KR100253715B1 - 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온유도체및이를사용하는4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온유도체의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체 및 일반식(I)의 유도체를 탈에스테르화 및 탈카복실화시키고, 일반식(I)의 유도체에 아미노-보호 그룹이 존재하는 경우, 당해 유도체로부터 아미노-보호 그룹을 제거함을 포함하여, 1β-알킬카바페넴-타입 항균물질용 중간체로서 유용한 일반식(II)의 4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹및 R²는 동일하거나 상이하고 각각 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,

R³은 저급 알킬 그룹이고,

R⁴는 수소원자 또는 하이드록실-보호 그룹이고,

R⁵는 수소원자 또는 아미노-보호 그룹이다.

Description

[발명의 명칭]

4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체 및 이를 사용하는 4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 신규한 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체 및 이로부터 각종 1β-알킬카바페넴-타입 항균제에 대한 중간체로서 유용한 4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

카바페님-타입 항균제는 그램-양성 박테리아로부터 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 포함하는 그램-음성 박테리아에 이르는 박테리아의 광범위한 스펙트럼에 대해 강한 항균활성을 갖는 탁월한 항균제이다. 따라서, 최근에는 카바페넴-타입의 신규한 항균제가 활발하게 개발되고 있다. 하기 일반식(III)의 티에나마이신과 같은 카바페넴 골격에서 1번 위치에 치환체를 갖지 않는 카바페넴 유도체가 고농도에서 화학적으로 불안정하고 데하이드로펩티다아제(I)에 의해 쉽게 대사되는 단점이 있지만, 1번 위치에 β-배위의 알킬 그룹을 혼입시키면 이러한 카바페넴 유도체의 안정성이 향상되고 이들 유도체들을 데하이드로펩티다아제 억제제를 가할 필요없이 단독으로 사용할 수 있다.

따라서, 현재 1β-알킬카바페넴-타입 항균제 및 또한 이러한 항균제에 대한 중간체로서 사용될 수 있는 하기 일반식(11β)의 4-[(R)-1-카복시알킬]아제티딘-2-온 유도체의 합성방법을 개발하기 위해 노력하고 있다 :

상기식에서,

R³은 저급 알킬 그룹이고,

R⁴는 수소원자 또는 하이드록실-보호 그룹이다.

상기 화합물(11β)에 대한 합성방법에 대한 많은 문헌이 있다. 이들중 가장 유력한 방법은 하기 일반식(IV)의 4-아세톡시아제티딘-2-온 유도체를 각종 친핵성 제제를 사용하여 4번 위치에서 알킬화시킴으로써 측쇄를 혼입시키는 것이다 :

상기 식에서,

R⁴는 상기에서 정의한 바와 같고,

Ac는 아세틸 그룹이다.

상기 방법과 관련하여, 예를 들면, 하기의 문헌들이 있다 : 프로피온산 에스테르 에놀레이트를 사용한 알킬화[참조 : C. U. Kim et al., Tetrahedron Lett., 28(5) 507-510(1987) : T. Chiba et al., Chem. Lett., 1343-1346 (1985); and T. Shibata et al.. Tetrahedron Lett.. 26(39) 4739-4742(1985)]; 프로피온이미드 에놀레이트를 사용한 알킬화[참조 : Y. Nagao et al., J. Am. Chem. Soc., 108, 4673-4675(1986); Yoshimitsu Nagao, Kagaku(Chemistry), 42 (3) 190-196 (1987); L. M. Fuentes et al., J. Am. Chem. Soc., 108. 4675-4676 (1986); R. Deziel et al., Tetrahedron Lett., 27(47) 5687-5690 (1986); and Y. Ito et al., Tetrahedron Lett., 28 (52) 6625-6628 (1987)]; 및 프로피온산 티올 에스테르 에놀레이트를 사용한 알킬화[참조 : M. Endo. Can. J. Chem., 65. 2140-2145 (1987); C. U. Kim et al., Tetrahedron Lett., 28 (5) 507-510(1987); and A. Martel et al., Can. J. Chem., 66. 1537-1539(1988)].

화합물(11β)의 기타 합성 방법은, 예를 들면, 하기 화합물(V)을 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 알킬화시키는 방법[참조 : D. H. Shih et al., Heterocycles. 21(1) 29-40(1984)] 및 하기 화합물(VI)의 엑소-메틸렌 그룹을 촉매적 환원 또는 특정 촉매를 사용하는 비대칭적 환원에 의해 환원시키는 방법[참조 : JP-A 제58-26887호(유럽 특허 제71908B호에 상응함; 용어 "JP-A"는 심사되지 않고 공개된 일본국 특허원을 의미한다); C. U. Kim et al., Tetrahedron Lett., 28 (5) 507-510(1987); T. Ohta et al, J. Org. Chem., 52. 3176-3178 (1987); and T. limori et al., Tetrahedron lett., 27 (19) 2149-2152(1986)]을 포함한다 :

상기식에서,

R⁴는 상기에서 정의한 바와 같고,

R⁵는 수소원자 또는 아미노-보호 그룹이고,

R⁶는 알킬 그룹, 카복실 그룹 또는 알콕시카보닐 그룹이다. 상기 방법들은 문헌[참조 : Yoshio Itoh et al., Yuki Gosei Kagaku (Chemistry of Organic Syntheses), 47 (7) 606-618, "Synthesis of the 1β-Methylcarbapenem Key Intermediates" (1989)]에 보고되어 있다.

상기 방법에 따르면, 화합물(11β)은 대부분의 경우에 있어서, 화합물(11β)의 입체이성체인 하기 화합물(11α)과 화합물(11β)의 특정 비율의 혼합물인 하기 화합물(II)의 형태로 수득된다 :

상기식에서, R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같다.

α-배위 알킬 그룹을 갖는 화합물(11α)은, 예를 들어 문헌[참조 : D. H. Shih et al., Heterocycles. 21(1) 29-40 (1984)]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있는 이성체화에 의해 β-배위 알킬 그룹을 갖는 목적하는 화합물(11β)로 전환시킬 수 있다.

그러나, 상기한 화합물(II) 및 (IIβ)의 합성 방법은 값비싼 특정 시약이 사용되고, 반응온도가 극히 낮거나, 촉매로서 값이 비싸다거나 독성이 있는 금속이 사용된다는 단점이 있다. 따라서, 상기 방법은 대량합성에 적합하지 않고 산업적 규모로 실시되지 않는다.

따라서, 화합물(II), 특히 β-배위 알킬 그룹을 갖고 1β-알킬카바페넴-타입 항균제에 대한 중간체로서 보다 유용한 화합물(IIβ)을 효율적으로 제조하기 위한 방법을 개발시키는 것이 요망되어 있다.

이러한 상황하에서, 본 발명자들은 집중적으로 연구하여 왔다. 그 결과, 말론산 유도체가 4번 위치에서 아제티딘-2-온 골격에 결합된 구조를 갖는 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체를 먼저 합성한 다음, 아제티딘-2-온 유도체를 탈에스테르화 및 탈카복실화시키고, 유도체에 아미노-보호 그룹이 존재하는 경우, 보호 그룹을 제거하는 방법으로 합성하는 경우 4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온 유도체를 효율적으로 제조할 수 있음을 발견했다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체를 제공한다 :

상기식에서,

R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 각각 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,

R³는 저급 알킬 그룹이고,

R⁴는 수소원자 또는 하이드록실-보호 그룹이고,

R⁵는 수소원자 또는 아미노-보호 그룹이다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 유도체를 탈에스테르화 및 탈카복실화시키고, 일반식(I)의 유도체에 아미노-보호 그룹에 존재하는 경우, 유도체로부터 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 하기 일반식(II)의 4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온 유도체를 제조하는 방법을 제공한다 :

상기식에서,

R³및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체는 상기 일반식(I)로 나타내어진다.

일반식(I)에서 R¹및 R²의 알킬 그룹의 예는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 3급 부틸; 및 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 멘틸, 펜칠 및 보르닐을 포함한다. R¹및 R²의 알케닐 그룹의 예는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, 예를 들면, 비닐, 알릴, 2-부테닐 및 2-메틸-2-프로페닐을 포함한다. R¹및 R²의 아르알킬 그룹의 예는 벤질 및 벤즈하이드릴을 포함한다. 바람직하게는, R¹및 R²는 동일하고 각각 2-알케닐 그룹이다.

R³의 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다. 저급 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸 및 n-프로필을 포함한다. 이들중 메틸 그룹이 특히 바람직하다.

R⁴의 하이드록실-보호 그룹의 예는 삼치환된 실릴 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴 및 3급 부틸디메틸실릴; 아실 그룹, 예를 들면 아세틸; 및 아르알킬 그룹, 예를 들면 벤질을 포함한다.

R⁵의 아미노-보호 그룹의 예는 삼치환된 실릴 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 3급 부틸디메틸실릴 및 메틸디페닐실릴; 방향족 환(들)상에 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹, 예를 들면, 벤질, p-메톡시벤질, p-3급 부틸 벤질, 3,4-디메틸벤질, 펜에틸 및 벤즈하이드릴; 및 알콕시알킬 그룹, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐 및 메톡시메틸을 포함한다. 이들 그룹중 삼치환된 실릴 그룹이 바람직하다.

이러한 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체가 R⁵가 수소원자인 일반식(I)(이하 "일반식(Ia)의 아제티딘-2-온 유도체"로서 언급됨)로 표시되는 경우에, 상기 화합물은, 예를 들면 일반식(VII)의 말론산 유도체를 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 일반식(IV)의 4-아세톡시아제티딘-2-온 유도체와 반응시키는, 문헌 [참조 : R. Joyear et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1899-1907(1987); Tetrahedron Lett., 30(3) 337-340(1989)]에 제안된 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기식에서,

R¹, R², R³, R⁴및 Ac는 각각 상기에서 정의한 바와 동일하다.

예시적으로 언급된 일반식(IV)의 4-아세톡시아제티딘-2-온 유도체를, 예를 들면 칼륨 금속, 나트륨 금속 또는 리튬 금속과 같은 알킬리 금속; 수소화나트륨과 같은 알킬리 금속 수소화물; 부틸리튬과 같은 알킬 알칼리 금속; 칼륨 3급 부톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 등으로 활성화된 일반식(VII)의 말론산의 용액에 가한다. 그 다음, 수득된 혼합물 중의 반응물을 -60 내지 40℃의 온도, 특히 바람직하게는 실온 (20 내지 30℃)에서, 바람직하게는 0.5 내지 15시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 5시간 동안 반응시킴으로써 목적하는 화합물을 제조한다. 상기 방법에서 사용하기 위한 용매의 예는 물; 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르; 아세톤; 디메틸포름아미드; 및 물과 하나 이상의 상기한 유기 용매로 이루어진 혼합 용매를 포함한다. 물론, 테트라하이드로푸란이 특히 바람직하게 사용된다. 반응물 화합물의 비율은 바람직하게는 일반식(VII)의 말론산 유도체가 일반식(IV)의 4-아세톡시아제티딘-2-온 유도체 1몰당 약 1 내지 1.3몰, 특히 약 1.1몰의 양으로 사용되도록 하는 정도이다. 이렇게 수득된 일반식(Ia)의 아제티딘-2-온 유도체를 통상의 방법으로 수행될 수 있는 추출, 세척, 탈수 등에 이어서 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.

본 발명의 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체가 R⁵가 아미노-보호 그룹인 일반식(I)(이하 "일반식(Ib)의 아제티딘-2-온 유도체"로서 언급됨)로 표기되는 경우에, 상기 화합물은 전술한 방법에 따라 R⁵가 수소원자인 일반식(Ia)의 아제티딘-2-온 유도체를 수득한 다음, 아미노-보호 그룹을 통상의 방법에 의해 일반식(Ia)의 유도체중에 혼입시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 삼-치환된 실릴 그룹은 JP-A 제5-26887호(유럽 특허 제71908B호에 상응)에 기술된 방법에 따라 밤새 내지 1주일 동안 -20 내지 30℃에서 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에서 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 일반식(Ia)의 유도체를 삼-치환된 실릴 클로라이드와 반응시킴으로써 아미노-보호 그룹으로서 일반식(Ia)의 유도체내로 혼입시킬 수 있으며, 문헌[참조 : D. Reuschling et al., Tetrahedron Lett., (7) 615-618 (1978)]에 의해 제안된 방법에 따라 3 내지 24시간 동안 0 내지 30℃에서 수산화 칼륨, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리의 존재하에서 상기 용매중에서 일반식(Ia)의 유도체를 R-X(여기서, R은 아르알킬 그룹 또는 알콕시알킬 그룹을 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다)와 반응시킴으로써 아르알킬 그룹 또는 알콕시알킬 그룹을 혼입시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따라, 이렇게 수득한 일반식(I)의 화합물을 통상적인 방법으로 탈에스테르화 및 탈카복실화시킴으로써 일반식(II)의 4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온 유도체를 수득한다.

상기식에서,

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 상기에서 정의한 바와 동일하다.

탈에스테르화 및 탈카복실화 반응은, 예를 들면, 가수분해 및 통상적인 방법으로 가열함으로써 수행될 수 있다. 예시적으로 언급된 일반식(I)의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 염기의 존재하에 가수분해시킨 다음, 가수분해물을 80 내지 120℃까지 가열함으로써 탈카복실화시킬 수 있다. R¹및 R²가 아르알킬 그룹인 경우에, 탈에스테르화는 또한 아민의 존재하에서 팔라듐 탄소를 사용하여 수행된 수소화에 의해 달성할 수 있다.

원료로서 사용되는 화합물이 R¹및 R²가 2-알케닐 그룹인 일반식(I)로 표기되는 경우에, 전술한 방법에 의해 탈에스테르화 및 탈카복실화 반응을 수행할 수 있다. 그러나, 팔라듐 화합물 존재하에 포름산 또는 포름산의 아민염을 일반식(I)의 화합물과 반응시킴으로써 상기한 일반식(I)의 화합물의 탈에스테르화 및 탈카복실화 반응을 수행하는 것이 바람직하며; 이것은, 예를 들면 문헌[참조; J. Tsuji et al., Tetrahedron Lett., (7) 613-616(1979)]에 의해 제안된 방법을 적용한 것이다. 이 방법은 탈에스테르화 및 탈카복실화 둘 다를 단일 단계로 수행할 수 있다는 점에서 바람직하다. 상기 방법에 사용하기 위한 팔라듐 화합물로서, 반응계에서 활성종인 0가 팔라듐을 생성할 수 있는 한, 모든 팔라듐 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 팔라듐 화합물의 예는 팔라듐 아세테이트, 염화팔라듐 및 팔라듐 아세틸아세토네이트와 같은 이가 팔라듐 화합물; 및 트리벤질리덴디팔라듐 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 0가 팔라듐 화합물을 포함한다. 상기한 팔라듐 화합물과 함께, 트리에틸포스핀 또는 트리부틸 포스핀과 같은 트리알킬포스핀; 트리페닐포스핀 또는 트리톨릴포스핀과 같은 트리아릴포스핀 등을 리간드가 되는 화합물로서 사용한다. 팔라듐 화합물 및 리간드 화합물의 존재로 인해, 착물이 반응계에서 형성되어 반응을 가속화시키는 촉매로서 작용한다. 이 반응은 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 또는 테트라하이들푸란과 같은 에테르, 톨루엔 또는 벤젠을 사용하여 반응 혼합물을 1 내지 5시간 동안 환류시키면서 가열함으로써 수행할 수 있다. 반응물 화합물의 비율은 바람직하게는 팔라듐 화합물의 양이 일반식(I)의 아제티딘-2-온 1몰당 약 0.01 내지 0.1몰이고 포름산 또는 포름산 아민 염의 양이 약 3 내지 15몰이 되도록 하는 정도이다.

원료 화합물이 R⁵가 수소원자인 일반식(I)로 표기되는 일반식(Ia)의 아제티딘-2-온 유도체인 경우, 이들 화합물의 탈에스테르화 및 탈카복실화 반응은 일반식(II)의 화합물로서 일반식(IIa)의 α-알킬 이성체를 선택적으로 제공한다. 목적하는 최종 화합물의 각각의 카바페넴 골격에서 1번 위치에서 알킬 그룹에 대한 배위는 β-배위이지만, 전술한 공지된 방법에 따라 α-알킬 이성체를 이성체화시킴으로써, 수득한 일반식(IIα)의 α-알킬 이성체를 일반식(IIβ)의 β-알킬 이성체로 전환시킬 수 있다.

한편, 원료 화합물이 R⁵가 아미노-보호 그룹인 일반식(I)에 의해 표기되는 일반식(Ib)의 아제티딘-2-온 유도체인 경우, 전술한 탈에스테르화 및 탈카복실화 반응을 수행한 다음 아미노-보호 그룹을 제거함으로써 일반식(II)의 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 일반식(IIβ)의 β-알킬 이성체가 일반식(II)의 화합물로서 바람직하게 수득되기 때문에 이 방법은 바람직하고, 따라서 이의 산업적 이용성에서의 가치가 높다. 아미노-보호 그룹에 대한 제거반응은 보호 그룹의 종류에 따라 상이한 방법으로 수행한다. 예를 들면, 보호 그룹이 삼-치환된 실릴 그룹인 경우, 제거반응은 희석된 염산 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 산을 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 보호 그룹이 치환체를 가질 수 있는 벤질, 펜틸 또는 벤즈하이드릴 그룹 등인 경우, 버치(Birch) 환원에 의해 액체 암모니아중에서 탈에스테르화되고 탈카복실화된 화합물을 나트륨 금속과 반응시킴으로써 제거를 수행할 수 있다.

본 발명에 따라서, 1β-알킬카바페넴-타입 항생제를 위한 중간체로서 유용한 4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온 유도체가 효율적으로 제조될 수 있다.

본 발명은 실시예를 참조로 하여 하기에서 더욱 상세하게 설명될 것이지만, 본 발명이 이로써 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다.

하기 측정을 위해, 하기의 구체화된 기기를 사용한다.

융점 : 타입 MP-S3 [제조원 : 야나기모토 쇼지 가부시키가이샤(Yanagimoto Shoji K.K.). 일본국]

질량 스펙트럼(MS) : M-80B 질량 분광계(이온화 전위 : 20ev)[제조원 : 히타치 리미티드(Hitachi Ltd.). 일본국]

적외선 흡수 스펙트럼(IR) : 타입 IR-810[제조원 : 자스코 인코포레이티드 (JASO Inc.). 일본국]

¹H 핵자기공명 스펙트럼(¹H-NMR) : 타입 AM-400(400MHz)[제조원 : 브루커 인코포레이티드(Bruker Inc.)]

내부 표준 : 테트라메틸실란

[실시예 1]

(상기 도식에서, Ac는 상기 정의한 의미를 갖고 TBDMS는 3급 부틸디메틸실릴 그룹을 나타낸다. 이하 동일하게 적용된다).

테트라하이드로푸란 50ml중에 60% 수소화나트륨 2.52g(62.9mmol)을 현탁시킨다. 이 현탁액을 실온에서 계속 교반하면서, 여기에 테트라하이드로푸란 20ml중에 일반식(VII-I)의 디알릴 메틸말로네이트 11.88g(60.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 20분 동안 적가한다. 수득한 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반한 후, 여기에 테트라하이드로푸란 30ml중에 일반식(IV-1)의 4-아세톡시아제티딘-2-온 유도체 14.35g(50.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 15분 동안 적가하고, 반응을 실온에서 15시간 동안 진행시킨다.

반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액 30ml를 가한다. 교반하고 액체를 분리시킨 후, 수득된 테트라하이드로푸란 층을 포화된 통상의 염 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 이어서, 용매를 증류 제거하여 조 결정 23.5g을 수득한다. 이어서, 이 조 생성물을 헥산을 사용하여 재결정시킴으로써 일반식(Ia-1)의 아제티딘-2-온 유도체 18.03g(수율 : 85%)을 백색 결정으로서 수득한다.

융점 : 82 내지 82.5℃

MS(m/e) : 426(M⁺+1), 410, 368

IR(KBr)cm^-1: 1765, 1735

¹H-NMR(CDCl₂) δppm : 0.07(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.14(d, J=6.3Hz, 3H), 1.50(s, 3H), 3.03(m, 1H), 4.19(d, J=2.1Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 4.64(m, 4H), 5.27(m, 2H), 5.34(m, 2H), 5.88(m, 2H), 5.96(넓은 s, 1H)

[실시예 2]

헥산 5ml중에 60% 수소화나트륨 1.12g(28.0mmol)에 가하고, 이어서 수득한 혼합물을 교반한 다음, 헥산을 경사 제거한다. 이 방법을 수회 반복하여 수소화나트륨을 세척한다. 그다음, 테트라하이드로푸란 20ml를 수소화나트륨에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 계속 교반하면서, 여기에 테트라히드로푸란 20ml중에 일반식(VII-2)의 디에틸 메틸말로네이트 4.52g(26.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 15분 동안 적가한다. 수득한 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 후, 여기에 테트라하이드로푸란 20ml중에 일반식(IV-1)의 4-아세톡시아제티딘-2-온 유도체 5.74g(20.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 10분 동안 적가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시킨다.

반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액 25ml를 가한다. 교반하고 액체를 분리시킨 후, 수득된 테트라하이드로푸란 층을 포화된 통상의 염 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 이어서, 용매를 증류 제거하여 조 결정 을 수득한다. 그다음 이 조 생성물을 헥산을 사용하여 재결정시킴으로써 일반식(Ia-2)의 아제티딘-2-온 유도체 6.17g(수율 : 77%)을 백색 결정으로서 수득한다.

융점 : 100.5 내지 101℃

MS(m/e) : 402(M⁺+1), 386, 344

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1735

¹H-NMR(CDCl₂) δppm : 0.07(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.14(d, J=6.3Hz, 3H), 1.26, 1.28(2개의 중첩된 t, J=7.1Hz, 6H), 1.46(s, 3H), 3.01(m, 1H), 4.15(d, J=2.2Hz, 1H), 4.21(m, 5H), 5.98(넓은 s, 1H)

[실시예 3]

(상기 반응 도식에서, Ph는 페닐 그룹을 나타낸다. 이러한 의미는 하기에도 적용된다).

테트라하이드로푸란 5ml중에 60% 수소화나트륨 0.43g(10.8mmol)을 현탁시킨다. 이 현탁액을 실온에서 계속 교반하면서, 여기에 테트라하이드로푸란 3ml중에 일반식(VII-3)의 디벤질 메틸말로네이트 3.13g(10.5mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 20분 동안 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반한 후, 여기에 테트라하이드로푸란 5ml중에 일반식(IV-1)의 4-아세톡시아제티딘-2-온 유도체 2.87g(10.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 15분 동안 적가한 후, 실온에서 1.5시간 동안 반응시킨다.

반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액 15ml를 가한다. 교반한 후, 에틸 아세테이트 20ml를 사용하여 추출한다. 수득된 에틸 아세티이트 층을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음, 농축시킴으로써 오일상 물질을 수득한다. 이 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1(용적비))에 의해 정제하여 일반식(Ia-3)의 아제티딘-2-온 유도체 4.28g(수율 : 82%)을 백색 결정으로 수득한다.

융점 : 93 내지 93.5℃

MS(m/e) : 526(M⁺+1), 510, 468

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1735

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.06(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 1.50(s, 3H), 3.03(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.20(d, J=2.4Hz, 1H), 5.11(m, 4H), 5.89(넓은 s, 1H), 7.23(m, 4H), 7.32(m, 6H)

[실시예 4]

테트라하이드로푸란 15ml중에 60% 수소화나트륨 2.17g(54.3mmol)을 현탁시킨다. 이 현탁액을 실온에서 계속 교반하면서, 여기에 테트라하이드로푸란 20ml중에 일반식(VII-4)의 3급 부틸 에틸 메틸말로네이트 10.9g(54.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 이에 1시간 동안 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반한 후에, 여기에 테트라하이드로푸란 30ml중에 일반식(IV-1)의 4-아세톡시아제티딘-2-온 유도체 14.1g(49.1mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 20분 동안 적가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다.

이 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액 50ml를 가한다. 교반한 후, 에틸 아세테이트 50ml를 사용하여 추출한다. 수득된 에틸 아세티이트 층을 포화된 ㅌ통상의 염 수용액 25ml로 1회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 이 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1(용적비))에 의해 정제하여 일반식(Ia-4) 및 일반식(Ia-5)의 아제티딘-2-온 유도체의 이성체 혼합물[이성체 비 (Ia-4) : (Ia-5)=77:23(몰비)] 14.2g(수율 : 67%)을 백색 결정으로 수득한다.

융점 : 73 내지 74℃

MS(m/e) : 414, 372

IR(KBr)cm^-1: 1765, 1735

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H×23/100), 1.20(d, J=6.3Hz, 3H×77/100), 1.27(d, J=7.1Hz, 3H×77/100), 1.29(d, J=7.1Hz, 3H×23/100), 1.41(s, 3H×23/100), 1.42(s, 3H×77/100), 1.45(s, 9H×23/100), 1.47(s, 9H×77/100), 2.98(m, 1H×23/100), 3.02(m, 1H×77/100), 4.04(d, J=2.1Hz, 1H×77/100), 4.09(d, J=2.2Hz, 1H×23/100), 4.20(m, 3H), 5.97(넓은 s, 1H)

[실시예 5]

60% 수소화나트륨 0.30g(7.5mmol)에 헥산 3ml를 가한다. 이 혼합물을 교반한 후, 헥산을 경사 제거한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 3.5ml를 수소화나트륨 에 가한다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 여기에 테트라하이드로푸란 5ml중에 일반식(VII-5)의 디-ℓ-멘틸 메틸말로네이트 2.96g(7.5mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 15분 동안 적가한다. 실온에서 1시간 동안 반응시킨다.

반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액 10ml를 가한다. 교반하고 액체를 분리한 후, 테트라하이드로푸란 층을 포화된 통상의 염 수용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 이어서, 용매를 증류 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 8:1(용적비)로 정제하여 무색이고 오일상 조도(consistency)를 갖는 일반식(Ia-6)의 아제티딘-2-온 유도체 2.94g(수율 : 68%)을 수득한다.

MS(m/e) : 622(M⁺+1), 564

IR(순수)cm^-1: 1770, 1740, 1720

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.72(d, J=7.0Hz, 3H), 0.77(d, J=7.0Hz, 3H), 0.88(s, 9H), 0.91(d, J=6.7Hz, 6H), 0.92(d, J=6.5Hz, 6H), 0.95(m, 6H), 1.22(d, J=6.3Hz, 3H), 1.42(m, 4H), 1.45(s, 3H), 1.70(m, 4H), 1.86(m, 2H), 2.03(m, 2H), 3.10(m, 1H), 4.06(d, J=2.2Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 4.73(m, 2H), 5.91(s, 1H)

[실시예 6]

테트라하이드로푸란 50ml중에 60% 수소화나트륨 2.92g(73.0mmol)을 현탁시킨다. 이 현탁액을 실온에서 계속 교반하면서, 여기에 테트라하이드로푸란 50ml중에 일반식(VII-6)의 디알릴 n-프로필말로네이트 33.07g(73.0mmol)을 용해시켜 제조된 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후, 여기에 테트라하이드로푸란 50ml중에 일반식(IV-1)의 4-아세톡시아제티딘-2-온 유도체 20.10g(70.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 30분 동안 적가하고, 실온에서 15시간 동안 반응시킨다.

이 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액 60ml를 가한다. 교반하고 액체를 분리한 후에, 수득한 테트라하이드로푸란 층을 포화된 통상의 염 수용액을 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 이어서, 용매를 증류 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1(용적비))로 정제하여 일반식(Ia-7)의 아제티딘-2-온 유도체 26.32g(수율 : 83%)을 백색 결정으로 수득한다.

융점 : 47 내지 48℃

MS(m/e) : 438, 396

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1730

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.07(s, 6H), 0.88(s, 9H), 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.17(d, J=6.4Hz, 3H), 1.25(m, 1H), 1.47(m, 1H), 1.80(ddd, J=4.4, 12.5, 14.0Hz, 1H), 1.97(ddd, J=4.6, 12.7, 14.0Hz, 1H), 3,08(m, 1H), 4.25(m, 2H), 4.65(m, 4H), 5.30(m, 4H), 5.88(m, 3H)

[실시예 7]

N,N-디메틸포름아미드 20ml중에 실시예 1에서 수득한 일반식(Ia-1)의 아제티딘-2-온 유도체 8.50g(20.0mmol) 및 3급 부틸디메틸실릴 클로라이드 6.04g(40.0mmol)을 용해시킨다. 이 용액에 N,N-디메틸포름아미드 5ml중에 트리에틸아민 6.06g(60.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 실온에서 15분 동안 적가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 추가로 교반한 후, 여기에 4-N,N-디메틸아미노피리딘 0.12g(1.0mmol)을 가하고, 실온에서 6일 동안 반응시킨다.

반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 이어서, 물 40ml를 농축물에 가하고, 디에틸 에테르 200ml를 사용하여 추출한다. 수득된 디에틸 에테르 층을 포화된 통상의 염 수용액 30ml로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 이어서, 용매를 증류 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이 조 생성물을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1 내지 8:2(용적비)로 정제하여 무색이고 오일상 조도를 갖는 일반식(Ib-1)의 아제티딘-2-온 유도체 8.02g(수율 : 74%)을 수득한다.

MS(m/e) : 540(M⁺+1), 524, 482

IR(순수)cm^-1: 1760, 1740

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.29(s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.96(s, 9H), 1.22(d, J=6.2Hz, 3H), 1.50(s, 3H), 3.07(dd, J=2.6, 6.8Hz, 1H), 4.09(m, 1H), 4.35(d, J=2.6Hz, 1H), 4.64(m, 4H), 5.30(m, 4H), 5.90(m, 2H)

[실시예 8]

N,N-디메틸포름아미드 13ml중에 실시예 1에서 수득한 일반식(Ia-1)의 아제티딘-2-온 유도체 1.70g(4.0mmol) 및 메틸디페닐실릴 클로라이드 1.12g(4.8mmol)을 용해시킨다. 이 용액을 빙욕중에서 교반한다. 여기에, N,N-디메틸포름아미드 2ml에 트리에틸아민 0.48g(4.8mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 실온에서 40분 동안 적가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 냉장고에서 밤새 방치시킨다.

반응 혼합물로부터, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 이어서, 물 10ml 및 에틸 아세테이트 15ml를 잔사에 가하고 추출시킨다. 수득된 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고, 용매를 증류 제거함으로써 오일상 물질을 수득한다. 이 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1(용적비)로 정제하여 무색이고 오일상 조도를 갖는 일반식(Ib-2)의 아제티딘-2-온 유도체 1.69g(수율 : 68%)을 수득한다.

MS(m/e) : 606, 564, 544

IR(순수)cm^-1: 1755, 1735

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : -0.02(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.82(s, 3H), 0.88(s, 9H), 1.14(d, J=6.3Hz, 3H), 1.25(s, 3H), 3.15(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.32(m, 4H), 4.43(d, J=2.7Hz, 1H), 5.18(m, 4H), 5.71(m, 2H), 7.47(m, 10H)

[실시예 9]

N,N-디메틸포름아미드 25ml에 실시예 1에서 수득한 일반식(Ia-1)의 아제티딘-2-온 유도체 2.87g(6.7mmol) 및 트리에틸실릴 클로라이드 1.58g(10.5mmol)을 용해시킨다. 이 용액을 빙욕에서 교반시킨다. 여기에, N,N-디메틸포름아미드 5ml중에 트리에틸아민 1.06g(10.5mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 생성되는 혼합물을 밤새도록 냉장고에 정치시킨다.

반응 혼합물로부터 용매를 감압하에 증류 제거한다. 연속해서, 탄산수소나 트륨 포화 수용액 15ml 및 에틸 아세테이트 25ml를 잔사에 가한 다음, 추출시킨다. 수득한 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 오일상 물질을 수득한다. 이 오일상 물질을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1(용적비)로 정제하여 무색이고 오일상 조도를 갖는 일반식(Ib-3)의 아제티딘-2-온 유도체 2.20g(수율 : 61%)을 수득한다.

MS(m/e) : 524, 511, 482

IR(순수)cm^-1: 1750

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.78(m, 6H), 0.88(s, 9H), 0.98(t, J=7.8Hz, 9H), 1.26(d, J=6.3Hz, 3H), 1.49(s, 3H), 3.05(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.21(d, J=2.6Hz, 1H), 4.63(m, 4H), 5.30(m, 4H), 5.87(m, 2H)

[실시예 10]

N,N-디메틸포름아미드 5ml에 60% 수소화나트륨 0.19g(4.8mmol)을 현탁시킨다. 이 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 5ml중에 실시예 1에서 수득한 일반식(Ia-1)의 아제티딘-2-온 유도체 1.93g(4.5mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 추가로 교반한 후, 혼합물의 온도를 실온까지 회복시킨다. 이어서, 여기에 벤질 클로라이드 0.58g(4.6mmol)을 적가한 다음 반응을 4시간 동안 진행시킨다.

반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 5ml를 가한다. 이어서, 디에틸 에테르 50ml로 추출시킨다. 수득한 디에틸 에테르 층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1(용적비)로 정제하여 무색이고 오일상 조도를 갖는 일반식(Ib-4)의 아제티딘-2-온 유도체 1.57g(수율 : 68%)을 수득한다.

MS(m/e) : 516(M⁺+1), 500, 458

IR(순수)cm^-1: 1760, 1740

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : -0.01(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.85(s, 9H), 1.13(d, J=6.3Hz, 3H), 1.31(s, 3H), 2.99(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.23(d, J=15.4Hz, 1H), 4.31(d, J=2.1Hz, 1H), 4.57(m, 5H), 5.28(m, 4H), 5.83(m, 2H), 7.31(m, 5H)

[실시예 11]

실시예 1에서 수득한 일반식(Ia-1)의 아제티딘-2-온 유도체 2.13g(5.0mmol). 60% 수소화나트륨 0.22g(5.5mmol) 및 p-3급 부틸벤질 브로마이드 1.25g(5.5mmol)을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 N-벤질화시킨다. 이렇게 하여, 무색이고 오일상 조도를 갖는 일반식(Ib-5)의 아제티딘-2-온 유도체 2.27g(수율 : 79%)을 수득한다.

MS(m/e) : 566, 514

IR(순수)cm^-1: 1765, 1740

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : -0.06(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.84(s, 9H), 1.13(d, J=6.3Hz, 3H), 1.29(s, 9H), 1.33(s, 3H), 2.98(dd, J=2.1, 4.5Hz, 1H), 4.13(d, J=15.3Hz, 1H), 4.14(m, 1H), 4.35(d, J=2.1Hz, 1H), 4.52(m, 5H), 5.27(m, 4H), 5.80(m, 4H), 7.29(m, 4H)

[실시예 12]

실시예 1에서 수득한 일반식(Ia-1)의 아제티딘-2-온 유도체 2.13g(5.0mmol). 60% 수소화나트륨 0.24g(6.0mmol) 및 p-메톡시벤질 클로라이드 0.94g(6.0mmol)을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 N-벤질화시킨다. 이렇게 하여, 무색이고 오일상 조도를 갖는 일반식(Ib-6)의 아제티딘-2-온 유도체 2.07g(수율 : 76%)을 수득한다.

MS(m/e) : 488

IR(순수)cm^-1: 1760, 1735

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.01(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.85(s, 9H), 1.13(d, J=6.3Hz, 3H), 1.30(s, 3H), 2.98(dd, J=2.1, 4.3Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.18(d, J=15.2Hz, 1H), 4.37(d, J=2.1Hz, 1H), 4.43(d, J=15.2Hz, 1H), 4.59(m, 4H), 5.28(m, 4H), 5.82(m, 2H), 6.83(dd, J=2.1, 6.3Hz, 2H), 7.27(dd, J=2.1, 6.3Hz, 2H)

[실시예 13]

실시예 2에서 수득한 일반식(Ia-2)의 아제티딘-2-온 유도체 4.01g(10.0mmol). 60% 수소화나트륨 0.40g(11.0mmol) 및 벤질 클로라이드 1.39g(11.0mmol)을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 N-벤질화시킨다. 이렇게 하여, 무색이고 오일상 조도를 갖는 일반식(Ib-7)의 아제티딘-2-온 유도체 4.30g(수율 : 86%)을 수득한다.

MS(m/e) : 476, 434

IR(순수)cm^-1: 1760, 1730

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.00(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.87(s, 9H), 1.16(d, J=6.3Hz, 3H), 1.20, 1.22(2개의 중첩된 t, J=7.3Hz, 6H), 1.30(s, 3H), 2.99(dd, J=2.1, 4.5Hz, 1H), 4.17(m, 6H), 4.36(d, J=2.1Hz, 1H), 4.55(d, J=15.3Hz, 1H), 7.31(m, 5H)

[실시예 14]

60% 수소화나트륨 0.40g(10.0mmol)에 헥산 5ml를 가한다. 이 혼합물을 교반한 다음 헥산을 경사 제거한다. 수소화나트륨에 N,N-디메틸포름아미드 25ml를 가한다. 이어서, 여기에 실시예 3에서 수득한 일반식(Ia-3)의 아제티딘-2-온 유도체 4.65g(8.9mmol)을 실온에서 가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 4ml중에 벤질 클로라이드 1.12g(8.9mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 5분에 걸쳐 적가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.

반응 혼합물로부터 용매를 감압하에 증류 제거한다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 수용액 15ml 및 에틸 아세테이트 35ml를 잔사에 가한 다음, 추출시킨다. 수득한 메틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 오일상 물질을 수득한다. 이 오일상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 : 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1(용적비))로 정제하여 무색하고 오일상 조도를 갖는 일반식(Ib-8)의 아제티딘-2-온 유도체 3.50g(수율 : 64%)을 수득한다.

MS(m/e) : 600, 558

IR(순수)cm^-1: 1760, 1730

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : -0.03(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.84(s, 9H), 1.10(d, J=6.3Hz, 3H), 1.30(s, 3H), 3.00(dd, J=2.1, 4.4Hz, 1H), 4.12(d, J=15.4Hz, 1H), 4.15(m, 1H), 4.37(d, J=15.4Hz, 1H), 4.40(d, J=2.1Hz, 1H), 4.94(d, J=12.2Hz, 1H), 5.06(m, 3H), 7.26(m, 15H)

[실시예 15]

아르곤 스트림하에서, 1,4-디옥산 2ml에 팔라듐 아세테이트 4.8mg(0.02mmol)을 현탁시키고, 1,4-디옥산 2ml중에 트리페닐포스핀 52.0mg(0.2mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 현탁액에 적가한다. 이어서, 생성되는 혼합물을 환류 가열시키고, 여기에 1,4-디옥산 6ml중에 실시예 1에서 수득한 일반식(Ia-1)의 아제티딘-2-온 유도체 0.85g(2.0mmol), 포름산 0.37g(7.9mmol) 및 트리에틸아민 0.81g(8.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 추가로 적가한다. 이어서, 3시간 동안 반응시킨다.

반응 혼합물에 5% 수산화나트륨 수용액 10ml 및 에틸 아세테이트 10ml를 잔사에 가한다. 액체를 분리한 후, 수성층을 1N의 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 20ml로 추출시킨다. 수득한 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 백색 결정으로서 목적하는 화합물인 일반식(II-1)의 4-(1-카복시에틸)-아제티딘-2-온 유도체 0.47g(수율 : 78%)을 수득한다.

이렇게 수득한 일반식(II-1)의 화합물에 있어서, 일반식(II-1)의 화합물 중의 파선에서 메틸 그룹이 α-배위인 일반식(IIα-1)의 화합물 및 메틸 그룹이 β-배위인 일반식(IIβ-1)의 화합물의 비는 α:β=85:15(몰 비)이다. 이와 같은 구조는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(컬럼; 이너트실(Inertsil) ODS, 지엘 싸이언스사(GL Sciences Inc.)에 의해 제조, 전개 용매; 아세토니트릴:물:아세트산 = 700:300:3(용적비))에 의해 이성체들을 분리시켜 결정한다.

α이성체(IIα-1)

융점 : 168 내지 170℃

MS(m/e) : 286, 244

IR(KBr)cm^-1: 1720

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.88(s, 9H), 1.25(2개의 중첩된 d, J=6.2, 7.3Hz, 6H), 2.56(qd, J=7.3, 9.8Hz, 1H), 2.80(dd, J=2.0, 5.3Hz, 1H), 3.70(dd, J=2.0, 9.8Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 6.67(넓은 s, 1H)

β이성체(IIβ-1)

융점 : 143.5 내지 144.5℃

MS(m/e) : 286, 244

IR(KBr)cm^-1: 1720

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.87(s, 9H), 1.20(d, J=6.3Hz, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 2.75(qd, J=5.0, 7.0Hz, 1H), 3.03(dd, J=2.2, 4.3Hz, 1H), 3.94(dd, J=2.2, 5.0Hz, 1H), 4.20(qd, J=4.5, 6.3Hz, 1H), 6.25(넓은 s, 1H)

[실시예 16]

질소 대기하에서, 1,4-디옥산 10ml에 포름산 746.0mg(16.22mmol) 및 트리에틸아민 1.647.7mg(16.31mmol)을 용해시켜 제조된 용액을 1,4-디옥산 8ml에 팔라듐 아세테이트 9.0mg(0.04mmol) 및 트리페닐포스핀 53.0mg(0.20mmol)을 용해시켜 제조된 용액에 가한 다음 이 혼합물을 가열시킨다. 여기에 1,4-디옥산 5ml중에 실시예 6에서 수득한 일반식(Ia-7)의 아제티딘-2-온 유도체 1.815.4g(4.01mmol)을 용해시켜 제조된 용액을 40분에 걸쳐 적가한다. 생성되는 혼합물을 추가로 5시간 동안 환류 가열시킨다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 디에틸 에테르 15ml 및 5% 수산화나트륨 수용액 20ml로 추출시킨다. 이어서, 2N 염산을 알칼리성 층에 가하여 pH 2로 조절한 에틸 아세테이트 35ml를 각각 2회 사용하여 추출시킨다. 수득한 에틸 아세테이트 층을 포화된 통상의 염 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음 여과시키고 농축시켜 백색 결정으로서 목적하는 화합물인 일반식(II-2)의 4-(1-카복시부틸)아제티딘-2-온 유도체 985.8mg(수율 75%)을 수득한다.

이렇게 수득한 일반식(II-2)의 화합물에 있어서, 일반식(II-2)의 화합물 중의 파선에서 n-프로필 그룹이 α-배위인 일반식(IIα-2)의 화합물 및 n-프로필 그룹이 β-배위인 일반식(IIβ-2)의 화합물의 비는 α:β=73:27(몰 비)이다. 이와 같은 구조는 HPLC(컬럼 및 전개 용매에 관한 조건은 실시예 15와 동일함)에 의해 이들 이성체들을 분리시켜 결정한다.

α이성체(IIα-2)

융점 : 173 내지 174℃

MS(m/e) : 314, 272

IR(KBr)cm^-1: 1720

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.08(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.23(d, J=6.3Hz, 3H), 1.40(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2.88(dd, J=2.0, 4.3Hz, 1H), 3.78(dd, J=2.0, 8.7Hz, 1H), 4.20(qd, J=4.3, 6.3Hz, 1H)

β이성체(IIβ-2)

융점 : 164.5 내지 166℃

MS(m/e) : 314, 272

IR(KBr)cm^-1: 1720

¹H-NMR(CDCl₃) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.16(d, J=6.4Hz, 3H), 1.45(m, 3H), 1.64(m, 1H), 2.48(m, 1H), 3.01(dd, J=2.0, 2.7Hz, 1H), 3.77(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 4.22(qd, J=2.7, 6.4Hz, 1H)

[실시예 17]

질소 대기하에서, 포름산 0.56g(12.0mmol)을 톨루엔 2.5ml중에 팔라듐 아세테이트 4.5mg(0.02mmol) 및 트리페닐포스핀 10.5mg(0.04mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 가열하면서 교반한다. 이 반응 혼합물에 톨루엔 2ml중에 실시예 7에서 수득한 일반식(Ib-1)의 아제티딘-2-온 유도체 0.54g(1.0mmol)을 용해시켜 제조된 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 그 다음에 혼합물을 3.5시간 동안 70℃에서 추가로 교반한다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기에 디에틸 에테르 15ml 및 2N 염산 5ml를 가한다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 액체 분리를 수행한다. 디에틸 에테르 층을 5% 수산화나트륨 수용액 10ml 분량으로 3회 추출한다. 이후에 2N 염산을 수성층에 가하여 pH 2로 조정하고 디에틸 아세테이트 20ml 분량으로 2회 추출한다. 수득한 디에틸 에테르 층을 포화된 통상의 염 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음, 여과하고 농축시킴으로써 일반식(II-1)의 목적 화합물 0.23g(수율 : 76%)을 수득한다.

이렇게 수득한 일반식(II-1)의 화합물(II-1)에서 이성체의 비는 (IIα-1):(IIβ-1)=6:94(몰비)이다.

[실시예 18]

질소 대기하에서, 테트라하이드로푸란 15ml중에 포름산 2.02g(44.0mmol) 및 트리에틸아민 5.55g(55.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 테트라하이드로푸란 15ml중에 팔라듐 아세테이트 24.8mg(1.1mmol) 및 트리페닐포스핀 57.6mg(2.2mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 가하고 이 혼합물은 환류 가열한다. 이 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 20ml중에 실시예 10에서 수득한 일반식(Ib-4)의 아제티딘-2-온 유도체 5.68g(11.0mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 추가의 1.5시간 동안 교반한다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기에 디에틸 에테르 80ml을 가한다. 액체를 분리한 후 혼합물을 포화된 통상의 염 수용액 30ml로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한다. 그 다음에 용매를 감압하에 증류 제거하여 조 생성물 4.41g을 수득한다.

이어서, 금속 나트륨 1.29g(56.0mmol)을 -60℃로 냉각시킨 액체 암모니아 100ml에 가한다. 나트륨이 용해되어 액체가 암청색으로 변한 직후 디에틸 에테르 20ml중에 상기 수득한 조 생성물 4.41g을 용해시켜 제조한 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 반응기의 냉각을 중지시키고 반응 혼합물을 교반하면서 반응 혼합물의 온도를 하룻밤 동안 실온으로 회복시킨다. 생성된 반응 혼합물에 디에틸 에테르 50ml 및 물 50ml을 가한다. 이 혼합물을 교반한 다음 액체 분리를 수행한다. 수득한 수성층에 5% 수산화나트륨 수용액 20ml로 디에틸 에테르 층을 추출하여 수득한 추출물을 가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 희석된 염산을 사용하여 pH 2로 조정한다. 이 혼합물을 디에틸 에테르 100ml로 추출하고 추출물을 포화된 통상의 염수용액 30ml로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 탈수한 다음, 여과하고 농축시켜 일반식(II-1)의 목적 화합물 2.60g(수율: 77%)을 수득한다.

이렇게 수득한 일반식(II-1)의 화합물에서 이성체의 비는 (IIα-1):(IIβ-1)=31:69(몰비)이다.

[실시예 19]

실시예 12에서 수득한 일반식(Ib-6)의 아제티딘-2-온 유도체 1.09g(2.0mmol). 팔라듐 아세테이트 9.0mg(0.04mmol). 트리페닐포스핀 21.0mg(0.08mmol). 포름산 0.37g(8.0mmol) 및 트리에틸아민 0.91g(9.0mmol)을 사용하여, 실시예 18에서와 동일한 방법으로 탈에스테르화 및 탈카복실화 반응을 수행한다. 이어서, 액체 암모니아 30ml 및 금속 나트륨 0.24g(10.0mmol)을 사용하여 탈벤질화 반응을 수행한다. 따라서, 일반식(II-1)의 목적 화합물 0.48g(수율 : 80%)을 수득한다.

이렇게 수득한 일반식(II-1)의 화합물에서, 이성체의 비는 (IIα-1):(IIβ-1)=39:61(몰비)이다.

[실시예 20]

실시예 3에서 수득한 일반식(Ia-3)의 아제티딘-2-온 유도체 1.58g(3.0mmol). 트리에틸아민 0.72g(7.1mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 0.3g을 메탄올 30ml중에, 현탁시킨다. 그 다음에 통상의 압력하에서 수소화시킨다.

생성된 반응 혼합물로부터 팔라듐 탄소를 여과 제거한다. 이후에, 감압하에서 메탄올을 증류 제거하고 탄산수소나트륨 포화 수용액 10ml 및 에틸 아세테이트 10ml를 잔사에 가한다. 이 혼합물을 교반하고 액체 분리를 수행한다. 수성층을 1N 염산으로 산성화시키고, 이로 인해 형성된 백색 고체를 여과 제거하고 물로 세척한 다음 감압하에서 건조시킴으로써 일반식(VIIIa)의 디카복실산 화합물 0.54g(수율 : 52%)을 수득한다.

융점 : 110 내지 111℃

MS(m/e) : 244, 200

IR(KBr)cm^-1: 1755, 1720

¹H-NMR(CD₃OD) δppm : 0.02(s, 3H), 0.04(s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.13(d, J=6.4Hz, 3H), 1.33(s, 3H), 3.01(dd, J=2.1, 2.7Hz, 1H), 4.19(d, J=2.1Hz, 1H), 4.20(m, 1H)

[실시예 21]

에탄올 15ml 및 물 5ml의 혼합물중에 실시예 2에서 수득한 일반식(Ia-2)의 아제티딘-2-온 유도체 1.08g(2.7mmol)을 용해시킨다. 여기에, 물 3ml 중에 수산화칼륨 0.99g(17.6mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 가열하면서 5시간 동안 교반시킨다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물 30ml속에 붓는다. 생성된 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고 이렇게 형성된 백색 고체를 여과 제거하고 물로 세척한 다음 감압하에서 건조시켜 일반식(VIIIa)의 디카복실산 화합물 0.63g(수율 : 68%)을 수득한다.

[실시예 22]

실시예 4에서 수득한 일반식(Ia-4) 및 (Ia-5)의 아제티딘-2-온 유도체 구성된 이성체 혼합물 0.40g(0.93mmol)을 에탄올 2ml중에 용해시킨다. 여기에, 물 3ml중에 수산화칼륨 0.34g(6.1mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반한다.

반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음, 여기에 1N 염산을 가하여 pH 2로 조정한다. 이후에, 생성된 혼합물을 감압하에서 추가로 농축시킨다. 이렇게 수득한 고체에 디에틸 에테르 10ml를 가한다. 이 혼합물을 충분히 교반한 다음, 여과하고 농축시킴으로써 일반식(VIIIa)의 디카복실산 화합물 0.21g(수율 : 66%)을 수득한다.

[실시예 23]

실시예 5에서 수득한 일반식(Ia-6)의 아제티딘-2-온 유도체 0.62g(1.0mmol)에 에탄올 10ml 및 물 3ml의 혼합물중에 용해시킨다. 여기에, 물 3ml중에 수산화칼륨 0.38g(6.8mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 25시간 동안 교반한다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물 3ml속에 붓는다. 디에틸 에테르 10ml 분량으로 2회 추출한다. 수득한 수성층을 2N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 15ml 분량으로 2회 추출한다. 이어서, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 탈수한 다음, 여과하고 감압하에 건조시킴으로써 일반식(VIIIa)의 디카복실산 화합물 0.18g(수율 : 52%)을 수득한다.

[실시예 24]

실시예 13에서 수득한 일반식(Ib-7)의 아제티딘-2-온 유도체 2.40g(4.9mmol)에 에탄올 5ml 및 물 10ml를 가한다. 여기에, 물 5ml중에 수산화칼륨 1.10g(19.6mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 교반하면서 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다.

생성된 반응 혼합물을 물 50ml에 붓고 여기에 1N 염산을 가하여 pH 7로 조정한다. 그 다음에 디에틸 에테르 50ml을 사용하여 추출한다. 이후에, pH 1이 될때까지 추출물에 1N 염산을 가한 다음, 여기에 디에틸 에테르 50ml를 가하여 추출을 수행한다. 수득한 디에틸 에테르 층을 포화된 통상의 염 수용액 15ml로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 탈수한 다음, 여과하고 농축시킴으로써 일반식(VIIIb)의 디카복실산 화합물 1.50g(수율 : 69%)을 수득한다.

융점 : 128 내지 129℃

MS(m/e) : 334, 290

IR(KBr)cm^-1: 1750, 1730

¹H-NMR(CD₃OD) δppm : 0.01(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.16(d, J=6.4Hz, 3H), 1.21(s, 3H), 3.04(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.30(d, J=15.2Hz, 1H), 4.45(dd, J=2.1Hz, 1H), 4.46(d, J=15.2Hz, 1H), 7.30(m, 5H)

[실시예 25]

실시예 20 내지 23에서 수득한 일반식(VIIIa)의 디카복실산 화합물 1.38g(4.0mmol)을 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 15ml중에 용해시킨다. 이 용액을 120℃에서 3시간 동안 가열한다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르 20ml 및 5% 수산화나트륨 수용액 15ml을 사용하여 추출을 수행한다. 이후에, 수성층을 디에틸 에테르 10ml로 세척한 다음, 2N 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고 디에틸 에테르 30ml를 사용하여 추출을 수행한다. 수득한 디에틸 에테르 층을 포화된 통상의 염 수용액 10ml로 세척하고 이어서, 무수 황산마그네슘으로 탈수한 다음, 여과하고 농축시킴으로써 일반식(II-1)의 목적 화합물 0.97g(수율 : 80%)을 수득한다.

이렇게 수득한 일반식(II-1)의 화합물에서, 이성체의 비는 (IIα-1) : (IIβ-1) = 90:10(몰비)이다.

[실시예 26]

실시예 23에서와 동일한 방법으로, 실시예 24에서 수득한 일반식(VIIIb)의 디카복실산 화합물을 가열하여 탈카복실화 반응을 수행한다. 이후에, 탈벤질화 반응을 실시예 18에서와 동일한 방법으로 액체 암모니아 및 금속 나트륨을 사용하여 수행함으로써 일반식(II-1)의 목적 화합물 0.42g(수율 : 70%)을 수득한다.

이렇게 수득한 일반식(II-1)의 화합물에서, 이성체의 비는 (IIα-1) : (IIβ-1) = 28:72(몰비)이다.

본 발명은 이의 특정 양태를 참조로 상세히 기술되어 있는 반면, 본 발명의 정신 및 범위를 이탈함이 없이 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 명배할 것이다.

Claims (10)

1. 일반식(I)의 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체.

   상기식에서,

   R¹및 R²는 동일하거나 상이하며 각각 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹 또는 벤질 및 멘틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

   R³는 저급 알킬 그룹이고,

   R⁴는 수소원자 또는 하이드록실-보호 그룹이고,

   R⁵는 수소원자 또는 아미노-보호 그룹이다.
2. 제1항에 있어서, R⁵가 삼치환된 실릴 그룹, 방향족 환(들)상에 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹, 및 알콕시알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노-보호 그룹인 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체.
3. 제1항에 있어서, R⁵가 삼치환된 실릴 그룹인 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체.
4. 제1항에 있어서, R¹및 R²가 동일하며 각각 2-알케닐 그룹인 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체.
5. 제1항에 있어서, R³이 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹인 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체.
6. 제1항에 있어서, R³이 메틸 그룹인 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체.
7. 제1항에 있어서, R⁴가 삼치환된 실릴 그룹, 아실 그룹 및 아르알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록실-보호 그룹인 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체.
8. 일반식(I)의 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온 유도체를 탈에스테르화 및 탈카복실화시키고 존재할 수 있는 아미노-보호 그룹을 유도체로부터 제거함을 포함하여 일반식(II)의 4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온 유도체를 제조하는 방법.

   상기식에서,

   R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 각각 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 벤질 및 멘틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

   R³는 저급 알킬 그룹이고,

   R⁴는 수소원자 또는 하이드록실-보호 그룹이고,

   R⁵는 수소원자 또는 아미노-보호 그룹이다.
9. 제8항에 있어서, 일반식(I)에서의 R⁵가 아미노-보호 그룹이고, 아미노 보호 그룹이 탈에스테르화 및 탈카복실화 반응 후에 제거되는 방법.
10. 제8항에 있어서, 일반식(I)에서의 R¹및 R²가 각각 2-알케닐 그룹이고 탈에스테르화 및 탈카복실화 반응이 일반식(I)의 아제티딘-2-온 유도체와 포름산 또는 포름산의 아민염을 팔라듐 화합물의 존재하에서 반응시킴으로써 수행되는 방법.