CN114507127A - 一种2-酮基泛解酸的合成方法 - Google Patents

一种2-酮基泛解酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑酮基泛解酸的合成方法，该方法以2‑酮异戊酸和甲醛为原料，在碱催化下通过缩合反应合成2‑酮基泛解酸；所述缩合反应中2‑酮异戊酸和甲醛的摩尔比为1：(1‑3)，反应温度为30‑75℃，反应pH值为8‑13。进一步地，可利用发酵法将培养基中的碳源转化为2‑酮异戊酸，将包含2‑酮异戊酸的发酵液直接作为原料和甲醛进行缩合反应；其中，发酵培养条件为：将菌株接种到发酵培养基中，发酵温度30‑40℃，发酵过程中微量供氧，保持发酵过程中发酵液的pH值在6.5‑7.5之间。本发明提供的2‑酮基泛解酸的合成方法，反应主要原料为可再生资源，不使用剧毒原料，合成过程条件温和、易于操作、安全性高，对环境的友好。

Description

一种2-酮基泛解酸的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种利用2-酮异戊酸合成2-酮基泛解酸的方法。
背景技术
2-酮基泛解酸是生物体泛酸合成的代谢中间体，也是泛酸有机合成的一个中间体。泛酸又称维生素B5，是生物体内辅酶合成的重要前体，参与体内的能量制造和供应，并控制脂肪的新陈代谢，是生物体大脑和神经不可或缺的营养物质。泛酸在生物体内的代谢合成分为两个部分：泛解酸合成和β-丙氨酸合成。其中泛解酸先由酮缬氨酸羟甲基转移酶催化酮缬氨酸形成2-酮基泛解酸。再由酮泛解酸还原酶催化2-酮基泛解酸还原形成泛解酸。另一部分β-丙氨酸则由L-天冬氨酸在天冬氨酸脱氢酶催化下形成。最后，泛酸合成酶催化β-丙氨酸和泛解酸合成泛酸。
工业上泛酸生产方法用D-泛解酸内酯和β-丙氨酸合成。异丁醛和甲醛为原料，经羟醛缩合得2，2-二甲基-3-羟基丙醛，再与氰化氢发生亲核加成反应，酸性条件下水解内酯化制得DL-泛解酸内酯；然后用高选择性内酯酶拆分DL-泛解酸内酯，形成L-泛解酸内酯和D-泛解酸；L-泛解酸内酯经过消旋化再转化成DL-泛解酸内酯；D-泛解酸再内酯化为D-泛解酸内酯；最后，D-泛解酸内酯与β-氨基丙酸反应得到D-泛酸。
目前，关于2-酮基泛解酸的合成一般采用氧化泛酸内酯来合成2-酮基泛解酸。氧化泛解酸内酯为酮基泛酸内酯的方法有多种，可以采用溴为氧化剂氧化，也可以采用微生物氧化，也有用高碘酸盐在钌催化剂存在下氧化。
除了化学氧化法制备酮基泛酸内酯外，还有报道采用生物合成法合成酮泛解酸，先将缬氨酸在过氧化氢酶和α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到α-酮异戊酸，再将α-酮异戊酸与四氢叶酸在羟甲基转移酶和氯化镁的作用下，反应制备酮基泛解酸。
发明内容
本发明的目的是，提供一种新的2-酮基泛解酸的合成方法，该方法主要原料为生物质，不使用剧毒原料，该方法合成过程条件温和且易于操作，是一种绿色环保的方法。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种2-酮基泛解酸的合成方法，以2-酮异戊酸和甲醛为原料，在碱催化下通过缩合反应合成2-酮基泛解酸。
作为优选实施方案，所述缩合反应中2-酮异戊酸和甲醛的摩尔比为1：(1-3)，反应温度为30-75℃，反应pH值为8-13。
作为优选实施方案，所述碱催化剂选自三乙胺、氨水或氢氧化钠。
作为优选实施方案，所述碱催化剂为氢氧化钠。
作为优选实施方案，利用发酵法将培养基中的碳源转化为2-酮异戊酸，将包含2-酮异戊酸的发酵液直接作为原料和甲醛进行缩合反应。
作为优选实施方案，所述发酵法将培养基中的碳源转化为2-酮异戊酸的方法为：利用乙酰乳酸脱羧酶失活的克雷伯氏菌，或者乙酰乳酸脱羧酶和乳酸脱氢酶同时失活的克雷伯氏菌，或乙酰乳酸脱羧酶、乳酸脱氢酶和吲哚丙酮酸脱羧酶同时失活的克雷伯氏菌进行发酵培养，将培养基中的碳源转化为2-酮基异戊酸。
作为优选实施方案，所述发酵发培养的发酵条件为：将菌株接种到发酵培养基，发酵温度30-40℃，发酵过程中微量供氧，保持发酵过程中发酵液的pH值在6.5-7.5之间。
作为优选实施方案，所述发酵条件还包括：发酵过程中待碳源消耗至1-20g/L时流加碳源进行补料发酵。
作为优选实施方案，所述缩合反应的催化剂为氢氧化钠。
作为优选实施方案，所述缩合反应2-酮异戊酸和甲醛的摩尔比为1：3，反应温度为60℃，反应pH值为13。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
1，本发明提供的2-酮基泛解酸的合成方法，不使用剧毒原料，合成过程条件温和、易于操作、安全性高，对环境的友好。
2，本发明可利用发酵法将培养基中的碳源转化为2-酮异戊酸，将包含2-酮异戊酸的发酵液直接作为原料和甲醛进行缩合反应，反应主要原料为可再生资源，并且具有较高的产品收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细说明。以下采用的试剂和生物材料如未特别说明，均为商业化产品。本发明中如无特殊说明，2-酮基异戊酸的盐与酸不作区分，2-酮基泛解酸的盐与酸不做区分。
实施例1
由购买的化学品2-酮异戊酸钙(也称酮缬氨酸钙)与甲醛反应合成2-酮基泛解酸的方法，包括如下步骤：
1、首先将商品2-酮异戊酸钙置换成2-酮异戊酸钠。
2、配制50mg/ml 2-酮基异戊酸钠溶液。
3、取4ml 2-酮基异戊酸钠于10ml离心管内，用碱调pH为13。
4、将试管管分别放入35℃、45℃、60℃、75℃水浴锅预热10min，向每个管内加入1ml甲醛，分别于35℃、45℃、60℃、75℃下进行反应，每隔一定时间取样，利用液相色谱检测反应体系中产物合成情况，结果见表1。
液相检测方法为：采用Agilent ZORBAX SB-Aq色谱柱，色谱柱温度为30℃。流动相为pH 3.0的0.25M磷酸二氢钠/乙腈(95/5，v/v)，流速为0.5ml/min，检测波长210nm。
表1
Figure BDA0002782289930000031
由表1的实验结果可以得出，45℃以上温度反应速度均比较快。60℃反应30分钟可以实现2-酮异戊酸向2-酮基泛解酸转化率为89.4％。
反应产物经过减压浓缩和干燥后得白色粉末状2-酮基泛解酸产品。
实施例2
利用2-酮基异戊酸钠和甲醛合成2-酮基泛解酸，包括如下步骤：
1、将100ml 2-酮基异戊酸钠溶液(50mg/ml)减压浓缩至剩余体积约50ml，取4ml装于10ml离心管内；
2、放入60℃水浴锅预热10min；
3、向其中分别加入不同量的甲醛和三乙胺，2-酮基异戊酸钠和甲醛摩尔比为1：(1～3)范围内；
4、将混合物于60℃下进行反应，反应结束后取样，采用实施例1中所述方法检测2-酮基异戊酸(2-KIV)消耗和2-酮基泛解酸(2-KPA)生成情况。反应结果见表2。
表2
Figure BDA0002782289930000041
反应过程中各物质变化情况见表2。由表2可以看出，2-酮基异戊酸和甲醛比例为1：3，同时三乙胺加入量为0.19mol/L时，所得2-酮基泛解酸的合成量最高。实验组7中2-酮异戊酸向2-酮基泛解酸转化率为88％。但在液相分析保留时间7.8min处有未鉴定的副产物生成，且该副产物随三乙胺浓度升高而升高。
实施例3
2-酮基异戊酸与甲醛合成2-酮基泛解酸的方法，包括如下步骤：
1、取4ml 2-酮基异戊酸钠溶液(50mg/ml)装于10ml离心管内；
2、用NaOH调PH分别至7、8、9、10、11、12、13；
3、混合物放入45℃水浴锅预热10min；
4、向每个管内加入1ml甲醛；
5、45℃反应，每隔一定时间取样采用实施例1中所述方法检测2-酮异戊酸消耗和2-酮基泛解酸生成情况，结果见表3。
表3
Figure BDA0002782289930000051
得到的产物经过旋蒸浓缩和干燥后得白色粉末2-酮基泛解酸。由表3实验结果可以得出，pH13时反应速度较快，60min时得产物量较高。2-酮异戊酸向2-酮基泛解酸转化率为86.6％。
实施例4
2-酮基异戊酸与甲醛合成2-酮基泛解酸的方法，包括如下步骤：
1、取4ml 2-酮基异戊酸酸钠溶液(50mg/ml)装于10ml离心管内；
2、分别用氢氧化钠，氨水，三乙胺调pH至13；
3、混合物放入60℃水浴锅预热10min；
4、向每个管内加入2ml甲醛；
5、60℃反应30min后液相检测2-酮异戊酸消耗和2-酮基泛解酸生成情况，结果见表4。
表4
Figure BDA0002782289930000052
由结果可知，当以氨水和三乙胺作催化剂时，会产生副产物(保留时间7.8min处出峰)，且同样pH条件下，三乙胺比氨水产生的副产物量更高，产酮泛解酸量更低。因此，采用NaOH做催化剂调pH，反应产生的酮泛解酸的量最高，为40.5mg/ml，产率为81％。
实施例5
利用葡萄糖为碳源，发酵生产α-酮异戊酸，包括如下步骤：
1、分别将乙酰乳酸脱羧酶和乳酸脱氢酶同时失活的克雷伯氏菌；乙酰乳酸脱羧酶、乳酸脱氢酶和吲哚丙酮酸脱羧酶活性同时失活的克雷伯氏菌分别接种到250ml锥形瓶中，其中装有50ml种子培养基，摇瓶转速200转每分钟，恒温37℃进行种子培养。
种子培养基组分为：蛋白胨10g/L，酵母提取物5g/L，氯化钠5g/L。
发酵培养基组成为：葡萄糖100g/L，玉米浆4g/L，酵母提取物5g/L，硫酸铵5g/L，乙酸钠3g/L，氯化钾0.4g/L，硫酸镁0.1g/L，七水合硫酸镁0.1g/L，七水合硫酸亚铁0.02g/L，一水合硫酸锰0.01g/L。
2、种子培养12小时，分别接种到5L发酵罐中，内装3L发酵培养基，保持发酵过程通风量2L/min，搅拌转速300rpm/min，发酵温度37℃，利用氢氧化钠溶液使发酵液的pH值稳定在7.3，发酵至48h时结束。液相色谱检测，发酵液中2-酮异戊酸浓度。乙酰乳酸脱羧酶和乳酸脱氢酶同时失活的克雷伯氏菌产生22g/L的2-酮基异戊酸；乙酰乳酸脱羧酶、乳酸脱氢酶和吲哚丙酮酸脱羧酶活性同时失活的克雷伯氏菌产生24.3g/L的2-酮异戊酸。
液相色谱检测方法为：利用HPX-87H色谱柱对发酵液组分进行分离，利用视差和紫外检测器检测，流动相0.025mol/L硫酸水溶液，流速0.8ml/min，柱温箱65℃。
实施例6
利用2-酮基异戊酸发酵液制备2-酮基泛解酸的合成方法，包括如下步骤：
1、分别取5ml实施例5制备的2-酮异戊酸的发酵液于试管中；
2、分别用三乙胺，氨水和氢氧化钠分别调pH至13；
3、将试管放入60℃水浴锅预热10min；
4、向各管内加入过量甲醛(2ml)；
5、于60℃下反应30min。反应结束后利用实施例1所述液相检测方法对反应混合物进行测定，2-酮基泛解酸和未鉴定的副产物的生成情况见表4。
表4
催化剂 2-酮基泛解酸(mg/ml) 副产物(mg/ml)
氢氧化钠 18.3 0
氨水 14.6 3.5
三乙胺 10.0 7.5
以三乙胺和氨水作催化剂时，会有副产物产生，该副产物由液相色谱检测出，于保留时间7.8min处出峰。按照此工艺，以三乙胺为催化剂，2-酮异戊酸向2-酮基泛解酸转化率为40％；以氨水为催化剂，2-酮异戊酸向2-酮基泛解酸转化率为64％；以氢氧化钠为催化剂，2-酮异戊酸的转化率为76％。
实施例7
利用2-酮基异戊酸发酵液合成2-酮基泛解酸，包括如下步骤：
取5ml实施例5制备的2-酮基异戊酸的发酵液，用氢氧化钠调pH至13，放入60℃水浴锅预热10min，向管内加入过量甲醛(2ml)，于60℃下进行反应30min，测定生成2-酮基泛解酸的浓度为19.2mg/mL。可以实现2-酮异戊酸向2-酮基泛解酸转化率为79％。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于：以2-酮异戊酸和甲醛为原料，在碱催化下通过缩合反应合成2-酮基泛解酸。
2.如权利要求1所述的一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于：所述缩合反应中2-酮异戊酸和甲醛的摩尔比为1：(1-3)，反应温度为30-75℃，反应pH值为8-13。
3.如权利要求1所述的一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于：所述碱催化剂选自三乙胺、氨水或氢氧化钠。
4.如权利要求3所述的一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于：所述碱催化剂为氢氧化钠。
5.如权利要求1所述的一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于：利用发酵法将培养基中的碳源转化为2-酮异戊酸，将包含2-酮异戊酸的发酵液直接作为原料和甲醛进行缩合反应。
6.如权利要求5所述的一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于，所述发酵法将培养基中的碳源转化为2-酮异戊酸的方法为：利用乙酰乳酸脱羧酶失活的克雷伯氏菌，或者乙酰乳酸脱羧酶和乳酸脱氢酶同时失活的克雷伯氏菌，或乙酰乳酸脱羧酶、乳酸脱氢酶和吲哚丙酮酸脱羧酶同时失活的克雷伯氏菌进行发酵培养，将培养基中的碳源转化为2-酮基异戊酸。
7.如权利要求5所述的一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于，所述发酵发培养的发酵条件为：将菌株接种到发酵培养基中，发酵温度30-40℃，发酵过程中微量供氧，保持发酵过程中发酵液的pH值在6.5-7.5之间。
8.如权利要求7所述的一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于，所述发酵条件还包括：发酵过程中待碳源消耗至1-20g/L时流加碳源进行补料发酵。
9.如权利要求5所述的一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于：所述缩合反应的催化剂为氢氧化钠。
10.如权利要求5所述的一种2-酮基泛解酸的合成方法，其特征在于：所述缩合反应2-酮异戊酸和甲醛的摩尔比为1：3，反应温度为60℃，反应pH值为13。
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