CN102898324A - 一种(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：A1、氨化；A2、拆分；A3、成盐：开启成盐反应釜夹套冷冻盐水，加入氯化氢异丙醇，2-溴丁酸甲酯和氯化氢异丙醇的摩尔比例为1∶1.5，降温至-5℃后分批加入拆分所得(S)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐，升温回流2小时，降温离心得(S)-2-氨基丁酰氨盐酸盐。本发明的方法不使用剧毒的氢氰酸，生产操作风险较小，无空气污染。产品纯度高，生产成本较低。

Description

一种(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐是新型辅助抗癫痫药物左乙拉西坦的重要中间体，在国际市场上有大量的需求。左乙拉西坦的化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21。

合成方法主要有以下两种：1)正丙醛和氢氰酸、氨水作用发生斯特雷克反应，生成2-氨基丁腈水解得到2-氨基丁酰胺盐，但该法使用剧毒的氢氰酸，生产操作风险较大，空气污染严重。2)以手性化合物S-2氨基丁酸为起始原料，经酯化、氨解得到S-2氨基丁酰胺盐酸盐，该法可以避免拆分过程，产品纯度高，但S-2氨基丁酸价格较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足提供一种(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

A1、氨化：其反应方程式为：

将氨水加入氨化釜中，开启氨化釜夹套冷冻盐水降温至-5℃时加入2-溴丁酸甲酯；-5℃至5℃控温反应2小时后，体系自然升温至45℃，取样分析，高压液相分析2-溴丁酸甲酯反应完毕后终止反应；2-溴丁酸甲酯和氨水的摩尔比例为1∶6；

将氨化液加入蒸馏釜中，开启夹套蒸汽升温50℃，排氨气至氨水储罐中，排氨完毕后，升温至80℃，蒸馏回收反应副产品甲醇，开启水环真空泵，减压蒸馏剩余水至氨水储罐中；蒸完水后，向蒸馏釜中加入丁醇，2-溴丁酸甲酯和丁醇的摩尔比例为1∶5；后，分批放入吸晶桶中吸晶，离心得到产品1；

A2、拆分：反应方程式为：

将丁醇，酒石酸加入拆分釜中，开启搅拌，升温回流30分钟后，分批加入第1步所得产品1，回流2小时，(s)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐不溶于丁醇，结晶析出，离心得(S)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐；2-溴丁酸甲酯和丁醇的摩尔比例为1∶7，2-溴丁酸甲酯和酒石酸的摩尔比例为1∶1.2；

A3、成盐：反应方程式：

开启成盐反应釜夹套冷冻盐水，加入氯化氢异丙醇，2-溴丁酸甲酯和氯化氢异丙醇的摩尔比例为1∶1.5，降温至-5℃后分批加入拆分所得(S)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐，升温回流2小时，降温离心得(S)-2-氨基丁酰氨盐酸盐。

本发明的方法不使用剧毒的氢氰酸，生产操作风险较小，无空气污染。产品纯度高，生产成本较低。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。

1、氨化：

反应方程式：

将5000公斤氨水从氨水罐中加入氨化釜中，开启氨化釜夹套冷冻盐水降温至-5°C时加入2-溴丁酸甲酯800kg。-5℃--5℃控温反应2小时后，体系自然升温至45℃，取样分析，高压液相分析2-溴丁酸甲酯反应完毕后终止反应。

将氨化液加入蒸馏釜中，开启夹套蒸汽升温50℃，排氨气至氨水储罐中(氨水储罐开启夹套冷却水降温)，排氨完毕后，升温至80℃，蒸馏回收反应副产品甲醇，作为副产品出售。开启水环真空泵，减压蒸馏剩余水至氨水储罐中，回收套用。

蒸完水后，向蒸馏釜中加入200公斤丁醇后，分批放入吸晶桶中吸晶，离心得到产品1，收率：98.4％。离心后的母液进行蒸馏回收丁醇，回收率95％。

2、拆分：

反应方程式：

将4000公斤丁醇，780公斤酒石酸加入拆分釜中，开启搅拌，升温回流30分钟后，分批加入1000公斤第1步所得产品1，回流2小时，(s)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐不溶于丁醇，结晶析出，离心得(S)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐688公斤，收率：50％。

对离心后的母液进行蒸馏，得浓度为30％左右的溴化氢丁醇溶液，作为副产品出售。蒸馏后剩余物质主要成分为右旋酒石酸盐及反应剩余的酒石酸，作为副产品出售。

3、成盐：

反应方程式：

开启成盐反应釜夹套冷冻盐水，加入氯化氢异丙醇1000kg，降温至-5℃后分批加入拆分所得(S)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐，升温回流2小时，降温离心得(S)-2-氨基丁酰氨盐酸盐，收率：99％。

对母液进行蒸馏回收氯化氢异丙醇溶液，循环使用，循环两次后浓度太低，不能满足反映要求，这种低浓度的氯化氢异丙醇溶液返回生产厂家，用其兑换30％的氯化氢异丙醇蒸馏后剩余物质主要成分为酒石酸，作为副产品出售。

应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (1)

1.一种(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A1、氨化：其反应方程式为：

将氨水加入氨化釜中，开启氨化釜夹套冷冻盐水降温至-5℃时加入2-溴丁酸甲酯；-5℃至5℃控温反应2小时后，体系自然升温至45℃，取样分析，高压液相分析2-溴丁酸甲酯反应完毕后终止反应；2-溴丁酸甲酯和氨水的摩尔比例为1∶6；

将氨化液加入蒸馏釜中，开启夹套蒸汽升温50℃，排氨气至氨水储罐中，排氨完毕后，升温至80℃，蒸馏回收反应副产品甲醇，开启水环真空泵，减压蒸馏剩余水至氨水储罐中；蒸完水后，向蒸馏釜中加入丁醇，2-溴丁酸甲酯和丁醇的摩尔比例为1∶5；后，分批放入吸晶桶中吸晶，离心得到产品1；

A2、拆分：反应方程式为：

将丁醇，酒石酸加入拆分釜中，开启搅拌，升温回流30分钟后，分批加入第1步所得产品1，回流2小时，(s)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐不溶于丁醇，结晶析出，离心得(S)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐；2-溴丁酸甲酯和丁醇的摩尔比例为1∶7，2-溴丁酸甲酯和酒石酸的摩尔比例为1∶1.2；

A3、成盐：反应方程式：

开启成盐反应釜夹套冷冻盐水，加入氯化氢异丙醇，2-溴丁酸甲酯和氯化氢异丙醇的摩尔比例为1∶1.5，降温至-5℃后分批加入拆分所得(S)-2-氨基丁酰氨酒石酸盐，升温回流2小时，降温离心得(S)-2-氨基丁酰氨盐酸盐。