CN110698439A - 一种双极膜法制备d-泛解酸内酯的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双极膜法制备D‑泛解酸内酯的工艺，该工艺包括：D‑泛解酸盐溶液经双极膜电渗析装置进行解离，得到D‑泛解酸内酯水溶液和碱液，D‑泛解酸内酯水溶液经过萃取和结晶得到D‑泛解酸内酯产品。本发明主要是解决现有技术中需要强酸酸化、产品光学活性不易保持的问题，提供一种采用双极膜电渗析技术转化D‑泛解酸盐制备D‑泛解酸内酯的方法，该方法具有不需强酸酸化、产品光学纯度高的优点。

Description

一种双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺
技术领域
本发明涉及一种D-泛解酸内酯的合成新工艺，属于化学化工技术领域。
背景技术
D-泛酸钙又称为维生素B5，是人体和动物维持正常生理机能不可缺少的微量物质。它能转化为泛酸进而合成辅酶A，具有促进碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢的作用，被广泛应用于医药、食品及饲料添加剂等领域。D-泛解酸内酯(D-Pantolactone)的合成和手性拆分技术是生产D-泛酸钙、D-泛醇以及D-泛硫乙胺等产品的关键技术。
制备D-泛解酸内酯的化学拆分方法需要使用价格昂贵的手性拆分试剂，生产成本太高，还存在工艺过程复杂、产品光学纯度差的缺点。目前国内外生产D-泛解酸内酯的方法主要基于生物拆分的方法，即采用微生物酶选择性的水解D，L-泛解酸内酯中的D-泛解酸内酯，得到高光学纯度的D-泛解酸(盐)，再将D-泛解酸(盐)进行内酯化重新转化为D-泛解酸内酯。
专利CN 1313402A采用串珠链孢霉菌发酵产生D-泛解酸内酯水解酶，用于水解D-泛解酸内酯产生D-泛解酸，水解过程中使用大量氨水维持PH，然后再用盐酸酸化(PH＝1)D-泛解酸铵盐溶液，实现内酯化的同时消耗了大量的氨水、盐酸；专利CN 101392278B和CN107446966A采用类似的策略，仍然使用氨水维持PH，将D-泛解酸内酯水解成为D-泛解酸铵盐，但采用浓硫酸进行酸化内酯化。上述方法均需使用大量的强酸进行内酯化，在酸性和高温下进行内酯化，会发生D-泛解酸或其内酯的消旋化，不利于D-泛解酸内酯产品光学纯度的保持。
双极膜电渗析作为一种绿色、环保、节能的膜分离技术，能够在低电压下将水解离为H+和OH-，可一步将有机、无机盐转化为相应的酸和碱，过程中无化学试剂消耗，无副产物产生，在化工、环保、生物分离、能源、制药工业中具有广泛的应用前景。但迄今为止，尚未见利用双极膜电渗析法转化D-泛解酸盐从而制备D-泛解酸内酯的工艺研究。
发明内容
本发明主要是解决现有技术中需要强酸酸化、产品光学纯度低的问题，提供一种采用双极膜电渗析技术转化D-泛解酸盐制备D-泛解酸内酯的方法，该方法具有不需强酸酸化、反应条件温和、中间体不易消旋、产品光学纯度高的优点。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：
一种双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，包括将D-泛解酸盐溶液经双极膜电渗析装置进行解离，得到D-泛解酸内酯水溶液和碱液，D-泛解酸内酯水溶液经过萃取和结晶得到D-泛解酸内酯产品。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，将D-泛解酸盐溶液通入双极膜电渗析膜堆中的酸室，向双极膜电渗析膜堆中的碱室通入去离子水；在直流电的作用下双极膜解离产生的H+与酸室中的D-泛解酸根阴离子结合生成D-泛解酸，并在自身酸性催化作用下，闭环成为D-泛解酸内酯，酸室中的阳离子(例如Na+)被迁移通过阳离子交换膜进入到碱室，与碱室双极膜解离产生的OH-结合生成碱(如NaOH)。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，双极膜装置中的双极膜材料为ASTOM公司的Neosepta BP-1。双极膜电渗析装置的阳极和阴极的材料为耐腐蚀的钛涂钌；相邻离子交换膜之间的隔室包括所述的碱室和酸室，由带有流道和格网的垫片构成，垫片厚度为0.8mm。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，双极膜电渗析运行过程中，恒电压操作，设置电流密度为10-100mA/cm2，优选40-70mA/cm2。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，双极膜电渗析装置运行时间即膜分离制备D-泛解酸内酯的反应时间是2-8h，优选地，反应时间是4-7h。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，向酸室中通入的D-泛解酸盐溶液的浓度为10-50wt％，优选地，D-泛解酸盐的浓度为15-25wt％。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，电渗析解离前，先将各隔室料液通过蠕动泵循环5-30分钟，排出膜堆中的气泡。运行过程中，通过蠕动泵控制极室、碱室和酸室溶液流动的线流速为3-10cm/s，避免浓差极化现象发生。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，双极膜电渗析转化过程中D-泛解酸钠的转化率可高达99％，金属阳离子(例如钠离子)含量可降至300mg/L以下。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，萃取采用的萃取剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选地，所述的萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，双极膜电渗析装置的酸室用水浴保持反应温度30-50℃，优选地，反应温度是35-40℃。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，所述D-泛解酸盐溶液可以为D-泛解酸的锂盐、钠盐、钾盐或者铵盐等的水溶液，进一步的，所述D-泛解酸盐溶液的制备包括将D，L-泛解酸内酯在D-泛解酸内酯水解酶的作用下进行水解反应，反应过程中用碱性物质控制pH值为6.8-7.2，反应结束后经过后处理得到的。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，所述的D-泛解酸内酯水解酶以产D-泛解酸内酯水解酶的菌株的形式加入；
所述的后处理包括过滤回收所述菌株，然后再用萃取剂萃取，得到的水相为D-泛解酸盐溶液，所述萃取剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选地，所述的萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，用于调节pH的碱性物质为双极膜电渗析装置解离得到的碱液，也可单独添加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氨水等中的一种或几种混合，优选为氢氧化钠。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，产D-泛解酸内酯水解酶的菌株可以是镰孢霉菌Fusarium、赤霉菌Gibberella、粘帚酶属Gliocladium、土曲酶Aspergillus、米根酶霉Rhizopus及其他产D，L-泛解酸内酯水解酶菌株中的一种或多种混合。优选地，采用轮枝镰孢菌Fusarium verticillioides作为产D-泛解酸内酯水解酶的菌株，它由发明人所在公司采集、分离自浙江省新昌县新昌江附近的土壤，保藏号为CGMCC NO.14552。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，所述的用于水解反应的菌株可以是发酵结束后直接过滤获得的游离菌丝体，也可以是经过固定化的菌丝体。优选地，采用经过固定化的菌丝体。
所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，萃取得到的有机相含有L-泛解酸内酯，在碱性条件下进行加热消旋回收再利用。
本发明在D，L-泛解酸内酯水解完成之后，采用双极膜电渗析技术来分离D-泛解酸盐溶液，可产生相应的碱和D-泛解酸，而D-泛解酸不稳定，在自身酸性的催化作用下，会直接内酯化成为D-泛解酸内酯。整个过程不需要强酸酸化，不易发生D-泛解酸或D-泛解酸内酯的消旋化，产品收率高，并且纯度≥98％，光学纯度：ee.≥98％，充分满足合成D-泛酸钙和D-泛醇的质量指标。
与现有技术相比，本发明的技术优势在于：
1)本发明采用双极膜电渗析技术使D-泛解酸盐转化为D-泛解酸并原位生成D-泛解酸内酯，不需使用强酸酸化，反应条件温和，中间体不易发生消旋化，有利于光学活性的保持，所得产品的光学纯度高。
2)双极膜分离产生的碱液，可以继续用于酶水解反应调控PH，整个工艺流程不产生明显三废，较现有技术更加绿色、经济、环保。
3)本发明工艺在提高产品光学纯度的基础上，还大大降低生产成本和设备投入，也避免了大量废盐的产生，更加环保。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的阐述，但不仅仅限于以下实施例。
本发明实施例中所采用的固定化的轮枝镰孢菌丝体来自于轮枝镰孢菌Fusariumverticillioides，保藏号为CGMCC NO.14552，同时，该菌种及相应的固定方法已经在公开号为CN 108004291 A的中国专利申请中进行公开。
实施例1：
将300.2g D，L-泛解酸内酯用水溶解并配制成30％的水溶液，然后加入固定化的轮枝镰孢菌丝体100.1g，在30℃恒温条件下进行水解反应12小时，反应过程中以10％氢氧化钠溶液调节PH，PH控制在6.8-7.2。液相检测表明，本次实验泛解酸内酯的转化率为37.3％。对水解完毕的反应液进行过滤，回收菌丝体。用400ml乙酸乙酯萃取3次，所得萃余水相即为D-泛解酸钠盐的水溶液。合并的萃取相含有较多L-泛解酸内酯，经浓缩、高温消旋后，可回收D，L-泛解酸内酯184.46g。
将双极膜电渗析装置的酸室和碱室串联在一起，碱室中通入250mL去离子水，酸室中通入萃余相1135g(D-泛解酸钠含量为15％)，双极膜材料为ASTOM公司的Neosepta BP-1。实验过程中，各隔室溶液在膜堆中流动的线流速为4cm/s，膜堆电压设置为10V，电流密度上限设置为40mA/cm2。以恒温水浴保持酸室的温度为35℃，膜分离装置运行7h，酸室中D-泛解酸钠的转化率高达99.7％,Na+离子含量可降至253mg/L，酸室中D-泛解酸内酯的收率为99％，酸室溶液检测ee为93.5％，同时碱室中NaOH浓度可达到2.65mol/L。酸室D-泛解酸内酯水溶液用400mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩结晶，可得到D-泛解酸内酯107.1g，纯度98.5％，光学纯度：ee.98.7％。
实施例2：
将350.5gD，L-泛解酸内酯用水溶解并配制成30％的水溶液，然后加入固定化的轮枝镰孢菌丝体116.6g，在30℃恒温条件下进行水解反应12小时，反应过程中以12％氢氧化钠溶液调节PH，PH控制在6.8-7.2。液相检测表明，本次实验泛解酸内酯的转化率为38.5％。对水解完毕的反应液进行过滤，回收菌丝体。用400ml二氯甲烷萃取3次，所得萃余水相即为D-泛解酸钠盐的水溶液。合并的萃取相含有较多L-泛解酸内酯，经浓缩、高温消旋后，可回收D，L-泛解酸内酯211.2g。
将双极膜电渗析装置的酸室和碱室串联在一起，碱室中通入250mL去离子水，酸室中通入萃余相880g(D-泛解酸钠含量为20％)，双极膜材料为ASTOM公司的Neosepta BP-1。实验过程中，各隔室溶液在膜堆中流动的线流速为4cm/s，膜堆电压设置为10V，电流密度上限设置为50mA/cm2。以恒温水浴保持酸室的温度为38℃，膜分离装置运行5.5h，酸室中D-泛解酸钠的转化率高达99.7％,Na+离子含量可降至213mg/L，酸室中D-泛解酸内酯的收率为99％，酸室溶液检测ee为94.1％，同时碱室中NaOH浓度可达到3.35mol/L。酸室D-泛解酸内酯水溶液用400mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相浓缩结晶，可得到D-泛解酸内酯128.5g，纯度98.5％，光学纯度：ee.99.3％。
实施例3：
将400.5gD，L-泛解酸内酯用水溶解并配制成30％的水溶液，然后加入固定化的轮枝镰孢菌丝体133.6g，在30℃恒温条件下进行水解反应12小时，反应过程中以15％氢氧化钠溶液调节PH，PH控制在6.8-7.2。液相检测表明，本次实验泛解酸内酯的转化率为40.5％。对水解完毕的反应液进行过滤，回收菌丝体。用400ml二氯甲烷萃取3次，所得萃余水相即为D-泛解酸钠盐的水溶液。合并的萃取相含有较多L-泛解酸内酯，经浓缩、高温消旋后，可回收D，L-泛解酸内酯233.6g。
将双极膜电渗析装置的酸室和碱室串联在一起，碱室中通入250mL去离子水，酸室中通入萃余相850g(D-泛解酸钠含量为25％)，双极膜材料为ASTOM公司的Neosepta BP-1。实验过程中，各隔室溶液在膜堆中流动的线流速为4cm/s，膜堆电压设置为10V，电流密度上限设置为70mA/cm2。以恒温水浴保持酸室的温度为40℃，膜分离装置运行4h，酸室中D-泛解酸钠的转化率高达99.7％,Na+离子含量可降至253mg/L，酸室中D-泛解酸内酯的收率为99％，酸室溶液检测ee为94.6％，同时碱室中NaOH浓度可达到4.15mol/L。酸室D-泛解酸内酯水溶液用400mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相浓缩结晶，可得到D-泛解酸内酯154.7g，纯度98.2％，光学纯度：ee.98.5％。
对比例1：
将350.2g D，L-泛解酸内酯用水溶解并配制成30％的水溶液，然后加入固定化后的轮枝镰孢菌丝体116.6g，在30℃恒温条件下进行水解反应12小时，反应过程中以18％氨水调节PH，PH控制在6.8-7.2，液相检测表明，本次实验D，L-泛解酸内酯的转化率为38.1％。对水解完毕的反应液进行过滤，回收菌丝体，以400mL二氯甲烷萃取3次，所得萃余水相即为D-泛解酸铵盐的水溶液。合并的萃取相含有较多L-泛解酸内酯，经浓缩、高温消旋后，可回收D，L-泛解酸内酯210.9g。
用60％硫酸调节D-泛解酸铵水溶液的PH，使PH＝1，并在85℃反应3小时，冷至室温，再用18％的氨水中和，液相检测生成131.9g泛解酸内酯，釜液检测ee为90.5％。以400mL二氯甲烷萃取3次，合并的有机相经过浓缩、结晶，得到D-泛解酸内酯120.1g，ee95％。酸化过程消耗60％的硫酸180g，内酯水解及D-泛解酸内酯闭环过程共消耗18％氨水208.7g，则制备120gD-泛解酸内酯，将产生145.9g硫酸铵盐。
对比例2：
将350.2gD，L-泛解酸内酯用水溶解并配制成30％的水溶液，然后加入固定化后的轮枝镰孢菌丝体116.8g，在30℃进行水解反应12小时，反应过程中以10％氢氧化钠水溶液调节PH，PH控制在6.8-7.2，液相检测表明，本次实验D，L-泛解酸内酯的转化率为37.8％。对水解完毕的反应液进行过滤，回收菌丝体，然后以400mL乙酸乙酯萃取3次，所得萃余水相即为D-泛解酸铵盐的水溶液。合并的萃取相含有较多L-泛解酸内酯，经浓缩、高温消旋后，可回收D，L-泛解酸内酯211.3g。
用盐酸调节D-泛解酸钠水溶液的PH，使PH＝1，并在85℃反应3小时，冷至室温，再用10％的氢氧化钠中和，液相检测生成131.4g泛解酸内酯，釜液检测ee为90.2％。然后以400mL乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相经过浓缩、结晶，得到D-泛解酸内酯117.4g，ee94.7％。共消耗盐酸110g，内酯水解及D-泛解酸内酯闭环过程共消耗10％氢氧化钠446g，则制备117.4gD-泛解酸内酯，将产生65.4g氯化钠盐。
对比例1和对比例2的结果表明，硫酸和盐酸都能使D-泛解酸盐水溶液转化为D-泛解酸内酯，但产品的光学纯度都比本发明方法差，且均需消耗大量的强酸，显著增加了原料成本和设备投入的同时，产生了大量难以处理的废盐。本发明不用强酸，在温和的条件下实现了D-泛解酸盐的分离同时实现内酯化，产生的碱液可以循环套用，产品的收率高、光学纯度高。因此，通过双极膜对D-泛解酸盐溶液进行转化制备D-泛解酸内酯是一种绿色、经济、环保的生产方法，具有重要的工业化应用价值。

Claims (12)

1.一种双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，包括：将D-泛解酸盐溶液经双极膜电渗析装置进行解离，得到D-泛解酸内酯水溶液和碱液，D-泛解酸内酯水溶液经过萃取和结晶得到D-泛解酸内酯产品。
2.根据权利要求1所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，双极膜电渗析装置运行过程中采用恒电压操作，控制电流密度为10-100mA/cm2，优选为40-70mA/cm2；
双极膜电渗析装置运行时间为2-8h，优选为4-7h。
3.根据权利要求1所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，解离时，所述的D-泛解酸盐溶液通入所述双极膜电渗析装置的酸室中，浓度为10-50wt％，优选为15-25wt％。
4.根据权利要求1所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，双极膜电渗析装置运行过程中，通过蠕动泵控制极室、碱室和酸室溶液流动的线流速为3-10cm/s。
5.根据权利要求1所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，萃取采用的萃取剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选地，所述的萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1～5任一项所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，所述双极膜电渗析装置的酸室的反应温度为30-50℃，优选为35-40℃。
7.根据权利要求1～5任一项所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，所述的D-泛解酸盐溶液的制备包括：以D，L-泛解酸内酯在D-泛解酸内酯水解酶的作用下进行水解反应，反应过程中用碱性物质控制pH值为6.8-7.2，反应结束后经过后处理得到的。
8.根据权利要求7所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，所述的D-泛解酸内酯水解酶以产D-泛解酸内酯水解酶的菌株的形式加入；
所述的后处理包括过滤回收所述菌株，然后再用萃取剂萃取，得到的水相为所述的D-泛解酸盐溶液，萃取所用的萃取剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；优选地，所述的萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
9.根据权利要求8所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，用于调节pH的碱性物质为双极膜电渗析装置解离得到的碱液；或为单独添加的氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氨水中的一种或几种混合，优选为氢氧化钠。
10.根据权利要求9所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，所述的产D-泛解酸内酯水解酶的菌株为镰孢霉菌Fusarium、赤霉菌Gibberella、粘帚酶属Gliocladium、土曲酶Aspergillus、米根酶霉Rhizopus中的一种或多种混合，优选为轮枝镰孢菌Fusarium verticillioides。
11.根据权利要求10所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，所述的用于水解反应的菌株可以是发酵结束后直接过滤获得的游离菌丝体，也可以是经过固定化的菌丝体；优选地，采用经过固定化的菌丝体。
12.根据权利要求11所述的双极膜法制备D-泛解酸内酯的工艺，其特征在于，萃取得到的有机相含有L-泛解酸内酯，在碱性条件下进行加热消旋回收再利用。
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