CN111433189A - 制造11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制造式(I)的化合物的方法，其中Y是CHR⁷、CR⁷R⁸或O，n是0、1或2，R¹和R²彼此独立地选自H、F、Cl、甲基和乙基，并且R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地选自H或C₁‑C₆‑烷基。式(I)的化合物是11‑β‑羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，并且可用于降低角质形成细胞中的皮质醇水平并在暴露于可的松和紫外线后改善人皮肤中的真皮胶原蛋白含量。

Description

制造11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂的方法

本发明涉及制造式(I)的化合物的方法，

其中Y是CHR⁷、CR⁷R⁸或O，

n是0、1或2，

R¹和R²彼此独立地选自H、F、Cl、甲基和乙基，并且

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地选自H或C₁-C₆-烷基；

该方法包括以下步骤：

a)在碱和催化剂的存在下，在水中使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应形成式(IV)的化合物，

b)用有机溶剂从步骤a)中获得的反应混合物中萃取式(IV)的化合物；

c)使萃取的式(IV)的化合物在有机溶剂中反应形成式(V)的化合物，

d)使步骤c)中获得的式(V)的化合物与式(VI)的化合物在有机溶剂中反应形成式(I)的化合物

其中步骤d)中使用的有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物。该方法的反应方案如图1所示。

式(I)的化合物的合成已经描述于WO 2017/012890中。但是，本发明的目的是提供一种比WO 2017/012890中提到的方法更适合大规模生产的方法。该目的是通过本发明的方法实现的，本发明的方法不需要色谱纯化步骤，并且在高得多的浓度下进行后处理，相应地需要较少的溶剂。因此，本发明的方法也比已知的方法更经济。

式(I)的化合物是11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，并且可用于降低角质形成细胞中的皮质醇水平并在暴露于可的松和紫外线后改善人皮肤中的真皮胶原蛋白含量。因此，需要一种有效的制造式(I)的化合物的方法。

本发明尤其涉及制造以下化合物(Ia)、(Ib)和(Ic)的方法：

其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；优选地其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl或甲基；

其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；优选地其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl或甲基；

其中R¹是H、F、Cl、甲基和乙基，优选地其中R¹是H、F、Cl或甲基。

在下面列出优选地根据本发明的方法制造的化合物：

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；R²＝F；Y＝CHR⁷，R⁷＝CH₃，n＝1。

R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；R¹＝F；Y＝CHR⁷；R²、R⁷＝CH₃，n＝1。

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；Y＝CHR⁷；R²、R⁷＝CH₃，n＝1。

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；R²＝Cl；Y＝CHR⁷，R⁷＝CH₃，n＝1。

R¹＝F；R²、R⁴、R⁶＝CH₃；R³、R⁵＝H；Y＝O；n＝1。

R¹、R³、R⁵＝H；R²、R⁴、R⁶＝CH₃；Y＝O；n＝1。

R¹＝F；R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷＝H；Y＝CHR⁷；R²＝CH₃，n＝2。

R²＝Cl；R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷＝H；Y＝CHR⁷；n＝2。

R²＝CH₃；R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷＝H；Y＝CHR⁷；n＝2。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷＝H；Y＝CHR⁷；n＝2。

R¹、R²＝CH₃；R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷＝H；Y＝CHR⁷；n＝2。

在以上列出的这些化合物中，化合物(3)、(9)和(10)是特别优选的。更优选的化合物是化合物(9)和(10)。

最优选的化合物是化合物(10)：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷＝H；Y＝CHR⁷；n＝2。

其制造方法的反应方案如图2所示。

因此，本发明的一个优选实施方式是制造式(10)的化合物的方法，

其包括以下步骤：

a)在碱和催化剂的存在下，在水中使式(IIa)的化合物与式(IIIa)的化合物反应形成式(IVa)的化合物；

b)用有机溶剂从步骤a)中获得的反应混合物中萃取所述式(IVa)的化合物；

c)使萃取的式(IVa)的化合物在有机溶剂中反应形成式(Va)的化合物，

d)使步骤c)中获得的式(Va)的化合物与式(VIa)的化合物在有机溶剂中反应形成式(10)的化合物

其中步骤d)中使用的有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物。

通过在本发明的方法的步骤b)至d)中使用有机溶剂并且所述有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物，与使用乙酸乙酯作为溶剂相比，化合物(10)的合成产率可提高9-21％(参见表0)。对于式(I)所涵盖的其他化合物的合成，可以预期获得相似的产率。

表0

因此，本发明的一个实施方式是一种方法，其中步骤b)中和/或步骤c)中使用的有机溶剂与步骤d)中使用的有机溶剂相同，且上文给出优选方式。

本发明的一个优选的实施方式是一种方法，其中步骤b)中和步骤c)中使用的有机溶剂与步骤d)中使用的有机溶剂相同，且上文给出优选方式。

下面进一步详细讨论本发明的方法的步骤。

步骤a)

式(II)的化合物与式(III)的化合物形成式(IV)的化合物的反应是所谓的Suzuki-Miyaura交叉偶联。反应在水中进行。如果使用与水混溶的助溶剂，则在萃取后处理之前必须除去这些溶剂。因此，非常有利的是不使用与水混溶的助溶剂，而仅在水中进行反应。

用作溶剂的水的量在每毫摩尔化合物(II)1至100mL的范围内，优选地在每毫摩尔化合物(II)1至50mL的范围内，更优选地在每毫摩尔化合物(II)1至25mL的范围内，甚至更优选地在每毫摩尔化合物(II)1至10mL的范围内，最优选地在每毫摩尔化合物(II)1至5mL的范围内。

步骤a)优选地在碱和Pd催化剂的存在下进行。

优选的碱的实例是碳酸钠。也可以使用碳酸钾。

催化剂的示例是Pd(EDTA)(EDTA＝N,N,N’,N’-乙二胺四乙酸)和Pd(PPh₃)₄，其中Pd(EDTA)是优选的。

当碳酸钠用作碱并且Pd(EDTA)用作催化剂时，步骤a)在20℃至溶剂回流的范围内的温度下，优选地在30℃至溶剂回流的范围内的温度下，更优选地在40℃至溶剂回流的范围内的温度下，最优选地在90℃至溶剂回流的范围内的温度下进行，并且优选地在大气压下进行。

碱的量、优选地碳酸钠的量在每摩尔化合物(II)1至10摩尔的范围内，优选地在在每摩尔化合物(II)1.2至4摩尔的范围内，更优选地在每摩尔化合物(II)1.5至3摩尔的范围内。

基于化合物(II)的量，催化剂的量、优选地Pd(EDTA)的量在0.001至10摩尔％的范围内，优选地在0.005至5摩尔％的范围内，更优选地在0.01至1摩尔％的范围内，最优选地在0.01至0.5摩尔％的范围内。

以其单体形式的式(III)的化合物与式(II)的化合物的摩尔比在1:1至10:1的范围内，优选地在1:1至5:1的范围内，更优选地在1:1至2:1的范围内，甚至更优选地在1:1至1.5:1的范围内，最优选地在1:1至1.2:1的范围内。有利地，与式(II)的化合物相比，使用过量的式(III)的化合物。

该步骤具有很高的转化率。通常，基于起始量，反应后剩余的未反应式(II)的化合物的量≤0.5％。因此，该步骤的最终产物式(IV)的化合物对于下一步骤来说具有足够的纯度，且无需纯化。未反应的式(II)的化合物也将在步骤b)中萃取，在步骤c)中活化并形成副产物，即步骤d)中的化合物(VI)的3-溴苯甲酰基衍生物，该副产物不能通过给定的萃取后处理来去除。因此，未反应的式(II)的化合物的量如此低是非常有利的。

步骤b)

当步骤b)中使用的有机溶剂与步骤c)和步骤d)中使用的有机溶剂相同时，是非常有利的。

但是，在步骤b)中也可以使用与水不混溶的其他有机溶剂。其示例是酯，例如乙酸乙酯；与水不混溶的醇，例如1-丁醇；与水不混溶的酮，例如2-丁酮；和卤代烷烃，例如二氯甲烷和氯仿。

然而，优选地，步骤b)中使用的有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物，即乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯和乙酸叔丁酯及它们的任何混合物。

更优选地，有机溶剂是乙酸异丙酯或乙酸异丁酯或它们的任何混合物，其中优选地使用单一溶剂而不是它们的混合物。

最优选地，有机溶剂是乙酸异丙酯。

使用的溶剂的量是步骤a)中采用的水量的0.1至10倍，优选地是步骤a)中采用的水量的0.5至7倍，更优选地是步骤a)中采用的水量的1至5倍，最优选地是步骤a)中采用的水量的1至3倍。

为了中和步骤a)中添加的碱，添加酸。这些酸的实例是盐酸水溶液，磷酸，硫酸，硫酸氢盐(诸如硫酸氢钾)和甲磺酸。优选的是市售浓度最高的盐酸水溶液，即36-37％w/w，也称为“发烟盐酸”。

酸的量取决于之前使用的碱的量。为了定量地萃取有机相，在添加酸后，所得水相的pH必须≤3。通常，对于每摩尔碱，酸的用量在2至10摩尔就足以使得在酸添加结束时所得水相的pH≤3。

通常，步骤b)通过以下来进行：将步骤a)中获得的反应混合物冷却至室温，加入有机溶剂并在搅拌下缓慢加入酸。分离水相，然后用盐水洗涤有机相以除去大部分水。然后加入活性炭和硅藻土以除去催化剂分解副产物。然后滤出炭和硅藻土，并用与萃取相同的有机溶剂冲洗。由此获得经纯化的有机相。通过共沸蒸馏除去剩余的水，然后蒸馏除去过量的有机溶剂，直到优选地，剩余的溶剂与最初添加的体积匹配。因此，在本发明的一个优选的实施方式中，用于以下步骤c)的溶剂的量与在步骤b)中添加的量相同。

本发明方法的一大优点是不需要分离中间体式(IV)的化合物。

步骤c)

当步骤c)中使用的有机溶剂与步骤b)和步骤d)中使用的有机溶剂相同时，这是非常有利的。然后，无需更改溶剂。

但是，步骤c)中也可以使用其他非质子有机溶剂。其示例是酯，例如乙酸乙酯；芳族烃，例如甲苯；腈，例如乙腈；醚，例如四氢呋喃，二恶烷和1,2-二甲氧基乙烷；和卤代烷烃，例如二氯甲烷和氯仿。

然而，优选地，有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物。

更优选地，有机溶剂是乙酸异丙酯或乙酸异丁酯或它们的任何混合物，其中优选地使用单一溶剂而不是它们的混合物。

最优选地，有机溶剂是乙酸异丙酯。

步骤c)中使用的溶剂的量是步骤b)中使用的溶剂的量的0.5至5倍，优选地是步骤b)中使用的溶剂的量的0.7至2倍，更优选地是步骤b)中使用的溶剂的量的0.9至1.5倍，最优选地是步骤b)中使用的溶剂的量1至1.2倍。

在步骤c)中，式(IV)的酸被转化为其式(V)的酰氯。

优选地，这是通过以下来完成的：基于式(IV)的化合物的量，添加过量的SOCl₂(亚硫酰氯)，即1至5当量，优选地1至2当量，更优选地1.04至1.3当量。

可以将催化剂与亚硫酰氯一起添加，以加速将式(IV)的化合物转化为其式(V)的酰氯，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲酰基氮杂环庚烷或甲酸的任何其他仲酰胺。DMF是优选的催化剂。在亚硫酰氯的存在下，甲酸的仲酰胺被转化为相应的(氯亚甲基)二烷基氯化铵，其也具有催化剂活性。尤其是，在亚硫酰氯的存在下，DMF被转化成(氯亚甲基)二甲基氯化铵((chloromethylene)dimethyliminium chloride)(也称为Vilsmeier试剂)。Vilsmeier试剂是可商购的，并且可以代替DMF用作催化剂。

加入亚硫酰氯后，反应混合物的温度从室温升高。

如果没有添加催化剂，则升高温度，优选地升高至高达40℃至溶剂回流，更优选55℃至溶剂回流，最优选75℃至溶剂回流的范围内的温度。

如果添加催化剂，则升高温度，优选地升高至高达溶剂回流的温度，更优选地升高至在45至78℃范围内的温度，最优选地升高至在50至60℃范围内的温度。

优选地在催化剂的存在下进行步骤c)，因为允许在较低温度下同时达到完全活化或在较短时间内在相同温度下达到完全活化，这从经济角度来看是有利的(参见下表1)。催化剂的实例是甲酸的仲酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲酰基氮杂环庚烷或它们的任何混合物。DMF是最优选的催化剂。

下表1显示了采用DMF(0.025当量)、N-甲酰基氮杂环庚烷(0.05当量)和无催化剂的活化动力学的比较。使用相同量的化合物(IVa)(10毫摩尔)在相同温度(55℃)和AcOiPr(20mL)中的浓度下并且采用相同量的SOCl₂(0.84mL，11.5毫摩尔，1.15当量，再加上0.22mL，3.0毫摩尔，0.30当量，在110分钟后)，进行测试。

表1

t/分钟	0.025当量DMF	0.05当量N-甲酰基氮杂环庚烷	无催化剂
				90	77％活化	75％活化	31％活化
150	93％活化	93％活化	47％活化

步骤c)是优选地在大气压下在惰性气体流下进行的，以除去活化后形成的SO₂和HCl，从而将平衡转移到产物上。

完全活化(即形成式(V)的酰氯)后，可以通过以下方法除去过量的亚硫酰氯：在惰性气体下，在高于亚硫酰氯沸点的温度(优选地，在80℃至溶剂回流的范围内的温度下)对混合物进行汽提，或者在中等真空下搅拌所得的反应混合物，或两者兼而有之。真空度应确保反应溶剂不沸腾；例如，对于乙酸已丙酯，在45℃下真空度优选地为0.5至0.7bar。

步骤d)

当步骤d)中使用的有机溶剂与步骤b)和步骤c)中使用的有机溶剂相同时，这是非常有利的，因为不需要进行溶剂交换。

如前文所述，步骤d)中的有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物。

优选地，有机溶剂是乙酸异丙酯或乙酸异丁酯或它们的任何混合物，其中优选地使用单一溶剂而不是它们的混合物。

更优选地，有机溶剂是乙酸异丙酯。

步骤d)中使用的溶剂量是步骤b)中使用的溶剂的量的0.5至10倍，优选地是步骤b)中使用的溶剂的量的0.7至5倍，最优选地是步骤b)中使用的溶剂的量的0.9至2倍。

步骤d)可以在无水条件下进行(方法A)，或者在Schotten-Baumann条件下进行，通过在酰氯(V)中添加化合物(VI)和碱水溶液(方法B)来实现，或者通过添加酰氯至化合物(VI)与碱水溶液的双相混合物(方法C)来实现。

步骤d)–方法A

在步骤d)中，式(V)的化合物有利地用作步骤c)中获得的混合物，即式(V)的化合物与一定量的有机溶剂的混合物，并且优选地将其加热至在从-15℃至10℃范围内的温度，更优选地加热至-10℃至5℃范围内的温度。

然后向该混合物中添加用有机溶剂稀释的式(VI)化合物，优选地用与步骤c)中相同的有机溶剂稀释的式(VI)化合物。优选地，式(VI)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比在2:1至4:1的范围内，更优选地在2.1:1至2.3:1的范围内。

添加完成后，将混合物加热至高达溶剂回流的温度。优选地，温度在10℃至溶剂回流的范围内，更优选地温度在10℃至70℃的范围内，最优选地温度在20℃至50℃的范围内。

反应后，将混合物用酸(优选地1N HCl)、强碱(优选地1％NaOH)和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤。为了通过将残余硼酸(即式(III)的化合物)定量转化为其盐来从有机相去除残余硼酸，碱性洗涤相的pH值必须≥11。这可以通过使用强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)的稀溶液来实现，其中1重量％的NaOH水溶液是优选的。

然后加入硅藻土、活性炭和硫酸钠。在搅拌下将温度升高至40至80℃的范围，然后将混合物冷却至室温并过滤。除去溶剂并将残余物干燥。

步骤d)–方法B

式(V)的化合物有利地用作步骤c)中获得的混合物，即式(V)的化合物与一定量的有机溶剂的混合物，并且优选地将其加热至在-15℃至10℃范围内的温度，更优选地加热至在-10℃至5℃范围内的温度。

然后向该混合物中添加用有机溶剂稀释式(VI)的化合物，优选地用与步骤c)中相同的有机溶剂稀释的式(VI)化合物和碱性水溶液。优选地，式(VI)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比在1:1至2:1的范围内，更优选地在1:1至1.2:1的范围内。所用的碱可以在无机碱中自由选择。优选的是碳酸钠或碳酸钾，最优选碳酸钠。优选地，使用的碱的量在每摩尔式(V)的化合物1至5摩尔的范围内，更优选地每摩尔式(V)的化合物1至2摩尔的范围内。

添加完成后，将混合物加热至在10℃至溶剂回流的范围内的温度，优选地在25℃至40℃的范围内的温度。

反应后，将混合物用酸(优选地1N HCl)、强碱(优选地1％NaOH)和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤。为了通过将残余硼酸(即式(III)的化合物)定量转化为其盐来从有机相去除残余硼酸，碱性洗涤相的pH值必须≥11。这可以通过使用强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)的稀溶液来实现，其中1重量％的NaOH水溶液是优选的。

然后加入硅藻土、活性炭和硫酸钠。在搅拌下将温度升高至40至80℃的范围，然后将混合物冷却至室温并过滤。除去溶剂并将残余物干燥。

步骤d)–方法C

将碱性水溶剂和在有机溶剂中、优选地在步骤c)所用的有机溶剂中稀释的式(VI)的化合物的双相混合物加热至在-15℃至10℃范围内的温度，优选地10℃至5℃范围内的温度。

优选地，式(VI)的化合物与式(V)的化合物的摩尔比在1:1至2:1的范围内，更优选地在1:1至1.2:1的范围内。所用的碱可以在无机碱中自由选择。优选的是碳酸钠或碳酸钾，最优选碳酸钠。优选地，使用的碱的量在每摩尔式(V)的化合物1至5摩尔的范围内，更优选地每摩尔式(V)的化合物1至2摩尔的范围内。

式(V)的化合物有利地用作步骤c)中获得的混合物，即式(V)的化合物与一定量的有机溶剂的混合物，并且优选地将其加热至在-15℃至10℃范围内的温度，更优选地加热至在-10℃至5℃范围内的温度。将该溶液滴加到上述双相混合物中。添加完成后，将温度升高至在10℃至溶剂回流的范围内的温度，优选地在25℃至40℃的范围内的温度。

反应后，将混合物用强碱(优选地1％NaOH)、酸(优选地1NHCl)和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤。为了通过将残余硼酸(即式(III)的化合物)定量转化为其盐来从有机相去除残余硼酸，碱性洗涤相的pH值必须≥11。这可以通过使用强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)的稀溶液来实现；1重量％的NaOH水溶液是优选的。然后加入硅藻土、活性炭和硫酸钠。在搅拌下将温度升高至40至80℃的范围，然后将混合物冷却至室温并过滤。除去溶剂并将残余物干燥。

现在在以下非限制性实施例中进一步说明本发明。

实施例

使用以下缩写：

AcOiBu 乙酸异丁酯

AcOnBu 乙酸正丁酯

AcOEt 乙酸乙酯

AcOiPr 乙酸异丙酯

AcOnPr 乙酸正丙酯

d 天

DMF N,N-二甲基甲酰胺

EDTA N,N,N’,N’-乙二胺四乙酸

eq 当量

h 小时

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MS 分子筛

meq 毫当量

min 分钟

rpm 每分钟转数

TFA 三氟乙酸

UPLC 超高效液相色谱

V/V 体积比

试剂、仪器和分析方法

如D.N.Korolev和N.A.Bumagin在Tetrahedron Lett.2005,46,5751中所描述，用于Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的10mM Pd(EDTA)催化混合物是由氯化钯(II)、N,N,N’,N’-乙二胺四乙酸二钠盐二水合物和碳酸钠制备的。使用milliQ H₂O。使用无水DMF(在分子筛上)用作形成酰氯的活化催化剂。如Y.Motoyama等人在J.Am.Chem.Soc.,127,13150(2005)中的补充信息中关于其他甲酸酰胺所描述，通过将氮杂环庚烷与过量的甲酸在干燥甲苯中回流过夜，来制备N-甲酰基氮杂环庚烷，并通过Kugelrohr蒸馏进行纯化。所有其他试剂均以合成级或更高质量购买，并按原样使用。

由于众所周知在苯基硼酸和其环三硼酸酐之间存在平衡，该试剂的实际当量重量低于其单体形式的分子量，因此表观的亚化学计量的量可以实现交叉偶联配对物(partner)的完全转化。由于单体/三聚体的比例因生产条件的不同而在批次之间变化，并且随着时间的流逝，由于暴露于环境湿度而在批次之间变化，因此在合成之前不久进行了初步的小规模交叉偶联试验，以确定最佳的化学计量。

对空气和湿气敏感的反应在Ar下进行。

分析色谱图是在配备了Acquity HSS T3

1.8μm 2.1×50mm²分析柱和在200-400nm波长范围内运行的PDA检测器的Waters Acquity超高效液相色谱(UPLC)上进行测定的。使用H₂O+0.02％TFA(A相)和MeCN+0.02％TFA(B相)作为洗脱液，流速为0.5mL/min。

用于在步骤c)和d)中进行过程中控制分析的中间体(化合物IV)易水解的酰氯(化合物V)的UPLC定量是通过将样品在无水MeOH中稀释而定量转化为相应的甲酯并且加热至回流数秒来实现的。

一般程序

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

使用脱气的H₂O制备化合物(II)(例如3-溴苯甲酸)在1M Na₂CO₃(水溶液)中的0.5M溶液。在惰性气氛下加入化合物(III)，例如苯基硼酸(0.88-1.05当量)，并在搅拌下将混合物加热至50℃直至溶解。在2-10分钟内滴加0.25-0.8meq 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物。将混合物加热直至轻度回流，并搅拌直至UPLC分析显示＜0.5％的剩余化合物(II)。

步骤b)：后处理：萃取

冷却至室温后，加入有机溶剂例如AcOiPr(2mL/毫摩尔化合物(II))，然后在搅拌下逐滴加入含水酸(例如发烟HCl酸)直至达到pH＜3。分离各相(如果有机层混浊，则将其加热至40-50℃，直到得到澄清溶液)，然后将有机层用盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤。在搅拌下加入硅藻土和Na₂SO₄，以促进催化剂副产物的分离，然后将混合物过滤，例如在烧结的玻璃过滤器上过滤，并且用有机溶剂(例如AcOiPr)冲洗。合并母液和冲洗溶液，并浓缩至有机溶剂的初始体积。

步骤c)：中间体活化为酰氯

使用活化催化剂

将步骤b)中的混合物置于惰性气氛下，在室温下在搅拌下添加活化催化剂(干燥的DMF或N-甲酰基氮杂环庚烷，0.025-0.05eq，或Vilsmeier试剂，0.02eq)和少量过量的SOCl₂(1.04-1.15eq)。5分钟后，将混合物加热至55-60℃，形成澄清溶液，搅拌直至UPLC分析显示≤5％的未活化中间体(化合物(IV))，或者转化率达到平稳状态且剩余中间体(化合物(IV))>5％，在这种情况下，进一步以对应于残余中间体(化合物(IV))的量加入SOCl₂，因而使活化延长。然后将混合物首先加热至80℃，并在Ar下汽提的同时搅拌0.5h，然后冷却至45℃，并在中等真空度(～0.5bar)下搅拌0.8-1.5h，以除去大部分形成的HCl和过量的SOCl₂。

无活化催化剂

将步骤b)中的混合物置于惰性气氛下，在室温下搅拌下加入少量过量的SOCl₂(1.15-1.3当量)。5分钟后，将混合物加热至55-80℃，形成澄清溶液，搅拌直至UPLC分析显示≤5％的未活化中间体(化合物(IV))，或者转化率达到平稳状态且剩余中间体(化合物(IV))>5％，在这种情况下，进一步以对应于残余中间体(化合物(IV))的量加入SOCl₂，因而使活化延长。然后将混合物首先加热至85℃，并在Ar下汽提的同时搅拌0.5h，然后冷却至45℃，并在中等真空度(～0.5bar)下搅拌0.8-1.5h，以除去大部分形成的HCl和过量的SOCl₂。

步骤d)，方法A：在无水条件下酰化成最终产物

将步骤c)中的混合物冷却至0℃，并在惰性气氛下搅拌。将化合物(VI)(例如氮杂环庚烷)(2.1-2.3当量)在有机溶剂(例如AcOiPr)(1:1至2:3V/V)中稀释，然后在剧烈搅拌下沿反应容器壁滴加到混合物中20-40分钟，得到浓稠的悬浮液。添加完成后，将混合物缓慢温热至略高于室温(30-50℃)，并继续搅拌直至UPLC分析显示<1％剩余酰氯(化合物(V))或者转化率达到平稳状态且剩余酰氯(化合物(V))≥1％，在这种情况下，以与剩余的氯化氯(化合物(V))相比的双摩尔量添加另外的化合物(VI)，例如氮杂环庚烷，因而使反应延长。然后将混合物用1N HCl、1重量％的NaOH水溶液洗涤(重复进行碱性洗涤，直至在有机层中不再检测到中间体(化合物(V))并且不再检测到来自步骤a)的过量化合物(III)，例如苯基硼酸)，并用盐水洗涤。将硅藻土、活性炭和Na₂SO₄添加到有机层中，首先将混合物在高于室温的温度(40-80℃)下搅拌，然后使其在室温下静置，最后在硅胶垫上过滤，其用数份有机溶剂(例如AcOiPr)漂洗。减压除去溶剂，将残余物在40℃的干燥箱中干燥4-7天。

步骤d)，方法B：在Schotten-Baumann条件下向酰氯添加胺来酰化成最终产物

将来自步骤c)的混合物在惰性气氛下冷却至0℃。在20-40分钟内向搅拌的溶液中沿反应容器壁同时逐滴加入以2:3V/V稀释在有机溶剂(例如AcOiPr)中的化合物(VI)(例如氮杂环庚烷)(1.02-1.05eq)和1-2M Na₂CO₃(水溶液)溶液(1.1-1.2eq)。添加完成后，检查水相的pH，如果pH＜8，则在搅拌下以小份加入另外的Na₂CO₃(水)溶液直至pH≥8。使混合物回到室温，并搅拌直至UPLC分析显示<1％剩余酰氯(化合物(V))或者转化率达到平稳状态且≥1％剩余酰氯(化合物(V))，在这种情况下，进一步以对应于剩余酰氯(化合物(V))的量添加另外的化合物(VI)(例如氮杂环庚烷)，并因此使反应延长。分离各相，将有机层用1重量％的NaOH水溶液洗涤(重复碱性洗涤，直至在有机层中不再检测到中间体(化合物(V))并且不再检测到来自步骤a)的过量化合物(III)，例如苯基硼酸)，用1N HCl和盐水洗涤。将硅藻土、活性炭和Na₂SO₄添加到有机层中，首先将混合物在高于室温的温度(40-80℃)下搅拌，然后使其在室温下静置，最后在硅胶垫上过滤，其用数份有机溶剂(例如AcOiPr)漂洗。减压除去溶剂，将残余物在40℃的干燥箱中干燥4-7天。

步骤d)，方法C：在Schotten-Baumann条件下向胺与无机碱水溶液的双相混合物添 加酰氯来酰化成最终产物

将化合物(VI)(例如氮杂环庚烷(1.02-1.05eq)在有机溶剂(例如AcOiPr)中以1:4V/V稀释，与1-2M Na₂CO₃水溶液(1.1-1.2eq)混合并在惰性气氛下冷却至0℃。将步骤c)中的混合物在惰性气氛下冷却至0℃，并在剧烈搅拌下于20-60分钟内将其滴加到上述双相混合物中。添加完成后，使混合物回到室温。在停止放出二氧化碳之后，检查水层的pH值：如果pH值<7，则在搅拌下以小份添加另外的Na₂CO₃(水)溶液，直到pH值≥7。

将混合物在室温或稍高于室温的温度(25-40℃)下搅拌，直至UPLC分析显示<1％的剩余酰氯(化合物(V))或转化率达到平稳状态且≥1％的剩余酰氯(化合物(V))，在这种情况下，以对应于剩余酰氯(化合物(V))的量添加另外的化合物(VI)(例如氮杂环庚烷)，并因此使反应延长。

分离各相，将有机层用1重量％的NaOH水溶液洗涤(重复碱性洗涤，直至在有机层中不再检测到中间体(化合物(IV))并且不再检测到来自步骤a)的过量化合物(III)，例如苯基硼酸)，用1N HCl和盐水洗涤。将硅藻土、活性炭和Na₂SO₄添加到有机层中，首先将混合物在高于室温的温度(40-80℃)下搅拌，然后使其在室温下静置，最后在硅胶垫上过滤，其用数份有机溶剂(例如AcOiPr)漂洗。减压除去溶剂，将残余物在40℃的干燥箱中干燥4-7天。

实施例1：使用乙酸异丙酯作为溶剂的小规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

根据一般程序进行，采用4.10g 3-溴苯甲酸(20毫摩尔)，4.28gNa₂CO₃(40毫摩尔，2.0当量)，2.44g苯基硼酸(19.6毫摩尔，0.98当量)和1.6mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.016毫摩尔，0.8毫当量)。UPLC分析显示，剩余3-溴苯甲酸<0.3％。

步骤b)：后处理

根据一般程序进行，采用40mL的乙酸异丙酯。为了酸化至pH<3，5.2mL的37％HCl水溶液(62毫摩尔；3.1当量)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序进行，使用0.08mL DMF(～1毫摩尔，0.05eq)和1.52mL SOCl₂(20.6毫摩尔，1.04eq)。UPLC分析显示<2％未活化的中间体。

步骤d)：在无水条件下酰化成最终产物

根据一般程序的方法A进行，使用4.8mL氮杂环庚烷(42毫摩尔，2.12eq)在5mLAcOiPr中的混合物。UPLC分析显示<0.5％剩余酰氯。后处理、减压除去溶剂并干燥4天之后，获得5.236g产物，UPLC纯度为98.8％，其为油(产率为92.6％)。

实施例2：使用乙酸异丙酯作为溶剂的大规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

根据一般程序进行，采用60.92g 3-溴苯甲酸(300毫摩尔)，64.1gNa₂CO₃(602毫摩尔，2.01eq)，33.2g苯基硼酸(267毫摩尔，0.89eq)和12mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.12毫摩尔，0.4meq)。UPLC分析显示<0.2％剩余3-溴苯甲酸。

步骤b)：后处理

根据一般程序进行，采用600mL的乙酸异丙酯。为了酸化至pH<3，76mL 37％HCl(910毫摩尔，3.03eq)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序进行，使用0.58mL DMF(7.5毫摩尔，0.025eq)和25.2mL SOCl₂(342毫摩尔，1.14eq)。UPLC分析显示<4％未活化的中间体。

步骤d)：在无水条件下酰化成最终产物

根据一般程序的方法A进行，使用稀释在120mL AcOiPr中的78.5mL氮杂环庚烷(690毫摩尔，2.30eq)。如UPLC分析显示，转化率稳定后，仍有约1％未转化的酰氯，逐滴加入稀释在10mL AcOiPr中的另外的0.7mL氮杂环庚烷(6.1毫摩尔，0.02eq)，并将混合物在室温下进一步搅拌，直至UPLC分析显示完全转化。后处理、减压除去溶剂并干燥7天后，得到79.80g的UPLC纯度为98.9％的产物，其为含有大晶体的半固体物质(产率为92.3％)。

实施例3：使用乙酸异丙酯作为溶剂的小规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

根据一般程序进行，采用14.36g 3-溴苯甲酸(70毫摩尔)，14.95gNa₂CO₃(140毫摩尔，2.0eq)，7.66g苯基硼酸(61.6毫摩尔，0.88eq)和2.8mL 10mL Pd(EDTA)催化剂混合物(0.028毫摩尔，0.4meq)。UPLC分析显示<0.2％剩余3-溴苯甲酸。

步骤b)：后处理

根据一般程序进行，采用140mL的乙酸异丙酯。为了酸化至pH<3，17.8mL 37％HCl(213毫摩尔，3.05eq)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序进行，采用0.16mL DMF(2.1毫摩尔，0.03eq)和5.7mL SOCl₂(77毫摩尔，1.1eq)。UPLC分析显示<3.5％未活化的中间体。

步骤d)：在Schotten-Baumann条件下酰化成最终产物

根据一般程序的方法B进行，采用稀释在12.6mL AcOiPr中的8.4mL氮杂环庚烷(73.8毫摩尔，1.05eq)和在84mL H₂O中的8.94g Na₂CO₃(83.9毫摩尔，1.2eq)(1M溶液)，添加完成后pH为8。UPLC分析显示<0.5％剩余酰氯。后处理、除去溶剂并干燥4天后，得到19.084g产物，98.4％UPLC纯度，其为包含大晶体的半固体物质(95.2％产率)。

实施例4：使用乙酸异丙酯作为溶剂的大规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

反应根据一般程序进行，采用82.05g 3-溴苯甲酸(400毫摩尔)，85.3g Na₂CO₃(800毫摩尔，2.0eq)，43.80g苯基硼酸(352毫摩尔，0.88eq)和10mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.10毫摩尔，0.25meq)。UPLC分析显示<0.3％剩余3-溴苯甲酸。此时，将混合物冷却至室温并分成四个相等的部分。

步骤b)：后处理

根据一般程序，使用200mL AcOiPr处理这四部分之一。为了酸化至pH<3，25.5mL37％HCl(305毫摩尔，3.0eq)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序进行，采用0.20mL DMF(2.6毫摩尔，0.025eq)和8.5mL SOCl₂(115毫摩尔，1.15eq)。UPLC分析显示<5％未活化的中间体。

步骤d)：在Schotten-Baumann条件下酰化成最终产物

根据一般程序的方法C进行，采用稀释在48mL AcOiPr中的12mL氮杂环庚烷(105毫摩尔，1.05eq)和在120mL H₂O中的12.78g Na₂CO₃(120毫摩尔，1.2eq)(1M溶液)，在二氧化碳释放停止后pH为8。UPLC分析显示<1％剩余酰氯。后处理、除去溶剂并干燥6天后，得到27.183g产物，99.5％UPLC纯度，其为包含大晶体的半固体物质(95.8％产率)。

实施例5：使用乙酸异丙酯作为溶剂并使用N-甲酰基氮杂环庚烷作为步骤c的催化 剂进行小规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

反应根据一般程序进行，采用4.102g 3-溴苯甲酸(20毫摩尔)，4.27g Na₂CO₃(40毫摩尔，2.0eq)，2.19g苯基硼酸(17.6毫摩尔，0.88eq)和0.8mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.08毫摩尔，0.4meq)。UPLC分析显示<0.2％剩余3-溴苯甲酸。

步骤b)：后处理

根据一般程序进行，采用40mL AcOiPr，并且为了酸化至pH<3，5.0mL 37％HCl(60毫摩尔，3.0eq)是必需的。后处理、过滤并浓缩回到原始体积后，将混合物分成两等份。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序，采用63mg N-甲酰基氮杂环庚烷(0.5毫摩尔，0.05eq)和0.84mLSOCl₂(11.5毫摩尔，1.15eq)，使两个部分之一被活化。如UPLC分析显示活化稳定时约25％未活化的中间体，加入另外的0.22mLSOCl₂(3.0毫摩尔，0.30eq)，并进一步搅拌混合物直至UPLC分析显示～5％未活化的中间体。

步骤d)：在Schotten-Baumann条件下酰化成最终产物

根据一般程序的方法B进行，采用稀释在1.8mL AcOiPr中的1.2mL氮杂环庚烷(10.5毫摩尔，1.05eq)和在6mL H₂O中的1.272g Na₂CO₃(12毫摩尔，1.2eq)(2M溶液)，在二氧化碳释放停止后pH为8。UPLC分析显示<1％剩余酰氯。后处理、除去溶剂并干燥2天之后，得到2.685g产物，98.8％UPLC纯度，其为油(94.5％产率)。

实施例6：使用乙酸异丙酯作为溶剂并以Vilsmeier试剂作为步骤c)的催化剂的大 规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

反应根据一般程序进行，采用82.05g 3-溴苯甲酸(400毫摩尔)，85.3g Na₂CO₃(800毫摩尔，2.0eq)，43.80g苯基硼酸(352毫摩尔，0.88eq)和10mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.10毫摩尔，0.25meq)。UPLC分析显示<0.3％剩余3-溴苯甲酸。此时，将混合物冷却至室温并分成四个相等的部分。

步骤b)：后处理

根据一般程序，采用200mL AcOiPr处理这四部分之一。为了酸化至pH<3，25.1mL37％HCl(301毫摩尔，3.0eq)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序，采用263mg(氯亚甲基)二甲基氯化铵(Vilsmeier试剂,2.0毫摩尔，0.02eq)和8.5mL SOCl₂(11.5毫摩尔，1.15eq)，使两个部分之一被活化。UPLC分析显示<2％未活化的中间体。

步骤d)：在Schotten-Baumann条件下酰化成最终产物

根据一般程序的方法B进行，采用稀释在18mL AcOiPr中的12mL氮杂环庚烷(105毫摩尔，1.05eq)和在100mL H₂O中的12.78g Na₂CO₃(120毫摩尔，1.2eq)(1.2M溶液)，在二氧化碳释放停止后pH为7，因此加入另外的0.64g Na₂CO₃(6毫摩尔，0.06eq)，并且发现pH≥8。UPLC分析显示<1％剩余酰氯。后处理、除去溶剂并干燥6天之后，得到27.63g产物，99.1％UPLC纯度，其为油(95.7％产率)。

实施例7：使用乙酸异丙酯作为溶剂且无任何用于步骤c)的催化剂的大规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

反应根据一般程序进行，采用82.05g 3-溴苯甲酸(400毫摩尔)，85.3g Na₂CO₃(800毫摩尔，2.0eq)，43.80g苯基硼酸(352毫摩尔，0.88eq)和10mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.10毫摩尔，0.25meq)。UPLC分析显示<0.3％剩余3-溴苯甲酸。此时，将混合物冷却至室温并分成四个相等的部分。

步骤b)：后处理

根据一般程序，采用200mL AcOiPr处理这四部分之一。为了酸化至pH<3，25.5mL37％HCl(305毫摩尔，3.0eq)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序进行，采用9.2mL SOCl₂(125毫摩尔，1.15eq)。如UPLC分析显示，转化率达到平稳状态时约17％未活化的中间体，加入另外的1.2mL SOCl₂(16毫摩尔，0.16eq)，并且进一步搅拌混合物直至UPLC分析显示5％未活化的中间体。

步骤d)：在Schotten-Baumann条件下酰化成最终产物

根据一般程序的方法B进行，采用稀释在18mL AcOiPr中的12mL氮杂环庚烷(105毫摩尔，1.05eq)和在100mL H₂O中的12.78g Na₂CO₃(120毫摩尔，1.2eq)(1.2M溶液)，发现在二氧化碳释放停止后pH为6，因此分批加入另外的3.72g Na₂CO₃(35毫摩尔，0.35eq)，直至获得pH>8。UPLC分析显示<1％剩余酰氯。后处理、除去溶剂并干燥6天之后，得到26.052g产物，99.2％UPLC纯度，其为包含大晶体的半固体物质(91.8％产率)。

实施例8-11

按照一般程序进行合成，但是使用除AcOiPr以外的乙酸酯作为有机溶剂。由于在第一步中产生中间体的反应是在纯水性条件下进行的，而仅添加有机溶剂进行后处理，因此单批制备了大量中间体，然后分成四个部分，并在不同的实施例中使用不同的溶剂进行处理，如下所述。

实施例8：使用乙酸正丙酯作为溶剂的大规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

反应根据一般程序进行，采用82.05g 3-溴苯甲酸(400毫摩尔)，85.3g Na₂CO₃(800毫摩尔，2.0eq)，43.80g苯基硼酸(352毫摩尔，0.88eq)和12mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.12毫摩尔，0.3meq)。UPLC分析显示<0.5％剩余3-溴苯甲酸。此时，将混合物冷却至室温并分成四个相等的部分。

步骤b)：后处理

根据一般程序处理这四部分之一，但用相同量的AcOnPr(200mL)替换AcOiPr。为了酸化至pH<3，25.5mL 37％HCl(305毫摩尔，3.0eq)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序进行，采用0.20mL干燥DMF(2.6毫摩尔，0.026eq)和8.5mL SOCl₂(115毫摩尔，1.15eq)。UPLC分析显示<5％未活化的中间体。

步骤d)：酰化成最终产物

根据一般程序的方法B进行，但使用相同量的AcOnPr替换AcOiPr。采用稀释在18mLAcOnPr中的12mL氮杂环庚烷(105毫摩尔，1.05eq)和在60mL H₂O中的12.78g Na₂CO₃(120毫摩尔，1.2eq)(2M溶液)，添加完成后pH为8。UPLC分析显示无剩余酰氯。后处理、除去溶剂并干燥5天之后，得到24.070g产物，98.4％UPLC纯度，其为油(83.9％产率)。

实施例9：使用乙酸异丁酯作用溶剂的大规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联.

反应根据一般程序进行，采用82.05g 3-溴苯甲酸(400毫摩尔)，85.3g Na₂CO₃(800毫摩尔，2.0eq)，43.80g苯基硼酸(352毫摩尔，0.88eq)和12mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.12毫摩尔，0.3meq)。UPLC分析显示<0.5％剩余3-溴苯甲酸。此时，将混合物冷却至室温并分成四个相等的部分。

步骤b)：后处理

根据一般程序处理这四部分之一，但用相同量的AcOiBu(200mL)替换AcOiPr。为了酸化至pH<3，25.5mL 37％HCl(305毫摩尔，3.0eq)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序进行，采用0.20mL DMF(2.6毫摩尔，0.026eq)和8.5mL SOCl₂(115毫摩尔，1.15eq)。UPLC分析显示<5％未活化的中间体。

步骤d)：酰化成最终产物.

根据一般程序的方法B进行，用相同量的AcOiBu替换AcOiPr。采用稀释在18mLAcOiBu中的12mL氮杂环庚烷(105毫摩尔，1.05eq)和在60mL H₂O中的12.78g Na₂CO₃(120毫摩尔，1.2eq)(2M溶液)，添加完成后pH为8。如UPLC分析显示转化率稳定后仍然～1％未反应的酰氯，加入另外的0.23mL氮杂环庚烷(2毫摩尔，0.02eq)，并在室温下搅拌直至UPLC分析显示无剩余酰氯。后处理、除去溶剂并干燥6天之后，得到26.385g产物，98.1％UPLC纯度，其为油(91.7％产率)。

实施例10：使用乙酸正丁酯作为溶剂的大规模合成

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

反应根据一般程序进行，采用82.05g 3-溴苯甲酸(400毫摩尔)，85.3g Na₂CO₃(800毫摩尔，2.0eq)，43.80g苯基硼酸(352毫摩尔，0.88eq)和12mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.12毫摩尔，0.3meq)。UPLC分析显示<0.5％剩余3-溴苯甲酸。此时，将混合物冷却至室温并分成四个相等的部分。

步骤b)：后处理

根据一般程序处理这四部分之一，但用相同量的AcOnBu(200mL)替换AcOiPr。为了酸化至pH<3，25.5mL 37％HCl(305毫摩尔，3.0eq)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序进行，采用0.20mL DMF(2.6毫摩尔，0.026eq)和8.5mL SOCl₂(115毫摩尔，1.15eq)。UPLC分析显示<4％未活化的中间体。

步骤d)：酰化成最终产物

根据一般程序的方法B进行，用相同量的AcOnBu替换AcOiPr。采用稀释在18mLAcOnBu中的12mL氮杂环庚烷(105毫摩尔，1.05eq)和在60mL H₂O中的12.78g Na₂CO₃(120毫摩尔，1.2eq)(2M溶液)，添加完成后pH>8。UPLC分析显示无剩余酰氯。后处理、除去溶剂并干燥6天之后，得到25.351g产物，97.8％UPLC纯度，其作为油(87.4％产率)。

实例11：对比例：使用乙酸乙酯作为溶剂

步骤a)：Suzuki-Miyaura交叉偶联

反应根据一般程序进行，采用82.05g 3-溴苯甲酸(400毫摩尔)，85.3g Na₂CO₃(800毫摩尔，2.0eq)，43.80g苯基硼酸(352毫摩尔，0.88eq)和12mL 10mM Pd(EDTA)催化剂混合物(0.12毫摩尔，0.3meq)。UPLC分析显示<0.5％剩余3-溴苯甲酸。此时，将混合物冷却至室温并分成四个相等的部分。

步骤b)：后处理

根据一般程序处理这四部分之一，但用相同量的AcOEt(200mL)替换AcOiPr。为了酸化至pH<3，25mL 37％HCl(300毫摩尔，3.0eq)是必需的。

步骤c)：中间体活化为酰氯

根据一般程序进行，采用0.20mL DMF(2.6毫摩尔，0.026eq)和8.5mL SOCl₂(115毫摩尔，1.15eq)。如UPLC分析显示活化稳定时约45％未活化的中间体，加入另外的4.8mLSOCl₂(65毫摩尔，0.65eq)，并进一步搅拌混合物直至UPLC分析显示～5％未活化的中间体。

步骤d)：在Schotten-Baumann条件下酰化成最终产物

根据一般程序的方法B进行，用相同量的AcOEt替换AcOiPr。采用稀释在18mLAcOEt中的12mL氮杂环庚烷(105毫摩尔，1.05eq)和在60mL H₂O中的12.78g Na₂CO₃(120毫摩尔，1.2eq)(2M溶液)。发现添加完成后pH为5，因此分批加入另外的14.91g Na₂CO₃(140毫摩尔，1.4eq)，直至获得pH>8、UPLC分析显示无剩余酰氯。后处理、除去溶剂并干燥5天之后，得到21.41g产物，98.5％UPLC纯度，其为油(74.7％产率)。

Claims (17)

1.制造式(I)的化合物的方法，

其中Y是CHR⁷、CR⁷R⁸或O，

n是0、1或2，

R¹和R²彼此独立地选自H、F、Cl、甲基和乙基，并且

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地选自H或C₁-C₆-烷基；

所述方法包括以下步骤：

a)在碱和催化剂的存在下，在水中使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应形成式(IV)的化合物，

b)用有机溶剂从步骤a)中获得的反应混合物中萃取所述式(IV)的化合物；

c)使萃取的式(IV)的化合物在有机溶剂中反应形成式(V)的化合物，

d)使步骤c)中获得的式(V)的化合物与式(VI)的化合物在有机溶剂中反应形成式(I)的化合物

其中步骤d)中使用的有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或者直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d)中使用的有机溶剂是乙酸异丙酯或乙酸异丁酯或它们的任何混合物。

3.根据权利要求1和/或2所述的方法，其中步骤d)中使用的有机溶剂是乙酸异丙酯。

4.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤b)中和/或步骤c)中使用的有机溶剂与步骤d)中使用的有机溶剂相同。

5.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤a)在20℃至溶剂回流的范围内的温度下，优选地在30℃至溶剂回流的范围内的温度下，更优选地在40℃至溶剂回流的范围内的温度下，最优选地在90℃至溶剂回流的范围内的温度下进行。

6.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤c)在没有催化剂的情况下进行，并且其中在步骤c)中升高温度，优选地升高至高达40℃至溶剂回流，更优选地55℃至溶剂回流，最优选地75℃至溶剂回流的范围内的温度。

7.根据权利要求1至5中任一项或多项所述的方法，其中步骤c)在催化剂的存在下进行，并且其中在步骤c)中升高温度，优选地升高至高达至溶剂回流的温度，更优选地升高至45-78℃的范围内的温度，最优选地50至60℃的范围内的温度。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述催化剂是甲酸的仲酰胺或其在亚硫酰氯存在下形成的衍生物，优选地其中所述催化剂是N,N-二甲基甲酰胺或N-甲酰基氮杂环庚烷或Vilsmeier试剂或它们的任何混合物，更优选其中所述催化剂是N,N-二甲基甲酰胺或Vilsmeier试剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其中在亚硫酰氯存在下形成的衍生物是(氯亚甲基)二甲基氯化铵或Vilsmeier试剂。

10.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中所述式(III)的化合物与所述式(II)的化合物的摩尔比在1:1至10:1，优选地1:1至5:1，更优选地1:1至2:1，甚至更优选地1:1至1.5:1，最优选地1:1至1.2:1的范围内。有利地，与式(II)的化合物相比，使用过量的式(III)的化合物。

11.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤d)中的酰化是在无水条件下进行的，并且所述式(VI)的化合物与所述式(V)的化合物的摩尔比在2至4的范围内，更优选地在2.1:1至2.3:1的范围内。

12.根据权利要求1至11中任一项或多项所述的方法，其中步骤d)中的酰化是在Schotten-Baumann条件下在双相混合物中进行的，并且所述式(VI)的化合物与所述式(V)的化合物的摩尔比在1:1至2:1的范围内，更优选在1:1至1.2:1的范围内。

13.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤b)中使用的有机溶剂的量是步骤a)中采用的水量的0.1至10倍，优选地是步骤a)中采用的水量的0.5至7倍，更优选地是步骤a)中采用的水量的1至5倍，最优选地是步骤a)中采用的水量的1至3倍。

14.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤c)中使用的溶剂的量是步骤b)中使用的溶剂的量的0.5至5倍，优选地是步骤b)中使用的溶剂的量的0.7至2倍，更优选地是步骤b)中使用的溶剂的量的0.9至1.5倍，最优选地是步骤b)中使用的溶剂的量的1至1.2倍。

15.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中步骤a)中使用的催化剂是N,N,N’,N’-乙二胺四乙酸钯的水溶液。

16.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是以下化合物(Ia)、(Ib)和(Ic)中的一个：

其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；优选地R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl或甲基；

其中R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl、甲基或乙基；优选地R¹和R²彼此独立地为H、F、Cl或甲基；

其中R¹是H、F、Cl、甲基和乙基，优选地R¹是H、F、Cl或甲基。

17.根据前述权利要求中任一项或多项所述的方法，其中所述方法是制造式(10)的化合物的方法，

其包括以下步骤：

a)在碱和催化剂的存在下，在水中使式(IIa)的化合物与式(IIIa)的化合物反应形成式(IVa)的化合物；

b)用有机溶剂从步骤a)中获得的反应混合物中萃取所述式(IVa)的化合物；

c)使萃取的式(IVa)的化合物在有机溶剂中反应形成式(Va)的化合物，

d)使步骤c)中获得的式(Va)的化合物与式(VIa)的化合物在有机溶剂中反应形成式(10)的化合物

其中步骤d)中使用的有机溶剂是直链或支链的乙酸C₃-烷基酯或直链或支链的乙酸C₄-烷基酯或它们的任何混合物。

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