DE4212840A1 - 7ss-amino-3/3-(4-substituierte-tetrazolin-5-thion-l-yl)-propen-l-yl/-3-cephem-4-carbonsaeure-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
7ss-amino-3/3-(4-substituierte-tetrazolin-5-thion-l-yl)-propen-l-yl/-3-cephem-4-carbonsaeure-derivate und verfahren zu deren herstellungInfo
- Publication number
- DE4212840A1 DE4212840A1 DE4212840A DE4212840A DE4212840A1 DE 4212840 A1 DE4212840 A1 DE 4212840A1 DE 4212840 A DE4212840 A DE 4212840A DE 4212840 A DE4212840 A DE 4212840A DE 4212840 A1 DE4212840 A1 DE 4212840A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cephem
- thion
- general formula
- tetrazolin
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7β-Amino-3[3-(4-substituierte-
tetrazolin-5-thion-1-yl)-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure-
Verbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende
Erfindung neue 7β-Amino-3[3-(4-substituierte-tetrazolin-
5-thion-1-yl)-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate der
folgenden allgemeinen Formel (I), die als Zwischenprodukte für
Cephalosporin-Antibiotica verwendet werden können, und Verfahren
zu deren Herstellung
wobei
R¹ eine Alkyl-, Aryl- oder ähnliche Gruppe ist, insbesondere eine C₁- bis C₄-Alkyl-, substituierte Alkyl-, C₃- bis C₇-Cycloalkyl- oder Arylgruppe, wie eine Phenyl- und Benzylgruppe;
R² Wasserstoff, Natrium, Kalium oder eine Schutzgruppe, z. B. p-Methoxybenyzl (PMB), Diphenylmethyl, Allyl usw. ist, die leicht unter sauren, basischen oder anderen, die Schutzgruppe entfernenden Bedingungen in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden kann;
R³ und R⁴ Wasserstoff, tert. Butoxycarbonyl- (tBoc), Trityl-, Formyl- oder eine andere Gruppe bedeuten, die als Schutzgruppe für eine Aminbase verwendet werden kann.
R¹ eine Alkyl-, Aryl- oder ähnliche Gruppe ist, insbesondere eine C₁- bis C₄-Alkyl-, substituierte Alkyl-, C₃- bis C₇-Cycloalkyl- oder Arylgruppe, wie eine Phenyl- und Benzylgruppe;
R² Wasserstoff, Natrium, Kalium oder eine Schutzgruppe, z. B. p-Methoxybenyzl (PMB), Diphenylmethyl, Allyl usw. ist, die leicht unter sauren, basischen oder anderen, die Schutzgruppe entfernenden Bedingungen in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden kann;
R³ und R⁴ Wasserstoff, tert. Butoxycarbonyl- (tBoc), Trityl-, Formyl- oder eine andere Gruppe bedeuten, die als Schutzgruppe für eine Aminbase verwendet werden kann.
Andererseits können bei dem oben angegebenen 7β-Amino-3-[3-
(4-substituierte-tetrazolin-5-thion-1-yl)-propen-1-yl]-3-cephem-
4-carbonsäure-Derivat (im folgenden einfach als "das Cephem-4-carbonsäure-Derivat"
bezeichnet) zwei Arten von Isomeren vorliegen,
d. h. cis- und trans-Isomere, abhängig von der sterischen
Konfiguration der Doppelbindung der Ethylengruppe in
3-Stellung (third positional ethenyl). Die beiden Arten von
Isomeren können alle wirksam als Zwischenprodukte für
Cephalosporin-Antibiotica verwendet werden.
Im folgenden werden die Verfahren zur Herstellung der Cephem-4-carbonsäure-Derivate
der Formel (I) gemäß der Erfindung im
Detail beschrieben.
Die Cephem-4-carbonsäure-Derivate der Formel (I) können hergestellt
werden durch eine Wittig-Reaktion, bei der eine neue Aldehydverbindung
der Formel (III) umgesetzt wird, mit einer
Phosphor-Ylid-Verbindung der Formel (II), die erhalten worden
ist durch eine Basenreaktion eines Phosphoniumsalzes der allgemeinen
Formel (VII). Als Reaktionslösungsmittel ist zu erwähnen
Wasser, ein organisches Lösungsmittel oder ein gemischtes Lösungsmittel
aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel.
Eine Base wird zur Herstellung der Phosphor-Ylid-Verbindung der
Formel (II) aus dem Phosphoniumsalz der Formel (VII) angewandt
wobei
R¹ die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
R2′ die für R² bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, Natrium und Kalium, und
R³ und R⁴ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
R¹ die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
R2′ die für R² bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, Natrium und Kalium, und
R³ und R⁴ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Bei den obigen Reaktionen ist es möglich, unterschiedliche Arten
organischer Lösungsmittel zu verwenden, insbesondere Dichlormethan,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylether und
Tetrahydrofuran. Das organische Lösungsmittel kann allein oder
im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Hier kann, wenn ein gemischtes
Lösungsmittel verwendet wird, das Mischungsverhältnis von
organischem Lösungsmittel zu Wasser im Bereich von 1 : 10 bis
10 : 1, vorzugsweise 2 : 1 bis 4 : 1, gewählt werden. Die Base kann
ausgewählt werden aus Alkylaminen wie Triethylamin und Diisopropylethylamin,
organischen Basen wie DBU (1,8-Diazabicyclo-
[5,4,0]undecan-7-en) oder Morpholin, Basen wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder starken
Basen wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid,
n-Butyllithium, Lithiumisopropylamid (LDA), Natriumhydroxid
oder Kaliumhydrid, insbesondere ausgewählt aus Natriumcarbonat
und Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur wird im
Bereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise von 9°C bis 30°C, gewählt.
Die neue Aldehydverbindung der allgemeinen Formel (III) kann
hergestellt werden durch Ozonolyse von neuem Allyltetrazolinthion
der allgemeinen Formel (V), das hergestellt worden ist
durch Umsetzung von Tetrazolinthion der allgemeinen Formel (IV)
mit Allylhalogenid in einer Lewis Säure mit oder ohne Zusatz
eines Lösungsmittels wie Dioxan. Dabei wird durch Umsetzung des
Tetrazolinthions der Formel (IV) mit dem Allylhalogenid in der
Lewis Säure ein Gemisch hergestellt, umfassend die Verbindung
der Formel (V), deren N-Atom in 4-Stellung des Ringes substituiert
ist, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
deren S-Atom in dem Ring substituiert ist. Nach der Herstellung
des Gemisches, umfassend die beiden Arten von Verbindungen der
Formel (V) und (VI) wird das Gemisch in die jeweiligen Verbindungen
aufgetrennt und dann die Ozonolyse an Verbindungen der
Formel (V) durchgeführt, um die neue Aldehydverbindung der Formel
(III) herzustellen. Es können verschiedene Lewis Säuren bei
der Herstellung des Allyltetrazolinthions der Formel (V) verwendet
werden, während Trimethylsilaniodid (TMSI) und Bortrifluoridetherat
(BF₃ · OEt₂) vorzugsweise als Lewis Säure verwendet
werden können. Im Falle der Verwendung von Allylbromid als
Allylhalogenid ist es erforderlich, Kaliumiodid (KI) zuzusetzen,
um das Allylhalogenid in das Allyliodid umzuwandeln. Ferner
kann die Umwandlung der Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung
des Allyltetrazolinthions der Formel (V) in die Aldehydverbindung
nach verschiedenen üblichen Reaktionen durchgeführt
werden, vorzugsweise durch Ozonolyse.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen
Formel (IV) wird durch das folgende Reaktionsschema beschrieben:
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Ein Gemisch von 8 g (68,96 mmol) 1-Methyltetrazolin-5-thion und
der äquivalenten Menge von Allylbromid wurde in 320 ml Dioxan
gelöst; dann wurden 56,35 g (339,2 mmol) Kaliumiodid (KI) und
0,96 ml (6,72 mmol) Trimethylsilaniodid (TMSI) zugegeben. Das
erhaltene Gemisch wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt, dann nacheinander
mit Natriumthiosulfat und Salzlösung gewaschen. Anschließend
wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck (das Lösungsmittel) abdestilliert
und anschließend der Säulenchromatographie unter
Verwendung eines Eluens aus einem 8 : 1-Gemisch von Hexan : Ethylacetat
unterworfen und ergab 9,21 g der Verbindung (a) und
2,3 g der Verbindung (b).
Ausbeute: 90%
a : b = 80 : 20
¹H NMR(CDCl₃, δ): 3,9 (s, 3H, CH₃), 4,9 (d, 2H, CH₂-C=C) 5,2-5,5 (m, 2H, CH₂=C), 5,8-6,2 (m, 1H), CH=C).
a : b = 80 : 20
¹H NMR(CDCl₃, δ): 3,9 (s, 3H, CH₃), 4,9 (d, 2H, CH₂-C=C) 5,2-5,5 (m, 2H, CH₂=C), 5,8-6,2 (m, 1H), CH=C).
Ein Gemisch von 6,2 g (43 mmol) 1-Propyltetrazolin-5-thion und
der äquivalenten Menge Allylbromid wurde in 200 ml Dioxan gelöst,
anschließend 35,22 g (212 mmol) Kaliumiodid (KI) und
0,6 ml (4,2 mmol) Trimethylsilaniodid (TMSI) zugegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend
nacheinander mit Natriumthiosulfat und Salzlösung gewaschen.
Anschließend wurde die organische Schicht des Gemisches
über Magnesiumsulfat getrocknet, (das Lösungsmittel) unter vermindertem
Druck bei Raumtemperatur abgedampft und (das Gemisch)
der Säulenchromatographie unter Verwendung eines Eluens aus
einem 8 : 1-Gemisch Hexan : Ethylacetat unterworfen und ergab
3,6 g der gewünschten Verbindung (c) und 3,6 g der Verbindung
(d).
Ausbeute: 91%
c : d = 50 : 50
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1,0 (t, 3H, CH₃), 1,7-2,4 (m, 2H, CH₂), 4,2 (t, 2H, CH₂N), 5,0 (d, 2H, CH₂-C=C), 5,2-5,5 (m, 2H, CH₂=C), 5,8-6,2 (m, 1H, CH=C).
c : d = 50 : 50
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1,0 (t, 3H, CH₃), 1,7-2,4 (m, 2H, CH₂), 4,2 (t, 2H, CH₂N), 5,0 (d, 2H, CH₂-C=C), 5,2-5,5 (m, 2H, CH₂=C), 5,8-6,2 (m, 1H, CH=C).
Ein Gemisch von 9,9 g (55,61 mmol) 1-Phenyltetrazolin-5-thion
und der äquivalenten Menge Allylbromid wurde in 250 ml Dioxan
gelöst und anschließend 46,5 g (280 mmol) Kaliumiodid (KI) und
1,6 ml (11,24 mmol) Trimethylsilaniodid (TMSI) zugegeben. Das
erhaltene Gemisch wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt und dann
nacheinander mit Natriumthiosulfat und Salzlösung gewaschen.
Anschließend wurde die organische Schicht des Gemisches über
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft und das Gemisch der Säulenchromatographie
unter Verwendung eines Eluens aus einem 8 : 1-Gemisch von Hexan:
Ethylacetat unterworfen und ergab 4,5 g der gewünschten Verbindung
(e) und 5 g der Verbindung (f).
Ausbeute: 78%
e : f = 45 : 50
¹H NMR (CDCl₃, δ): 5,0 (d, 2H, CH₂), 5,2-5,5 (m, 2H, CH₂=C), 5,8-6,5 (m, 1H, -CH=C), 7,5-8,1 (m, 5H, Ph).
e : f = 45 : 50
¹H NMR (CDCl₃, δ): 5,0 (d, 2H, CH₂), 5,2-5,5 (m, 2H, CH₂=C), 5,8-6,5 (m, 1H, -CH=C), 7,5-8,1 (m, 5H, Ph).
Ein Gemisch von 5 g (26,04 mmol) 1-Benzyltetrazolin-5-thion und
der äquivalenten Menge Allylbromid wurde in 130 ml Dioxan
gelöst, anschließend wurden 21,77 g (131,04 mmol) Kaliumiodid
(KI) und 0,75 ml (5,26 mmol) Methylsilaniodid zugegeben. Das
erhaltene Gemisch wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend
mit Natriumthiosulfat und Salzlösung gewaschen. Anschließend
wurde die organische Schicht des Gemisches über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und das Gemisch anschließend der Säulenchromatographie
unter Verwendung eines Eluens aus einem
8 : 1-Gemisch von Hexan : Ethylacetat unterworfen und ergab
3,2 g der gewünschten Verbindung (g) und 2,24 g der Verbindung
(h).
Ausbeute: 90%
g : h = 59 : 27
¹H NMR (CDCl₃, δ): 5,0 (d, 2H, CH₂-C=C), 5,2-5,5 (m, 2H, CH₂=C), 5,5 (s, 2H, CH₂Ph), 5,8-6,5 (m, 1H, -CH=C), 7,4 (m, 5H, Ph).
g : h = 59 : 27
¹H NMR (CDCl₃, δ): 5,0 (d, 2H, CH₂-C=C), 5,2-5,5 (m, 2H, CH₂=C), 5,5 (s, 2H, CH₂Ph), 5,8-6,5 (m, 1H, -CH=C), 7,4 (m, 5H, Ph).
6 g (0,038 mol) 1-Methyl-4-allyltetrazolin-5-thion wurden in
400 ml gereinigtem Dichlormethan gelöst und anschließend 6 h
bei -35°C Ozon zugeführt. Nach der Zufuhr von Ozon wurde überschüssiges
Ozon durch Zugabe von Stickstoff entfernt. Anschließend
wurde nach Ansteigen der Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur
3,39 ml (0,046 mmol) Dimethylschwefel [(CH₃)₂S] zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt,
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur
abdestilliert und der Rückstand anschließend durch Säulenchromatographie
unter Verwendung eines Eluens aus einem
3 : 1-Gemisch von Hexan : Ethylacetat gereinigt und ergab 2,42 g
der Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel.
Ausbeute: 40%
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,9 (s, 3H, N-CH₃), 5,2 (s, 2H, -CCH₂), 9,7 (s, 1H, -CHO).
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,9 (s, 3H, N-CH₃), 5,2 (s, 2H, -CCH₂), 9,7 (s, 1H, -CHO).
3,6 g (19,56 mmol) 1-Propyl-4-allyltetrazolin-5-thion wurden in
200 ml Dichlormethan (CH₂Cl₂) gelöst, um ein Gemisch zu erhalten,
dann wurde 4 h bei -40°C Ozon zugeführt. Das erhaltene
Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur mit 3,5 ml (47,71 mmol)
Dimethylschwefel [(CH₃)₂S] gerührt und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie
unter Verwendung eines Eluens aus einem
2 : 1-Gemisch von Hexan : Ethylacetat unterworfen und ergab 1,71 g
der gewünschten Verbindung der oben angegebenen Formel.
Ausbeute: 55%
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1,0 (t, 3H, CH₃), 1,7-2,1 (m, 2H, CH₂), 4,3 (t, 2H, CH₂N), 5,2 (s, 2H, CH₂-C), 9,7 (s, 1H, -CHO).
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1,0 (t, 3H, CH₃), 1,7-2,1 (m, 2H, CH₂), 4,3 (t, 2H, CH₂N), 5,2 (s, 2H, CH₂-C), 9,7 (s, 1H, -CHO).
4,0 g (18,34 mmol) 1-Phenyl-4-allyltetrazolin-5-thion wurden in
200 ml Dichlormethan (CH₂Cl₂) gelöst, dann wurde Ozon 4 h bei
-40°C zugeführt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur
unter Zugabe von 4,5 ml (61,35 mmol) Dimethylschwefel
[(CH₃)₂S] gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert und der
Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung eines
Eluens aus einem 2 : 1-Gemisch von Hexan : Ethylacetat unterworfen
und ergab 1,97 g der gewünschten Verbindung der oben angegebenen
Formel.
Ausbeute: 50%
¹H NMR (CDCl₃, δ): 5,2 (s, 2H, CH₂), 7,5-8,1 (m, 5H, Ph), 9,7 (s, 1H-CHO).
¹H NMR (CDCl₃, δ): 5,2 (s, 2H, CH₂), 7,5-8,1 (m, 5H, Ph), 9,7 (s, 1H-CHO).
6,59 g (7,84 mmol) (7β-Phenylacetamido-4-p-methoxybenzyloxycarbonyl-
cephem-3-yl)-methyl-triphenylphosphonium-iodid wurden in
Dichlormethan gelöst und 1,24 g (7,84 mmol) 1-Methyl-4-ethanal-
2-yl-tetrazolin-5-thion zugegeben. Anschließend wurde der
pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
auf 9 oder weniger eingestellt. Das erhaltene
Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe
von Schwefelsäurelösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt.
Die organische Schicht in dem Auszugsgemisch wurde abgetrennt,
mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und abfiltriert. Vor dem Filtrat wurde unter
vermindertem Druck bei Raumtemperatur das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter
Verwendung eines Eluens aus einem 2 : 1-Gemisch Hexan : Ethylacetat
getrennt und ergab 1,85 g der gewünschten Verbindung der oben
angegebenen Formel.
Ausbeute: 40%
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,3 (d, 2H, C₂), 3,6 (d, 2H, PhCH₂), 3,8 (s, 3H, CH₃), 3,85 (s, 3H, CH₃O-), 4,4 (m, 1H, CH₂-C=C), 4,8 (m, 1H, CH₂-C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, -CH₂OC-), 5,6 (m, 1H, C₃-C=CH-), 5,9 (m, 1H, C₇), 6,3 (d, 1H, C₃-CH=C-), 6,4 (d, 1H, NH), 6,8-7,4 (m, 9H, PMB + Ph).
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,3 (d, 2H, C₂), 3,6 (d, 2H, PhCH₂), 3,8 (s, 3H, CH₃), 3,85 (s, 3H, CH₃O-), 4,4 (m, 1H, CH₂-C=C), 4,8 (m, 1H, CH₂-C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, -CH₂OC-), 5,6 (m, 1H, C₃-C=CH-), 5,9 (m, 1H, C₇), 6,3 (d, 1H, C₃-CH=C-), 6,4 (d, 1H, NH), 6,8-7,4 (m, 9H, PMB + Ph).
Ein Gemisch von 519 mg (0,617 mmol) (7β-Phenyl-acetamido-4-p-
methoxybenzyloxycarbonyl-cephem-3-yl)-methyl-triphenylphosphonium-io-did
und 115 mg (0,617 mmol) 1-Propyl-4-(2-ethanal)-tetrazolin-5-thion
wurde in 6 ml Dichlormethan gelöst, und eine
Lösung, die entstanden war durch Lösen von 32,6 ml (0,307 mmol)
Natriumcarbonat in 2 ml Wasser, wurde zugegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde 2 h gerührt, anschließend 20%ige Schwefelsäure
zugegeben, um den pH-Wert auf 5 einzustellen, und anschließend
mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
bei Raumtemperatur abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie
unter Verwendung eines Eluens aus einem
2 : 1-Gemisch von Hexan : Ethylacetat abgetrennt und ergab 230 mg
der gewünschten Verbindung der oben angegebenen Formel.
Ausbeute: 60%
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1,0 (t, 3H, CH₃), 1,9 (m, 2H, CH₂), 3,3 (d, 2H, C₂), 3,6 (d, 2H, PhCH₂), 3,8 (s, 3H, CH₃O-), 4,2 (t, 2H, CH₂N), 4,3-4,4 (dd, 1H, CH₂-C=C), 4,8 (dd, 1H, CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, -CH₂OC-), 5,6 (m, 1H, C₃-C=CH-), 5,8-5,9 (dd, 1H, C₇), 6,3 (d, C₃-CH=C-), 6,4 (d, 1H, NH), 6,8-7,4 (m, 9H, PMB + Ph).
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1,0 (t, 3H, CH₃), 1,9 (m, 2H, CH₂), 3,3 (d, 2H, C₂), 3,6 (d, 2H, PhCH₂), 3,8 (s, 3H, CH₃O-), 4,2 (t, 2H, CH₂N), 4,3-4,4 (dd, 1H, CH₂-C=C), 4,8 (dd, 1H, CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, -CH₂OC-), 5,6 (m, 1H, C₃-C=CH-), 5,8-5,9 (dd, 1H, C₇), 6,3 (d, C₃-CH=C-), 6,4 (d, 1H, NH), 6,8-7,4 (m, 9H, PMB + Ph).
Ein Gemisch von 880 mg (1,05 mmol) (7β-Phenylacetamido-4-p-
methoxybenzyloxycarbonyl-3-cephem-3-yl)-methyltriphenyl-phosphonium--iodid
und 230 mg (1,05 mmol) 1-Phenyl-4-(2-ethanal)-
tetrazolin-5-thion wurde in 9 ml Dichlormethan gelöst, und eine
Lösung, erhalten durch Lösen von 42 mg (0,525 mmol) Natriumcarbonat
in 3 ml Wasser, wurde zugegeben. Das erhaltene Gemisch
wurde 2 h gerührt und durch Zugabe von 20%iger Schwefelsäure
auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert.
Der Auszug wurde durch Säulenchromatographie unter
Verwendung eines Eluens aus einem 1 : 1-Gemisch Hexan : Ethylacetat
getrennt und ergab 415 mg der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 62%
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,3 (d, 2H, C₂), 3,7 (d, 2H, PhCH₂), 3,8 (s, 3H, CH₃O-), 4,4-4,5 (dd, 1H, CH₂-C=C), 4,8-4,9 (dd, 1H, CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, - -CH₂OC-), 5,7 (m, 1H, C₃-C=CH-), 5,8-5,9 (dd, 1H, C₇), 6,2 (d, C₃-CH=C-), 6,3 (d, 1H, NH), 6,8-8,0 (m, 14H, PMB + Ph).
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,3 (d, 2H, C₂), 3,7 (d, 2H, PhCH₂), 3,8 (s, 3H, CH₃O-), 4,4-4,5 (dd, 1H, CH₂-C=C), 4,8-4,9 (dd, 1H, CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, - -CH₂OC-), 5,7 (m, 1H, C₃-C=CH-), 5,8-5,9 (dd, 1H, C₇), 6,2 (d, C₃-CH=C-), 6,3 (d, 1H, NH), 6,8-8,0 (m, 14H, PMB + Ph).
804 mg (3,853 mmol) Phosphorpentachlorid wurden in 10 ml gereinigtem
Dichlormethan gelöst und 1,04 ml (12,84 mmol) Pyridin
bei 0°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 45 min bei 0-5°C
gerührt und anschließend 716 mg (1,284 mmol) p-Methoxybenzyl-3-
[3-(4-methyltetrazolin-5-thion-1-yl)-propenyl-1-yl]-7β-phenyl
acetamido-3-cephem-4-carboxylat, gelöst in 10 ml gereinigtem
Dichlormethan, bei 5°C zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei
5-10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -35°C gekühlt
und 30 ml Methanol auf einmal zugegeben, anschließend 1 h bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend das erhaltene Gemisch
mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wurde mit
verdünnter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Von
dem Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur
das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Isopropylether
kristallisiert und ergab 365 mg der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 60%
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,3 (d, 2H, C₂), 3,7 (s, 3H, CH₂), 3,85 (s, 3H, CH₃O), 4,4 (m, 1H, CH₂-C=C), 4,8 (m, 1H, CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, -CH₂OC-), 5,6 (m, 1H, C₃-C=CH-), 6,3 (d, 1H, C₃-C=CH-), 6,8 (d, 2H, PMB), 7,3 (d, 2H, PMB).
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,3 (d, 2H, C₂), 3,7 (s, 3H, CH₂), 3,85 (s, 3H, CH₃O), 4,4 (m, 1H, CH₂-C=C), 4,8 (m, 1H, CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, -CH₂OC-), 5,6 (m, 1H, C₃-C=CH-), 6,3 (d, 1H, C₃-C=CH-), 6,8 (d, 2H, PMB), 7,3 (d, 2H, PMB).
67 mg (0,322 mmol) Phosphorpentachlorid wurden in 1 ml Dichlormethan
gelöst und auf -10°C gekühlt; anschließend wurden 52 µl
(0,643 mmol) Pyridin zugegeben und das Gemisch anschließend
30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine Lösung von
50 ml (0,08 mmol) p-Methoxybenzyl-3-[3-(4-propyltetrazolin-
5-thion-1-yl)-propenyl-1-yl]-7β-phenylacetamido-3-cephem-
4-carboxylat, verdünnt in 2 ml Dichlormethan, wurde zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt und 4,5 ml Methanol
bei -20°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei
Raumtemperatur gerührt und mit Dichlormethan und Wasser extrahiert.
Der Auszug wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung eines
Eluens aus einem 1 : 1-Gemisch von Hexan : Ethylacetat unterworfen
und ergab 26 mg der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 60%
¹H NMR (CDCl₃, δ): 0,9 (t, 3H, CH₃), 1,9 (m, 2H, C-CH₂-C), 3,6 (d, 2H, C₂), 3,8 (s, 3H, CH₃O-), 4,1-4,2 (m, 2H, N-CH₂-C), 4,5 (dd, 1H, CH₂-C=C), 4,9 (dd, 1H, CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, -CH₂O), 5,6 (m, 1H, C₃-C=CH-), 6,5 (d, C₃-CH=C-), 6,8 (d, 2H, PMB), 7,3 (d, 2H, PMB).
¹H NMR (CDCl₃, δ): 0,9 (t, 3H, CH₃), 1,9 (m, 2H, C-CH₂-C), 3,6 (d, 2H, C₂), 3,8 (s, 3H, CH₃O-), 4,1-4,2 (m, 2H, N-CH₂-C), 4,5 (dd, 1H, CH₂-C=C), 4,9 (dd, 1H, CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,2 (d, 2H, -CH₂O), 5,6 (m, 1H, C₃-C=CH-), 6,5 (d, C₃-CH=C-), 6,8 (d, 2H, PMB), 7,3 (d, 2H, PMB).
89 mg (0,427 mmol) Phosphorpentachlorid wurden in 1 ml Dichlormethan
gelöst und auf -10°C gekühlt; dann wurden 70 µl
(0,865 mmol) Pyridin zugegeben und das Gemisch anschließend
30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine Lösung von
70 ml (0,107 mmol) p-Methoxybenzyl-3-[3-(4-propyltetrazolin-
5-thion-1-yl)-propenyl-1-yl]-7β-phenylacetamido-3-cephem-
4-carboxylat, verdünnt in 2 ml Dichlormethan, wurde zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt und 4,5 ml Methanol
bei -20°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei
Raumtemperatur gerührt und mit Dichlormethan und Wasser gewaschen.
Der Auszug wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand
der Säulenchromatographie mit einer kurzen Säule unter
Verwendung eines Eluens aus einem 1 : 1-Gemisch von Hexan : Ethylacetat
unterworfen und ergab 36 mg der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 60%
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,3 (d, 2H, C₂), 3,8 (s, 3H, CH₃O), 4,4-4,5 (dd, 1H, CH₂-C=C), 4,9 (dd, 1H CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,3 (d, 2H, -CH₂O), 5,7 (m, 1H, C₃-C=CH-), 6,3 (d, 1H, C₃-CH=C-), 6,9 (d, 2H, PMB), 7,4 (d, 2H, PMB), 7,5-7,6 (m, 3H, Ph), 7,9 (m, 2H, Ph).
¹H NMR (CDCl₃, δ): 3,3 (d, 2H, C₂), 3,8 (s, 3H, CH₃O), 4,4-4,5 (dd, 1H, CH₂-C=C), 4,9 (dd, 1H CH₂C=C), 5,1 (d, 1H, C₆), 5,3 (d, 2H, -CH₂O), 5,7 (m, 1H, C₃-C=CH-), 6,3 (d, 1H, C₃-CH=C-), 6,9 (d, 2H, PMB), 7,4 (d, 2H, PMB), 7,5-7,6 (m, 3H, Ph), 7,9 (m, 2H, Ph).
Claims (9)
1. 7β-Amino-3-[3-(4-substituierte-tetrazolin-5-thion-1-yl)-
propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate der allgemeinen
Formel (I):
in der
R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl ist,
R² p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl oder Allyl ist,
R³ Wasserstoff, tert. Butoxycarbonyl, Trityl, Formyl oder Phenylacetyl ist und
R⁴ Wasserstoff, tert.Butoxycarbonyl, Trityl, Formyl oder Phenylacetyl bedeutet.
R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl ist,
R² p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl oder Allyl ist,
R³ Wasserstoff, tert. Butoxycarbonyl, Trityl, Formyl oder Phenylacetyl ist und
R⁴ Wasserstoff, tert.Butoxycarbonyl, Trityl, Formyl oder Phenylacetyl bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung des Derivats der allgemeinen
Formel (I), umfassend die Umsetzung einer Aldehydverbindung der
allgemeinen Formel (III)
mit einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel (VII)
in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels bei 0-30°C,
wobei R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Base ausgewählt ist
aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.butoxid,
Butyllithium, Lithiumisopropylamid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lösungsmittel
ausgewählt ist aus Wasser, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Ethylether, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch
aus dem organischen Lösungsmittel mit Wasser, vorzugsweise in
einem Mischverhältnis von 2 : 1 bis 4 : 1 ist.
5. Aldehydverbindung der allgemeinen Formel (III), wie in Anspruch
2 definiert.
6. Verfahren zur Herstellung der Aldehydverbindung nach Anspruch
5, umfassend die Ozonolyse von einem Allyltetrazolinthion
der allgemeinen Formel (V),
in der R¹ die oben angegebene Bedeutung hat.
7. Allyltetrazolinthion der allgemeinen Formel (V), wie in
Anspruch 6 definiert.
8. Verfahren zur Herstellung von Allyltetrazolinthion nach
Anspruch 7, umfassend die Umsetzung von Tetrazolinthion der
allgemeinen Formel (IV)
in der R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit Allylbromid in
Gegenwart einer Lewis Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines
Lösungsmittels, wie Dioxan.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Lewis Säure Trimethylsilan-iodid
oder Bortrifluorid-etherat ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019910006288A KR930007261B1 (ko) | 1991-04-19 | 1991-04-19 | 7β-아미노-3-[3-(4-치환된 테트라졸린-5-티온-1-일)프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 그 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4212840A1 true DE4212840A1 (de) | 1992-10-22 |
Family
ID=19313459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4212840A Ceased DE4212840A1 (de) | 1991-04-19 | 1992-04-16 | 7ss-amino-3/3-(4-substituierte-tetrazolin-5-thion-l-yl)-propen-l-yl/-3-cephem-4-carbonsaeure-derivate und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR930007261B1 (de) |
| DE (1) | DE4212840A1 (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0292808A2 (de) * | 1987-05-26 | 1988-11-30 | Bayer Ag | Substituierte Vinylcephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0408034A1 (de) * | 1989-07-13 | 1991-01-16 | Eisai Co., Ltd. | 3-Substituierte Vinyl-Cephalosporinderivate |
-
1991
- 1991-04-19 KR KR1019910006288A patent/KR930007261B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-16 DE DE4212840A patent/DE4212840A1/de not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0292808A2 (de) * | 1987-05-26 | 1988-11-30 | Bayer Ag | Substituierte Vinylcephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0408034A1 (de) * | 1989-07-13 | 1991-01-16 | Eisai Co., Ltd. | 3-Substituierte Vinyl-Cephalosporinderivate |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Bull.Korean Chem.Soc. 11, 1990, 543-546 * |
| Bull.Korean Chem.Soc. 12, 1991, 75-79 * |
| Chem. Abstr. 114(1991), 164122f * |
| Chem. Abstr. 115(1991), 71192t * |
| Chem. Ber. 116(1983), 3427-3437 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920019799A (ko) | 1992-11-20 |
| KR930007261B1 (ko) | 1993-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH645902A5 (de) | Beta-lactam-zwischenverbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung. | |
| CH634579A5 (en) | Process for preparing cephem compounds | |
| DE3428049A1 (de) | Azetidinone und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2505239C2 (de) | ||
| DE3240054A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 8.12-epoxy-13.14.15.16-tetranorlabdan | |
| DE2911786C2 (de) | Carbacephemderivate und ihre Verwendung | |
| DE2147023B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1H- Tetrazol-Verbindungen | |
| CH636618A5 (en) | 1-Oxadethiacepham compounds, and a process for preparing them | |
| DE3216256C2 (de) | ||
| DE2740280A1 (de) | 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate | |
| DE2952413C2 (de) | 3-Halogencarbacephem-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH621123A5 (de) | ||
| DE4212840A1 (de) | 7ss-amino-3/3-(4-substituierte-tetrazolin-5-thion-l-yl)-propen-l-yl/-3-cephem-4-carbonsaeure-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0722946A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Formyl-Cephem-Derivaten | |
| DE2938065C2 (de) | ||
| CH637135A5 (en) | Cephalosporin derivatives and a process for their preparation | |
| EP0161580A2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Lactons | |
| DE2205123A1 (de) | 2-Oxo-azetidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0244717A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,3-Epoxyamiden | |
| DE69820631T2 (de) | Verfahren zur herstellung von exo-methylenpenam-derivaten | |
| DE3018847C2 (de) | 6-α- und 6-β-substituierte Penicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0101602B1 (de) | In 6-Stellung unsubstituierte 7-Oxo-4-oxa-diazabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Synthese von beta-Lactamantibiotika | |
| DE69629321T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Exo-Methylenpenam-Derivaten | |
| DE3231452C2 (de) | ||
| DE2337105A1 (de) | Antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8131 | Rejection |