IX, X) -1

(COB = COOCH:Ph, Acyl = PhCRhCO-, Hai1 = Cl, Z = Cl — H)

Zu einer Lösung von 10 g von Benzyl-a-(3e-carboxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-25 a-isopropylidenacetat in 120 ml Benzol werden 0,25 ml von N,N-Dimethylformamid und 2,2 ml Oxalylchlorid zugesetzt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 45 min gerührt. Die sich ergebende Lösung von Benzyl-a-(3e-chlorcarbonyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi- 30 cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropyIidenacetat wird auf etwa das halbe Volumen eingeengt, dann wird sie zu einer Lösung von Diazomethan in 250 ml Äther, erzeugt aus 13 g Nitroso-methyl-harnstoff, unter Eiskühlung zutropfen gelassen und während 20 min gerührt. Die sich ergebende Lösung von js Benzyl-a-(3e-diazoacetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetatwird mit 10 ml Äther, der 16% Chlorwasserstoff enthält, vermengt und nach 85 min wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, der [Benzyl-a-(3e-chlor- 40 acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-cc-isopropylidenacetat (IR: v™xc,! 1786,1724,1674 cm-1)] enthält, wird in 100 ml Essigsäure gelöst und mit 10 g Zinkpulver, das vorgängig mit Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Äthanol und Äther, gewaschen wurde, 45 vermischt und bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat in 90 ml Eiswasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über so Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand von 9,68 g wird durch Chromatographie auf 200 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, und Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat 7:1 gereinigt und man gelangt schliesslich zu 7,208 g von Benzyl- ss a-(3e-acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 79,7%iger Ausbeute.

IR: v™Ch 1785,1727, 1703, 1670, 1603, 1585 cm"1 «o

NMR:SCDCI> l,85s3H, 2,18s3H, 2,28s3H, 3,92s2H, 5,15d(4Hz)lH, 5,23ABq(14;13Hz)2H, 6,03d(4Hz)lH,

6,15slH, 7,38s5H, 7,42s5H.

Beispiel X-2 65

(COB = -COOCHzPh, Acyl = PI1CH2OCO-, Z = Cl — H)

Zu einer Lösung von 433 mg von in einem Gemisch von 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Essigsäure gelöstem Benzyl-

a-(3e-chloracetyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat werden 450 mg Zinkpulver zugefügt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und man gelangt zu 375 mg von Benzyl-a-(3e-acetyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropy-lidenacetat als öliges Material in 98%iger Ausbeute.

NMR: ÔCDC|1 l,80s3H, 2,17s3H, 2,26s3H, 5,17m4H, 5,37d(5Hz)lH, 5,97slH, 6,0d(5Hz)lH, 7,3mlOH.

Beispiel (VII, VIII, IX, X)-3 (COB = -COOCHjPh, Acyl = PhCO-, Z = C1-H) Zu einer Lösung von 5,8 g von in einem Gemisch von 70 ml Benzol und 0,14 ml von N,N-Dimethylformamid gelöstem Benzyl-ct-(3e-carboxy-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cycIo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat werden 1,33 ml Oxalylchlorid bei Zimmertemperatur unter Stickstoff zugesetzt und das Gemisch wird dann während 30 min stehen gelassen und hernach auf ein halbes Volumen eingeengt. Die sich ergebende Lösung von Benzyl-ct-(3e-chlorcarbonyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat wird unter Eiskühlung mit einer Ätherlösung von Diazomethan, präpariert aus 4 g von N-Nitroso-methylharnstoff, vermischt. Die erhaltene Lösung von Benzyl-a-(3E-diazoacetyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-bicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat wird mit 2,1 ml Äther, der 0,47 g Chlorwasserstoff enthält, bei 0°C vermischt und nach Ablauf von 2 h wird abgedampft, wobei 6,3 g Benzyl-a-(3e-chloracetyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat als ein gelbbraunes Öl erhalten werden.

Dieses in 60 ml Essigsäure gelöstes Produkt wird dann mit

5.8 g aktiviertem Zink unter Stickstoffgas bei Zimmertemperatur vermischt und das Gemisch wid während 25 min gerührt, in Eiswasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dann mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft; man erhält 5,04 g Benzyl-a-(3e-acetyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat. Diese Substanz wird mittels Chromatographie auf 200 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, und durch Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat 5:1 gereinigt und man erhält

2.9 g an reinem Produkt in 46,5%iger Ausbeute.

25

632494

IR: v™* 1785, 1732,1660 cm-'

NMR: ÒCDCU1,85s3H, 2,17s3 H, 2,30s3H, 5,17d(4Hz) 1H, 5,22 ABq( 15; 12Hz)2H, 6,05d(4Hz) 1 H, 6,50s 1H,

7,2-8, Im 11H.

[a]o'5 -91,7° (c = 0,412, CHCb)

Beispiel (VII, Vili, IX, X)-4

(COB = -COOCH2PI1, Acyl = PI1CH2SO2-, Hai1 = Cl, Z = Cl — H)

Zu einer Lösung von 600 mg von Benzyl-a-(3e-carboxy-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 12 ml Benzol werden 40 |il von Dimethylformamid und 0,12 ml Oxalylchlorid zugesetzt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 20 min gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf ein Drittel eingeengt, mit 6 ml Methylenchlorid verdünnt und mit einer Ätherlösung von Diazomethan unter Kühlen bei -20°C vermischt. Nach Ablauf von 30 min wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Ätherlösung, die 0,24 g Chlorwassestoff enthält, bei -20°C vermischt und nach 50 min wird im Vakuum unter Eiskühlung abgedampft. Das als Rückstand erhaltene Benzyl-a-(3e-chloracetyl-2-phenyl-methansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat wird in 6 ml Eisessigsäure gelöst, mit 600 mg aktiviertem Zinkpulver vermischt und bei Zimmertemperatur während 140 min gerührt. Das Reaktionsgemisch aus welchem Zinkpulver entfernt wird, wird ein Eiswasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser, dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 563 mg an Rückstand ergeben, der durch Chromatographieren auf 17 g Silicagel, das 10% Wasser enthält und durch Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat 7:1 gereinigt wird, wobei 377 mg an Benzyl-a-(3e-acetyl-2-phenylmethansul-fonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-iso-propylidenacetat in 64%iger Gesamtausbeute aus Beispiel 48 ergeben.

IR:v™C1'1790,1735,1634,1608 cm-'

NMR: ôCDCh l,77s3H, 2,13s3H, 2,18s3H,4,57s3H,

5,17d(4Hz)lH, 5,23ABq(14;12Hz)2H, 5,97d(4Hz)lH, 7,2-7,6mlOH.

Beispiel X-5

5 (COB = -COOCH3, Acyl = PhCHzCO-, Z = CI — H) Zu einer Lösung von 1,28 g von Methyl-a-(38-chloracetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 13 ml Essigsäure werden 2 g Zinkpulver zugesetzt und das Gemisch wird bei Zimmertem-10 peratur während 1 h gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird in Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,125 g ana-(3e-Acetyl-2-ls phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in einer etwa 95,7%igen Ausbeute erhalten werden.

IR: v™cb 1780,1730, 1670 cm"1 20 NMR: ôCDCb l,82s3H, 2,17s3H, 2,27s3H, 3,78s3H, 3,92s2H, 5,30d(3,5Hz) 1H, 6,10d(3,5Hz) 1H, 6,13s 1H, 7,37s5H.

Beispiel X-6

(COB = -COOCHPhz, Acyl = PhCHzCO-, Z = Cl - H) 25 Zu einer Lösung von 1,59 g von Diphenylmethyl-a-(3e-chloracetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]-heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 16 ml Essigsäure werden 1,5 g Zinkpulver zugefügt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt 30 und dann in Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographien auf 30 g Silicagel, das 10% Wasser enthält und durch Eluieren mit 35 Benzol, der 10% Äthylacetat enthält, gereinigt und man gelangt zu 1,21 g von Diphenylmethyl-a-(3e-acetyl-2-phenyl-acetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-iso-propylidenacetat in 8 l%iger Ausbeute.

40 IR:v™ch 1785,1730,1670 cm"'

NMR: 8CDCIj l,82s3H, 2,15s3H, 2,22s3H, 3,87s2H, 5,07d(3,5Hz)lH, 5,90d(3,5Hz)lH, 6,10slH, 6,97s 1H, 7,33slOH.

coch2z

Jk

Acy IN 0

0J_Âç<_H3

ch,

cob

XI. Oxazolidin-Spaltung

AcylNH^ .0CH2C0CH2 Z

oJ-NO<.H3

CH,

cob

Beispiel XI-1

(COB = -COOCHîPh, Acyl = PhCHzCO-, Z = H) Zu einer Lösung von 550 mg von Benzyl-a-(3e-acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 8 ml Tetrahydrofuran werden 5% Palladium-Kohlenstoff zugefügt und das Gemisch wird unter atmosphärischem Druck während 2 h katalytisch hydriert. Das unslösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der sich ergebende Rückstand von 471 mg wird aus einem Gemisch von Äther und Petroleumäther kristallisiert und man erhält 421 mg <x-(3e-Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-

bicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäure mit F von 80-88°C und in 95%iger Ausbeute.

«o IR:v™cl'1783, 1741, 1674, 1626, 1498, 1455 cm"'

NMR:SCDC" l,87s3H, 2,22s3H, 2,27s3H, 3,92s2H, 5,23d(4Hz)lH, 5,80d(4Hz)lH, 7,33s5H, 7,52s 1H.

Beispiel XI-2

es (COB = -COOCH2Ph, Acyl = PhCHzCO-, Z = H) Zu einer Lösung von 1 g von in einem Gemisch von 8 ml t-Butanol und 2 ml Trifluoressigsäure gelöstem Benzyl-a-(3e-acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-

632494

26

cyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat wird unter Eiskühlung mit Aluminiumamalgam, erzeugt aus 3 g Aluminium, vermengt und das Gemisch wird während 2 h gerührt. Die überstehende Lösung solcher Amalgam entfernt wurde, wird mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid extra- s hiert. Der Extrakt wird dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand von 737 mg wird auf Silicagel, das 10% Wasser enthält, io chromatographiert und man erhält 228 mg des Ausgangsmaterials und 326 mg an Benzyl-a-(2ß-acetonyloxy-3ß-phenyl-acetamido-4-oxoazetidin-l -yl)-a-isopropylidenacetat in 32,2%iger Ausbeute.

15

Beispiel XI-3

(COB = -COOCmPh, Acyl = PI1CH2CO-, Z = H)

Eine Lösung von 9,62 g von Benzyl-a-(3e-acetyl-2-phenyl-acetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-iso-propylidenacetat in 20 ml Benzol wird mit 254 ml t-Butanol 20 verdünnt und dann mit 48,4 g aktivem Zinkpulver vermischt. Dann werden 22 ml 16%iges Chlorwasserstoff in Äther tropfenweise unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach Beendigung dieser Zugabe wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Wasser und Äthylacetat geschüttelt. Die 2s organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand von 11,2 g wird auf 500 g Silicagel, das 10% Wasser enthält, chromatographiert, und man gelangt zu 1,03 g an Ausgangsmaterial und 4,3 g an Benzyl-a-(2ß-ace- 30 tonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopro-pylidenacetat in 44,7%iger Ausbeute.

IR: v™cl! 3420,1778,1724,1684 cnr1

NMR: 8cdci> 1,90s3H, 1,97s3H, 2,25s3H, 3,61s2H, 35

3,85brs2H, 5,05-5,40m4H, 6,35d(8Hz)lH, 7,33s5H, 7,28s5H. [a]"'5 -8,0 ± 1,0° (c = 0,476, CHCh)

Beispiel XI-4

(COB = -COOCHaPh, Acyl = PhCHzCO-, Z = H) 40

Eine Lösung von 100 mg von Benzyl-a-(3e-acetyl-2-phenyl-acetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-iso-propylidenacetat in 1 ml Trifluoressigsäure wird mit Älumi-nlumamalgam, präpariert aus 300 mg Aluminium, vermischt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 h 45 gerührt, dann in Eiswasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei sich 68 mg an Rückstand mit 60-70% an Benzyl-a-(2ß-acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat so ergeben.

Dieselbe wie oben angeführte Reaktion wird in einem Gemisch von Äthanol oder t-Butanol und Ameisensäure 9:1 statt von Trifluoressigsäure durchgeführt und man gelangt zu etwa 60-90 mg an Rückstand, der etwa 30% der gewünschten 55 Verbindung enthält.

Beispiel XI-5 (COB = -COOCHîPh, Acyl = PhCO-, Z = H)

Zu einer Lösung von 107 mg von in einem Gemisch von 60 0,5 ml Benzol und 3 ml t-Butanol gelöstem Benzyl-a-(3e-acetyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat werden 550 mg aktiviertem Zinkpulver bei 15°C unter Stickstoff zugesetzt, dann werden 0,75 ml Äther mit 16% Chlorwasserstoff zutropfen gelassen. 65 Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand von 107 mg wird durch Chromatographieren auf Silicagel, das 10% Wasser enthält, gereinigt und man gelangt zu 45 mg von Benzyl-a-(2ß-acetonyloxy-3ß-benzamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat als farbloser Sirup in 42%iger Ausbeute.

IR:v™Cb3430,1775,1720,1664,1600,1580 cm-'

NMR: ôCDCh l,93s3H, 2,00s3H, 2,23s3H, 4,03s2H, 5,17ABq(14;12Hz)2H, 5,20d(4Hz)lH, 5,23dd(8;4Hz)lH, 7,17d(8Hz)lH, 7,2-8,0ml 1H.

[a]2D3-12,4 ± 1,1° (c = 0,491, CHCl3)

Beispiel XI-6 (COB = -COOCHiPh, Acyl * PhCO-, Z = H)

Eine Lösung von 100 mg von in 1 ml eines Gemisches von Trifluoressigsäure und t-Butanol 1:4 gelöstem Benzyl-a-(3Ç-acetyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat wurde mit aus 300 mg Aluminium präpariertem Aluminiumamalgam vermischt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 3,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und abgedampft, wobei sich ein Rückstand von 69 mg ergab, welcher ein Gemisch des Ausgangsmaterials und Benzyl-a-(2ß-acetonyloxy-3ß-benzamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat, etwa 2:3, ist.

Beispiel XI-7 (COB = -COOCH2PI1, Acyl = PI1CH2SO2-, Z = H) Zu einer Lösung von 67 mg von in einem Gemisch von 0,3 ml Benzol und 2 ml t-Butanol gelöstem Benzyl-a-(3|-acetyl-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi-cyclo[3.2.0]-heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat werden 335 mg aktiviertes Zinkpulver unter Stickstoff, unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur bei 10°C, zugegeben. Dann werden 0,3 ml Äther, der 16% Chlorwasserstoff enthält, zutropfen gelassen, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 40 min gerührt. Das Reaktionsgemisch, aus welchem vorgängig Zinkpulver entfernt wird,

wird in Wasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 65 mg an Benzyl-a-(2ß-acetonyloxy-3ß-phenylmethylsulfo-nylamino-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat erhalten wurden. Diese werden mittels Dünnschichtchromatographie gereinigt, und es ergeben sich 30,3 mg an reinem Produkt in einer 45,2%igen Ausbeute.

IR:v™Ch3370,1782, 1730,1634 cm"'

NMR: 5cdci> 2.02s6H, 2.28s3H, 4.13s2H, 4.43s2H, 4.67q(10;4Hz)lH, 5.20d(4Hz)lH, 5.25ABq(15;12Hz)2H, 5.45d(10Hz(lH, 7.3-7.6ml0H.

Beispiel Xl-8 (COB = -COOCH3, Acyl = PI1CH2CO-, Z = H)

Zu einer Lösung von 300 mg Methyl-a-(3|-acetyl-2-phenyl-acetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-iso-propylidenacetat in 3 ml Essigsäure werden 1,5 g aktiviertes Zinkpulver zugesetzt, und dann werden 3 ml mit Chlorwasserstoff gesättigter Essigsäure bei Zimmertemperatur zutropfen gelassen, das Gemisch wird während 30 min gerührt und dann in Wasser geschütet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie auf Silicagel, das 10% Wasser enthält, und durch Eluieren mit Benzol, das 20-40% Äthylacetat enthält, gereinigt, und man erhält das unveränderte Ausgangsmaterial und Methyl-a-(2ß-acetony 1-

oxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropyli-denacetat in 20-30%iger Ausbeute.

IR:v™Cb3400, 1780, 1730,1680 cm"1

NMR: 8CDCb 1.97s6H, 2.23s3H, 3.63s2H, 3.73s3H, 3.97s2H,

5.26d(3.5Hz)lH,5.33q(8;3.5Hz)lH,6.74d(8Hz)lH, 7.33s5H.

Beispiel (X,XI)-9 (COB = -COOCHj, Acyl = PhCHzCO-, Z = H)

Zu einer Lösung von 233 mg Methyl-a-(3ç-chloracetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 2 ml Essigsäure wird 1 g aktiviertes Zinkpulver zugesetzt, und dann werden 2 ml mit Chlorwasserstoff gesättigter Essigsäure bei Zimmertemperatur tropfenweise zugefüft. Das Gemisch wird dann während 30 min gerührt, in Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Danach wird der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, zu einem Rückstand, der etwa 40% Methyl-a-(2ß-acetonyloxy-3 ß-phenylacetamido-4-oxoa-zetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat enthält.

Beispiel XI-10 (COB=-COOCH3, Acyl = PhCHzCO-, Z = H)

Eine Lösung von 208 mg von Methyl-a-(3ç-acetyl-2-phe-nylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 2 ml Essigsäure wird mit aus 0,2 g Aluminium präpariertem Aluminiumamalgam vermischt, und das Gemisch wird bei Zimertemperatur während 1 h

27 632494

gerührt, in Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 166 mg des Rückstandes ergeben, der etwa 50% Methyl-5 a-(2ß-acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-isopropylidenacetat enthält.

Beispiel XI-11

io (COB = -COOCHPha, Acyl = PhCHaCO-, Z = H)

Zu einer Lösung von 544 mg von Diphenylmethyl-a-(3£-acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]-heptan-6-yl)-a-isopropylidenacetat in 5,5 ml Essigsäure wird aus 0,5 g Aluminium und 5 ml von 0,5%iger wässriger Mercu-

15 richloridlösung präpariertes Aluminiumamalgam zugesetzt, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch in Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert.

20 Das Filtrat wird eingeengt zu einem Rückstand, der mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt wird, und der 120 mg an Ausgangsmaterial und 191 mg an Diphenyl-a-(2ß-acetonyloxy-3 ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-iso-propylidenacetat ergibt.

25

IR:v™Cb3425, 1774,1735sh, 1720,1676,1510 cm"1 NMR: 5CDCb 1.83s3H, 1.97s3H, 2.23s3H, 3.60s2H, 3.60+3.97q(8Hz)2H, 5,03d(4Hz)lH, 5.27dd(8;4Hz)lH, 6.50d(8Hz)lH, 6.93slH, 7.30+7.33ml5H.

B

Claims (3)

632494 2 PATENTANSPRÜCHE coa

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

X

—-v-och coci.oz sh-n 0

^n-?<ch 3

i cob y-r /s a—n-c=c:

I CH io COB

worin Acyl eine Acylgruppe, COB Carboxy oder ein mit einem Acylierungsmittel behandelt, worauf man die geschütztes Carboxy, Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl erhaltene Verbindung der Formel und Z Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Niederalkyl- oder Aralkyl- - COA

ester der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der is ?

Formel >

(j?OA Acyl-N

COOH 20

oder einem reaktiven Derivat derselben, behandelt, worauf ^ | CH_

man die erhaltene Verbindung der Formel COB

COA 25 der Diazoketon-Synthese unterwirft, über Verbindungen,

| worin COA Carboxy, Halogencarbonyl, Diazocarbonyl oder

CONH S CH Acetyl ist, die gegebenenfalls durch Alkyl oder Aryl und/

S f \ p 3 oder eine nukleophile Gruppe substituiert sind, unter Einwir-

J I kung notwendigenfalls eines Hydrolysierungsmittels und

\ _ 30 eines ein Säurehalogenid bildenden Reagens, unter Einwir-

: kung eines gegebenenfalls alkylierten oder aralkylierten

♦, tj Diazomethans und dann eines Reduktionsmittels oder eines u nukleophilen Reagens, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel worin COA und COB die obige Bedeutung haben, mit einem 35

Halogenierungsmittel behandelt, worauf man die erhaltene COCHQZ Verbindung der Formel

X

COA 40 Acyl-N 0

i n f CH

f / 3

c°Va> 0-LW

a n-c=cv I 1

I Vtt 45 COB

j CH0 45 COB

t einem Reduktionsmitte

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

3

COB mit einem Reduktionsmittel behandelt.

worin COA und CO B die obige Bedeutung haben und Hai so. A cyl —NH «. _ _„ qq qtjq ^

Halogen ist, mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behan- J Ç" 2qjj,

delt, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel " '

X-k-c=c^CÌÌ3

0 I XCH,

COA ss COB 3

JL

N 0

tf CH_ COA

L.<3 - X

^ I CH,

dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel

COB

3 Acyl-N 0

- W

-A—N-C=C.

mit einem Reduktionsmittel behandelt, worauf man die O . |

erhaltene Verbindung der Formel COB 3

632494

herstellt und diese mit einer organometallischen Verbindung Metall oder ein Halbes eines divalenten Metalls ist, behander Formel QCH2M, worin Q die obige Bedeutung hat und M delt und anschliessend hydrolysiert, wobei eine Verbindung ein monovalentes Metall oder ein Monohalogen-divalentes der Formel

C0CH2Q-

JL

Acyl-N Ö

J_-N-C=

CH

./ 3

v

COB 3

•I "CH

CH

/ 3

worin COB Carboxy oder geschütztes Carboxy, Acyl eine 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-

Acylgruppe und Q Wasserstoff, Niederalkyl oder Aralkyl ist, zeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindung der erhalten wird, die dann nach dem Verfahren des Patentan- Formel spruchs 1 weiter umgesetzt wird.

COCH^Z,

X

Acyl-N 0

COB J

worin COB, Acyl und Q die obige Bedeutung haben und Zi eine nukleophile Gruppe ist, eine Verbindung der Formel

COCHQZ o Acyl-N^^O

W

. ° nTc^œ

COB J

worin COB, Acyl und Q die obige Bedeutung haben und Zo eine nukleophile Gruppe ist, verschieden von jener Zi, mit einem nukleophilen Mittel HZi behandelt.