TW201302737A - 激酶抑制劑之組合及其用途 - Google Patents

激酶抑制劑之組合及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201302737A
TW201302737A TW101106127A TW101106127A TW201302737A TW 201302737 A TW201302737 A TW 201302737A TW 101106127 A TW101106127 A TW 101106127A TW 101106127 A TW101106127 A TW 101106127A TW 201302737 A TW201302737 A TW 201302737A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
kinase
aryl
group
alkynyl
Prior art date
Application number
TW101106127A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI592411B (zh
Inventor
ping-da Ren
Yi Liu
Katayoun Jessen
Xin Guo
Christian Rommel
Troy Edward Wilson
Original Assignee
Intellikine Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intellikine Llc filed Critical Intellikine Llc
Publication of TW201302737A publication Critical patent/TW201302737A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI592411B publication Critical patent/TWI592411B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明提供一種治療個體中之與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況的方法。在另一態樣中，本發明提供一種治療個體中之與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況的方法。在另一態樣中，闡述一種抑制細胞中之Akt（S473）與Akt（T308）兩者之磷酸化的方法。

Description

激酶抑制劑之組合及其用途
無
激酶信號傳導路徑在眾多生物過程中起重要作用。已發現缺乏信號轉導路徑之各種組分為許多疾病，包括眾多形式之癌症、發炎病症、代謝病症、血管及神經元疾病之原因(Gaestel等人Current Medicinal Chemistry(2007)14：2214-2234)。近年來，與致癌信號傳導路徑相關之激酶已作為各種疾病(包括許多類型之癌症)之治療中的重要藥物目標而出現。
雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物目標，亦稱為雷帕黴素之機制目標，為一種調控細胞生長、轉譯控制、血管生成及/或細胞存活之絲胺酸/酥胺酸蛋白激酶。mTOR係由FK506結合蛋白12-雷帕黴素相關蛋白質1(FRAP1)基因編碼。mTOR為兩種複合物mTORC1及mTORC2之催化次單元。mTORC1由mTOR、mTOR之調控相關蛋白質(Raptor)、哺乳動物LST8/G-蛋白質β-次單元樣蛋白質(mLST8/GβL)、PRAS40及DEPTOR構成。mTOR複合物2(mTORC2)由mTOR、mTOR之雷帕黴素-不敏感性伴侶(companion)(Rictor)、GβL及哺乳動物應激活化蛋白激酶互相作用蛋白質1(mSIN1)構成。
除其次單元之外，mTORC1與mTORC2亦由其對雷帕黴 素及其類似物(亦稱為雷帕黴素類似物(rapalog))之敏感性不同而區分。雷帕黴素會結合且異位抑制mTORC1，但mTORC2通常對雷帕黴素不敏感。由於由mTORC2介導之此雷帕黴素不敏感性mTOR信號傳導，用雷帕黴素類似物處理之癌細胞通常僅顯示mTOR信號傳導部分受抑制，此可導致存活及對雷帕黴素處理之抗性增強。
通常在疾病中去調控之細胞功能中涉及之另一組激酶為磷脂醯肌醇(Phosphatidylinositol)3-激酶(PI 3-激酶或PI3K)家族。此等脂質激酶使磷脂醯肌醇(Ptdln)之肌醇環之3位羥基磷酸化，從而活化與諸如細胞生長、增殖、分化、運動性、存活及細胞內通訊之過程相關之信號傳導級聯。破環涉及PI3K之此等過程會導致許多疾病，包括癌症、過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病症、牛皮癬、多發性硬化症、哮喘、與糖尿病性併發症相關之病症及心血管系統之發炎性併發症，諸如急性冠狀動脈症候群。
PI3K家族包含受質特異性、表現樣式及調控模式不同之15種激酶。第I類PI3K(p110α、p110β、p110δ及p110γ)通常由酪胺酸激酶或G-蛋白偶聯受體活化以產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3)，其嚙合下游效應物，諸如Akt/PDK1路徑中之效應物、mTOR、Tec家族激酶及Rho家族GTP酶。
第I型PI3K之α同功異形體已牽涉於多種人類癌症中。已顯示血管生成在控制內皮細胞遷移中選擇性地需要 PI3K之α同功異形體。(Graupera等人，Nature 2008；453；662-6)。咸信編碼PI3K之基因中之突變或導致PI3Kα上調之突變存在於許多人類癌症，諸如肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腦癌及皮膚癌中。通常，編碼PI3K之基因中之突變為業集在螺旋及激酶域中之若干熱點，諸如E542K、E545K及H1047R內之點突變。許多此等突變顯示為致癌功能獲得性突變。儘管諸如PI3K δ或PI3K γ之其他PI3K同功異形體主要在造血細胞中表現，但PI3K α以及PI3K β係組成性表現。
第I類PI3K之δ同功異形體已特定言之牽涉於許多疾病及生物過程中。PI3K δ主要在造血細胞，包括白血球，諸如T細胞、樹突狀細胞、嗜中性白血球、肥大細胞、B細胞及巨噬細胞中表現。PI3K δ不可或缺地涉及於哺乳動物免疫系統功能，諸如T細胞功能、B細胞活化、肥大細胞活化、樹突狀細胞功能及嗜中性白血球活性中。由於PI3K δ在免疫系統功能中之不可或缺作用，其亦涉及於與不合需要之免疫反應相關之許多疾病，諸如過敏性反應、發炎性疾病、發炎介導之血管生成、類風濕性關節炎、自體免疫疾病(諸如狼瘡)、哮喘、肺氣腫及其他呼吸疾病中。涉及於免疫系統功能中之其他第I類PI3K包括PI3K γ，其在白血球信號傳導中起作用且已牽涉於發炎、類風濕性關節炎及自體免疫疾病(諸如狼瘡)中。
PI3K β已主要牽涉於各種類型之癌症，包括PTEN陰性癌症(Edgar等人Cancer Research(2010)70(3)： 1164-1172)及HER2過度表現性癌症(諸如乳癌及卵巢癌)中。
歸因於mTOR及PI3K之多種不同的基本功能，以低特異性結合且抑制廣泛範圍之激酶同功異形體及複合物之藥物可產生有害副作用。舉例而言，過度抑制PI3K β可對代謝路徑產生不合需要之影響且破壞胰島素信號傳導。或者，過度抑制PI3K δ及/或PI3K γ可破壞或降低免疫功能。本發明提供一種有效靶向疾病相關路徑，同時限制不合需要之副作用之替代性方法。
因此，本發明提供一種治療個體中之與PI3激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況的方法，其包括同時或依序向該個體投與治療有效量之PI3激酶α抑制劑與mTOR抑制劑之組合，其中該PI3激酶α抑制劑相對於一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)展現由活體外激酶分析所確定之選擇性抑制PI3激酶α，其中該一或多種第I型PI3-激酶係選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群。在一個態樣中，組合包含治療有效量之PI3-激酶α抑制劑及治療有效量之mTOR抑制劑。在另一態樣中，組合包含協同有效治療量之PI3-激酶α抑制劑及mTOR抑制劑，其中該PI3-激酶α抑制劑及該mTOR抑制劑以次治療量存在。
在一些實施例中，與PI3-激酶α及mTOR相關之疾病 狀況可包括(但不限於)贅生病狀、自體免疫疾病、發炎性疾病、纖維變性疾病及腎病。舉例而言，贅生病狀可為NSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌及卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌、子宮內膜癌及其他形式之癌症。
本發明另外提供一種抑制細胞中之Akt(S473)與Akt(T308)兩者之磷酸化的方法，其包括使細胞與有效量之PI3-激酶α抑制劑及相對於一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)會選擇性抑制mTORC1與mTORC2兩者活性(如細胞基分析或活體外激酶分析所確定)的mTOR抑制劑接觸，其中該PI3激酶α抑制劑相對於一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)展現由活體外激酶分析所確定之選擇性抑制PI3激酶α，其中該一或多種第I型PI3-激酶係選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群。在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑相對於由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之所有其他第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)選擇性抑制PI3-激酶α。
舉例而言，用於本發明方法中之PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之IC50值為約500 nM或500 nM以下、400 nM或400 nM以下、300 nM或300 nM以下、200 nM或200 nM以下、100 nM或100 nM以下、10 nM或10 nM以下、1 nM或1 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定。在另一情況下，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3- 激酶α之IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之一種、兩種、三種或所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少2、5、10、50、100、1000倍。在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值小於約200 nM，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少2、5或10倍。
在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α及/或PI3-激酶β之IC50值比其針對PI3-激酶γ或PI3-激酶δ之IC50值小至少5倍。在其他實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α及/或PI3-激酶β之IC50值比其針對PI3-激酶γ或PI3-激酶δ之IC50值小至少50倍。在其他實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值比其針對PI3-激酶γ或PI3-激酶δ之IC50值小至少50倍。
在本發明方法之一些實施例中，mTOR抑制劑結合且直接抑制mTORC1與mTORC2兩者。舉例而言，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約500 nM或500 nM以下、400 nM或400 nM以下、300 nM或300 nM以下、200 nM或200 nM以下、100 nM或100 nM以下、50 nM或50 nM以下、10 nM或10 nM以下，或1 nM或1 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定。在另一實施例中，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之 IC50值為約10 nM或10 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且該mTOR抑制劑針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之一或多種第I型PI3-激酶實質上為非活性的。或者，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約100 nM或100 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少2、5或10倍。
在一些實施例中，mTor抑制劑選擇性抑制mTORC1。舉例而言，mTor抑制劑抑制mTORC1之IC50值為約1000 nM或1000 nM以下、500 nM或500 nM以下、100 nM或100 nM以下、50 nM或50 nM以下、10 nM或10 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定。在一些實施例中，mTor抑制劑為雷帕黴素或雷帕黴素之類似物。在其他實施例中，mTor抑制劑為西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素)、德佛莫司(deforolimus)(AP23573、MK-8669)、依維莫司(everolimus)(RAD-001)、坦羅莫司(temsirolimus)(CCI-779)、佐他莫司(zotarolimus)(ABT-578)或比歐莫司(biolimus)A9(烏米莫司(umirolimus))。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或C-E1，X2為N或C，X3為N或C，X4為C-R9或N，X5為N或C-E1，X6為C或N，且X7為C或N；且其中至多兩個氮環原子為鄰接的；R1為H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8環烷基、-L-C1-10烷基-C3-8環烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-C1-10烷基芳基、-L-C1-10烷基雜芳基、-L-C1-10烷基雜環基、-L-C2-10烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10烯基-C3-8環烷基、-L-C2-10炔基-C3-8環烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷基-雜環基、-L-雜烷基-C3-8環烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基或-L-雜環基，其各者未經取代或經一或多個獨立R3取代；L為不存在、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R31)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；E1及E2獨立地為-(W1)j-R4；M1為5、6、7、8、9或10員環系統，其中該環系統為單環或雙環，經R5取代且另外視情況經一或多個-(W2)k-R2取代；各k為0或1； E1中之j或E2中之j獨立地為0或1；W1為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；W2為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；R2為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基(例如雙環芳基、未經取代之芳基或經取代之單環芳基)、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基 -C2-10炔基、C1-10烷基芳基(例如C2-10烷基-單環芳基、C1-10烷基取代之單環芳基或C1-10烷基雙環芳基)、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C2-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜烷基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基(例如單環芳基-C2-10烷基、經取代之單環芳基-C1-10烷基或雙環芳基--C1-10烷基)、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該雙環芳基或雜芳基部分之各者未經取代，或其中雙環芳基、雜芳基部分或單環芳基部分之各者經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、 -NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR32、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R3及R4獨立地為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基、雜芳基、C1-4烷基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜 芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該芳基或雜芳基部分之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R5為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、 -NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32；R31、R32及R33之各者獨立地為H或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未經取代或經一或多個芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基取代，其中該芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代；-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R33中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個--NR31R32、羥基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代，且其中除氮原子之外，該3-10員飽和或不飽和環亦獨立地含有另外0、1或2個雜原子； R7及R8之各者獨立地為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、雜芳基、雜環基或C3-10環烷基，其除氫之外之各者未經取代或經一或多個獨立R6取代；R6為鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2 NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代；且R9為H、鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、 鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2 NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代。
在其他實施例中，PI3-激酶α抑制劑為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W1'為N、NR3'或CR3'；W2'為N、NR4'、CR4'或C=O；W3'為N、NR5'或CR5'；W4'為N，其中至多兩個N原子及至多兩個C=O基團為鄰接的；W5'為N；W6'為N或CR8'；Wa'及Wb'獨立地為N或CR9'；Wc'及Wd'之一者為N，且另一者為O、NR10'或S；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分； R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；R5'、R6'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R9'為烷基或鹵基；且R10'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在其他實施例中，PI3-激酶α抑制劑為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為O或S或N；W1'為S、N、NR3'或CR3'，W2'為N或CR4'，W3'為S、N或CR5'，W4'為N或C，且W7'為N或C，其中至多兩個N原子及至多兩個C=O基團為鄰接的；W5'為N或CR7'；W6'為N或CR8'；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；且 R5'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
對於本發明之任何方法，PI3-激酶α抑制劑及/或mTOR抑制劑可非經腸、經口、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、肌肉內、經脂質體、經由用導管或支架進行局部傳遞、皮下、脂肪內或鞘內投與。在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑及/或mTOR抑制劑係於同一調配物中向個體共投與。在其他實施例中，PI3-激酶α抑制劑及/或mTOR抑制劑係於不同調配物中向個體共投與。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含一定量之PI3-激酶α抑制劑與一定量之mTOR抑制劑的組合，其中該組合在有需要之個體中提供協同治療效應。舉例而言，醫藥組合物以經口劑量調配。在一些實施例中，至少一個量係以次治療量投與。在其他實施例中，醫藥組合物調配成錠劑或膠囊。舉例而言，PI3-激酶α抑制劑及mTOR抑制劑係以單獨錠劑加以包裝。在其他實施例中，PI3-激酶α抑制劑及mTOR抑制劑調配成單一經口劑型。
本發明亦提供一種方法，其包括：(a)確定個體中與由PI3-激酶α介導之疾病狀況相關之PI3-激酶α突變的存在；及(b)向該個體投與本發明之醫藥組合物。舉例 而言，突變係處於編碼PI3-激酶α之核苷酸序列中。例示性突變可包括(不限於)可導致點突變、讀框移位及/或編碼PI3-激酶α之核酸序列平移的缺失、插入、平移。在另一實例中，突變係處於PI3-激酶α之胺基酸序列中。
在任何本發明方法之一些實施例中，個體或細胞包含與由PI3-激酶α介導之疾病狀況相關之PI3-激酶α突變。
以引用的方式併入
本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案皆以引用的方式併入本文中，該引用之程度就如同明確且個別地指示各個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入一般。
下文參考用於說明之實例應用來描述本發明之若干態樣。應瞭解闡述眾多特定詳情、關係及方法以提供對本發明之充分瞭解。然而，一般技術者將易於認識到本發明可在不使用一或多個特定詳情或使用其他方法之情況下實施。本發明不受所說明之舉動或事件之排序限制，因為一些舉動可以不同順序發生及/或與其他舉動或事件並行發生。此外，並非所有說明之舉動或事件皆為實施本發明之方法所需。
本文使用之術語係僅出於描述特定實施例之目的且不意欲限制本發明。除非上下文另外明確指示，否則如本文所用，單數形式「一」及「該」亦意欲包括複數形式。 此外，在術語「包括」、「具有」或其變化形式在實施方式及/或申請專利範圍中使用之程度上，此等術語意欲以類似於術語「包含」之方式具有包括性。
術語「約」意謂在如由一般技術者所測定之特定值之可接受誤差範圍內，該誤差範圍部分地視如何量測或測定值，亦即量測系統之限制而定。舉例而言，根據此項技術中之實踐，「約」可意謂在1個或1個以上標準偏差內。或者「約」可意謂既定值之至多20%、較佳至多10%、更佳至多5%且還要更佳至多1%之範圍。或者，特定言之就生物系統或過程而言，該術語可意謂在某一值之某一數量級內、較佳在5倍內且更佳在2倍內。當在本申請案及申請專利範圍中描述特定值時，除非另外陳述，否則應假定術語「約」意謂在特定值之可接受誤差範圍內。
如本文所用之「治療」、「緩和」及「改善」可交換使用。此等術語係指用於獲得有益或所要結果，包括(但不限於)治療益處及/或防治益處之方法。就治療益處而言，其意謂根除或改善所治療之潛伏病症。此外，治療益處係以以下方式達成：根除或改善與潛伏病症相關之一或多種生理症狀以致觀測到患者中之改良，儘管患者仍可能受潛伏病症折磨。對於防治益處，可向處於顯現特定疾病之風險中之患者或向報導疾病之一或多種生理症狀之患者投與組合物，即使可能尚未對此疾病進行診斷。
如本文所用，術語「贅生病狀」係指存在具有異常生長特徵，諸如增殖不受控制、永生、可能轉移、生長及增殖速率快速、致癌信號傳導紊亂及某些特徵性形態特徵之細胞。此包括以下細胞之異常生長：(1)藉由表現突變酪胺酸激酶或過度表現受體酪胺酸激酶而增殖之腫瘤細胞(腫瘤)；(2)發生異常酪胺酸激酶活化之其他增生性疾病之良性及惡性細胞；(3)藉由受體酪胺酸激酶而增殖之任何腫瘤；(4)藉由異常絲胺酸/酥胺酸激酶活化而增殖之任何腫瘤；及(5)發生異常絲胺酸/酥胺酸激酶活化之其他增生性疾病之良性及惡性細胞。
術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所述之抑制劑足以實現如下文所定義之預定應用，包括(但不限於)疾病治療之量。治療有效量可視預定應用(活體外或活體內)，或所治療之個體及疾病狀況(例如個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重性)、投藥方式及其類似因素而變化，治療有效量可易於由一般技術者確定。該術語亦適用於將在目標細胞中誘導特定反應，例如降低增殖或下調目標蛋白質之活性的劑量。特定劑量將視所選特定化合物、欲遵循之給藥方案、其是否與其他化合物組合投與、投藥時序、其所投向之組織及載有其之物理傳遞系統而變化。
藥劑或療法之「次治療量」為小於彼藥劑或療法之有效量，但在與有效治療量或次治療量之另一藥劑或療法組合時，由於例如在所得有效效應方面之協同作用或副 作用降低而可產生為醫師所要之結果的量。
藥劑或療法之「協同有效治療量」為在與有效治療量或次治療量之另一藥劑或療法組合時，所產生之效應大於在單獨使用兩種藥劑或療法之任一者時之效應的量。在一些實施例中，當組合使用時，藥劑或療法之協同有效治療量所產生之效應大於單獨使用時兩種藥劑或療法之各者的累加效應。
如本文所用，「藥劑」或「生物活性劑」係指生物、醫藥或化學化合物或其他部分。非限制性實例包括簡單或複雜有機或無機分子、肽、蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物、毒素或化學治療化合物。可合成各種化合物，例如小分子及寡聚物(例如寡肽及寡核苷酸)及基於各種核心結構之合成有機化合物。此外，各種天然來源可提供供篩檢之化合物，該等來源諸如植物或動物提取物及其類似物。熟習此項技術者可易於認識到關於本發明藥劑之結構性質並無限制。
如本文所用之術語「促效劑」係指能夠藉由抑制目標蛋白質之活性或表現來起始或增強目標蛋白質之生物功能之化合物。因此，術語「促效劑」係在目標多肽之生物作用之情形下加以定義。儘管本文之較佳促效劑與目標特異性相互作用(例如結合)，但藉由與目標多肽作為其成員之信號轉導路徑之其他成員相互作用來起始或增強目標多肽之生物活性的化合物亦明確包括在此定義內。
術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用，且其係指能夠藉由抑制目標蛋白質之活性或表現來抑制目標蛋白質之生物功能之化合物。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」係在目標蛋白質之生物作用之情形下加以定義。儘管本文之較佳拮抗劑與目標特異性相互作用(例如結合)，但藉由與目標蛋白質作為其成員之信號轉導路徑之其他成員相互作用來抑制目標蛋白質之生物活性的化合物亦明確包括在此定義內。由拮抗劑抑制之較佳生物活性與腫瘤之發展、生長或散佈，或如在自體免疫疾病中顯現之非所要免疫反應相關。
片語「結合且直接抑制mTORC1與mTORC2激酶兩者之mTOR抑制劑」在本文中使用時係指與mTORC1複合物及mTORC2複合物兩者相互作用且降低其激酶活性的mTOR抑制劑。
「抗癌劑」、「抗腫瘤劑」或「化學治療劑」係指適用於治療贅生病狀之任何藥劑。一種類別之抗癌劑包含化學治療劑。「化學療法」意謂藉由各種方法向癌症患者投與一或多種化學治療藥物及/或其他藥劑，該等方法包括靜脈內、經口、肌肉內、腹膜內、膀胱內、皮下、經皮、經頰，或吸入或以栓劑形式。
術語「細胞增殖」係指細胞數目由於分裂而變化之現象。此術語亦涵蓋細胞形態與增殖信號一致發生變化(例如大小增加)之細胞生長。
術語「共投與」、「與...組合投與」及其語法等效表述 涵蓋向動物投與兩種或兩種以上藥劑以使兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於該動物中。共投與包括以單獨組合物同時投藥、以單獨組合物在不同時間投藥，或以其中存在兩種藥劑之組合物投藥。共投與之藥劑可處於同一調配物中。共投與之藥劑亦可處於不同調配物中。
如本文所用之「治療效應」涵蓋如上所述之治療益處及/或防治益處。防治效應包括延遲或消除疾病或病狀之出現；延遲或消除疾病或病狀之症狀之發作；延緩、停止或逆轉疾病或病狀之進展；或其任何組合。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由此項技術中熟知之多種有機及無機相對離子獲得之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可自其獲得鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可自其獲得鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機及有機鹼形成。可自其獲得鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。可自其獲得鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然產生之經取代之胺)、環胺、鹼離子交換樹脂及其類似物，詳言之例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上 可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑及其類似物。此等介質及試劑針對醫藥活性物質之使用在此項技術中為熟知的。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則涵蓋其用於本發明之治療組合物中。補充性活性成分亦可併入組合物中。
「信號轉導」為刺激或抑制信號傳輸入細胞中並在細胞內傳輸以引發細胞內反應之過程。信號轉導路徑之調節劑係指調節定位於相同特定信號轉導路徑之一或多種細胞蛋白質之活性的化合物。調節劑可增大(促效劑)或抑制(拮抗劑)信號傳導分子之活性。
如用於生物活性劑之術語「選擇性抑制」係指藥劑能夠經由直接或間接與目標相互作用以相較於脫目標(off-target)信號傳導活性來選擇性降低目標信號傳導活性。
「個體」係指動物，諸如哺乳動物，例如人類。本文所述之方法可適用於人類臨床前治療與獸醫學應用兩者中。在一些實施例中，個體為哺乳動物，且在一些實施例中，個體為人類。
術語「活體內」係指事件發生在個體之身體內。
術語「活體外」係指事件發生在個體之身體外。舉例 而言，活體外分析涵蓋在個體外部操作之任何分析。活體外分析涵蓋採用活細胞或死細胞之細胞基分析。活體外分析亦涵蓋不採用完整細胞之無細胞分析。
當範圍在本文中用於物理性質(例如分子量)或化學性質(例如化學式)時，其中範圍及特定實施例之所有組合及子組合皆意欲包括在內。當提及數值或數值範圍時，術語「約」意謂所提及之數值或數值範圍為實驗可變性內(或統計實驗誤差內)之近似值，且因此數值或數值範圍可例如在所述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含」(及例如「具有」或「包括」之相關術語)包括「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」之彼等實施例，例如任何物質組成、組合物、方法或過程或其類似物之實施例。
下列縮寫及術語通篇具有指示含義：PI3K=磷酸肌醇3-激酶；PI=磷脂醯肌醇。
除非另外陳述，否則化合物名稱部分之連接係位於所述部分之最右側。亦即取代基名稱以末端部分起始，以任何連接部分繼續，且以連接部分終止。舉例而言，雜芳基硫基C1-4烷基之雜芳基經由硫基硫連接於與攜帶取代基之化學物質連接的C1-4烷基。當表示諸如「-L-C1-10烷基-C3-8環烷基」之式時，此情況不適用。在此情況下，端基為連接於與組成部分L連接之連接性C1-10烷基部分的C3-8環烷基，該組成部分L自身連接於攜帶取代基之化學物質。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成之不含有不飽和性之具有1至10個碳原子的直鏈或分支鏈烴鏈基團(例如C1-C10烷基)。每當其在本文中出現時，諸如「1至10」之數值範圍係指在既定範圍內之各整數；例如「1至10個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，至多且包括10個碳原子，但本定義亦涵蓋其中不指定數值範圍之術語「烷基」的存在。在一些實施例中，其為C1-C4烷基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其類似基團。烷基藉由單鍵連接於分子之其餘部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基及其類似基團。除非本說明書中明確另外陳述，否則烷基視情況經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、 烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵基取代之烷基，例如氯甲基、2-溴乙基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基及其類似基團。
「醯基」係指基團(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-及(雜環烷基)-C(O)-，其中基團經由羰基官能基連接於母體結構。在一些實施例中，其為C1-C10醯基，其係指醯氧基之烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基部分之鏈或環原子加醯基之羰基碳，亦即3個其他環或鏈原子加羰基的總數。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子有助於鏈或環原子之總數。除非本說明書中明確另外陳述，否則醯氧基之「R」視情況經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷 基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「環烷基」係指僅含有碳及氫，且可為飽和或部分不飽和之單環或多環基團。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(亦即C2-C10環烷基)。每當其在本文中出現時，諸如「3至10」之數值範圍係指既定範圍內之各整數；例如「3至10個碳原子」意謂環烷基可由3個碳原子等組成，至多且包括10個碳原子。在一些實施例中，其為C3-C8環烷基。在一些實施例中，其為C3-C5環烷基。環烷基之說明性實例包括(但不限於)下列部分：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基及其類似基團。除非本說明書中明確另外陳述，否則環烷基視情況經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語「C1-10烷基-C3-8環烷基」用於描述為分支鏈或直鏈且含有1至10個碳原子之烷基連接於含有3至8個碳之連接性環烷基，C1-10烷基-C3-8環烷基諸如2-甲基環丙基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雙環烷基」係指由共同具有兩個或兩個以上原子之兩個未經取代或經取代之環烷基部分組成的結構。若環烷基部分恰好共同具有兩個原子，則其稱為「稠合」。實例包括(但不限於)雙環[3.1.0]己基、全氫萘基及其類似基團。若環烷基部分共同具有兩個以上原子，則其稱為「橋接」。實例包括(但不限於)雙環[3.2.1]庚基(「降莰基」)、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。
如本文所用，「雜原子」或「環雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)及矽(Si)。
「雜烷基」、「雜烯基」及「雜炔基」包括視情況經取代之烷基、烯基及炔基且其具有一或多個選自除碳之外之原子，例如氧、氮、硫、磷或其組合的骨架鏈原子。可給出數值範圍，例如C1-C4雜烷基，其係指總計鏈長，在此實例中長度為4個原子。舉例而言，-CH2OCH2CH3基團稱為「C4」雜烷基，其在原子鏈長描述中包括雜原子中心。與分子之其餘部分之連接可經由雜烷基鏈中之雜原子或碳達成。雜烷基可經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、三甲基矽烷基、 -ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語「雜烷基芳基」係指如上文定義之雜烷基連接於芳基且可在端點處連接或經由雜烷基之分支鏈部分連接，雜烷基芳基例如為苯甲氧基甲基部分。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜烷基雜芳基」同樣地係指雜烷基連接於雜芳基部分，雜烷基雜芳基例如為乙氧基甲基吡啶基。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜烷基-雜環基」係指如上文定義之雜烷基連接於雜環基團，雜烷基-雜環基例如為4(3-胺基丙基)-N-哌嗪基。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜烷基-C3-8環烷基」係指如上文定義之雜烷基連接於含有3至8個碳之環烷基，雜烷基-C3-8環烷基例如為1-胺基丁基-4-環己基。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜雙環烷基」係指未經取代或經取代之雙環烷基結構，其中至少一個碳原子經獨立地選自氧、氮及硫之雜原子置換。
術語「雜螺烷基」係指未經取代或經取代之螺烷基結構，其中至少一個碳原子經獨立地選自氧、氮及硫之雜原子置換。
「烯」部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵組成之基團，且「炔」部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵組成之基團。飽和或不飽和之烷基部分可為分支鏈、直鏈或環狀。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個雙鍵且具有2至10個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團(亦即C2-C10烯基)。每當其在本文中出現時，諸如「2至10」之數值範圍係指既定範圍內之各整數；例如「2至10個碳原子」意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子等組成，至多且包括10個碳原子。在某些實施例中，烯基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，烯基包含2至5個碳原子(例如C2-C5烯基)。烯基藉由單鍵連接於分子之其餘部分，烯基例如為乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。除非本說明書中明確另外陳述，否則烯基視情況經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、 -N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語「C2-10烯基-雜烷基」係指具有烯基部分，含有2至10個碳原子且為分支鏈或直鏈之基團連接於連接性雜烷基，C2-10烯基-雜烷基諸如烯丙氧基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C2-10炔基-雜烷基」係指具有未經取代或經取代之炔基部分，含有2至10個碳原子且為分支鏈或直鏈之基團連接於連接性雜烷基，C2-10炔基-雜烷基諸如4-丁-1-炔氧基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「鹵烯基」係指經一或多個鹵基取代之烯基。
除非另外規定，否則術語「環烯基」係指環狀脂族3至8員環結構，視情況經烷基、羥基及鹵基取代，具有1或2個乙烯鍵，環烯基諸如甲基環丙烯基、三氟甲基環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、1,4-環己二烯基及其類似基團。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個參鍵，具有2至10個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團(亦即C2-C10炔基)。每當其在本文中出現時，諸如「2至10」 之數值範圍係指既定範圍內之各整數；例如「2至10個碳原子」意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子等組成，至多且包括10個碳原子。在某些實施例中，炔基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，炔基具有2至5個碳原子(例如C2-C5炔基)。炔基藉由單鍵連接於分子之其餘部分，炔基例如為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非本說明書中明確另外陳述，否則炔基視情況經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語C2-10炔基-C3-8環烷基係指含有具有2至10個碳且為分支鏈或直鏈之炔基之基團連接於含有3至8個碳之連接性環烷基，C2-10炔基-C3-8環烷基諸如3-丙-3-炔基-環戊-1基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「鹵炔基」係指經一或多個獨立鹵基取代之炔基。
除非本說明書中明確另外陳述，否則「胺基」或「胺」係指-N(Ra)2基團，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。當-N(Ra)2基團具有兩個除氫之外之Ra時，其可與氮原子組合以形成4、5、6或7員環。舉例而言，-N(Ra)2意欲包括(但不限於)1-吡咯啶基及4-嗎啉基。除非本說明書中明確另外陳述，否則胺基視情況經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基且此等部分之各者可視情況如本文所定義經取代。
「醯胺」或「醯胺基」係指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之化學部分，其中R係選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環(經由環碳鍵結)，該部分之各者可自身視情況經取代。在一些實施例中，其為C1-C4醯胺基或醯胺基團， 其在基團之碳之總數中包括醯胺羰基。醯胺之-N(R)2之R2'可視情況連同其所連接之氮一起形成4、5、6或7員環。除非本說明書中明確另外陳述，否則醯胺基視情況獨立地經一或多個如本文對於烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基所述之取代基取代。醯胺可為胺基酸或肽分子連接於式(I)化合物，藉此形成前藥。本文所述之化合物上之任何胺、羥基或羧基側鏈皆可經醯胺化。製備此等醯胺之程序及特定基團為熟習此項技術者所知且可易於在諸如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999之參考文獻來源中查明，該參考文獻以全文引用的方式併入本文中。
「芳族」或「芳基」係指具有6至10個環原子之芳族基團(例如C6-C10芳族或C6-C10芳基)，其具有至少一個具有共軛π電子系統之為碳環的環(例如苯基、茀基及萘基)。由經取代之苯衍生物形成且在環原子處具有自由價之二價基團命名為經取代之伸苯基。藉由自具有自由價之碳原子移除一個氫原子而自名稱以「基」結束之一價多環烴基團獲得的二價基團係藉由添加「亞基」至相應一價基團之名稱中來命名，例如具有兩個連接點之萘基稱為亞二氫萘基。每當其在本文中出現時，諸如「6至10」之數值範圍係指既定範圍內之各整數；例如「6至10個環原子」意謂芳基可由6個環原子、7個環原子等組成，至多且包括10個環原子。術語包括單環或稠合 環多環(亦即共有鄰接環原子對之環)基團。除非本說明書中明確另外陳述，否則芳基部分視情況經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「雜芳基」或者「雜芳族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子且可為單環、雙環、三環或四環環系統的5至18員芳族基團(例如C5-C13雜芳基)。每當其在本文中出現時，諸如「5至18」之數值範圍係指既定範圍內之各整數；例如「5至18個環原子」意謂雜芳基可由5個環原子、6個環原子等組成，至多且包括18個環原子。藉由自具有自由價之原子移除一個氫原子而自名稱以「基」結束之一價雜芳基獲得的二價基團係藉由添加「亞基」至相應一價基團之名稱中來命名，例如具有兩個連接點之吡啶基稱為亞二氫吡啶基。含N「雜芳族」或「雜芳基」部分係指環之至少一個骨架原子為氮 原子之芳族基團。多環雜芳基可為稠合或非稠合。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級化。雜芳基經由任何環原子連接於分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二[口咢]呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧雜環己基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并戴奧辛基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋呫基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、哢唑基、[口辛]啉基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h][口辛]啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋呫基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲[口巾]基、異噁唑基、5,8-甲撐-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、[口奈]啶基、1,6-[口奈]啶酮基、噁二唑基、2-氧氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、 1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹諾啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻哌喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及苯硫基(亦即噻吩基)。除非本說明書中明確另外陳述，否則雜芳基部分視情況經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語「芳基-烷基」、「芳基烷基」及「芳烷基」用於描述烷基鏈可為分支鏈或直鏈，與芳基-烷基部分之如上文 定義之末端芳基形成連接性部分的基團。芳基-烷基之實例包括(但不限於)視情況經取代之苯甲基、苯乙基、苯丙基及苯丁基，諸如4-氯苯甲基、2,4-二溴苯甲基、2-甲基苯甲基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二氯苯基)乙基、2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基、3-(2,4-二氯苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(2-甲基苯基)丁基、4-(2,4-二氯苯基)丁基、4-(2-甲氧苯基)丁基及10-苯基癸基。部分之任一部分未經取代或經取代。
如本文所用之術語「C1-10烷基芳基」係指含有1至10個碳原子之分支鏈或未分支鏈之如上文定義的烷基，其中芳基置換烷基上之一個氫，C1-10烷基芳基例如為3-苯基丙基。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C2-10烷基單環芳基」係指含有為分支鏈或直鏈且含有2至10個原子之末端烷基連接於僅具有一個環之連接性芳基的基團，諸如2-苯基乙基。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C1-10烷基雙環芳基」係指含有為分支鏈或直鏈且含有2至10個原子之末端烷基連接於為雙環之連接性芳基的基團，諸如2-(1-萘基)-乙基。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「芳基-環烷基」及「芳基環烷基」用於描述末端芳基連接於環烷基之基團，例如為苯基環戊基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜芳基-C3-8環烷基」用於描述末端雜芳基連接於含有3至8個碳之環烷基的基團，雜芳基-C3-8環烷基例如為吡啶-2-基-環戊基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜芳基-雜烷基」係指末端雜芳基連接於連接性雜烷基之基團，諸如吡啶-2-基亞甲基氧基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「芳基-烯基」、「芳基烯基」及「芳烯基」用於描述烯基鏈可為分支鏈或直鏈，與如上文定義之末端芳基部分形成芳烯基部分之連接性部分的基團，例如苯乙烯基(2-苯基乙烯基)、苯丙烯基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「芳基-C2-10烯基」意謂烯基部分含有2至10個碳原子之如上所述之芳基烯基，諸如苯乙烯基(2-苯基乙烯基)及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C2-10烯基-芳基」用於描述含有2至10個碳原子且可為分支鏈或直鏈之末端烯基連接於形成烯基-芳基部分之連接性部分之芳基部分的基團，諸如3-丙烯基-萘-1-基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「芳基-炔基」、「芳基炔基」及「芳炔基」用於描述炔基鏈可為分支鏈或直鏈，與如上文定義之末端芳基部分形成芳基-炔基部分之連接性部分的基團，例如3-苯基-1-丙炔基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「芳基-C2-10炔基」意謂炔基部分含有2至10個碳之如上所述之芳基炔基，諸如3-苯基-1-丙炔基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C2-10炔基-芳基」意謂含有炔基部分連接於芳基連接性基團(兩者均如上文所定義)的基團，其中炔基部分含有2至10個碳，C2-10炔基-芳基諸如3-丙炔基-萘-1-基。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「芳基-氧基」、「芳基氧基」及「芳氧基」用於描述末端芳基連接於連接性氧原子。典型芳基-氧基包括苯氧基、3,4-二氯苯氧基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「芳基-氧基烷基」、「芳基氧基烷基」及「芳氧基烷基」用於描述烷基經末端芳基-氧基取代之基團，例如五氟苯氧基甲基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C1-10烷氧基-C1-10烷基」係指在分支鏈或直鏈內含有1至10個碳原子及氧原子之烷氧基連接於含有1至10個碳原子之分支鏈或直鏈連接性烷基的基團，諸如甲氧基丙基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經 取代。
術語「C1-10烷氧基-C210烯基」係指在分支鏈或直鏈內含有1至10個碳原子及氧原子之烷氧基連接於含有1至10個碳原子之分支鏈或直鏈連接性烯基的基團，諸如3-甲氧基丁-2-烯-1-基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C1-10烷氧基-C2-10炔基」係指在分支鏈或直鏈內含有1至10個碳原子及氧原子之烷氧基連接於含有1至10個碳原子之分支鏈或直鏈連接性炔基的基團，諸如3-甲氧基丁-2-炔-1-基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環烯基」係指未經取代或經取代之環烯基結構，其中至少一個碳原子經選自氧、氮及硫之雜原子置換。
術語「雜芳基-氧基」、「雜芳基氧基」及「雜芳氧基」用於描述未經取代或經取代之末端雜芳基連接於連接性氧原子。典型雜芳基-氧基包括4,6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基及其類似基團。
術語「雜芳基烷基」、「雜芳基-烷基」及「雜芳烷基」用於描述烷基鏈可為分支鏈或直鏈，與如上文定義之末端雜芳基部分形成雜芳烷基部分之連接性部分的基團，例如3-呋喃基甲基、噻吩甲基、糠基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜芳基-C1-10烷基」用於描述如上所述之雜芳基 烷基，其中烷基含有1至10個碳原子。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C1-10烷基-雜芳基」用於描述烷基連接於如上所述之雜芳基，其中烷基含有1至10個碳原子。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜芳基烯基」、「雜芳基-烯基」及「雜芳烯基」用於描述雜芳基烯基，其中烯基鏈可為分支鏈或直鏈，與如上文定義之末端雜芳基部分形成雜芳烯基部分之連接性部分，雜芳基烯基例如為3-(4-吡啶基)-1-丙烯基。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜芳基-C2-10烯基」用於描述如上所述之基團，其中烯基含有2至10個碳原子。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C2-10烯基-雜芳基」用於描述含有為分支鏈或直鏈且含有2至10個碳原子之烯基連接於連接性雜芳基的基團，諸如2-苯乙烯基-4-吡啶基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜芳基炔基」、「雜芳基-炔基」及「雜芳炔基」用於描述炔基鏈可為分支鏈或直鏈，與如上文定義之雜芳基部分形成雜芳炔基之連接性部分的基團，例如4-(2-噻吩基)-1-丁炔基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜芳基-C2-10炔基」用於描述如上所述之雜芳基炔基，其中炔基含有2至10個碳原子。部分之任一部分 未經取代或經取代。
術語「C2-10炔基-雜芳基」用於描述含有具有2至10個碳原子且為分支鏈或直鏈之炔基連接於連接性雜芳基的基團，諸如4(丁-1-炔基)噻吩-2-基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環基」係指含有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4、5、6或7員環。4員環具有0個雙鍵，5員環具有0至2個雙鍵，且6員及7員環具有0至3個雙鍵。術語「雜環基」亦包括雙環基團，其中雜環基環稠合於另一單環雜環基或4至7員芳族或非芳族碳環。雜環基可經由基團中之任何碳原子或氮原子連接於母體分子部分。
「雜環烷基」係指穩定3至18員非芳族環基團，其包含2至12個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子。每當其在本文中出現時，諸如「3至18」之數值範圍係指既定範圍內之各整數；例如「3至18個環原子」意謂雜環烷基可由3個環原子、4個環原子等組成，至多且包括18個環原子。在一些實施例中，其為C5-C10雜環烷基。在一些實施例中，其為C4-C10雜環烷基。在一些實施例中，其為C3-C10雜環烷基。除非本說明書中明確另外陳述，否則雜環烷基為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合或橋接環系統。雜環烷基中之雜原子可視情況經氧化。一或多個原子(若存在)視情況經四級化。雜環烷基為部分或完全飽和。雜環烷基可經由任 何環原子連接於分子之其餘部分。此等雜環烷基之實例包括(但不限於)二氧戊環烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、[口昆]啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非本說明書中明確另外陳述，否則雜環烷基部分視情況經一或多個獨立地為以下之取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「雜環烷基」亦包括雙環環系統，其中一個通常具有3至7個環原子之非芳族環除1-3個獨立地選自氧、硫及氮以及包含至少一個前述雜原子之組合的雜原子之外亦含有至少2個碳原子；且另一通常具有3至7個環原子之環視情況含有1-3個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子 且不為芳族。
術語「雜環基烷基」及「雜環基-烷基」用於描述烷基鏈可為分支鏈或直鏈，與如上文定義之末端雜環基部分形成雜環基烷基部分之連接性部分的基團，例如3-哌啶基甲基及其類似基團。術語「伸雜環烷基」係指雜環烷基之二價衍生物。
術語「C1-10烷基-雜環基」係指如上文定義之基團，其中烷基部分含有1至10個碳原子。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環基-C1-10烷基」係指含有末端雜環基團連接於含有1至10個碳且為分支鏈或直鏈之連接性烷基的基團，諸如4-嗎啉基乙基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環基烯基」及「雜環基-烯基」用於描述烯基鏈可為分支鏈或直鏈，與如上文定義之末端雜環基部分形成雜環基烯基部分之連接性部分的基團，例如為2-嗎啉基-1-丙烯基及其類似基團。術語「伸雜環烯基」係指雜環基烯基之二價衍生物。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環基-C2-10烯基」係指烯基含有2至10個碳原子且為分支鏈或直鏈之如上文定義之基團，諸如4-(N-哌嗪基)-丁-2-烯-1-基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環基炔基」及「雜環基-炔基」用於描述炔基 鏈可為分支鏈或直鏈，與如上文定義之末端雜環基部分形成雜環基炔基部分之連接性部分的基團，例如為2-吡咯啶基-1-丁炔基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環基-C2-10炔基」係指炔基含有2至10個碳原子且為分支鏈或直鏈之如上文定義之基團，諸如4-(N-哌嗪基)-丁-2-炔-1-基及其類似基團。
術語「芳基-雜環基」係指含有末端芳基連接於連接性雜環基團的基團，諸如N4-(4-苯基)-哌嗪基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜芳基-雜環基」係指含有末端雜芳基連接於連接性雜環基團的基團，諸如N4-(4-吡啶基)-哌嗪基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「羧基烷基」係指末端羧基(-COOH)連接於如上文定義之分支鏈或直鏈烷基。
術語「羧基烯基」係指末端羧基(-COOH)連接於如上文定義之分支鏈或直鏈烯基。
術語「羧基炔基」係指末端羧基(-COOH)連接於如上文定義之分支鏈或直鏈炔基。
術語「羧基環烷基」係指末端羧基(-COOH)連接於如上文定義之環狀脂族環結構。
術語「羧基環烯基」係指末端羧基(-COOH)連接於如上文定義之具有乙烯鍵之環狀脂族環結構。
術語「環烷基烷基」及「環烷基-烷基」係指如上文定 義之末端環烷基連接於烷基，環烷基烷基例如為環丙基甲基、環己基乙基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「環烷基烯基」及「環烷基-烯基」係指如上文定義之末端環烷基連接於烯基，環烷基烯基例如為環己基乙烯基、環庚基烯丙基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「環烷基炔基」及「環烷基-炔基」係指如上文定義之末端環烷基連接於炔基，環烷基炔基例如為環丙基炔丙基、4-環戊基-2-丁炔基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「環烯基烷基」及「環烯基-烷基」係指如上文定義之末端環烯基連接於烷基，環烯基烷基例如為2-(環戊烯-1-基)乙基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「環烯基烯基」及「環烯基-烯基」係指如上文定義之末端環烯基連接於烯基，環烯基烯基例如為1-(環己烯-3-基)烯丙基及其類似基團。
術語「環烯基炔基」及「環烯基-炔基」係指如上文定義之末端環烯基連接於炔基，環烯基炔基例如為1-(環己烯-3-基)炔丙基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「烷氧基」係指基團-O-烷基，其包括直鏈、分支鏈、環狀組態及其組合之1至8個碳原子且經由氧連接 於母體結構。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環己基氧基及其類似基團。「低碳烷氧基」係指含有1至6個碳之烷氧基。在一些實施例中，C1-C4烷基為具有1至4個碳原子之涵蓋直鏈烷基與分支鏈烷基兩者的烷基。
術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵基取代之烷氧基，例如氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟異丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧基烷氧基烷基」係指經烷氧基部分取代之烷基，該烷氧基部分又經第二烷氧基部分取代，烷氧基烷氧基烷基例如為甲氧基甲氧基甲基、異丙氧基甲氧基乙基及其類似基團。此部分經其他取代基取代或不經其他取代基取代。
術語「烷硫基」包括分支鏈烷基與直鏈烷基兩者連接於連接性硫原子，烷硫基例如為甲硫基及其類似基團。
術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基，例如異丙氧基甲基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「烷氧基烯基」係指經烷氧基取代之烯基，例如3-甲氧基烯丙基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「烷氧基炔基」係指經烷氧基取代之炔基，例如3-甲氧基炔丙基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C2-10烯基C3-8環烷基」係指經3至8員環烷基取代之如上文定義之烯基，例如4-(環丙基)-2-丁烯基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「C2-10炔基C3-8環烷基」係指經3至8員環烷基取代之如上文定義之炔基，例如4-(環丙基)-2-丁炔基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環基-C1-10烷基」係指經具有1至10個碳之如上文定義之烷基取代的如上文定義之雜環基團，例如4-(N-甲基)-哌嗪基及其類似基團。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環基-C2-10烯基」係指經具有2至10個碳之如上文定義之烯基取代的如上文定義之雜環基團，例如4-(N-烯丙基)哌嗪基及其類似基團。亦包括雜環基團在碳原子上經烯基取代之部分。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「雜環基-C2-10炔基」係指經具有2至10個碳之如上文定義之炔基取代的如上文定義之雜環基團，例如4-(N-炔丙基)哌嗪基及其類似基團。亦包括雜環基團在碳原子上經烯基取代之部分。部分之任一部分未經取代或經取代。
術語「側氧基」係指雙重鍵結於碳原子之氧。此項技術中之人士應瞭解「側氧基」需要來自側氧基所連接之原子的第二鍵。因此，應瞭解側氧基不可於經取代於芳基或雜芳基環上，除非其以互變異構體形式形成芳族系 統之一部分。
術語「寡聚物」係指低分子量聚合物，其數量平均分子量通常小於約5000 g/mol，且其聚合度(每條鏈之單體單元之平均數)大於1且通常等於或小於約50。
「磺醯胺基」係指-S(=O)2-NR'R'基團，其中各R'獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環(經由環碳鍵結)。S(=O)2-NR'R'基團之NR'R'中之R'基團可連同其所連接之氮一起形成4、5、6或7員環。磺醯胺基視情況經一或多個分別對於烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基取代。
所述化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可產生非對應異構體及光學異構體。本發明包括所有此等可能之非對應異構體以及其外消旋混合物、其實質上純淨之解析對映異構體、所有可能之幾何異構體及其醫藥學上可接受之鹽。化合物在某些位置處可顯示不具有確定立體化學。本發明包括所揭示化合物及其醫藥學上可接受之鹽之所有立體異構體。另外，亦包括立體異構體之混合物以及經分離之特定立體異構體。在用於製備此等化合物之合成程序之過程中或在使用為熟習此項技術者所知之外消旋或差向異構程序時，此等程序之產物可為立體異構體之混合物。
本發明包括本發明抑制劑之所有種類之旋轉異構體及構形限定狀態。
烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基單價及二價衍生基團(包括稱為伸烷基、烯基、伸雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基及雜環烯基之彼等基團)之取代基可為選自(但不限於)以下之多個基團的一或多者：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R”、-SR'、-鹵素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)OR'、-NR-C(NR'R”)=NR'“、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-CN及NO2，取代基之數目在0至(2m'+1)之範圍內，其中m'為此基團中之碳原子總數。R'、R”、R”'及R”“各自較佳獨立地係指氫、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(例如經1-3個鹵素取代之芳基)、經取代或未經取代之烷基、烷氧基或硫烷氧基，或芳基烷基。當本發明抑制劑例如包括一個以上R基團時，各R基團獨立地加以選擇，當存在一個以上R'、R”、R'“及R”“基團時，對於此等之各者而言亦同樣如此。
當R'及R”或R"及R'''連接於同一氮原子時，其可與氮原子組合以形成4、5、6或7員環。舉例而言，-NR'R”意欲包括(但不限於)1-吡咯啶基、4哌嗪基及4-嗎啉基。根據上文對取代基之論述，熟習此項技術者應瞭解術語「烷基」意欲包括包含碳原子結合於除氫基團之外 之基團的基團，諸如鹵烷基(例如-CF3及-CH2CF3)及醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3及其類似基團)。
與上文對於烷基所述之取代基類似，芳基及雜芳基(以及其二價衍生物)之例示性取代基有變化且係選自例如：鹵素、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR'、-NR'R”、-SR'、-鹵素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)OR'、-NR-C(NR'R”R'“)=NR”“、-NR-C(NR'R”)=NR'“、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-CN及-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷側氧基及氟(C1-C4)烷基，取代基之數目在0至芳族環系統上之總打開價數(open valence)之範圍內；且其中R'、R”、R”'及R”“較佳獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。當本發明抑制劑例如包括一個以上R基團時，各R基團獨立地加以選擇，當存在一個以上R'、R”、R'“及R”“基團時，對於此等之各者而言亦同樣如此。
如本文所用，在-S(O)(0-2)-之情形下之0-2為整數0、1及2。
芳基或雜芳基環之鄰接原子上之兩個取代基可視情況 形成具有式-T-C(O)-(CRR')q-U-之環，其中T及U獨立地為-NR-、-O-、-CRR'-或單鍵，且q為整數0至3。或者，芳基或雜芳基環之鄰接原子上之兩個取代基可視情況經具有式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或單鍵，且r為整數1至4。如此形成之新環之一個單鍵可視情況經雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基環之鄰接原子上之兩個取代基可視情況經具有式-(CRR')s-X'-(C"R''')d-之取代基置換，其中s及d獨立地為整數0至3，且X'為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”及R'“較佳獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
除非另外陳述，否則本文所述之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，除氫由氘或氚置換或碳由富含13C或14C之碳置換之外具有當前結構之化合物在本發明之範疇內。
本發明之化合物亦可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可用放射性同位素，諸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)進行放射性標記。本發明之範疇內涵蓋本發明之化合物之所有同位素變化形式，無論具有或不具有放射性。
方法
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體中之與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況的方法。該方法通常包含同時或依序向個體投與治療有效量之PI3-激酶α抑制劑與mTOR抑制劑之組合。
如本文所用，治療有效量之PI3-激酶α抑制劑與mTOR抑制劑之組合係指PI3-激酶α抑制劑與mTOR抑制劑之組合，其中該組合足以實現如本文所定義之預定應用，包括(但不限於)疾病治療。本發明方法中涵蓋在組合中使用治療有效量之PI3-激酶α抑制劑及/或mTOR抑制劑以實現此治療。本發明方法中亦涵蓋在組合中使用次治療量之PI3-激酶α抑制劑及/或mTOR抑制劑來治療預定疾病狀況。儘管以次治療量存在，但個別抑制劑會在預定應用中協同產生有效效應及/或降低副作用。
因此，在一單獨但相關態樣中，本發明提供一種治療個體中之與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況的方法，其包括同時或依序向該個體投與協同有效治療量之PI3-激酶α抑制劑與mTOR抑制劑的組合。
本發明之化合物組合之治療有效量可視預定應用(活體外或活體內)，或所治療之個體及疾病狀況(例如個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重性)、投藥方式及其類似因素而變化，治療有效量可易於由一般技術者確定。該術語亦適用於將在目標細胞中誘導特定反應，例如降低增殖或下調目標蛋白質之活性的劑量。特定劑量將視所 選特定化合物、欲遵循之給藥方案、其是否與其他化合物組合投與、投藥時序、其所投向之組織及載有其之物理傳遞系統而變化。
用於本發明方法中之PI3-激酶α抑制劑通常相對於一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)(包括例如PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ)展現選擇性抑制PI3激酶α。
選擇性抑制PI3-激酶α可藉由活體外或活體內方法確定。可使用此項技術中已知之任何分析，包括(不限於)免疫分析、免疫沈澱、螢光基或細胞基分析。在一些實施例中，活體外分析用於藉由相對於另一PI3-激酶(PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ)之活性量測PI3Kα蛋白質之活性的分析來測定對PI3-激酶α之選擇性抑制。舉例而言，間接量測藉由PI3-K之活性形成之PIP3產物的時間分辨(time resolved)FRET分析可用於確定測試化合物針對PI3-激酶α及/或任何其他PI3-激酶的IC50值。
如本文所用，術語「IC50」係指抑制劑抑制生物或生物化學功能之半數最大抑制濃度。此定量量度指示需要多少特定抑制劑來使既定生物過程(或過程之組分，亦即酶、細胞、細胞受體或微生物)受一半抑制。換言之，其為物質之半數最大(%)抑制濃度(IC)(50% IC或IC50)。EC50係指為在活體內獲得最大效應之50%所需的血漿濃度。
可藉由測定並構建劑量-反應曲線且檢查不同濃度之抑制劑對逆轉促效劑活性之影響來確定IC50。適用於進行此等測定之活體外分析稱為「活體外激酶分析」。
在一些實施例中，活體外激酶分析包括使用經標記之ATP作為磷酸供體，及在激酶反應之後於適當過濾器上捕捉受質肽。未反應之經標記ATP及代謝物藉由涉及三氯乙酸沈澱及廣泛洗滌之各種技術自放射性肽受質解析。添加若干帶正電荷之殘基允許於磷酸纖維素紙上進行捕捉，隨後進行洗滌。併入受質肽之放射性係藉由閃爍計數加以偵測。此分析相對簡單，具有適度靈敏度，且肽受質可關於序列與濃度兩者加以調整以滿足分析需要。
其他例示性激酶分析詳述於美國專利第5,759,787號及美國申請案第12/728,926號中，該兩者均以引用的方式併入本文中。
在其他實施例中，細胞基分析用於確定對PI3-激酶α之選擇性抑制。舉例而言，若抑制劑選擇性下調表現Pl3-激酶α之細胞中，較佳展現PI3-激酶α之含量或活性異常較高之細胞中的PI3-激酶信號轉導，則其可顯示為對PI3-激酶α具有選擇性。此項領域中已知具有PI3-激酶α突變且因此展現此等PI3-激酶α異常之多種細胞。具有此等突變之細胞株之非限制性實例包括攜帶PI3-激酶α基因之核酸序列之點突變、缺失、取代或平移的細胞株。此等細胞株之實例包括(但不限於)BT20(H1047R突變)、MCF-7(F545K突變)、MDA-MB-361(E545K突變)、 MDA-MB-453(H1047R突變)、T47D(H1047R突變)、Hec-1A(G1049R突變)及HCT-116(H1047R突變)。可使用在PI3Kα蛋白質中具有突變之其他細胞株，諸如在p85、C2、螺旋或激酶域中具有突變之細胞。
此外，可藉由PI3-激酶α路徑之信號轉導之降低來測定對PI3-激酶α活性之抑制。廣泛多種讀數可用於確定此信號傳導路徑之輸出之降低。一些非限制性例示性讀數包括(1)在包括(但不限於)S473及T308之殘基處之Akt的磷酸化降低；(2)如藉由Akt受質(包括(但不限於)FoxO1/O3a T24/32、GSK3α/β S21/9及TSC2 T1462)之磷酸化降低所證實之Akt的活化降低；(3)在PI3-激酶α之下游之信號傳導分子(包括(但不限於)核糖體S6 S240/244、70S6K T389及4EBP1 T37/46)的磷酸化降低；(4)細胞(包括(但不限於)正常或贅生性細胞、小鼠胚胎纖維母細胞、白血病母細胞、癌症幹細胞及介導自體免疫反應之細胞)之增殖之抑制；(5)細胞凋亡或細胞週期停滯之誘導；(6)細胞趨化性之降低；及(7)4EBP1與eIF4E之結合增加。術語「eIF4E」係指將核糖體引向mRNA之帽結構中所涉及之24 kD真核轉譯起始因子，具有人類基因座4q21-q25。
在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑相對於由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之一種、兩種或三種其他第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)會選擇性抑制PI3-激酶α。在其他實施例中，相較於其餘第I型PI3-激 酶，一些本發明抑制劑會選擇性抑制PI3-激酶α及PI3-激酶γ。在其他實施例中，相較於其餘第I型PI3-激酶，一些本發明抑制劑會選擇性抑制PI3-激酶α及PI3-激酶β。在其他實施例中，相較於其餘第I型PI3-激酶，一些本發明抑制劑會選擇性抑制PI3-激酶α及PI3-激酶δ。
在一些實施例中，本發明方法利用IC50值約為或小於預定值之PI3-激酶α抑制劑，如在活體外激酶分析中所確定。在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之IC50值為約1 nM或1 nM以下、2 nM或2 nM以下、5 nM或5 nM以下、7 nM或7 nM以下、10 nM或10 nM以下、20 nM或20 nM以下、30 nM或30 nM以下、40 nM或40 nM以下、50 nM或50 nM以下、60 nM或60 nM以下、70 nM或70 nM以下、80 nM或80 nM以下、90 nM或90 nM以下、100 nM或100 nM以下、120 nM或120 nM以下、140 nM或140 nM以下、150 nM或150 nM以下、160 nM或160 nM以下、170 nM或170 nM以下、180 nM或180 nM以下、190 nM或190 nM以下、200 nM或200 nM以下、225 nM或225 nM以下、250 nM或250 nM以下、275 nM或275 nM以下、300 nM或300 nM以下、325 nM或325 nM以下、350 nM或以350 nM下、375 nM或以375 nM下、400 nM或400 nM以下、425 nM或425 nM以下、450 nM或450 nM以下、475 nM或475 nM以下、500 nM或500 nM以下、550 nM或550 nM以下、600 nM或600 nM以下、650 nM或650 nM以下、700 nM 或700 nM以下、750 nM或750 nM以下、800 nM或800 nM以下、850 nM或850 nM以下、900 nM或900 nM以下、950 nM或950 nM以下、1 μM或1 μM以下、1.2 μM或1.2 μM以下、1.3 μM或1.3 μM以下、1.4 μM或1.4 μM以下、1.5 μM或1.5 μM以下、1.6 μM或1.6 μM以下、1.7 μM或1.7 μM以下、1.8 μM或1.8 μM以下、1.9 μM或1.9 μM以下、2 μM或2 μM以下、5 μM或5 μM以下、10 μM或10 μM以下、15 μM或15 μM以下、20 μM或20 μM以下、25 μM或25 μM以下、30 μM或30 μM以下、40 μM或40 μM以下、50 μM、60 μM、70 μM、80 μM、90 μM、100 μM、200 μM、300 μM、400 μM或500 μM或500 μM以下。
在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之一種、兩種或三種其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍。
在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值小於約1 nM、2 nM、5 nM、7 nM、10 nM、20 nM、30 nM、40 nM、50 nM、60 nM、70 nM、80 nM、90 nM、100 nM、120 nM、140 nM、150 nM、160 nM、170 nM、180 nM、190 nM、200 nM、225 nM、250 nM、275 nM、300 nM、325 nM、350 nM、375 nM、400 nM、425 nM、450 nM、475 nM、500 nM、550 nM、600 nM、 650 nM、700 nM、750 nM、800 nM、850 nM、900 nM、950 nM、1 μM、1.2 μM、1.3 μM、1.4 μM、1.5 μM、1.6 μM、1.7 μM、1.8 μM、1.9 μM、2 μM、5 μM、10 μM、15 μM、20 μM、25 μM、30 μM、40 μM、50 μM、60 μM、70 μM、80 μM、90 μM、100 μM、200 μM、300 μM、400 μM或500 μM，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之一種、兩種或三種其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍。在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之IC50值為約100 nM或100 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定。
在一些情況下，PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之IC50值為約200 nM或200 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少5、10、15、20、25、50、100或1000倍。在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值小於約100 nM，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小5、10、15、20、25、50或100、1000倍。
在一些情況下，PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之IC50值為約50 nM或50 nMI以下，如在活體外激酶分析 中所確定，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少5、10、15、20、25、50、100或1000倍。
在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值小於約20 nMI，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小5、10、15、20、25、50或100、1000倍。
在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值小於約20 nM，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小5、10、15、20、25、50或100、1000倍。
在一些情況下，PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之IC50值為約20 nM或20 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少100倍。
或者，PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之EC50值為約10 μM或10 μM以下、5 μM或5 μM以下、2.5 μM或2.5 μM以下、1 μM或1 μM以下、500 nM或500 nM以下、100 nM或100 nM以下、75 nM或75 nM以下、50 nM或50 nM以下、25 nM或25 nM以下、10 nM或10 nM以下、5 nM或5 nM以下、1 nM或1 nM以下、500 pM 或500 pM以下，或100 pM或以下，如在活體外激酶分析中所確定。
在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之EC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之一種、兩種或三種其他第I型PI3-激酶的EC50值小至少5、10、15、20、25、50、100或1000倍。
在一些實施例中，PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之EC50值為約10 μM或10 μM以下、5 μM或5 μM以下、2.5 μM或2.5 μM以下、1 μM或1 μM以下、500 nM或500 nM以下、100 nM或100 nM以下、75 nM或75 nM以下、50 nM或50 nM以下、25 nM或25 nM以下、10 nM或10 nM以下、5 nM或5 nM以下、1 nM或1 nM以下、500 pM或500 pM以下，或100 pM或100 pM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且此EC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之一種、兩種或三種其他第I型PI3-激酶的EC50值小至少5、10、15、20、25、50或100、1000倍。
用於本發明方法中之mTOR抑制劑通常對目標分子具有高度選擇性。在一個態樣中，mTOR抑制劑結合且直接抑制mTORC1與mTORC2兩者。此能力可使用此項技術中已知或本文所述之任何方法加以確定。舉例而言，可藉由PI3K/Akt/mTor路徑之信號傳導之降低來測定對mTorC1及/或mTorC2活性之抑制。廣泛多種讀數可用於 確定此信號傳導路徑之輸出之降低。一些非限制性例示性讀數包括(1)在包括(但不限於)S473及T308之殘基處之Akt的磷酸化降低；(2)如藉由Akt受質(包括(但不限於)FoxO1/O3a T24/32、GSK3α/β S21/9及TSC2 T1462)之磷酸化降低所證實之Akt的活化降低；(3)在mTor之下游之信號傳導分子(包括(但不限於)核糖體S6 S240/244、70S6K T389及4EBP1 T37/46)的磷酸化降低；(4)細胞(包括(但不限於)正常或贅生性細胞、小鼠胚胎纖維母細胞、白血病母細胞、癌症幹細胞及介導自體免疫反應之細胞)之增殖之抑制；(5)細胞凋亡或細胞週期停滯之誘導；(6)細胞趨化性之降低；及(7)4EBP1與eIF4E之結合增加。
mTor以兩種類型之複合物形式存在，mTorC1含有raptor次單元且mTorC2含有rictor。如此項技術中所知，「rictoR」係指具有人類基因座5p13.1之細胞生長調控蛋白質。此等複合物受不同調控且具有不同受質譜。舉例而言，mTorC1使S6激酶(S6K)及4EBP1磷酸化，從而促進轉譯及核糖體生物發生(biogenesis)增加以有助於細胞生長及細胞週期進程。S6K亦在反饋路徑中起減弱PI3K/Akt活化之作用。因此，抑制mTorC1(例如藉由如本文論述之生物活性劑)會導致4EBP1活化，從而抑制(例如降低)RNA轉譯。
mTorC2通常對雷帕黴素及選擇性抑制劑不敏感且認為其會藉由使一些AGC激酶(諸如Akt)之C端疏水性 基元磷酸化來調節生長因子信號傳導。在許多細胞情形下，mTorC2為Akt之S473位點之磷酸化所需。因此，mTorC1活性部分地受控於Akt，而Akt自身部分地受控於mTorC2。
生長因子刺激PI3K會藉由在兩個關鍵位點S473及T308處進行磷酸化而導致Akt活化。已報導完全活化Akt需要S473與T308兩者之磷酸化均活化。Akt以許多方式促進細胞存活及增殖，該等方式包括抑制細胞凋亡、促進葡萄糖攝取及修改細胞代謝。在Akt上之兩個磷酸化位點中，咸信由PDK1介導之在T308處之活化環磷酸化為激酶活性所必需，而在S473處之疏水性基元磷酸化會增強Akt激酶活性。
亦可藉由mTor基因、其下游信號傳導基因之表現量(例如藉由RT-PCR)，或相較於其他PI3-激酶或蛋白質激酶之蛋白質之表現量(例如藉由免疫細胞化學、免疫組織化學、西方墨點法(Western blot))來測定選擇性mTor抑制。
用於確定對mTorC1及/或mTorC2之選擇性抑制的細胞基分析可採用多種形式。此通常將視所研究之生物活性及/或信號轉導讀數而定。舉例而言，藥劑抑制mTorC1及/或mTorC2使下游受質磷酸化之能力可藉由此項技術中已知之各種類型之激酶分析來測定。代表性分析包括(但不限於)用識別磷酸化蛋白質之抗體(諸如抗磷酸酪胺酸抗體、抗磷酸絲胺酸抗體或抗磷酸酥胺酸抗體) 進行免疫點墨及免疫沈澱。或者，可使用特異性識別激酶受質之特定磷酸化形式之抗體(例如抗磷酸AKT S473或抗磷酸AKT T308)。此外，可藉由諸如AlphaScreenTM(可購自Perkin Elmer)及eTagTM分析(Chan-Hui，等人(2003)Clinical Immunology 111：162-174)之高通量化學發光分析來偵測激酶活性。在另一態樣中，單細胞分析(諸如如磷流(phosflow)實驗中所述之流動式細胞測量術)可用於量測混合細胞群體中之多個下游mTOR受質之磷酸化。
免疫點墨及磷流方法之一個優勢在於可同時量測多個激酶受質之磷酸化。此提供可同時量測功效及選擇性之優勢。舉例而言，可使細胞與各種濃度之mTOR抑制劑接觸且可量測兩種mTOR及其他激酶之受質的磷酸化程度。在一個態樣中，在所謂「全面激酶檢查」中對許多激酶受質進行分析。預期選擇性mTOR抑制劑會抑制mTOR受質之磷酸化而不抑制其他激酶之受質之磷酸化。或者，選擇性mTOR抑制劑可經由預期或非預期機制(諸如反饋環或冗餘(redundancy))來抑制其他激酶之受質之磷酸化。
可藉由細胞群落形成分析或其他形式之細胞增殖分析來確定抑制mTorC1及/或mTorC2或PI3-激酶α之影響。廣泛範圍之細胞增殖分析在此項技術中可用，且其中許多分析可以套組形式獲得。細胞增殖分析之非限制性實例包括測試氚化胸苷攝取、BrdU(5'-溴-2'-去氧尿苷)攝 取(套組由Calibochem銷售)、MTS攝取(套組由Promega銷售)、MTT攝取(套組由Cayman Chemical銷售)、CyQUANT®染料攝取(由Invitrogen銷售)之分析。
可用本文例示之任何方法以及此項技術中已知之其他方法進行細胞凋亡及細胞週期停滯分析。已設計許多不同方法來偵測細胞凋亡。例示性分析包括(但不限於)TUNEL(TdT介導之dUTP切口末端標記(TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling))分析、ISEL(就地末端標記)，及偵測細胞群體或個別細胞中之DNA斷裂之DNA階梯分析(DNA Iaddering analysis)、量測質膜改變之膜聯素-V(Annexin-V)分析、偵測細胞凋亡相關蛋白質(諸如p53及Fas)。
細胞基分析通常以使目標細胞(例如於培養基中)暴露於作為潛在mTorC1及/或mTorC2選擇性抑制劑或PI3-激酶α抑制劑之測試化合物，且接著分析所研究之讀數來進行。視候選mTOR抑制劑或PI3-激酶α抑制劑之性質而定，其可直接或連同載劑一起添加至細胞中。舉例而言，當藥劑為核酸時，其可藉由此項技術中熟知之方法添加至細胞培養物中，該等方法包括(不限於)磷酸鈣沈澱、顯微注射或電穿孔。或者，核酸可併入表現或插入載體中以併入細胞中。含有啟動子與聚核苷酸可可操作地連接於其中之選殖位點兩者的載體在此項技術中為熟知的。此等載體能夠活體外或活體外轉錄RNA，且可自諸如Stratagene(La Jolla,CA)及Promega Biotech (Madison,WI)之來源購得。為使表現及/或活體外轉錄最佳化，可能需要移除、添加或改變純系之5'及/或3'非轉譯部分以消除額外潛在不當替代性轉譯起始密碼子或可能在轉錄或轉譯層面上干擾或降低表現之其他序列。或者，共同核糖體結合位點可緊接著起始密碼子之5'插入以增強表現。載體之實例為病毒(諸如桿狀病毒及反轉錄病毒、噬菌體、腺病毒、腺相關病毒)、黏質體、質體、真菌載體及此項技術中通常使用之已對於在多種真核及原核宿主中之表現加以描述且可用於基因療法以及單純蛋白質表現的其他重組載體(vehicle)。此等載體中包括若干非病毒載體，包括DNA/脂質體複合物及靶向之病毒蛋白質DNA複合物。為增強向細胞之傳遞，本發明之核酸或蛋白質可結合於結合細胞表面抗原之抗體或其結合片段。亦包含靶向抗體或其片段之脂質體可用於本發明方法中。可連同本發明化合物一起利用其他生物學上可接受之載劑，包括於例如REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第19版(2000)中所述者。
本發明藥劑亦可用於抑制細胞中Akt(S473)與Akt(T308)兩者之磷酸化。因此，本發明提供一種包含以下步驟之方法：使細胞與有效量之此生物活性劑接觸以使在殘基S473及T308處之Akt磷酸化同時受抑制。在一個態樣中，當在類似莫耳濃度下，較佳在相同莫耳濃度下測試時，生物活性劑抑制Akt 5473之磷酸化比抑制Akt T308之磷酸化更有效。
可使用此項技術中已知或本文所述之任何方法來測定對Akt磷酸化之抑制。代表性分析包括(但不限於)用識別特定磷酸化蛋白質之抗體(諸如抗磷酸酪胺酸抗體)進行免疫點墨及免疫沈澱。相對於總Akt蛋白質來定量活化(在S473處經磷酸化)Akt之量的細胞基ELISA套組亦可用(SuperArray Biosciences)。
在實施本發明方法時，可利用表現PI3-激酶α、mTorC1、mTorC2及/或Akt之任何細胞。增殖可被抑制之特定細胞類型之非限制性實例包括纖維母細胞、骨骼組織(骨及軟骨)細胞、上皮組織(例如肝、肺、乳房、皮膚、膀胱及腎)細胞、心臟及平滑肌細胞、神經細胞(神經膠質及神經元)、內分泌細胞(腎上腺、垂體、胰島細胞)、黑色素細胞(melanocyte)及許多不同類型之造血細胞(例如B細胞或T細胞譜系之細胞及其相應幹細胞、淋巴母細胞)。展現贅生傾向或表型之細胞亦相關。特別相關的是差異性表現(過度表現或表現不足)引起疾病之基因之細胞類型。涉及基因異常起作用之疾病類型包括(但不限於)自體免疫疾病、癌症、肥胖症、高血壓、糖尿病、神經及/或肌肉退化性疾病、心臟疾病、內分泌病症及其任何組合。
在一些實施例中，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約1 nM、2 nM、5 nM、7 nM、10 nM、20 nM、30 nM、40 nM、50 nM、60 nM、70 nM、80 nM、90 nM、100 nM、120 nM、140 nM、150 nM、160 nM、 170 nM、180 nM、190 nM、200 nM、225 nM、250 nM、275 nM、300 nM、325 nM、350 nM、375 nM、400 nM、425 nM、450 nM、475 nM、500 nM、550 nM、600 nM、650 nM、700 nM、750 nM、800 nM、850 nM、900 nM、950 nM、1 μM、1.2 μM、1.3 μM、1.4 μM、1.5 μM、1.6 μM、1.7 μM、1.8 μM、1.9 μM、2 μM、5 μM、10 μM、15 μM、20 μM、25 μM、30 μM、40 μM、50 μM、60 μM、70 μM、80 μM、90 μM、100 μM、200 μM、300 μM、400 μM或500 μM或500 μM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍。舉例而言，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約200、100、75、50、25、10、5、1或0.5 nM或0.5 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定。在一個情況下，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約100 nM或100 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定。或者，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約10 nM或10 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定。
在一些實施例中，本發明提供mTOR抑制劑之用途，其中該mTOR抑制劑直接結合且抑制mTORC1與mTORC2兩者，IC50值約為或小於預定值，如在活體外激酶分析 中所確定。在一些實施例中，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約1 nM或1 nM以下、2 nM或2 nM以下、5 nM或5 nM以下、7 nM或7 nM以下、10 nM或10 nM以下、20 nM或20 nM以下、30 nM或30 nM以下、40 nM或40 nM以下、50 nM或50 nM以下、60 nM或60 nM以下、70 nM或70 nM以下、80 nM或80 nM以下、90 nM或90 nM以下、100 nM或100 nM以下、120 nM或120 nM以下、140 nM或140 nM以下、150 nM或150 nM以下、160 nM或160 nM以下、170 nM或170 nM以下、180 nM或180 nM以下、190 nM或190 nM以下、200 nM或200 nM以下、225 nM或225 nM以下、250 nM或250 nM以下、275 nM或275 nM以下、300 nM或300 nM以下、325 nM或325 nM以下、350 nM或350 nM以下、375 nM或375 nM以下、400 nM或400 nM以下、425 nM或425 nM以下、450 nM或450 nM以下、475 nM或475 nM以下、500 nM或500 nM以下、550 nM或550 nM以下、600 nM或600 nM以下、650 nM或650 nM以下、700 nM或700 nM以下、750 nM或750 nM以下、800 nM或800 nM以下、850 nM或850 nM以下、900 nM或900 nM以下、950 nM或950 nM以下、1 μM或1 μM以下、1.2 μM或1.2 μM以下、1.3 μM或1.3 μM以下、1.4 μM或1.4 μM以下、1.5 μM或1.5 μM以下、1.6 μM或以下、1.7 μM或以下、1.8 μM或以下、1.9 μM或以下、2 μM或以下、5 μM或以下、10 μM或10 μM 以下、15 μM或15 μM以下、20 μM或20 μM以下、25 μM或25 μM以下、30 μM或30 μM以下、40 μM或40 μM以下、50 μM或50 μM以下、60 μM或60 μM以下、70 μM或70 μM以下、80 μM或80 μM以下、90 μM或90 μM以下、100 μM或100 μM以下、200 μM或200 μM以下、300 μM或300 μM以下、400 μM或400 μM以下，或500 μM或500 μM以下。
在一些實施例中，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約1 nM或1 nM以下、2 nM或2 nM以下、5 nM或5 nM以下、7 nM或7 nM以下、10 nM或10 nM以下、20 nM或20 nM以下、30 nM或30 nM以下、40 nM或40 nM以下、50 nM或50 nM以下、60 nM或60 nM以下、70 nM或70 nM以下、80 nM或80 nM以下、90 nM或90 nM以下、100 nM或100 nM以下、120 nM或120 nM以下、140 nM或140 nM以下、150 nM或150 nM以下、160 nM或160 nM以下、170 nM或170 nM以下、180 nM或180 nM以下、190 nM或190 nM以下、200 nM或200 nM以下、225 nM或225 nM以下、250 nM或250 nM以下、275 nM或275 nM以下、300 nM或300 nM以下、325 nM或325 nM以下、350 nM或350 nM以下、375 nM或375 nM以下、400 nM或400 nM以下、425 nM或425 nM以下、450 nM或450 nM以下、475 nM或475 nM以下、500 nM或500 nM以下、550 nM或550 nM以下、600 nM或600 nM以下、650 nM或650 nM以下、700 nM或700 nM以下、750 nM或750 nM以下、800 nM或800 nM以下、850 nM或850 nM以下、900 nM或900 nM以下、950 nM或950 nM以下、1 μM或1 μM以下、1.2 μM或1.2 μM以下、1.3 μM或1.3 μM以下、1.4 μM或1.4 μM以下、1.5 μM或1.5 μM以下、1.6 μM或1.6 μM以下、1.7 μM或1.7 μM以下、1.8 μM或1.8 μM以下、1.9 μM或1.9 μM以下、2 μM或2 μM以下、5 μM或5 μM以下、10 μM或10 μM以下、15 μM或15 μM以下、20 μM或20 μM以下、25 μM或25 μM以下、30 μM或30 μM以下、40 μM或40 μM以下、50 μM或50 μM以下、60 μM或60 μM以下、70 μM或70 μM以下、80 μM或80 μM以下、90 μM或90 μM以下、100 μM或100 μM以下、200 μM或200 μM以下、300 μM或300 μM以下、400 μM或400 μM以下，或500 μM或以下，且該mTOR抑制劑針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之一或多種第I型PI3-激酶實質上為非活性的。在一些實施例中，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約10 nM或10 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且該mTOR抑制劑針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之一或多種第I型PI3-激酶實質上為非活性的。
如本文所用，術語「實質上為非活性的」係指抑制劑使其目標之活性受抑制小於在不存在該抑制下之該目標 之最大活性的約1%、5%、10%、15%或20%，如藉由活體外酶促分析(例如活體外激酶分析)所測定。
在其他實施例中，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約1000、500、100、75、50、25、10、5、1或0.5 nM或0.5 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少2、5、10、15、20、50、100或100倍。舉例而言，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約100 nM或100 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少5倍。
在一些實施例中，mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約100 nM或100 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少5倍。
在一些實施例中，本發明方法中利用之mTOR抑制劑選擇性抑制mTORC1及mTORC2之一的IC50值為約1000、500、100、75、50、25、10、5、1或0.5 nM或0.5 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定。舉例而言，本發明方法中利用之mTOR抑制劑選擇性抑制mTORC1的IC50值為約1000、500、100、75、50、25、10、5、1 或0.5 nM或0.5 nM以下，如在活體外激酶分析中所確定。舉例而言，雷帕黴素及雷帕黴素衍生物或類似物已顯示主要抑制mTORC1而非mTORC2。適合mTORC1抑制劑化合物包括例如西羅莫司(雷帕黴素)、德佛莫司(AP23573、MK-8669)、依維莫司(RAD-001)、坦羅莫司(CCI-779)、佐他莫司(ABT-578)或比歐莫司A9(烏米莫司)。
適用於本發明方法中之PI3-激酶α抑制劑或mTOR抑制劑可選自多種類型之分子。舉例而言，抑制劑可為生物或化學化合物，諸如簡單或複雜有機或無機分子、肽、肽模擬物、蛋白質(例如抗體)、脂質體，或聚核苷酸(例如小干擾RNA、微RNA、反義物、適體、核糖核酸酶或三螺旋體)。適用於本發明方法中之一些例示性類別之化學化合物在下文章節中加以詳述。
選擇性抑制細胞目標以作為一種治療由此目標介導之疾病狀況之方式具有多種優勢。因為健康細胞依賴在癌症中活化之信號傳導路徑以達成存活，所以在癌症治療期間，此等路徑之抑制可引起有害副作用。為使治療癌症之方法獲得成功而不對健康細胞引起過度損害，需要靶向一或多個異常信號傳導組分之極高度特異性。此外，癌細胞可依賴過度活化信號傳導以達成其存活(稱為致癌基因成癮(oncogene addiction)假設)。以此方式，常觀測到癌細胞藉由選擇相同路徑中之克服藥物效應之突變來適應於藥物對異常信號傳導組分之抑制。因此， 若癌症療法靶向整個信號傳導路徑或靶向信號傳導路徑內之一個以上組分，則其可更成功克服抗藥性之問題。
在不受理論束縛之情況下，選擇性抑制PI3-激酶α提供對由PI3-激酶介導之疾病狀況之更具靶向性的治療而不破壞一或多種其他第I型磷脂醯肌醇3-激酶(亦即PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ)所牽涉之一或多個路徑。
含有PI3K及mTOR之一些信號傳導路徑說明於第1圖中。PI3K及mTOR信號傳導之一種主要下游效應物為Akt絲胺酸/酥胺酸激酶。Akt具有稱為PH域或普列克底物蛋白同源域(Pleckstrin Homology domain)之蛋白質域，其以高親和力結合磷酸肌醇。在Akt之PH域之情況下，其結合PIP3(磷脂醯肌醇(3,4,5)-三磷酸酯，Ptdlns(3,4,5)P3)或PIP2(磷脂醯肌醇(3,4)-二磷酸酯，Ptdlns(3,4)P2)。PI3K反應於來自化學信使之信號(諸如配體結合於G蛋白偶聯受體或受體酪胺酸激酶)使PIP2磷酸化。由PI3K達成之磷酸化使PIP2轉化成PIP3，從而使Akt募集至細胞膜，在細胞膜處，Akt之絲胺酸473(S473)由mTORC2加以磷酸化。Akt在另一位點酥胺酸308(T308)處之磷酸化不直接依賴於mTORC2，而是需要PI3K活性。因此，PI3K對Akt之活性可藉由檢查缺乏mTORC2活性之細胞中的Akt酥胺酸308磷酸化狀態而與mTOR活性分開。
本發明方法適用於治療與PI3-激酶α及/或mTOR相關 之疾病狀況。直接或間接由PI3-激酶α及/或mTOR之活性或表現異常導致的任何疾病狀況可為預定疾病狀況。
已報導與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況之巨大多樣性。PI3-激酶α已牽涉於例如多種人類癌症中。已顯示血管生成在控制內皮細胞遷移中選擇性地需要PI3K之α同功異形體。(Graupera等人，Nature 2008；453；662-6)。咸信編碼PI3K之基因中之突變或導致PI3Kα上調之突變存在於許多人類癌症，諸如肺癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腦癌及皮膚癌中。通常，編碼PI3Kα之基因中之突變為業集在螺旋及激酶域中之若干熱點，諸如E542K、E545K及H1047R內之點突變。許多此等突變顯示為致癌功能獲得性突變。由於PI3Kα突變率較高，所以靶向此路徑會提供有價值之治療機會。儘管諸如PI3K δ或PI3K γ之其他PI3K同功異形體主要在造血細胞中表現，但PI3K α以及PI3K β係組成性表現。
與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況之特徵亦在於PI3-激酶α之下游信使之活性及/或表現的程度異常較高。舉例而言，諸如PIP2、PIP3、PDK、Akt、PTEN、PRAS40、GSK-3β、p21、p27之蛋白質或信使可以可藉由此項技術中已知之任何分析鑒別之異常量存在。
mTOR路徑之去調控正作為多種人類疾病中之共同主題而顯現且因此靶向mTOR之藥物具有治療價值。與mTORC1之去調控相關之疾病包括(但不限於)結節性硬 化複合症(tuberous sclerosis complex，TSC)及淋巴血管平滑肌肉增生症(lymphangioleiomyomatosis，LAM)，該兩者均由TSC1或TSC2腫瘤抑制劑中之突變所致。TSC患者產生良性腫瘤，然而，當其存在於腦中時，可導致癲癇、智力遲鈍及死亡。LAM為一種嚴重肺疾病。抑制mTORC1可幫助患有由LKB 1突變引起之珀茨-傑格斯癌症傾向性症候群(Peutz-Jeghers cancer-prone syndrome)的患者。mTORC1亦可在偶發性癌症之發生中具有作用。若干腫瘤抑制劑，特定言之PTEN、p53、VHL及NF1之不活化已與mTORC1活化關聯。雷帕黴素及其類似物(例如CCI-779、RAD001及AP23573)抑制TORC1且已在II期臨床試驗中顯示中等抗癌活性。然而，歸因於自S6K1至胰島素/PI3K/Akt路徑之負信號，重要的是應注意mTORC1之抑制劑(如雷帕黴素類似物)可活化PKB/Akt。若此效應伴隨長期雷帕黴素治療而持續，則其可向癌細胞提供在臨床上可能不合需要之增加之存活信號。PI3K/Akt路徑在許多癌症中經活化。經活化Akt藉由使蛋白質(諸如BAD、FOXO、NF-KB、p21Cip1、p27Kipl、GSK3β及其他蛋白質)磷酸化來調控細胞存活、細胞增殖及代謝。Akt亦可能藉由使TSC2磷酸化來促進細胞生長。Akt活化有可能藉由共同促進生長、增殖及存活，同時抑制細胞凋亡路徑來促進細胞轉型及對細胞凋亡之抗性。mTORC1及mTORC2之抑制劑與PI3-激酶α抑制劑之組合有益於治療Akt磷酸化升高之腫瘤，且應會下調細 胞生長、細胞存活及細胞增殖。
必要時，欲治療之個體在治療之前使用診斷分析加以測試以確定腫瘤細胞對PI3Kα激酶抑制劑之敏感性。可採用此項技術中已知之可確定個體之腫瘤細胞對PI3Kα激酶抑制劑之敏感性的任何方法。當個體在治療之前使用診斷分析加以測試以確定腫瘤細胞對PI3Kα激酶抑制劑之敏感性時，在一個實施例中，當個體經鑒別為預期其腫瘤細胞對呈單一藥劑形式之PI3Kα激酶抑制劑之敏感性較低，有可能在mTOR抑制劑存在下顯示敏感性增強(或反之亦然)的個體時，此時同時或依序向個體投與治療有效量之PI3Kα激酶抑制劑與mTOR抑制劑之組合。在另一實施例中，當個體經鑒別為預期其腫瘤細胞對呈單一藥劑形式之PI3Kα激酶抑制劑之敏感性較高，但基於本文所述之結果亦可在mTOR抑制劑存在下顯示敏感性增強的個體時，同時或依序向個體投與治療有效量之PI3Kα激酶抑制劑與mTOR抑制劑之組合。在此等方法中，當由投藥醫師鑒於預期個體對PI3Kα激酶抑制劑與mTOR抑制劑之組合可能具有反應性以及有關個別個體之任何其他情況而判斷為適當時，一或多種其他抗癌劑或治療劑可同時或依序與PI3Kα激酶抑制劑及mTOR抑制劑共投與。
因此，在一些實施例中，本發明提供一種方法，其包括：(a)確定個體中與由PI3-激酶α介導之疾病狀況相關之PI3-激酶α突變的存在；及(b)向該個體投與本發 明之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制細胞中之Akt(S473)與Akt(T308)兩者之磷酸化的方法，其包括使細胞與有效量之PI3-激酶α抑制劑及mTOR抑制劑(即如藉由細胞基分析或活體外激酶分析所確定，相對於一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)選擇性抑制mTORC1與mTORC2兩者活性的生物活性劑)接觸，其中藉由活體外激酶分析所確定，該PI3-激酶α抑制劑相對於一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)展現選擇性抑制PI3-激酶α，其中該一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶係選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群。
下文實例中呈現之資料證明mTOR抑制劑與PI3Kα抑制劑之組合之抗腫瘤效應優於單獨任一抑制劑之抗腫瘤效應，且共投與mTOR抑制劑與PI3Kα抑制劑可有效治療與PI3-激酶α及/或mTOR相關之贅生病狀。此等病狀之非限制性實例包括(但不限於)棘皮瘤(Acanthoma)、腺泡細胞癌(Acinic cell carcinoma)、聽神經瘤(Acoustic neuroma)、肢端雀斑樣痣黑素瘤(Acral lentiginous melanoma)、頂端螺旋瘤(Acrospiroma)、急性嗜伊紅性白血病(Acute eosinophilic leukemia)、急性淋巴母細胞性白血病(Acute lymphoblastic leukemia)、急性巨核細胞性白血病(Acute megakaryoblastic leukemia)、急性單核細胞性白血病(Acute monocytic leukemia)、伴有成熟 之急性髓母細胞性白血病(Acute myeloblastic leukemia with maturation)、急性骨髓樹突狀細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性前髓細胞性白血病(Acute promyelocytic leukemia)、成釉細胞瘤(Adamantinoma)、腺癌(Adenocarcinoma)、腺樣囊性癌(Adenoid cystic carcinoma)、腺瘤(Adenoma)、腺瘤樣牙原性腫瘤(Adenomatoid odontogenic tumor)、腎上腺皮質癌(Adrenocortical carcinoma)、成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、泡狀軟部肉瘤(Alveolar soft part sarcoma)、成釉母細胞纖維瘤、肛門癌、間變性大細胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma)、間變性甲狀腺癌、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)、血管肌脂瘤(Angiomyolipoma)、血管肉瘤、闌尾癌、星形細胞瘤(Astrocytoma)、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤(Atypical teratoid rhabdoid tumor)、基底細胞癌、基底樣癌瘤、B細胞白血病、B細胞淋巴瘤、貝利尼管癌瘤(Bellini duct carcinoma)、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、骨腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、布倫納腫瘤(Brenner tumor)、支氣管腫瘤、細支氣管肺泡癌(Bronchioloalveolar carcinoma)、棕色腫瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、原發部位未知之癌症、類癌瘤腫瘤、癌瘤、原位癌、陰莖癌、原發部位未知之癌瘤、癌肉瘤、卡斯爾曼氏病(Castleman's Disease)、中樞神經系統胚胎性腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、子宮頸癌、膽管癌(Cholangiocarcinoma)、軟骨瘤(Chondroma)、軟骨肉瘤(Chondrosarcoma)、脊索癌(Chordoma)、絨毛膜癌(Choriocarcinoma)、脈絡叢乳頭狀瘤(Choroid plexus papilloma)、慢性淋巴細胞性白血病、慢性單核細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、慢性嗜中性白血病(Chronic neutrophilic leukemia)、透明細胞腫瘤(Clear-cell tumor)、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤(Craniopharyngioma)、皮膚T細胞淋巴瘤、德戈斯病(Degos disease)、隆凸性皮膚纖維肉瘤(Dermatofibrosarcoma protuberans)、皮樣囊腫(Dermoid cyst)、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤、擴散性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(Dysembryoplastic neuroepithelial tumor)、胚胎癌、內胚竇腫瘤(Endodermal sinus tumor)、子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、子宮內膜樣腫瘤、腸病相關之T細胞淋巴瘤、室管膜母細胞瘤(Ependymoblastoma)、室管膜瘤(Ependymoma)、上皮樣肉瘤(Epithelioid sarcoma)、紅血球性白血病(Erythroleukemia)、食道癌、敏感性神經母細胞瘤(Esthesioneuroblastoma)、尤因腫瘤家族(Ewing Family of Tumor)、尤因肉瘤家族、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、乳腺外佩吉特氏病(Extramammary Paget's disease)、輸卵管癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma)、濾泡性甲狀腺癌、膽囊癌、膽囊癌、神經節神經膠質瘤(Ganglioglioma)、神經節細胞瘤(Ganglioneuroma)、胃癌、胃淋巴瘤、胃腸癌、胃腸類癌腫瘤(Gastrointestinal Carcinoid Tumor)、胃腸基質腫瘤、胃腸基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、胚組織瘤(Germinoma)、妊娠性絨毛膜癌(Gestational choriocarcinoma)、妊娠性滋養母細胞腫瘤(Gestational Trophoblastic Tumor)、骨巨細胞腫瘤、多形性膠質母細胞瘤(Glioblastoma multiforme)、神經膠質瘤、大腦神經膠質瘤病(Gliomatosis cerebri)、血管球瘤(Glomus tumor)、升糖素瘤(Glucagonoma)、性腺母細胞瘤(Gonadoblastoma)、粒層細胞腫瘤(Granulosa cell tumor)、毛細胞白血病(Hairy Cell Leukemia)、毛細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臟癌、血管母細胞瘤、血管外皮瘤(Hemangiopericytoma)、血管肉瘤(Hemangiosarcoma)、血液學惡性疾病、肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤、遺傳性乳房-卵巢癌症候群、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、下嚥癌、下視丘神經膠質瘤、發炎性乳癌、眼內黑素瘤、胰島細胞癌、胰島細胞腫瘤、青少年單核細胞性白血病、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、卡波西氏肉瘤、腎癌、克拉斯金腫瘤(Klatskin tumor)、克魯肯伯格腫瘤(Krukenberg tumor)、喉癌、喉癌、惡性小痣黑素瘤(Lentigo maligna melanoma)、白血病、白血病、嘴唇及口腔癌、脂肪肉瘤、肺癌、黃體瘤(Luteoma)、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)、惡性纖維組織細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、惡性神經膠質瘤、惡性間皮瘤(Malignant Mesothelioma)、惡性周邊神經鞘腫瘤、惡性橫紋肌樣腫瘤、惡性蠑螈腫瘤(Malignant triton tumor)、MALT淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma)、肥大細胞白血病、縱隔腔生殖細胞腫瘤(Mediastinal germ cell tumor)、縱隔腔腫瘤(Mediastinal tumor)、髓質甲狀腺癌、髓母細胞瘤、髓母細胞瘤、髓質上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、脊膜瘤(Meningioma)、默克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、間皮瘤、間皮瘤、原發部位不明之轉移性鱗狀頸癌、轉移性尿路上皮癌、混合型苗勒腫瘤(Mixed Mullerian tumor)、單核細胞性白血病、口癌、黏液性腫瘤(Mucinous tumor)、多發性內分泌瘤症候群(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome)、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣真菌病(Mycosis Fungoides)、蕈樣真菌病、骨髓發育不良疾病、骨髓發育不良症候群、骨髓性白血病、骨髓肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌(Nasopharyngeal Cancer)、鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma)、贅瘤(Neoplasm)、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑素 瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、眼部腫瘤、寡星形細胞瘤、寡突神經膠質瘤、大嗜酸粒細胞瘤、視神經鞘脊膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛力腫瘤、佩吉特氏乳房疾病(Paget's disease of the breast)、潘科斯特腫瘤(Pancoast tumor)、胰腺癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、鼻竇癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、血管周上皮樣細胞腫瘤、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中等分化之松果體實質腫瘤、松果體母細胞瘤、垂體細胞瘤(Pituicytoma)、垂體腺瘤(Pituitary adenoma)、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤(Pleuropulmonary blastoma)、多胚瘤(Polyembryoma)、前驅T淋巴母細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出淋巴瘤、原發性肝細胞癌、原發性肝癌、原發性腹膜癌、原始神經外胚層腫瘤(Primitive neuroectodermal tumor)、前列腺癌、腹膜假黏液瘤(Pseudomyxoma peritonei)、直腸癌、腎細胞癌、涉及染色體15上之NUT基因之呼吸道癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、黎克特氏轉化(Richter's transformation)、骶尾骨畸胎瘤(Sacrococcygeal teratoma)、唾液腺癌、肉瘤、許旺氏細胞瘤病(Schwannomatosis)、皮脂腺癌、繼發性贅瘤、精原細胞瘤、漿液性腫瘤、塞爾托利-萊迪希細胞腫瘤 (Sartoli-Leydig cell tumor)、性索-基質腫瘤、西澤裡症候群(Sezary Syndrome)、戒指狀細胞癌(Signet ring cell carcinoma)、皮膚癌、小藍色圓細胞腫瘤、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、生長激素釋放抑制素瘤(Somatostatinoma)、煤煙疣(Soot wart)、脊髓腫瘤、脊椎腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、淺表擴散性黑素瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor)、表面上皮-基質腫瘤、滑膜肉瘤、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、T細胞前淋巴細胞性白血病、畸胎瘤(Teratoma)、晚期淋巴癌、睾丸癌、泡膜細胞瘤(Thecoma)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、移行細胞癌、臍尿管癌、尿道癌、泌尿生殖贅瘤、子宮肉瘤、葡萄膜黑素瘤(Uveal melanoma)、陰道癌、弗納莫裡森症候群(Verner Morrison syndrome)、疣狀癌、視路神經膠質瘤(Visual Pathway Glioma)、外陰癌(Vulvar Cancer)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛氏腫瘤(Warthin's tumor)、韋爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)或其任何組合。
在其他實施例中，本文所述之使用PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑的方法用於治療心臟病狀，包括動脈粥樣硬化、心臟肥大、心臟肌細胞功能障礙、血壓升高及血管 收縮。本發明亦係關於一種治療哺乳動物中之與血管發生或血管生成相關之疾病的方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之本發明之PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑或其任何醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。
在一些實施例中，該方法係用於治療選自由以下組成之群之疾病：腫瘤血管生成、慢性發炎性疾病(諸如類風濕性關節炎)、動脈粥樣硬化、發炎性腸病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹及硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity)、年齡相關之黃斑部變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌。
在一些實施例中，本發明提供PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑治療與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況的用途，該疾病狀況包括(但不限於)與哺乳動物中之不合需要、過度活化、有害或不利之免疫反應相關的病狀，總稱為「自體免疫疾病」。自體免疫病症包括(但不限於)克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、青少年關節炎及僵直性脊椎炎(ankylosing spondilitis)。自體免疫病症之其他非限制性實例包括自體免疫糖尿病、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、過敏症、自體免疫葡萄膜炎、腎 病症候群、多發性全身性自體免疫疾病、自體免疫聽力損失、成人呼吸窘迫症候群、休克肺、慢性肺發炎性疾病、肺類肉瘤病(pulmonary sarcoidosis)、肺纖維化、矽肺病、特發性間質性肺病、慢性阻塞性肺病、哮喘、再狹窄、脊椎關節病(spondyloarthropathies)、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、自體免疫肝炎、發炎性皮膚病症、大血管之血管炎、中等血管之血管炎或小血管之血管炎、子宮內膜異位症、前列腺炎及休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)。不合需要之免疫反應亦可與以下疾病相關或導致以下疾病：例如哮喘、氣腫、支氣管炎、牛皮癬、過敏症、過敏性反應、自體免疫疾病、類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病(graft versus host disease)、移植排斥、肺損傷及紅斑狼瘡。本發明之醫藥組合物可用於治療其他呼吸疾病，包括(但不限於)影響肺葉、胸膜腔、支氣管、氣管、上呼吸道或用於呼吸之神經及肌肉的疾病。本發明之組合物可另外用於治療多器官衰竭。
本發明亦提供使用PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑治療哺乳動物中之肝病(包括糖尿病)、胰腺炎或腎病(包括增生性腎絲球性腎炎(proliferative glomerulonephritis)及糖尿病誘發之腎病)或疼痛的方法。
本發明亦提供一種使用PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑治療精子活力(sperm motility)的方法。本發明另外提供一種使用PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑治療神經疾病 或神經退化性疾病，包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、CNS損傷及中風的方法。
本發明另外提供一種使用PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑阻止哺乳動物中之母細胞著床(blastocyte implantation)的方法。
本發明亦係關於一種使用PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑治療哺乳動物中之與血管發生或血管生成相關之疾病的方法，該疾病可顯現為腫瘤血管生成、慢性發炎性疾病(諸如類風濕性關節炎)、發炎性腸病、動脈粥樣硬化、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹及硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、年齡相關之黃斑部變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌。
本發明另外提供一種使用PI3Kd抑制劑及mTOR抑制劑治療涉及血小板聚集或血小板黏著之病症的方法，該等病症包括(但不限於)伯納德-蘇利耶症候群(Bernard-Soulier syndrome)、格蘭茨曼氏血小板無力症(Glanzmann's thrombasthenia)、斯克特氏症候群(Scott's syndrome)、馮威利布蘭德病(von Willebrand disease)、赫曼斯基-普德拉克症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)及灰色血小板症候群(Gray platelet syndrome)。
在一些實施例中，提供使用PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑治療疾病之方法，該疾病為骨骼肌萎縮、骨骼肌肥大、白血球於癌組織中募集、侵襲轉移、黑素瘤、卡波西氏肉瘤、急性及慢性細菌及病毒感染、敗血症、腎絲球硬化症、腎絲球性腎炎或進行性腎纖維化。
某些實施例涵蓋人類個體，諸如已診斷為患有與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況或處於顯現或獲得與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況之風險中的個體。某些其他實施例涵蓋非人類個體，例如非人類靈長類動物，諸如獼猴、黑猩猩、大猩猩、綠色猴(vervet)、猩猩(orangutan)、狒狒(baboon)或其他非人類靈長類動物，包括為此項技術所知為臨床前模型，包括發炎性病症之臨床前模型的此等非人類個體。某些其他實施例涵蓋為哺乳動物之非人類個體，例如小鼠、大鼠、兔、豬、綿羊、馬、牛、山羊、沙鼠(gerbil)、倉鼠、天竺鼠(guinea pig)或其他哺乳動物。亦涵蓋個體或生物來源可為非哺乳動物脊椎動物(例如另一高等脊椎動物)，或鳥類、兩棲動物或爬行動物物種，或另一個體或生物來源的其他實施例。在本發明之某些實施例中，利用轉殖基因動物。轉殖基因動物為非人類動物，其中該動物之一或多個細胞包括為非內源性(亦即異源性)且以染色體外元件形式存在於其細胞之一部分中或穩定整合入其生殖系DNA中(亦即在其大多數或全部細胞之基因組序列中)的核酸。
例示性mTOR抑制劑化合物
在一個態樣中，本發明提供作為mTor抑制劑之式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或C-E1，X2為N或C，X3為N或C，X4為C-R9或N，X5為N或C-E1，X6為C或N，且X7為C或N；且其中至多兩個氮環原子為鄰接的；R1為H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8環烷基、-L-C1-10烷基-C3-8環烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-C1-10烷基芳基、-L-C1-10烷基雜芳基、-L-C1-10烷基雜環基、-L-C2-10烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10烯基-C3-8環烷基、-L-C2-10炔基-C3-8環烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷基-雜環基、-L-雜烷基-C3-8環烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基或-L-雜環基，其各者未經取代或經一或多個獨立R3取代；L為不存在、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R31)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；E1及E2獨立地為-(W1)j-R4；M1為5、6、7、8、9或10員環系統，其中該環系統 為單環或雙環，經R5取代且另外視情況經一或多個-(W2)k-R2取代；各k為0或1；E1中之j或E2中之j獨立地為0或1；W1為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；W2為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；R2為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基(例如雙環芳基、未經取代之芳基或經取代之單環芳基)、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8 環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基(例如C2-10烷基-單環芳基、C1-10烷基取代之單環芳基或C1-10烷基雙環芳基)、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜烷基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基(例如單環芳基-C2-10烷基、經取代之單環芳基-C1-10烷基或雙環芳基--C1-10烷基)、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該雙環芳基或雜芳基部分之各者未經取代，或其中雙環芳基、雜芳基部分或單環芳基部分之各者經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、 -NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R3及R4獨立地為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR31)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基、雜芳基、C1-4烷基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、 C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該芳基或雜芳基部分之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R5為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、 -NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(-O)NR31R32；R31、R32及R33之各者獨立地為H或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未經取代或經一或多個芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基取代，其中該芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代；-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個--NR31R32、羥基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代， 且其中除氮原子之外，該3-10員飽和或不飽和環亦獨立地含有另外0、1或2個雜原子；R7及R8之各者獨立地為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、雜芳基、雜環基或C3-10環烷基，其除氫之外之各者未經取代或經一或多個獨立R6取代；R6為鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2 NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代；且R9為H、鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未 經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(-O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2 NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代。
M1為5、6、7、8、9或10員環系統，其中該環系統為單環或雙環。單環M1環未經取代或經一或多個R5取代基(包括0、1、2、3、4或5個R5取代基)取代。在一些實施例中，單環M1環為芳族(包括苯基)或雜芳族(包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或嘧啶基)。單環M1環可為5或6員環(包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或嘧啶基)。在一些實施例中，M2為具有一個雜原子之5員雜芳族基團，其中該雜原子為N、S或O。在另一實施例中，M2為具有兩個雜原子之5員雜芳族基團，其中該等雜原子為氮及氧或氮及硫。
雙環M1環未經取代或經一或多個R5取代基(包括0、1、2、3、4、5、6或7個R5取代基)取代。雙環M1環為7、8、9或10員芳族或雜芳族。芳族雙環M1環之實例包括萘基。在其他實施例中，雙環M1環為雜芳族且包括(但不限於)苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。
本發明亦提供M1為具有式M1-A或式M1-B結構之部分的化合物：
其中W1、W2及W7獨立地為N或C-R5；W4及W10獨立地為N-R5、O或S；W6及W8獨立地為N或C-R5；W5及W9獨立地為N或C-R2；且W3為C或N，其限制條件為至多兩個N及/或N-R5鄰接且無兩個O或S鄰接。
在本發明之一些實施例中，具有式M1-A之M1部分為具有式M1-A1、式M1-A2、式M1-A3或式M1-A4之部分：
其中W4為N-R5、O或S；W6為N或C-R5且W5為N或C-R2。
具有式M1-A之M1部分之一些非限制性實例包括：
其中R5為-(W1)k-R53或R55；各k獨立地為0或1，n為0、1、2或3，且-(W1)k-R53及R55係如上文所定義。
在本發明之其他實施例中，具有式M1-B之M1部分為具有式M1-B1、式M1-B2、式M1-B3或式M1-B4之部分：
其中W10為N-R5、O或S，W8為N或C-R5，且W5為N或C-R2。
具有式M1-B之M1部分之一些非限制性實例包括：
其中R'5為-(W1)k-R53或R55；k為0或1，n為0、1、2或3，且-(W1)k-R53及R55係如上文所定義。
本發明亦提供M1為具有式M1-C或式M1-D結構之部分的化合物：
其中W12、W13、W14及W15獨立地為N或C-R5；W11及W18獨立地為N-R5、O或S；W16及W17獨立地為N或C-R5；其限制條件為至多兩個N鄰接。
在本發明之其他實施例中，具有式M1-C或式M1-D之M1部分為具有式M1-C1或式M1-D1之部分：
其中W11及W18為N-R5、O或S；且W16及W17為N或C-R5。
具有式M1-C及式M1-D之M1部分之一些非限制性實例包括：
其中R'5為-(W1)k-R53或R55；k為0或1，且-(W1)k-R53及R55係如上文所定義。
本發明亦提供M1為具有式M1-E結構之部分的化合物：
其中X11、X12、X13、X14、X15、X16及X17獨立地為N或C-R5；其限制條件為至多兩個N鄰接。
在本發明之一些實施例中，具有式M1-E結構之M1部分為具有式M1-E1、M1-E2、M1-E3、M1-E4、M1-E5、M1-E6、M1-E7或M1-F8結構之部分：
在本發明之一些實施例中，具有式M1-E結構之M1部分為具有以下結構之部分：
具有式M1-E之M1部分之一些非限制性實例包括：
其中R'5為-(W1)k-R53或R55；k為0或1，n為0、1、2或3，且-(W1)k-R53或R55係如上文所定義。在一些實施例中，k為0，且R5為R53。
在一些實施例中，R53為氫、未經取代或經取代之C1-C10烷基(其包括(但不限於)-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)，或未經取代或經取代之C3-C8環烷基(其包括(但 不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。在其他實施例中，R53為單環或雙環芳基，其中R53芳基未經取代或經取代。芳基之一些實例包括(但不限於)苯基、萘基或茀基。在一些其他實施例中，R53為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R53包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R53包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基及嘌呤基。另外，R53可為烷基環烷基(包括(但不限於)環丙基乙基、環戊基乙基及環丁基丙基)、-烷基芳基(包括(但不限於)苯甲基、苯基乙基及苯基萘基)、-烷基雜芳基(包括(但不限於)吡啶基甲基、吡咯基乙基及咪唑基丙基)或-烷基雜環基(非限制性實例為嗎啉基甲基、1-哌嗪基甲基及氮雜環丁基丙基)。對於烷基環烷基、烷基芳基、烷基雜芳基或-烷基雜環基之各者，部分係經由部分之烷基部分連接於M1。在其他實施例中，R53為未經取代或經取代之C2-C10烯基(包括(但不限於)烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C10炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。
其他實施例提供R53，其中R53為烯基芳基、烯基雜芳 基、烯基雜烷基或烯基雜環基，其中烯基、芳基、雜芳基、雜烷基及雜環基之各者係如本文所述且其中該烯基芳基、烯基雜芳基、烯基雜烷基或烯基雜環基部分係經由烯基連接於M1。一些非限制性實例包括苯乙烯基、3-吡啶基烯丙基、2-甲氧基乙氧基乙烯基及3-嗎啉基烯丙基。在其他實施例中，R53為-炔基芳基、-炔基雜芳基、-炔基雜烷基、-炔基雜環基、-炔基環烷基或-炔基C3-8環烯基，其中炔基、芳基、雜芳基、雜烷基及雜環基之各者係如本文所述且其中該炔基芳基、炔基雜芳基、炔基雜烷基或炔基雜環基部分係經由炔基連接於M1。或者，R53為-烷氧基烷基、-烷氧基烯基或-烷氧基炔基，其中烷氧基、烷基、烯基及炔基之各者係如本文所述且其中該-烷氧基烷基、-烷氧基烯基或-烷氧基炔基部分係經由烷氧基連接於M1。在其他實施例中，R53為-雜環基烷基、-雜環基烯基或-雜環基炔基，其中該雜環基、烷基、烯基或炔基係如本文所述且其中該-雜環基烷基、-雜環基烯基或-雜環基炔基係經由部分之雜環基部分連接於M1。此外，R53可為芳基-烯基、芳基-炔基或芳基-雜環基，其中該芳基、烯基、炔基或雜環基係如本文所述且其中該芳基-烯基、芳基-炔基或芳基-雜環基部分係經由部分之芳基部分連接於M1。在一些其他實施例中，R53為雜芳基-烷基、雜芳基-烯基、雜芳基-炔基、雜芳基-環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中雜芳基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基及雜環基之各者係如本文 所述且其中該雜芳基-烷基、雜芳基-烯基、雜芳基-炔基、雜芳基-環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基係經由部分之雜芳基部分連接於M1。
對於形成R53之部分或全部之芳基或雜芳基部分之各者，該芳基或雜芳基未經取代或經一或多個獨立鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NNR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR31R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR31或-SC(=O)NR31R32取代基取代。另外，形成R53之部分或全部之烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NNR34R35或-C(=O)NR31R32取代基取代。
在其他實施例中，R5為-W1-R53。在一些實施例中，R5為-OR53，包括(但不限於)O烷基(包括(但不限於)甲氧基或乙氧基)、-O芳基(包括(但不限於)苯氧基)、-O-雜芳基(包括(但不限於)吡啶氧基)及-O-雜環氧基(包括(但不限於)4-N-哌啶氧基)。在一些實施例中，R5為-NR6R53，包括(但不限於)苯胺基、二乙胺基及4-N-哌啶基胺基。在其他實施例中，R5為-S(O)0-2R53，包括(但 不限於)苯磺醯基及吡啶基磺醯基。本發明亦提供R5為-C(O)(包括(但不限於)乙醯基、苯甲醯基及吡啶甲醯基)或-C(O)O R53(包括(但不限於)羧乙基及羧苯甲基)之化合物。在其他實施例中，R5為-C(O)N(R6)R53(包括(但不限於)C(O)NH(環丙基)及C(O)N(Me)(苯基))或-CH(R6)N(R7)R53(包括(但不限於)-CH2-NH-吡咯啶基、CH2-NH環丙基及CH2-苯胺基)。或者，R5為-N(R6)C(O)R53(包括(但不限於)-NHC(O)苯基、-NHC(O)環戊基及-NHC(O)哌啶基)或-N(R6)S(O)2 R53(包括(但不限於)-NHS(O)2苯基、-NHS(O)2哌嗪基及-NHS(O)2甲基)。另外，R5為-N(R6)S(O)R53、-CH(R6)N(C(O)OR7)R53、-CH(R7)N(C(O)R7)R53、-CH(R6)N(SO2R7)R53、-CH(R6)N(R7)R53、-CH(R6)C(O)N(R7)R53、-CH(R6)N(R7)C(O)R53、-CH(R6)N(R7)S(O)R53或-CH(R6)N(R7)S(O)2 R53。
或者，R5為R55。R55為鹵基、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3或-CN。在一些其他實施例中，R55為-R31、-OR31(包括(但不限於)甲氧基、乙氧基及丁氧基)、-C(O)R31(非限制性實例包括乙醯基、丙醯基及戊醯基)或-CO2R31(包括(但不限於)羧甲基、羧乙基及羧丙基)。在其他實施例中，R55為-NR31R32、-C(=O)NR31R32、-SO2NR31R32或-S(O)0-2R31。在其他實施例中，R55為-NR34R35或-SO2NR34R35，其中R34R35連同R34R35所連接之氮一起形成環狀部分。如此形成之環狀部分可未經取代或經取代，其中取代基係選自由烷基、-C(O)烷基、-S(O)2烷基及-S(O)2 芳基組成之群。實例包括(但不限於)嗎啉基、哌嗪基或-SO2-(4-N-甲基-哌嗪-1-基。另外，R55為-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-C(=O)NNR34R35、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32。在另一實施例中，R55為-O-芳基，包括(但不限於)苯氧基及萘基氧基。
本發明另外提供作為mTOR抑制劑之化合物，其中該化合物具有式I-A：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或C-E1，X2為N，X3為C，且X4為C-R9或N；或X1為N或C-E1，X2為C，X3為N，且X4為C-R9或N；R1為-H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8環烷基、-L-C1-10烷基-C3-8環烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-C1-10烷基芳基、-L-C1-10烷基雜芳基、-L-C1-10烷基雜環基、-L-C2-10烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10烯基-C3-8環烷基、-L-C2-10炔基-C3-8環烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷基 -雜環基、-L-雜烷基-C3-8環烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基或-L-雜環基，其各者未經取代或經一或多個獨立R3取代；L為不存在、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R31)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；M1為具有式M1-F1或M1-F2結構之部分：
k為0或1；E1及E2獨立地為-(W1)j-R4；j在各情況下(亦即在E1中或j在E2中)皆獨立地為0或1W1為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；W2為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、 -CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；R2為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R35、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(-NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基(例如雙環芳基、未經取代之芳基或經取代之單環芳基)、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基(例如C2-10烷基-單環芳基、C1-10烷基取代之單環芳基或C1-10烷基雙環芳基)、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜烷基、雜環基-C1-10 烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基(例如單環芳基-C2-10烷基、經取代之單環芳基-C1-10烷基或雙環芳基--C1-10烷基)、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該雙環芳基或雜芳基部分之各者未經取代，或其中雙環芳基、雜芳基部分或單環芳基部分之各者經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R3及R4獨立地為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、 -OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基、雜芳基、C1-4烷基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該芳基或雜芳基部分之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、 -C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R5為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32；R31、R32及R33在各情況下皆獨立地為H或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未經取代或經一或多個芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基取代，其中該芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10 烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代；-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個--NR31R32、羥基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代，且其中除氮原子之外，該3-10員飽和或不飽和環亦獨立地含有另外0、1或2個雜原子；R7及R8各自獨立地為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、雜芳基、雜環基或C3-10環烷基，其除氫之外之各者未經取代或經一或多個獨立R6取代；R6為鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔 基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2 NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代；且R9為H、鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2 NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代。
在一些實施例中，X4為C-R9。
本發明亦提供如上文定義之抑制劑，其中該化合物具有式I：
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中取代基係如上文所定義。
在各種實施例中，式I-B化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式I-B1或式I-B2結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I-B1之各種實施例中，X1為N且X2為N。在其他實施例中，X1為C-E1且X2為N。在其他實施例中，X1為NH且X2為C。在其他實施例中，X1為CH-E1且X2為C。
在式I-B2之各種實施例中，X1為N且X2為C。在其他實施例中，X1為C-E1且X2為C。
在各種實施例中，X1為C-(W1)j-R4，其中j為0。
在另一實施例中，X1為CH。在另一實施例中，X1為C-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在X1之各種實施例中，其為C-(W1)j-R4。在X1之各種 實施例中，j為1，且W1為-O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--NR7-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--NH-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--S(O)0-2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)N(R7)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--N(R7)S(O)2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-C(O)O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為CH(R7)N(C(O)OR8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(SO2R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在另一實施例中，X1為CH2。在另一實施例中，X1為CH-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在另一實施例中，X1為N。
在各種實施例中，X2為N。在其他實施例中，X2為C。
在各種實施例中，E2為-(W1)j-R4，其中j為0。
在另一實施例中，E2為CH。在另一實施例中，E2為C-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在E2之各種實施例中，其為-(W1)j-R4。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-O-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--NR7-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--NH-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--S(O)0-2-。在E2之各種實施例中j為1，且W1為--C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)N(R7)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)S(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--N(R7)S(O)2-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-C(O)O-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為CH(R7)N(C(O)OR8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(SO2R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--CH(R7)N(R8)S(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在各種實施例中，當M1為具有式M1-F1之部分時，M1為經-(W2)k-R2取代之苯并噁唑基。在一些實施例中，M1為在2位經-(W2)j-R2取代之苯并噁唑基。在一些實施例中，M1為5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，視情況在2位經-(W2)j-R2取代。例示性式M1-F1 M1部分包括(但不限於)下列部分：
在各種實施例中，當M1為具有式M1-F2之部分時，式M1-F2為具有一種下式結構之氮取代之苯并噁唑基部分：
例示性式M1-F2 M1部分包括(但不限於)下列部分：
在M1之各種實施例中，k為0。在M1之其他實施例中，k為1，且W2係選自下列之一：-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-或-N(R7)C(O)N(R8)-。在M1之另一實施例中，k為1，且W2為-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-或-CH(R7)N(SO2R8)-。在M1之另一實施例中，k為1，且W2為-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)-。在M1之另一實施例中，k為1，且W2為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
本發明提供為式I-C或式I-D化合物之mTor抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N或C-E1，X2為N，且X3為C；或X1為N或C-E1，X2為C，且X3為N；R1為-H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8環烷基、-L-C1-10烷基-C3-8環烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-C1-10烷基芳基、-L-C1-10烷基雜芳基、-L-C1-10烷基雜環基、-L-C2-10烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10烯基-C3-8環烷基、-L-C2-10炔基-C3-8環烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷基-雜環基、-L-雜烷基-C3-8環烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基或-L-雜環基，其各者未經取代或經一或多個獨立R3取代；L為不存在、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R31)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；E1及E2獨立地為-(W1)j-R4；E1中之j或E2中之j獨立地為0或1；W1為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、 -CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；W2為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；k為0或1；R2為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基(例如雙環芳基、未經取代之芳基或經取代之單環芳基)、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基(例如C2-10烷基-單環芳基、C1-10烷基取代之單環芳基或C1-10烷基雙環芳基)、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、 C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基(例如單環芳基-C2-10烷基、經取代之單環芳基-C1-10烷基或雙環芳基--C1-10烷基)、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該雙環芳基或雜芳基部分之各者未經取代，或其中雙環芳基、雜芳基部分或單環芳基部分之各者經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷 基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R3及R4獨立地為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基 -雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該芳基或雜芳基部分之各者未經取代或經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R5為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、 -NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32；R31、R32及R33在各情況下皆獨立地為H或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未經取代或經一或多個芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基取代，其中該芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代；-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個--NR31R32、羥基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代，且其中除氮原子之外，該3-10員飽和或不飽和環亦獨立地含有另外0、1或2個雜原子；且R7及R8各自獨立地為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、 雜芳基、雜環基或C3-10環烷基，其除氫之外之各者未經取代或經一或多個獨立R6取代；且R6為鹵基、-OR31、-SH、NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；或R6為芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代。
在式I-C化合物之各種實施例中，該化合物具有式I-C1或式I-C2結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I-C1之一些實施例中，X1為N且X2為N。在其他實施例中，X1為C-E1且X2為N。在其他實施例中，X1為NH且X2為C。在其他實施例中，X1為CH-E1且X2為C。
在式I-C2之若干實施例中，X1為N且X2為C。在其他實施例中，X1為NH且X2為C。在其他實施例中，X1為CH-E1且X2為C。
在式I-D化合物之各種實施例中，該化合物具有式I-D1或式I-D2結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I-D1之一些實施例中，X1為N且X2為N。在其他實施例中，X1為C-E1且X2為N。在其他實施例中，X1為NH且X2為C。在其他實施例中，X1為CH-E1且X2為C。
在式I-D2之若干實施例中，X1為N且X2為C。在其他實施例中，X1為C-E1且X2為C。
在各種實施例中，X1為C-(W1)j-R4，其中j為0。
在另一實施例中，X1為CH。在另一實施例中，X1為C-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在X1之各種實施例中，其為C-(W1)j-R4。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--NR7-。在X1之各種實施例中，j為1， 且W1為--NH-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--S(O)0-2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)N(R7)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--N(R7)S(O)2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-C(O)O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為CH(R7)N(C(O)OR8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(SO2R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--CH(R7)N(R8)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在各種實施例中，X1為CH-(W1)j-R4，其中j為0。
在另一實施例中，X1為CH2.在另一實施例中，X1為CH-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在X1之各種實施例中，其為CH-(W1)j-R4。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--NR7-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--NH-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--S(O)0-2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)N(R7)-。在 X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--N(R7)S(O)2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-C(O)O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為CH(R7)N(C(O)OR8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(SO2R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--CH(R7)N(R8)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在另一實施例中，X1為N。
在各種實施例中，X2為N。在其他實施例中，X2為C。
在各種實施例中，E2為-(W1)j-R4，其中j為0。
在另一實施例中，E2為CH。在另一實施例中，E2為C-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在E2之各種實施例中，其為-(W1)j-R4。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-O-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--NR7-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--NH-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--S(O)0-2-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)N(R7)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)C(O)-。在E2 之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)S(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--N(R7)S(O)2-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-C(O)O-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為CH(R7)N(C(O)OR8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(SO2R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--CH(R7)N(R8)S(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在各種實施例中，k為0。在其他實施例中，k為1且W2為-O-。在另一實施例中，k為1且W2為-NR7-。在另一實施例中，k為1，且W2為-S(O)0-2-。在另一實施例中，k為1且W2為-C(O)-。在另一實施例中，k為1且W2為-C(O)N(R7)-。在另一實施例中，k為1，且W2為-N(R7)C(O)-。在另一實施例中，k為1且W2為-N(R7)C(O)N(R8)-。在另一實施例中，k為1且W2為-N(R7)S(O)-。在另一實施例中，k為1且W2為-N(R7)S(O)2-。在另一實施例中，k為1且W2為-C(O)O-。在另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(C(O)OR8)-。在另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(SO2R8)-。在另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(R8)-。在另一實施例中，k為1且W2為 -CH(R7)C(O)N(R8)-。在另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(R8)S(O)-。在另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
本發明亦提供作為mTOR抑制劑之式I-E化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或C-E1，X2為N，且X3為C；或X1為N或C-E1，X2為C，且X3為N；R1為-H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8環烷基、-L-C1-10烷基-C3-8環烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-C1-10烷基芳基、-L-C1-10烷基雜芳基、-L-C1-10烷基雜環基、-L-C2-10烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10烯基-C3-8環烷基、-L-C2-10炔基-C3-8環烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷基-雜環基、-L-雜烷基-C3-8環烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基或-L-雜環基，其各者未經取代或經一或多個獨立R3取代；L為不存在、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R31)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；M1為具有式M1-F1或式M1-F2結構之部分：
k為0或1；E1及E2獨立地為-(W1)j-R4；E1中之j或E2中之j獨立地為0或1；W1為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；W2為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；R2為氫、鹵素、-OH、-R31、-CT3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、 -NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基(例如雙環芳基、未經取代之芳基或經取代之單環芳基)、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基(例如C2-10烷基-單環芳基、C1-10烷基取代之單環芳基或C1-10烷基雙環芳基)、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基(例如單環芳基-C2-10烷基、經取代之單環芳基-C1-10烷基或雙環芳基--C1-10烷基)、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該雙環芳基或雜芳基部分之各者未經取代，或其中雙環芳基、雜芳基部分或單環芳基部分之各者經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、 雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R3及R4獨立地為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基、雜芳基、C1-4烷基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10 烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該芳基或雜芳基部分之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(-NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、 -C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R5為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32；R31、R32及R33在各情況下皆獨立地為H或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未經取代或經一或多個芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基取代，其中該芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代； -NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個--NR31R32、羥基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代，且其中除氮原子之外，該3-10員飽和或不飽和環亦獨立地含有另外0、1或2個雜原子；R7及R8各自獨立地為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、雜芳基、雜環基或C3-10環烷基，其除氫之外之各者未經取代或經一或多個獨立R6取代；R6為鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代；且R9為H、鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、 -SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、-NR31R32或-NR34R35。
在式I-E化合物之各種實施例中，該化合物具有式I-E1或式I-E2結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I-E1之一些實施例中，X1為N且X2為N。在其他實施例中，X1為C-E1且X2為N。在其他實施例中，X1為NH且X2為C。在其他實施例中，X1為CH-E1且X2為C。
在式I-E2之若干實施例中，X1為N且X2為C。在其他實施例中，X1為C-E1且X2為C。
在各種實施例中，X1為C-(W1)j-R4，其中j為0。
在另一實施例中，X1為CH。在另一實施例中，X1為 C-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在X1之各種實施例中，其為C-(W1)j-R4。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--NR7-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--NH-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--S(O)0-2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)N(R7)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--N(R7)S(O)2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-C(O)O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為CH(R7)N(C(O)OR8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(SO2R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--CH(R7)N(R8)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在另一實施例中，X1為N。
在各種實施例中，X2為N。在其他實施例中，X2為C。
在各種實施例中，E2為-(W1)j-R4，其中j為0。
在另一實施例中，E2為CH。在另一實施例中，E2為C-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在E2之各種實施例中，其為-(W1)j-R4。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-O-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--NR7-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--NH-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--S(O)0-2-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)N(R7)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)S(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--N(R7)S(O)2-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-C(O)O-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為CH(R7)N(C(O)OR8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(SO2R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--CH(R7)N(R8)S(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在各種實施例中，當M1為具有式I-E1之部分時，M1為經-(W2)k-R2取代之苯并噁唑基。在一些實施例中，M1為在2位經-(W2)k-R2取代之苯并噁唑基部分。在一些實施例中，M1為5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，視情況經-(W2)k-R2取代。例示性式I-E1 M1部分包括(但不限於)下列部分：
在各種實施例中，當M1為具有式I-E2之部分時，式I-E2為具有一種下式結構之氮取代之苯并噁唑基：
例示性式I-E2 M1部分包括(但不限於)下列部分：
在M1之各種實施例中，k為0。在M1之其他實施例中，k為1且W2為-O-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-NR7-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-S(O)0-2-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-C(O)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-C(O)N(R7)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-N(R7)C(O)-。在另一實施例中，k為1且W2為-N(R7)C(O)N(R8)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-N(R7)S(O)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-N(R7)S(O)2-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-C(O)O-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(C(O)OR8)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(SO2R8)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(R8)-。在M1之另一實施例中，k為1 且W2為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(R8)S(O)-。在M1之另一實施例中，k為1且W2為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
下文描述式I(包括I-A、I-B、I-C、I-D、I-E及其他各式)化合物之其他實施例。
在式I化合物之各種實施例中，L為不存在。在另一實施例中，L為-(C=O)-。在另一實施例中，L為C(=O)O-。在另一實施例中，L為-C(=O)NR31-。在另一實施例中，L為-S-。在一個實施例中，L為-S(O)-。在另一實施例中，L為-S(O)2-。在另一實施例中，L為-S(O)2NR31-。在另一實施例中，L為-NR31-。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C1-10烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C1-10烷基。在另一實施例中，R1為-L-未經取代之C1-10烷基，其中L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C1-10烷基，且L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之L-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-C3-8環烷基，且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C3-8環烷基，且L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為H。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-芳 基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-芳基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-芳基，且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-芳基，且L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-雜芳基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜芳基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-雜芳基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜芳基，且L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C1-10烷基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C1-10烷基-C-8環烷基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-C1-10烷基-C-8環烷基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C1-10烷基-C3-8環烷基，且L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C1-10烷基芳基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C1-10烷基芳基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-C1-10烷基芳基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C-10烷基芳基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C1-10烷基雜芳基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C1-10烷基雜芳基。在另一實施例中，R1為未經 取代之-L-C1-10烷基雜芳基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C1-10烷基雜芳基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C1-10烷基雜環基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C1-10烷基雜環基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-C1-10烷基雜環基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C1-10烷基雜環基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10烯基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10烯基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10烯基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10烯基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10炔基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10炔基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10炔基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10炔基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10烯基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10烯基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10烯基-C3-8環烷基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10 烯基-C3-8環烷基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10炔基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10炔基-C-8環烷基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10炔基-C3-8環烷基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10炔基-C3-8環烷基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10炔基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10炔基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-C2-10炔基-C3-8環烷基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-C2-10炔基-C3-8環烷基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-雜烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-雜烷基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-雜烷基芳基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基芳基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-雜烷基芳基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基芳基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-雜 烷基雜芳基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基雜芳基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-雜烷基雜芳基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基雜芳基，其中L為不存在。
在式化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-雜烷基-雜環基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基-雜環基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-雜烷基-雜環基，且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基-雜環基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-雜烷基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-雜烷基-C3-8環烷基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜烷基-C3-8環烷基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-芳烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-芳烷基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-芳烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-芳烷基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-雜芳烷基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代 之-L-雜芳烷基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-雜芳烷基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜芳烷基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為未經取代之-L-雜環基。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜環基。在另一實施例中，R1為未經取代之-L-雜環基且L為不存在。在另一實施例中，R1為經一或多個獨立R3取代之-L-雜環基，其中L為不存在。
在式I化合物之各種實施例中，R1為如下所示之取代基：
在式I化合物之各種實施例中，R2為氫。在另一實施例中，R2為鹵素。在另一實施例中，R2為-OH。在另一實施例中，R2為-R31。在另一實施例中，R2為-CF3。在另一實施例中，R2為-OCF3。在另一實施例中，R2為-OR31。在另一實施例中，R2為-NR31R32。在另一實施例中，R2為-NR34R35。在另一實施例中，R2為-C(O)R31。在另一實施例中，R2為-CO2R31。在另一實施例中，R2為-C(=O)NR31R32。在另一實施例中，R2為-C(=O)NR34R35。在另一實施例中，R2為-NO2。在另一實施例中，R2為-CN。在另一實施例中，R2為-S(O)0-2R3。在另一實施例中，R2為-SO2NR31R32。在另一實施例中，R2為-SO2NR34R35。在另一實施例中，R2為-NR31C(=O)R32。在另一實施例中，R2為-NR31C(=O)OR32。在另一實施例中，R2為 -NR31C(=O)NR32R33。在另一實施例中，R2為-NR31S(O)0-2R32。在另一實施例中，R2為-C(=S)OR31。在另一實施例中，R2為-C(=O)SR31。在另一實施例中，R2為-NR31C(=NR32)NR33R32。在另一實施例中，R2為-NR31C(=NR32)OR33。在另一實施例中，R2為-NR31C(=NR32)SR33。在另一實施例中，R2為-OC(=O)OR33。在另一實施例中，R2為-OC(=O)NR31R32。在另一實施例中，R2為-OC(=O)SR31。在另一實施例中，R2為-SC(=O)OR31。在另一實施例中，R2為-P(O)OR31OR32。在另一實施例中，R2為-SC(=O)NR31R32。在另一實施例中，R2為單環芳基。在另一實施例中，R2為雙環芳基。在另一實施例中，R2為經取代之單環芳基。在另一實施例中，R2為雜芳基。在另一實施例中，R2為C1-4烷基。在另一實施例中，R2為C1-10烷基。在另一實施例中，R2為C3-8環烷基。在另一實施例中，R2為C3-8環烷基-C1-10烷基。在另一實施例中，R2為C1-10烷基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R2為C1-10烷基-單環芳基。在另一實施例中，R2為C2-10烷基-單環芳基。在另一實施例中，R2為單環芳基-C2-10烷基。在另一實施例中，R2為C1-10烷基-雙環芳基。在另一實施例中，R2為雙環芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R2為-C1-10烷基雜芳基。在另一實施例中，R2為-C1-10烷基雜環基。在另一實施例中，R2為-C2-10烯基。在另一實施例中，R2為-C2-10炔基。在另一實施例中，R2為C2-10烯基芳基。在另一實施例中，R2為C2-10烯基雜芳基。在 另一實施例中，R2為C2-10烯基雜烷基。在另一實施例中，R2為C2-10烯基雜環基。在另一實施例中，R2為-C2-10炔基芳基。在另一實施例中，R2為-C2-10炔基雜芳基。在另一實施例中，R2為-C2-10炔基雜烷基。在另一實施例中，R2為-C2-10炔基雜環基。在另一實施例中，R2為-C2-10炔基C3-8環烷基。在另一實施例中，R2為-C2-10炔基C3-8環烯基。在另一實施例中，R2為-C1-10烷氧基-C1-10烷基。在另一實施例中，R2為-C1-10烷氧基-C2-10烯基。在另一實施例中，R2為-C1-10烷氧基-C2-10炔基。在另一實施例中，R2為-雜環基C1-10烷基。在另一實施例中，R2為雜環基C2-10烯基。在另一實施例中，R2為雜環基C2-10炔基。在另一實施例中，R2為芳基-C2-10烷基。在另一實施例中，R2為芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R2為芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R2為芳基-C2-10炔基。在另一實施例中，R2為芳基-雜環基。在另一實施例中，R2為雜芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R2為雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R2為雜芳基-C2-10炔基。在另一實施例中，R2為雜芳基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R2為雜芳基-雜烷基。在另一實施例中，R2為雜芳基-雜環基。
在式I化合物之各種實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C-10烷基時，其未經取代。在 各種實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立鹵基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OH取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-R31取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-CF3取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OCF取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OR31取代。在另一實施例中， 當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31R32取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR34R35取代。在另一實施例中，當R4為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(O)R31取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-CO2R31取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=O)NR31R32取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=O)NR34R35取代。在 另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NO2取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-CN取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-S(O)0-2R31取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-SO2NR31R32取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-SO2NR34R35取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立NR31C(=O)R32取 代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=O)OR32取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=O)NR32R33取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31S(O)0-2R32取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=S)OR31取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=O)SR31取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10 烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=NR32)NR33R32取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=NR32)OR33取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=NR32)SR33取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OC(=O)OR33取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OC(=O)NR31R32取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OC(=O)SR31取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、 C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-SC(=O)OR31取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-P(O)OR31OR32取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-SC(=O)NR31R32取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立烷基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立雜烷基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立烯基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜 烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立炔基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立環烷基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立雜環烷基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立芳基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立芳基烷基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立雜芳基取代。在另一實施例中，當R2為雙環芳基、單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、雜環基、雜 烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、單環芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立雜芳基烷基取代。
在式I化合物之各種實施例中，R3為氫。在另一實施例中，R3為鹵素。在另一實施例中，R3為-OH。在另一實施例中，R3為-R31。在另一實施例中，R3為-CF3。在另一實施例中，R3為-OCF3。在另一實施例中，R3為-OR31。在另一實施例中，R3為-NR31R32。在另一實施例中，R3為-NR34R35。在另一實施例中，R3為-C(O)R31。在另一實施例中，R3為-CO2R31。在另一實施例中，R3為-C(=O)NR31R32。在另一實施例中，R3為-C(=O)NR34R35。在另一實施例中，R3為-NO2。在另一實施例中，R3為-CN。在另一實施例中，R3為-S(O)0-2R3。在另一實施例中，R3為-SO2NR31R32。在另一實施例中，R3為-SO2NR34R35。在另一實施例中，R3為-NR31C(=O)R32。在另一實施例中，R3為-NR31C(=O)OR32。在另一實施例中，R3為-NR31C(=O)NR32R33。在另一實施例中，R3為-NR31S(O)0-2R32。在另一實施例中，R3為-C(=S)OR31。在另一實施例中，R3為-C(=O)SR31。在另一實施例中，R3為-NR31C(=NR32)NR33R32。在另一實施例中，R3為-NR31C(=NR32)OR33。在另一實施例中，R3為-NR31C(=NR32)SR33。在另一實施例中，R3為-OC(=O)OR33。在另一實施例中，R3為-OC(=O)NR31R32。在另一實施例中，R3為-OC(=O)SR31。在另一實施例中，R3為-SC(=O)OR31。 在另一實施例中，R3為-P(O)OR31OR32。在另一實施例中，R3為-SC(=O)NR31R32。在另一實施例中，R3為芳基。在另一實施例中，R2為雜芳基。在另一實施例中，R3為C1-4烷基。在另一實施例中，R3為C1-10烷基。在另一實施例中，R3為C3-8環烷基。在另一實施例中，R3為C3-8環烷基-C1-10烷基。在另一實施例中，R3為-C1-10烷基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R3為C2-10烷基-單環芳基。在另一實施例中，R3為單環芳基-C2-10烷基。在另一實施例中，R3為C1-10烷基-雙環芳基。在另一實施例中，R3為雙環芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R3為C1-10烷基雜芳基。在另一實施例中，R3為C1-10烷基雜環基。在另一實施例中，R3為C2-10烯基。在另一實施例中，R3為C2-10炔基。在另一實施例中，R3為C2-10烯基芳基。在另一實施例中，R3為C2-10烯基雜芳基。在另一實施例中，R3為C2-10烯基雜烷基。在另一實施例中，R3為C2-10烯基雜環基。在另一實施例中，R3為-C2-10炔基芳基。在另一實施例中，R3為-C2-10炔基雜芳基。在另一實施例中，R3is-C2-10炔基雜烷基。在另一實施例中，R3為C2-10炔基雜環基。在另一實施例中，R3為-C2-10炔基C3-8環烷基。在另一實施例中，R3為C2-10炔基C3-8環烯基。在另一實施例中，R3為-C1-10烷氧基-C1-10烷基。在另一實施例中，R3為C1-10烷氧基-C2-10烯基。在另一實施例中，R3為-C1-10烷氧基-C2-10炔基。在另一實施例中，R3為雜環基-C1-10烷基。在另一實施例中，R3為-雜環基C2-10烯基。在另 一實施例中，R3為雜環基-C2-10炔基。在另一實施例中，R3為芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R3為芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R3為芳基-C2-10炔基。在另一實施例中，R3為芳基-雜環基。在另一實施例中，R3為雜芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R3為雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R3為雜芳基-C2-10炔基。在另一實施例中，R3為雜芳基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R3為雜芳基-雜烷基。在另一實施例中，R3為雜芳基-雜環基。
在式I化合物之各種實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其未經取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立鹵基取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-OH取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-R31取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-CF3取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、 雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-OCF取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-OR31取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-NR31R32取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-NR34R35取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-C(O)R31取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-CO2R31取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-C(=O)NR31R32取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=O)NR34R35取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、 雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-NO2取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-CN取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-S(O)0-2R31取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-SO2NR31R32取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-SO2NR34R35取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立NR31C(=O)R32取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=O)OR32取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立 -NR31C(=O)NR32R33取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31S(O)0-2R32取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=S)OR31取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=O)SR31取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=NR32)NR33R32取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=NR32)OR33取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=NR32)SR33取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯 基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OC(=O)OR33取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OC(=O)NR31R32取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OC(=O)SR31取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-SC(=O)OR31取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-P(O)OR31OR32取代。在另一實施例中，當R3為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-SC(=O)NR31R32取代。
在式I化合物之各種實施例中，R4為氫。在另一實施例中，R4為鹵素。在另一實施例中，R4為-OH。在另一實施例中，R4為-R31。在另一實施例中，R4為-CF3。在另一實施例中，R4為-OCF3。在另一實施例中，R4為-OR31。 在另一實施例中，R4為-NR31R32。在另一實施例中，R4為-NR34R35。在另一實施例中，R4為-C(O)R31。在另一實施例中，R4為-CO2R31。在另一實施例中，R4為-C(=O)NR31R32。在另一實施例中，R4為-C(=O)NR34R35。在另一實施例中，R4為-NO2。在另一實施例中，R4為-CN。在另一實施例中，R4為-S(O)0-2R3。在另一實施例中，R4為-SO2NR31R32。在另一實施例中，R4為-SO2NR34R35。在另一實施例中，R4為-NR31C(=O)R32。在另一實施例中，R4為-NR31C(=O)OR32。在另一實施例中，R4為-NR31C(=O)NR32R33。在另一實施例中，R4為-NR31S(O)0-2R32。在另一實施例中，R4為-C(=S)OR31。在另一實施例中，R4為-C(=O)SR31。在另一實施例中，R4為-NR31C(=NR32)NR33R32。在另一實施例中，R4為-NR31C(=NR32)OR33。在另一實施例中，R4為-NR31C(=NR32)SR33。在另一實施例中，R4為-OC(=O)OR33。在另一實施例中，R4為-OC(=O)NR31R32。在另一實施例中，R4為-OC(=O)SR31。在另一實施例中，R4為-SC(=O)OR31。在另一實施例中，R4為-P(O)OR31OR32。在另一實施例中，R4為-SC(=O)NR31R32。在另一實施例中，R4為芳基。在另一實施例中，R4為雜芳基。在另一實施例中，R4為C1-4烷基。在另一實施例中，R4為C1-10烷基。在另一實施例中，R4為C3-8環烷基。在另一實施例中，R4為C1-10烷基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R4為C1-10烷基芳基。在另一實施例中，R4為C1-10烷基雜芳基。在另一實施例中， R4為C1-10烷基雜環基。在另一實施例中，R4為C2-10烯基。在另一實施例中，R4為C2-10炔基。在另一實施例中，R4為C2-10炔基-C3-8環烷基。R4為C2-10烯基-C3-8環烷基。在另一實施例中，R4為C2-10烯基芳基。在另一實施例中，R4為C2-10烯基-雜芳基。在另一實施例中，R4為C2-10烯基雜烷基。在另一實施例中，R4為C2-10烯基雜環基。在另一實施例中，R4為-C2-10炔基芳基。在另一實施例中，R4為C2-10炔基雜芳基。在另一實施例中，R4為C2-10炔基雜烷基。在另一實施例中，R4為C2-10炔基雜環基。在另一實施例中，R4為C2-10炔基C3-8環烷基。在另一實施例中，R4為雜環基C1-10烷基。在另一實施例中，R4為雜環基C2-10烯基。在另一實施例中，R4為雜環基-C2-10炔基。在另一實施例中，R4為芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R4為芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R4為芳基-C2-10炔基。在另一實施例中，R4為芳基-雜環基。在另一實施例中，R4為雜芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R4為雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R4為雜芳基-C2-10炔基。在另一實施例中，R4為C3-8環烷基-C1-10烷基。在另一實施例中，R4為C3-8環烷基-C2-10烯基。在另一實施例中，R4為C3-8環烷基-C2-10炔基。
在式I化合物之各種實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其未經取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、 C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立鹵基取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-OH取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-R31取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-CF3取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-OCF取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-OR31取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-NR31R32取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-NR34R35取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時， 其經一或多個獨立-C(O)R31取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-CO2R31取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-C(=O)NR31R32取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=O)NR34R35取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-NO2取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-CN取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-S(O)0-2R31取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-SO2NR31R32取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷 基或雜烷基時，其經一或多個獨立-SO2NR34R35取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立NR31C(=O)R32取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=O)OR32取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=O)NR32R33取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31S(O)0-2R32取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=S)OR31取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-C(=O)SR31取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳 基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經-或多個獨立-NR31C(=NR32)NR33R32取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=NR32)OR33取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-NR31C(=NR32)SR33取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OC(=O)OR33取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OC(=O)NR31R32取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-OC(=O)SR31取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環 烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-SC(=O)OR31取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、雜環基、雜環基C1-10烷基或雜烷基時，其經一或多個獨立-R(O)OR31OR32取代。在另一實施例中，當R4為芳基、雜芳基、C1-10烷基、環烷基、雜環基、雜烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C2-10烷基、雜環基C1-10烷基或C3-8環烷基-C1-10烷基時，其經一或多個獨立-SC(=O)NR31R32取代。
在式I化合物之各種實施例中，R5為氫。在另一實施例中，R5為鹵素。在另一實施例中，R5為-OH。在另一實施例中，R5為-R31。在另一實施例中，R5為-CF3。在另一實施例中，R3為-OCF3。在另一實施例中，R5為-OR31。在另一實施例中，R5為-NR31R32。在另一實施例中，R5為-NR34R35。在另一實施例中，R5為-C(O)R31。在另一實施例中，R5為-CO2R31。在另一實施例中，R5為-C(=O)NR31R32。在另一實施例中，R5為-C(=O)NR34R35。在另一實施例中，R5為-NO2。在另一實施例中，R5為-CN。在另一實施例中，R5為-S(O)0-2R31。在另一實施例中，R5為-SO2NR31R32。在另一實施例中，R5為-SO2NR34R35。在另一實施例中，R5為-NR31C(=O)R32。在另一實施例中，R5為-NR31C(=O)OR32。在另一實施例中，R5為-NR31C(=O)NR32R33。在另一實施例中，R5為-NR31S(O)0-2R32。在另一實施例中，R5為-C(=S)OR31。在另一實施例中，R5為-C(=O)SR31。在另一實施例中，R5為 -NR31C(=NR32)NR33R32。在另一實施例中，R5為-NR31C(=NR32)OR33。在另一實施例中，R5為-NR31C(=NR32)SR33。在另一實施例中，R5為-OC(=O)OR33。在另一實施例中，R5為-OC(=O)NR31R32。在另一實施例中，R5為-OC(=O)SR31。在另一實施例中，R5為-SC(=O)OR31。在另一實施例中，R5為-P(O)OR31OR32。在另一實施例中，R5為-SC(=O)NR31R32。
在式I化合物之各種實施例中，R7為氫。在另一實施例中，R7為未經取代之C1-10烷基。在另一實施例中，R7為未經取代之C2-10烯基。在另一實施例中，R7為未經取代之芳基。在另一實施例中，R7為未經取代之雜芳基。在另一實施例中，R7為未經取代之雜環基。在另一實施例中，R7為未經取代之C3-10環烷基。在另一實施例中，R7為經一或多個獨立R6取代之C1-10烷基。在另一實施例中，R7為經一或多個獨立R6取代之C2-10烯基。在另一實施例中，R7為經一或多個獨立R6取代之芳基。在另一實施例中，R7為經一或多個獨立R6取代之雜芳基。在另一實施例中，R7為經一或多個獨立R6取代之雜環基。在另一實施例中，R7為經一或多個獨立R6取代之C3-10環烷基。
在式I化合物之各種實施例中，R8為氫。在另一實施例中，R8為未經取代之C1-10烷基。在另一實施例中，R8為未經取代之C2-10烯基。在另一實施例中，R8為未經取代之芳基。在另一實施例中，R8為未經取代之雜芳基。 在另一實施例中，R8為未經取代之雜環基。在另一實施例中，R8為未經取代之C3-10環烷基。在另一實施例中，R8為經一或多個獨立R6取代之C1-10烷基。在另一實施例中，R8為經一或多個獨立R6取代之C2-10烯基。在另一實施例中，R8為經一或多個獨立R6取代之芳基。在另一實施例中，R8為經一或多個獨立R6取代之雜芳基。在另一實施例中，R8為經一或多個獨立R6取代之雜環基。在另一實施例中，R8為經一或多個獨立R6取代之C3-10環烷基。
在式I化合物之各種實施例中，R6為鹵基，在另一實施例中，R6為-OR31。在另一實施例中，R6為-SH。在另一實施例中，R6為NH2。在另一實施例中，R6為-NR34R35。在另一實施例中，R6為-NR31R32。在另一實施例中，R6為-CO2R31。在另一實施例中，R6為-CO2芳基。在另一實施例中，R6為-C(=O)NR31R32。在另一實施例中，R6為C(=O)NR34R35。在另一實施例中，R6為-NO2。在另一實施例中，R6為-CN。在另一實施例中，R6為-S(O)0-2 C1-10烷基。在另一實施例中，R6為-S(O)0-2芳基。在另一實施例中，R6為-SO2NR34R35。在另一實施例中，R6為-SO2NR31R32。在另一實施例中，R6為C1-10烷基。在另一實施例中，R6為C2-10烯基。在另一實施例中，R6為C2-10炔基。在另一實施例中，R6為未經取代之芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R6為未經取代之芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為未經取代之芳基-C2-10炔基。在另一實施例中， R6為未經取代之雜芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R6為未經取代之雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立鹵基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立氰基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立硝基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-OC1-10烷基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-C1-10烷基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-C2-10烯基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-C2-10炔基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-(鹵基)C1-10烷基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-(鹵基)C2-10烯基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10 烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-(鹵基)C2-10炔基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-COOH取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-C(=O)NR31R32取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-C(=O)NR34R35取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-SO2NR34R35取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-SO2NR31R32取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-NR31R32取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R6為經一或多個獨立-NR34R35取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。
在式I化合物之各種實施例中，R9為H。在另一實施 例中，R9為鹵基。在另一實施例中，R9為-OR31。在另一實施例中，R9為-SH。在另一實施例中，R9為NH2。在另一實施例中，R9為-NR34R35。在另一實施例中，R9為-NR31R32。在另一實施例中，R9為-CO2R31。在另一實施例中，R9為-CO2芳基。在另一實施例中，R9為-C(=O)NR31R32。在另一實施例中，R9為C(=O)NR34R35。在另一實施例中，R9為-NO2。在另一實施例中，R9為-CN。在另一實施例中，R9為-S(O)0-2 C1-10烷基。在另一實施例中，R9為-S(O)0-2芳基。在另一實施例中，R9為-SO2NR34R35。在另一實施例中，R9為-SO2NR31R32。在另一實施例中，R9為C1-10烷基。在另一實施例中，R9為C2-10烯基。在另一實施例中，R9為C2-10炔基。在另一實施例中，R9為未經取代之芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R9為未經取代之芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為未經取代之芳基-C2-10炔基。在另一實施例中，R9為未經取代之雜芳基-C1-10烷基。在另一實施例中，R9為未經取代之雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立鹵基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立氰基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立硝基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或 多個獨立-OC1-10烷基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-C1-10烷基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-C2-10烯基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-C2-10炔基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-(鹵基)C1-10烷基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-(鹵基)C2-10烯基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-(鹵基)C2-10炔基取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-COOH取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-C(=O)NR31R32取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個 獨立-C(=O)NR34R35取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-SO2NR34R35取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-SO2NR31R32取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-NR31R32取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。在另一實施例中，R9為經一或多個獨立-NR34R35取代之芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基或雜芳基-C2-10烯基。
在式I化合物之各種實施例中，R31為H。在一些實施例中，R31為未經取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R31為經取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R31為經一或多個芳基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R31為經一或多個雜烷基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R31為經一或多個雜環基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R31為經一或多個雜芳基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，當R31為經一或多個芳基取代之C1-10烷基時，該等芳基取代基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳 基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R31為經一或多個雜烷基取代之C1-10烷基時，該雜烷基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代基取代。在一些實施例中，當R31為經一或多個雜環基取代之C1-10烷基時，該雜環基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、 -CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R31為經一或多個雜芳基取代之C1-10烷基時，該雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R31為經取代之C1-10烷基時，其係經芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之組合取代。
在式I化合物之各種實施例中，R32為H。在一些實施例中，R32為未經取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R32為經取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R32為經一或多個芳基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R32為 經一或多個雜烷基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R32為經一或多個雜環基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R32為經一或多個雜芳基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，當R32為經一或多個芳基取代之C1-10烷基時，該芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R32為經一或多個雜烷基取代之C1-10烷基時，該雜烷基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2 芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R32為經一或多個雜環基取代之C1-10烷基時，該雜環基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R32為經一或多個雜芳基取代之C1-10烷基時，該雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R32為經取代之C1-10烷基時，其係經芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之組合取代。
在式I化合物之各種實施例中，R33為未經取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R33為經取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R33為經一或多個芳基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R33為經一或多個雜烷基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R33為經一或多個雜環基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，R33為經一或多個雜芳基取代之C1-10烷基。在一些實施例中，當R33為經一或多個芳基取代之C1-10烷基時，該芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R33為經一或多個雜烷基取代之C1-10烷基時，該雜烷基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷 基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R33為經一或多個雜環基取代之C1-10烷基時，該雜環基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R33為經一或多個雜芳基取代之C1-10烷基時，該雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、 -C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代。在一些實施例中，當R33為經取代之C1-10烷基時，其係經芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之組合取代。
在式I化合物之各種實施例中，-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個--NR31R32、羥基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代，且其中除氮之外，該3-10員飽和或不飽和環亦獨立地含有另外0、1或2個雜原子。
在一些實施例中，-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成：
在另一實施例中，X1為C-NH2。
在各種實施例中，X1為C--NH-R4，其中-NH-R4為：
在一個實施例中，本發明提供式I-C1抑制劑，其中R5為H。在另一實施例中，本發明提供式I-C2抑制劑，其中R5為H。
在一些實施例中，本發明提供式I-C1a抑制劑： 式I-C1a或其醫藥學上可接受之鹽，其中：E2為-H；X1及X2為N；R1為-L-C1-10烷基、-L-C3-8環烷基、-L-C1-10烷基雜環基或-L-雜環基，其各者未經取代或經一或多個獨立R3取代；L為不存在、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R31)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；R3為氫、-OH、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、芳基、雜芳基、C1-4烷基、C1-10烷基、C3-8環烷基或雜環基，其中該芳基或雜芳基部分之各者未經取代或經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基或雜環基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷基、烯基、 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；-(W2)k-為-NH-、-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)2-；R2為氫、鹵素、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、雙環芳基、經取代之單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-單環芳基、單環芳基-C2-10烷基、C1-10烷基雙環芳基、雙環芳基--C1-10烷基、經取代之C1-10烷基芳基、經取代之芳基-C1-10烷基、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、雜環基、雜環基C1-10烷基、雜環基C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該雙環芳基或雜芳基部分之各者未經取代，或其中雙環芳基、雜芳 基部分或單環芳基部分之各者經一或多個獨立鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R31、R32及R33在各情況下皆獨立地為H或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未經取代；且-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個--NR31R32、羥基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代，且其中除氮之外，該3-10員飽和或不飽和環亦獨立地含有另外0、1或2個雜原子。
在另一態樣中，式I-C1抑制劑為式I-C1a化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：E2為-H；X1為CH且X2為N；R1為-L-C1-10烷基、-L-C3-8環烷基、-L-C1-10烷基雜環基或-L-雜環基，其各者未經取代或經一或多個獨立R3取代；L為不存在、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R31)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；R3為氫、-OH、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、芳基、雜芳基、C1-4烷基、C1-10烷基、C3-8環烷基或雜環基，其中該芳基或雜芳基部分之各者未經取代或經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或 -SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基或雜環基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；-(W2)k-為-NH-、-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)2-；R2為氫、鹵素、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、雙環芳基、經取代之單環芳基、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C2-10烷基-單環芳基、單環芳基-C2-10烷基、C1-10烷基雙環芳基、雙環芳基--C1-10烷基、經取代之C1-10烷基芳基、經取代之芳基-C1-10烷基、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、雜環基、雜環基C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該雙環芳基或雜芳基部分之各者未經取代，或其中雙環芳基、雜芳基部分或單環芳基部分之各者經一或多個獨立鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、 -C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R31、R32及R33在各情況下皆獨立地為H或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未經取代；且-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個--NR31R32、羥基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代，且其中除氮之外，該3-10員飽和或不飽和環亦獨立地含有另外0、1或2個雜原子。
本發明另外提供作為mTOR抑制劑之化合物，其中該化合物具有式I-A：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或C-E1，X2為N，X3為C，且X4為C-R9或N； 或X1為N或C-E1，X2為C，X3為N，且X4為C-R9或N；R1為-H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8環烷基、-L-C1-10烷基-C3-8環烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-C1-10烷基芳基、-L-C1-10烷基雜芳基、-L-C1-10烷基雜環基、-L-C2-10烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10烯基-C3-8環烷基、-L-C2-10炔基-C3-8環烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷基-雜環基、-L-雜烷基-C3-8環烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基或-L-雜環基，其各者未經取代或經一或多個獨立R3取代；L為不存在、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R31)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；M1為經-(W2)k-R2取代之苯并噻唑基；k為0或1；E1及E2獨立地為-(W1)j-R4；j在各情況下(亦即在E1中或j在E2中)皆獨立地為0或1 W1為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；W2為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、 -CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；R2為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基(例如雙環芳基、未經取代之芳基或經取代之單環芳基)、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基(例如C2-10烷基-單環芳基、C1-10烷基取代之單環芳基或C1-10烷基雙環芳基)、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜烷基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10 烷基(例如單環芳基-C2-10烷基、經取代之單環芳基-C1-10烷基或雙環芳基--C1-10烷基)、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該雙環芳基或雜芳基部分之各者未經取代，或其中雙環芳基、雜芳基部分或單環芳基部分之各者經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R3及R4獨立地為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、 -C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基、雜芳基、C1-4烷基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該芳基或雜芳基部分之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、 -CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R5為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32；R31、R32及R33在各情況下皆獨立地為H或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未經取代或經一或多個芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基取代，其中該芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、 -C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、--NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代；-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個--NR31R32、羥基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代，且其中除氮原子之外，該3-10員飽和或不飽和環亦獨立地含有另外0、1或2個雜原子；R7及R8各自獨立地為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、雜芳基、雜環基或C3-10環烷基，其除氫之外之各者未經取代或經一或多個獨立R6取代；R6為鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或 經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代；且R9為H、鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代。
在一些實施例中，X4為C-R9。
本發明亦提供如上文定義之抑制劑，其中該化合物具有式I-B： 式I-B
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中取代基係如上文所定義。
在各種實施例中，式I-B化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式I-B1或式I-B2結構之抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I-B1之各種實施例中，X1為N且X2為N。在其他實施例中，X1為C-E1且X2為N。在其他實施例中，X1為NH且X2為C。在其他實施例中，X1為CH-E1且X2為C。
在式I-B2之各種實施例中，X1為N且X2為C。在其他實施例中，X1為C-E1且X2為C。
在各種實施例中，X1為C-(W1)j-R4，其中j為0。
在另一實施例中，X1為CH。在另一實施例中，X1為C-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在X1之各種實施例中，其為C-(W1)j-R4。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--NR7-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--NH-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--S(O)0-2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)-。
在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)N(R7)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--N(R7)S(O)2-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-C(O)O-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為CH(R7)N(C(O)OR8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(SO2R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為--CH(R7)N(R8)S(O)-。在X1之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在另一實施例中，X1為CH2。在另一實施例中，X1為CH-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在另一實施例中，X1為N。
在各種實施例中，X2為N。在其他實施例中，X2為C。
在各種實施例中，E2為-(W1)j-R4，其中j為0。
在另一實施例中，E2為CH。在另一實施例中，E2為C-鹵素，其中鹵素為Cl、F、Br或I。
在E2之各種實施例中，其為-(W1)j-R4。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-O-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--NR7-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--NH-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為 --S(O)0-2-。在E2之各種實施例中j為1，且W1為--C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--C(O)N(R7)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-N(R7)S(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--N(R7)S(O)2-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-C(O)O-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為CH(R7)N(C(O)OR8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(C(O)R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(SO2R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)C(O)N(R8)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)C(O)-。在E2之各種實施例中，j為1，且W1為--CH(R7)N(R8)S(O)-。在E2之各種實施例中j為1，且W1為-CH(R7)N(R8)S(O)2-。
在式I-A、I-B、I-B1及I-B2之各種實施例中，M1為：
在本發明之一些實施例中，M1為經-(W2)k-R2取代之苯并噻唑基。W2可為-O-、-S(O)0-2-(包括(但不限於)-S-、 -S(O)-及-S(O)2-)、-C(O)-或-C(O)O-。在其他實施例中，W1為-NR6-或-CH(R6)N(R7)-，其中R6及R7各自獨立地為氫、未經取代或經取代之C1-C10烷基(其包括(但不限於)-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)、未經取代或經取代之C2-C10烯基(包括(但不限於)烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)。另外，當W2為-NR6-或-CH(R6)N(R7)-時，R6及R7各自獨立地為未經取代或經取代之芳基(包括苯基及萘基)。在其他實施例中，當W2為-NR6-或-CH(R6)N(R7)-時，R6及R7各自獨立地為雜芳基，其中該雜芳基未經取代或經取代。R6及R7雜芳基為單環雜芳基，且包括(但不限於)咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基及吡啶基。在一些其他實施例中，當W2為-NR6-或-CH(R6)N(R7)-時，R6及R7各自獨立地為未經取代或經取代之雜環基(其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基)或未經取代或經取代之C3-8環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)。非限制性例示性W2包括-NH-、-N(環丙基)及-N(4-N-哌啶基)。
舉例而言，本發明之例示性mTOR抑制劑具有下式：
反應流程-mTOR抑制劑化合物
本文揭示之mTOR抑制劑化合物可藉由下述途徑製備。本文所用之物質可購得或係藉由此項技術中通常所知之合成方法製備。此等流程不限於所列化合物或不受限於出於說明目的所採用之任何特定取代基。編號未必對應於申請專利範圍或其他表格之編號。
流程A
在一個實施例中，化合物係藉由使官能化雜環A-1與甲醯胺縮合加以合成以提供吡唑并嘧啶A-2。吡唑并嘧啶用會在如於A-3中之吡唑環中引入碘取代基的N-碘丁二醯亞胺處理。R1取代基係藉由使吡唑并嘧啶A3與式R1-Lg 化合物在諸如碳酸鉀之鹼存在下反應來引入以產生式A-4化合物。適用於此步驟中之其他鹼包括(但不限於)氫化鈉及第三丁醇鉀。式R1-Lg化合物具有如對於式I-A化合物之R1所定義之部分R1，且其中-Lg為適當離去基，諸如鹵基(包括溴基、碘基及氯基)、甲苯磺酸酯基或其他適合離去基。
此後藉由使芳基或雜芳基硼酸與式A-4化合物反應來引入對應於M1之取代基以獲得化合物A-5。
流程A-1
或者，光延(Mitsunobu)化學可用於獲得如流程A-1中所示之烷基化吡唑并嘧啶A-4。碘吡唑并嘧啶A-3與適合醇在三苯膦及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)存在下反應以產生吡唑并嘧啶A-4。
流程B
本發明化合物可經由於流程B中一般性表示之反應流程加以合成。合成經由使式A化合物與式B化合物偶合
來進行以產生式C化合物。偶合步驟通常藉由使用例如鈀催化劑，包括(但不限於)肆(三苯膦)鈀加以催化。偶合通常在適合鹼(一非限制性實例為碳酸鈉)存在下進行。適於反應之溶劑之一個實例為二噁烷水溶液。
用於流程B中之式A化合物具有式A結構，其中T1為三氟甲磺酸酯基或鹵基(包括溴基、氯基及碘基)，且其中R1、X1、X2、X3、R31及R32係如對於式I-A化合物所定義。對於如式B中所示之硼酸及酸衍生物，M為M1或M2。M1係如對於式I-A化合物所定義。舉例而言，M1可為5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，包括(但不限於)本文揭示之彼等M1部分。M2為在M2部分已偶合於式A化合物之雙環核心之後經合成轉化以形成M1的部分。
對於式B化合物，G為氫或RG1，其中RG1為烷基、烯基或芳基。或者，B(OG)2一起形成5或6員環狀部分。 在一些實施例中，式B化合物為具有式E結構之化合物： 其中G為H或RG1；RG1為烷基、烯基或芳基。或者， 形成5或6員環狀部分；且R2為RG2部分，其中 該RG2部分為H、醯基或胺基保護基，包括(但不限於)胺基甲酸第三丁酯(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、苯甲基(Bz)、茀甲氧羰基(FMOC)、對甲氧苯甲基(PMB)及 其類似保護基。
流程C
在一些實施例中，式B化合物為式B'化合物，其中G為RG1，或為式B”化合物，其中G為氫。流程C描述合成用於反應流程C中之式B'化合物或視情況式B"化合物之例示性流程。此反應經由使式D化合物與硼酸三烷酯或硼酸衍生物反應來進行以產生式B'化合物。反應通常在諸如二噁烷或四氫呋喃之溶劑中進行。硼酸三烷酯包括(但不限於)硼酸三異丙酯且硼酸衍生物包括(但不限於)雙(頻哪醇基)二硼。
當反應用硼酸三烷酯進行時，首先添加諸如正丁基鋰之鹼至式D化合物中以產生陰離子，隨後添加硼酸酯。當反應用諸如雙(頻哪醇基)二硼之硼酸衍生物進行時，使用鈀催化劑及鹼。典型鈀催化劑包括(但不限於)((二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀。適合鹼包括(但不限於)乙酸鉀。
用於流程C中之式D化合物為T2為鹵基或另一離去基且M係如以上在流程B中所定義之化合物。式B'化合物可藉由用諸如鹽酸之酸處理而進一步轉化成式B"化合物。
在式B、B'、B”或E化合物之一個實施例中，G基團為氫。在式B、B'、B”或E化合物之另一實施例中，G基團為RG1。
在一些實施例中，當例如M1為2-N-乙醯基-苯并噁唑-5-基時，在偶合反應之後，M1部分不進行進一步合成轉化。
可經由流程C合成之一些例示性式B化合物包括(但不限於)下式化合物：
在本發明之其他實施例中，式E化合物係自式F化合物合成，如流程C-1中所示：
流程C-1
式F 式E
流程C-1描述合成式E化合物之一例示性流程。此反應經由使式F化合物與硼酸三烷酯或硼酸衍生物反應來進行以產生式E化合物。反應條件係如以上在流程C中所述。
用於流程C-1中之式F化合物為T2為鹵基(包括Br、Cl及I)或另一離去基(包括(但不限於)三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基及甲磺酸酯基)且Gp部分為H、醯基或胺基保護基，包括(但不限於)胺基甲酸第三丁酯(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、苯甲基(Bz)、茀甲氧羰基(FMOC)、對甲氧苯甲基(PMB)及其類似保護基的化合物。
G為烷基之式E化合物可藉由用諸如鹽酸之酸處理而進一步轉化成G為氫之式E化合物。
必要時，在使式B化合物偶合於式A化合物之後，脫除苯并噁唑基部分(亦即式C之M1)上之取代基的保護基(例如自胺基取代基移除Boc保護)。
具有此等保護基之一些例示性化合物包括(但不限於)下式化合物：
可經由如下所示之流程D進行M2至M1之例示性轉化。
流程D
在步驟1中，使式3-1化合物與硼酸3-2在肆(三苯膦)鈀及諸如碳酸鈉之適合鹼存在下於水性/有機溶劑混合物中反應以產生式3-3化合物。在步驟2中，使式3-3化合物與約2當量硝酸於作為溶劑之乙酸中反應以產生式3-4化合物。兩個替代性轉化可用於實現下一步驟3轉化。在第一方法中，式3-4化合物用二硫亞磺酸鈉及氫氧化鈉於水中進行處理以產生式3-5化合物。或者，在氫氣氛圍下使用鈀/碳於適合溶劑中使式3-4化合物還原以產生式3-5化合物。
在步驟4中，使化合物3-5與約1.2當量之溴化氰於諸如甲醇/四氫呋喃混合物之溶劑中反應以產生式3-6化合物。式3-6化合物可藉由其他取代或衍生而進一步加以 轉化。
適用於流程D之方法中之式3-1化合物為具有式3-1結構之化合物，其中T1為三氟甲磺酸酯基或鹵基(包括溴基、氯基及碘基)，且其中R1、X1、X2、X3、R31及R32係如對於式I-A化合物所定義。
具有吡唑并嘧啶核心之例示性化合物可經由流程E合成。
流程E
在流程E之步驟1中，使於二甲基甲醯胺(DMF)中之化合物A-2與N-鹵丁二醯亞胺(NT1S)在約80℃下反應以提供T1為碘或溴之化合物4-1。在步驟2中，使於DMF中之化合物4-1與化合物R1Tx在碳酸鉀存在下反應以提供化合物4-2。在步驟4中，使用諸如肆(三苯膦)鈀之鈀催化且在碳酸鈉存在下使化合物4-2與式B化合物偶合以產生如所示之吡唑并嘧啶化合物。
適用於反應流程E中之式R1Tx化合物為R1為環烷基或烷基且Tx為鹵基(包括溴基、碘基或氯基)或離去基，包括(但不限於)甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基的化合物。
反應流程F-M說明硼烷試劑之合成方法，該等硼烷試劑適用於製備如以上反應流程A、B及E中所述之適用於合成本發明化合物的中間物以引入M1取代基。
反應流程F
反應流程G
反應流程H
反應流程I
反應流程J
反應流程K
反應流程L
反應流程M
反應流程N
在一替代性合成方法中，使式N-1化合物與N-2化合物偶合以產生式C化合物。偶合步驟通常藉由使用例如鈀催化劑，包括(但不限於)肆(三苯膦)鈀加以催化。偶合通常在適合鹼(一非限制性實例為碳酸鈉)存在下進行。適於反應之溶劑之一個實例為二噁烷水溶液。
適用於流程N中之式N-1化合物具有式N-1結構，其中G為氫或RG1，其中RG1為烷基、烯基或芳基。或者，式N-1化合物之B(OG)2一起形成5或6員環狀部分。式N-1化合物之R1、X1、X2、X3、R31及R32係如對於式I-A化合物所定義。
適用於流程N中之式N-2化合物具有式N-2結構，其中T1為三氟甲磺酸酯基或鹵基(包括溴基、氯基及碘基)。式N-2化合物之M為M1或M2。M1係如對於式I化合物所定義。舉例而言，M1可為5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，包括(但不限於)本文揭示之彼等M1部分。 M2為在M2部分已偶合於式N-1化合物之雙環核心之後經合成轉化以形成M1的部分。
流程N-1
式N-1化合物可如流程N-1中所示加以合成。使式N-1化合物與硼酸三烷酯或硼酸衍生物反應以產生式N-1化合物。反應通常在諸如二噁烷或四氫呋喃之溶劑中進行。硼酸三烷酯包括(但不限於)硼酸三異丙酯且硼酸衍生物包括(但不限於)雙(頻哪醇基)二硼。
當反應用硼酸三烷酯進行時，首先添加諸如正丁基鋰之鹼至式N-3化合物中以產生陰離子，隨後添加硼酸酯。當反應用諸如雙(頻哪醇基)二硼之硼酸衍生物進行時，使用鈀催化劑及鹼。典型鈀催化劑包括(但不限於)((二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀。適合鹼包括(但不限於)乙酸鉀。
適用於流程N-1中之式N-3化合物為T2為鹵基或另一離去基，諸如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基的化合物。式N-3化合物之X1、X2、X3、R1、R31及R32係如對於式I-A化合物所定義。
在本發明之一些實施例中，式A、B、B'、B”、C、C”、D、E、E”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、N-1”、N-3”、 3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、N-1”或N-3”化合物係以其鹽形式提供，包括(但不限於)鹽酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽及硼酸鹽。
在本發明之一些實施例中，在式A、B、B'、B”、C、C”、D、E、E”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、N-1”、N-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、N-1”或N-3”化合物之合成中使用鈀化合物，包括(但不限於)((二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀及肆(三苯膦)鈀。當在式A、B、B'、B”、C、C”、D、E、E”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、N-1”、N-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、N-1”或N-3”化合物之合成中存在鈀化合物時，其存在量在式A、B、B'、B”、C、D、E、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、N-1或N-3化合物之約0.005莫耳當量至約0.5莫耳當量、約0.05莫耳當量至約0.20莫耳當量、約0.05莫耳當量至約0.25莫耳當量、約0.07莫耳當量至約0.15莫耳當量，或約0.8莫耳當量至約0.1莫耳當量的範圍內。在一些實施例中，鈀化合物，包括(但不限於)((二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀及肆(三苯膦)鈀，係以用於合成式A、B、B'、B”、C、C”、D、E、E”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、N-1”、N-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、N-1”或N-3”化合物之式A、B、B'、B”、C、C”、D、E、E”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、N-1”、N-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、N-1”或N-3”之起始物質的約0.07、約0.08、約0.09、約0.10、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14或約0.15 莫耳當量存在於式A、B、B'、B”、C、C”、D、E、E”、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、N-1”、N-3”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、N-1”或N-3”化合物之合成中。
在以上反應流程B、D、E、N或N-1之一些實施例中，式A、C、3-1、3-3、3-4、3-5、3-6、A-2、4-1、4-2、N-1及N-3化合物之另一實施例係如以下流程B'、D'、E'、N'或N-1'中所示。在此等替代性合成中，使用包含具有存在於一或多個合成步驟期間之RG2部分之胺基部分的化合物產生式C、3-1、3-3、3-4、3-5、3-6、A-2、4-1、4-2、N-1或N-3化合物，其中RG2為胺基保護基，包括(但不限於)胺基甲酸第三丁酯(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、苯甲基(Bz)、茀甲氧羰基(FMOC)、對甲氧苯甲基(PMB)及其類似保護基。此等化合物包括式A”、C”、3-1”、3-3”、3-4”、3-5”、3-6”、A-2”、4-1”、4-2”、N-1”或N-3”化合物。
使用適合方法在任何所要點處移除RG2部分，藉此式C、3-1、3-3、3-4、3-5、3-6、A-2、4-1、4-2、N-1或N-3化合物具有置換胺基部分上之RG2部分之R31氫。針對式C”化合物轉化成C化合物(亦即如流程E'之步驟4中)及式3-6”化合物轉化成式3-6化合物(亦即如流程D'之步驟5中)來具體說明此轉化。關於選擇包含NR31RG2部分之化合物可轉化成包含R32部分為氫之NR31R32部分之化合物的步驟，此說明決不具有限制性。
流程B'
流程D'
流程E'
流程N'及N-1"
另外，本發明涵蓋A、B、B'、B”、C、E、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、N-1或N-3化合物之合成方法，其中M、M1或R1之一或多者具有存在於一或多個合成步驟期間之保護基。適用於M、M1或R1部分之保護基以及適於此等轉化之併入及移除方法及試劑在此項技術中為熟知的。
X4為C-R9之本發明化合物可藉由與以上說明之流程中所述之方法類似的方法製備。
反應流程O、P及Q說明硼烷試劑之合成方法，該等硼烷試劑適用於製備中間物，中間物用於如以上反應流程1及2中所述合成本發明化合物，以引入苯并噻唑基取代基。
流程O
式O-1化合物用例如硝酸處理以產生式O-2化合物。 式O-2化合物用例如諸如氯化亞錫之還原劑處理以產生式O-3化合物。O-3化合物用於酸中之硝酸鈉，及溴化銅處理以產生式O-4化合物。O-4化合物用諸如丁基鋰及之鹼及參異丙醇硼處理以產生式O-5化合物。
流程P
式P-1化合物用例如硫氰酸鉀及溴於乙酸中處理以產生式P-2化合物。式P-2化合物用諸如乙醯氯之乙醯化試劑處理以產生式P-3化合物。使P-3化合物與例如雙(頻哪醇基)二硼(化合物P-4)在諸如氯化鈀之催化劑存在下反應以產生式P-5化合物。
流程Q
使式P-2化合物與例如甲基胺甲酸氯化物反應以產生式Q-1化合物。使式Q-1化合物與雙(頻哪醇基)二硼(化 合物P-4)在諸如Pd2(dba)3之催化劑、2-氯己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、諸如乙酸鉀之鹼存在下反應以產生式Q-2化合物。
下文描述作為mTOR抑制劑之一些說明性本發明化合物。本發明化合物無論如何皆不限於本文所說明之化合物。
說明性本發明化合物包括子類1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b、11a、11b、12a、12b、13a、13b、14a、14b、15a、15b、16a或16b之化合物，其中取代基R1、X1及V係如下文所述。
在一些實施例中，當R1為H且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為H且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為CH3且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為CH3且X1為N時，V為苯胺基、 苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為Et且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為Et且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為iPr且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為iPr且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在一個實施例中，R1為iPr，X1為N，且V為NH2。在另一實施例中，R1為iPr，X1為N，且V為NHCOMe。在其他實施例中，當R1為環丁基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為環丁基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為環戊基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、 NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為環戊基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為苯基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為苯基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為吡啶-2-基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為吡啶-2-基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為N-甲胺基環己-4-基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為N-甲胺基環己-4-基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為N-甲基哌啶-4-基且X1為CH 時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為N-甲基哌啶-4-基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為N-甲胺基環丁-3-基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為N-甲胺基環丁-3-基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為第三丁基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為第三丁基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為1-氰基-丁-4-基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為1-氰基-丁-4-基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、 NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為1-氰基-丙-3-基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為1-氰基-丙-3-基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為3-氮雜環丁基且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為3-氮雜環丁基且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。
在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。 在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、 苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、 苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、 苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。 在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。 在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。 在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，v為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺 基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、 NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。 在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。 在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺 基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、 NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。 在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。 在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。且X1為CH，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。 在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1 為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為苯胺基、苯甲基、苯基、NHMe、NH2、NHEt、 NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO2Me。
在所指示之實施例中，吡啶-2-基為，N-甲胺基環己-4-基為，N-甲基哌啶-4-基為，且N-甲胺基環丁-3-基為。
說明性本發明化合物包括子類1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b、11a、11b、12a、12b、13a、13b、14a、14b、15a、15b、16a或16b之化合物，其中取代基R1、X1及V係如下文所述。在一些實施例中，當R1為H且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為H且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為CH3且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為CH3且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為Et且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為Et且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為iPr且X1 為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為iPr且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為環丁基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為環丁基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為環戊基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為環戊基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為苯基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為苯基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為吡啶-2-基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為吡啶-2-基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為N-甲胺基環己-4-基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在 其他實施例中，當R1為N-甲胺基環己-4-基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為N-甲基哌啶-4-基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為N-甲基哌啶-4-基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在一些實施例中，當R1為N-甲胺基環丁-3-基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為N-甲胺基環丁-3-基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為第三丁基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為第三丁基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為1-氰基-丁-4-基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為1-氰基-丁-4-基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為1-氰基-丙-3-基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例 中，當R1為1-氰基-丙-3-基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為3-氮雜環丁基且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為3-氮雜環丁基且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N- 嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺 基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N 時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其 他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺 基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基 乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在 其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基 或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1 為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。
在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷 甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。且X1為CH，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。
在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1 為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基 乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為CH時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。在其他實施例中，當R1為且X1為N時，V為環丙烷甲醯胺基、環丙胺基、嗎啉基乙胺基、羥基乙胺基或N-嗎啉基。
在所指示之實施例中，環丙烷甲醯胺基為，環丙胺基為，2-嗎啉基乙胺基為，羥基乙胺基為，且N-嗎啉基為。
表1展示mTOR及PI3K激酶分析中若干本發明化合物之生物活性。表1中所用之尺度如下：++++小於100 nM；+++小於1.0 μM；++小於10 μM；且+大於10 μM。
在其他實施例中，本發明提供下列化合物：
以上所示之任何化合物皆可在mTOR或PI3K抑制分析中顯示生物活性介於約0.5 nM與25 μM(IC50)之間。
作為本發明之mTOR抑制劑之其他化合物展示於表2中。
在上表2中，+++++++指示IC50為5 nM或5 nM以下；++++++指示IC50為10 nM或10 nM以下；+++++指示IC50為25 nM或25 nM以下；++++指示IC50為50 nm或50 nm以下，+++指示IC50為100 nM或100 nM以下，++指示IC50為500 nM或500 nM以下，且+指示IC50為500 nM以上。
例示性PI3Kα抑制劑化合物
在一個態樣中，本發明提供為式I化合物之PI3Kα抑制 劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W1'為N、NR3'或CR3'；W2'為N、NR4'、CR4'或C=O；W3'為N、NR5'或CR5'；W4'為N，其中至多兩個N原子及至多兩個C=O基團為鄰接的；W5'為N；W6'為N或CR8'；Wa'及Wb'獨立地為N或CR9'；Wc'及Wd'之一者為N，且另一者為O、NR10'或S；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯 氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；R5'、R6'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R9'為烷基或鹵基；且R10'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
舉例而言，本發明提供為式I化合物之PI3Kα抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為O或S或N； W1'為N、NR3'、CR3'或C=O，W2'為N、NR4'、CR4'或C=O，W3'為N、NR5'或CR5'，W4'為N、C=O或CR6'，其中至多兩個N原子及至多兩個C=O基團為鄰接的；W5'為N或CR7'；W6'為N或CR8'；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；且R5'、R6'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在一些實施例中，式II化合物以互變異構體形式存在，且此等互變異構體由本發明所涵蓋。
在一些實施例中，式II化合物具有下式：
舉例而言，式II化合物為：
在式II化合物之一些實施例中，W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為CR5'，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'；W1'為N，W2'為CR4'，W3'為CR5'，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'；或W1'為CR3'，W2'為N，W3'為CR5'，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。下文展示此等實施例之結構式：
在一些實施例中，X為O。在其他實施例中，X為S。
在一些實施例中，R1'為氫。在其他實施例中，R1'為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧 基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在一些實施例中，R2'為氫。在其他實施例中，R2'為例如未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R2'為經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R2'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R2'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、 吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。本發明亦提供以下化合物，其中R2'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R2'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。在一些其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式II化合物之其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之烷氧基，包括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R2'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一些實施例中，R2'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺 基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在其他實施例中，R2'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施例中，R2'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R2'為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在式II化合物之一些實施例中，W1'為CR3。R3'可為例如氫、未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R3'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R3'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R3'包括(但不限於) 苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。本發明亦提供以下式II化合物，其中R3'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R3'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式II化合物之其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之烷氧基，包括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一 些實施例中，R3'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在其他實施例中，R3'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施例中，R3'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R3'為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式II化合物之R3'亦可為NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成具有3至8個環原子之環狀部分。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。如此形成之環狀部分未經取代或經取代，包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。其他非限制性例示性環狀部分為下列部分：
本發明亦提供式II化合物，其中當R3'為由烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、雜環烷基氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、醯基、烷氧基、 醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基及NR'R"(其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分)組成之群之成員時，則R3'視情況經一或多個下列取代基取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、雜環烷基氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、醯基、雜環烷基氧基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。以上取代基之各者可另外經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基、鹵基、氰基、羥基、硝基、側氧基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基。
舉例而言，本發明提供以下化合物，其中當R3'為烷基時，烷基經NR'R"取代，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。如此形成之環狀部分可未經取代或經取代。非限制性例示性環狀部分包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及硫代嗎啉基。在式II化合物之其他實例中，當R3'為烷基時，烷基經雜環烷基取代，該雜環烷基包括氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。所有以上所列之雜環烷基取代基可未經取代或經取代。
在式II化合物之其他實例中，當R3'為烷基時，烷基經未經取代或經取代之5、6、7、8、9或10員單環或雙環 雜芳基取代。單環雜芳基包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在式II化合物之其他實施例中，R3'為-NHR3"、-N(CH3)R3"、-N(CH2CH3)R3"、-N(CR(CH3)2)R3"或-OR3"，其中R3"為未經取代或經取代之雜環烷基(其非限制性實例包括4-NH哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-乙基哌啶-1-基、4-異丙基-哌啶-1-基及吡咯啶-3-基)、未經取代或經取代之單環芳基或未經取代或經取代之單環雜芳基(包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基)。在一個實例中，R3'為-O-芳基，亦即苯氧基。在另一實例中，R3'為-O-(4-甲基)哌啶-1-基或-O-(4-異丙基)哌啶-1-基。
在式II化合物之一些實施例中，R3'為下列部分之一：
在式II化合物之一些實施例中，W1'為NR3'，其中R3'為氫、未經取代或經取代之C1-C10烷基(其包括(但不限於)-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)或未經取代或經取代之C3-C7環烷基(其包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。在式II化合物之其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜環烷基(其包括(但不限於)氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基及哌嗪基)或未經取代或經取代之C2-C10雜烷基(其包括(但不限於)甲氧基乙氧基、甲氧基甲基及二乙胺基乙基)。或者，R3'為未經取代或經取代之單環雜芳基(其 包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基)或未經取代或經取代之單環芳基。
在其他實施例中，W1'為C=O。
在式II化合物之一些實施例中，W2'為CR4'。R4'可為例如氫或未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R4'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R4'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R4'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮 吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
本發明亦提供以下式II化合物，其中R4'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R4'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。在一些其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式II化合物之其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之烷氧基，包括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R4'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一些實施例中，R4'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取 代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在一些實施例中，R4'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施例中，R4'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R4'為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式II化合物之R4'亦可為NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成具有3至8個環原子之環狀部分。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。如此形成之環狀部分未經取代或經取代，包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。其他非限制性例示性環狀部分為下列部分：
本發明亦提供式II化合物，其中當R4'為由烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、雜環烷基氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、醯基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基及NR'R"(其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分)組成之群之成 員時，則R4'視情況經一或多個下列取代基取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、雜環烷基氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、醯基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。以上取代基之各者可另外經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基、鹵基、氰基、羥基、硝基、側氧基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基。
舉例而言，本發明提供以下化合物，其中當R4'為烷基時，烷基經NR'R"取代，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。如此形成之環狀部分可未經取代或經取代。非限制性例示性環狀部分包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。在式II化合物之其他實例中，當R4'為烷基時，烷基經雜環烷基取代，該雜環烷基包括氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。所有以上所列之雜環烷基取代基可未經取代或經取代。
在式II化合物之其他實例中，當R4'為烷基時，烷基經未經取代或經取代之5、6、7、8、9或10員單環或雙環雜芳基取代。單環雜芳基包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠 嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在式II化合物之一些實施例中，W2'為NR4'，其中R4'為氫、未經取代或經取代之C1-C10烷基(其包括(但不限於)-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)或未經取代或經取代之C3-C7環烷基(其包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。在式II化合物之其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之雜環烷基(其包括(但不限於)氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基及哌嗪基)或未經取代或經取代之C2-C10雜烷基(其包括(但不限於)甲氧基乙氧基、甲氧基甲基及二乙胺基乙基)。或者，R4'為未經取代或經取代之單環雜芳基(其包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基)或未經取代或經取代之單環芳基。
在一些實施例中，R3'及R4'一起形成環狀部分。該種部分可具有例如3至8個環原子。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。 如此形成之環狀部分未經取代或經取代。在一些實施例中，取代基為C1-C10烷基(其包括(但不限於)-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)或C3-C7環烷基(其包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基)；雜環烷基(其包括(但不限於)氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基及哌嗪基)；C2-C10雜烷基(其包括(但不限於)甲氧基乙氧基、甲氧基甲基及二乙胺基乙基)；單環雜芳基(其包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基)或未經取代或經取代之單環芳基。環狀部分可具有一或多個可相同或不同之取代基。
在一些實施例中，由R3'及R4'形成之環狀部分經至少一個下列取代基取代：
在式II化合物之一些實施例中，W3'為CR5'。R5'可為例如氫或未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在一個實施例中，R5'為H。在其他實施例中，R5'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R5'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R5'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙 環雜芳基。單環雜芳基R5'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R5'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在式II化合物之一些實施例中，W3'為N或NR5'，其中R5'為氫、未經取代或經取代之C1-C10烷基(其包括(但不限於)-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)或未經取代或經取代之C3-C7環烷基(其包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。在式II化合物之其他實施例中，R5'為未經取代或經取代之雜環烷基(其包括(但不限於)氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基及哌嗪基)或未經取代或經取代之C2-C10雜烷基(其包括(但不限於)甲氧基乙氧基、甲氧基甲基及二乙胺基乙基)。或者，R5'為未經取代或經取代之單環雜芳基(其包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基)或未經取代或經取代之單環芳基。
在式II化合物之一些實施例中，W4'為CR6'。R6'可為例 如氫或未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在一個實施例中，R6'為H。在其他實施例中，R6'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R6'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R6'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R6'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R6'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在式II化合物之一些實施例中，W4'為N或NR6'，其中 R6'為氫、未經取代或經取代之C1-C10烷基(其包括(但不限於)-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)或未經取代或經取代之C3-C7環烷基(其包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。在式II化合物之其他實施例中，R6'為未經取代或經取代之雜環烷基(其包括(但不限於)氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基及哌嗪基)或未經取代或經取代之C2-C10雜烷基(其包括(但不限於)甲氧基乙氧基、甲氧基甲基及二乙胺基乙基)。或者，R6'為未經取代或經取代之單環雜芳基(其包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基)或未經取代或經取代之單環芳基。
在其他實施例中，W4'為C=O。
在式II化合物之一些實施例中，W5'為N。在式II化合物之其他實施例中，W5'為CR7'。R7'可為例如氫或未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在一個實施例中，R7'為H。在其他實施例中，R7'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者， R7'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R7'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R7'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R7'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在式II化合物之一些實施例中，W6'為N。在式II化合物之其他實施例中，W6'為CR8'。R8'可為例如氫或未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在一個實施例中，R8'為H。在其他實施例中，R8'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，
R8'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R8'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R8'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R8'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在一些實施例中，式II化合物具有下式：
在其他實施例中，式II化合物為：
舉例而言，式II化合物為：
在一些實施例中，式II化合物為：
在另一態樣中，本發明提供子式IIa化合物。
在一個實施例中，R1'、R3'、R4'、R5'及R8'為氫。在另一實施例中，R1'、R3'、R5'及R8'為氫且R4'為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。R4'可為例如氫、未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R4'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、 正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R4'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R4'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在另一態樣中，本發明提供子式IIa'及IIb'化合物，其中W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為CR5'，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在一個實施例中，R1'、R3'、R4'、R5'、R7'及R8'為氫。在另一實施例中，R1'、R4'、R5'、R7'及R8'為氫且R3'為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成 環狀部分。R3'可為例如氫、未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R3'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R3'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R3'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。本發明亦提供以下式II化合物，其中R3'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之 單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R3'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式II化合物之其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之烷氧基，包括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一些實施例中，R3'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在其他實施例中，R3'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施例中，R3'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R3' 為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些實施例中，R3'亦可為NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成具有3至8個環原子之環狀部分。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。如此形成之環狀部分未經取代或經取代，包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。其他非限制性例示性環狀部分為下列部分： 在另一態樣中，本發明提供子式IIb化合物：
在一個實施例中，R1'、R4'、R5'及R8'為氫。在另一實施例中，R1'、R5'及R8'為氫且R4'為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、 醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。R4'可為例如氫、未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R4'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R4'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R4'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡 咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在另一態樣中，本發明提供子式IIc及IId化合物，其中W1'為N，W2'為CR4'，W3'為CR5'，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'：
在一個實施例中，R1'、R4'、R5'、R7'及R8'為氫。在另一實施例中，R1'、R5'、R7'及R8'為氫且R4'為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。R4'可為例如氫、未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R4'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代 或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R4'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R4'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。本發明亦提供以下式II化合物，其中R4'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R4'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。在一些其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式II化合物之其他實施例中，R4'為未經取代或經 取代之烷氧基，包括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一些實施例中，R4'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在其他實施例中，R4'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施例中，R4'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R4'為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些實施例中，R4'亦可為NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成具有3至8個環原子之環狀部分。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。如此形成之環狀部分未經取代或經取代，包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。其他非限制性例示性環狀部分為下列部分：
在另一態樣中，本發明提供子式IIe及IIf化合物，其中W1'為CR3'，W2'為N，W3'為CR5'，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'：
在一個實施例中，R1'、R3'、R5'、R7'及R8'為氫。在另一實施例中，R1'、R5'、R7'及R8'為氫且R3'為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。R3'可為例如氫、未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基 或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R3'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R3'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R3'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。本發明亦提供以下式II化合物，其中R3'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R3'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。 在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式II化合物之其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之烷氧基，包括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一些實施例中，R3'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在其他實施例中，R3'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施例中，R3'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R3'為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些實施例中，R3'亦可為NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成具有3至8個環原子之環狀部分。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。如此形成之環狀部分未經取代或經 取代，包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。其他非限制性例示性環狀部分為下列部分：
在一些實施例中，取代基R3'、R4'、R5'、R6'或R8'可為表1中所示之任何取代基：
在另一態樣中，本發明提供為式III化合物之PI3Kα抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為O或S或N；W1'為S、N、NR3'或CR3'，W2'為N或CR4'，W3'為S、N或CR5'，W4'為N或C，且W7'為N或C，其中至多兩個N原子及至多兩個C=O基團為鄰接的；W5'為N或CR7'；W6'為N或CR8'；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝 基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；且R5'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在一些實施例中，式III化合物以互變異構體形式存在，且此等互變異構體由本發明所涵蓋。
在一些實施例中，PI3Kα抑制劑為具有下式之式III化合物：
在其他實施例中，W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為N，W5'為N，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為NR3'，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為C，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為S，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為C，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為S，W4'為C，W5''為N，且W6'為N。
在其他實施例中，式III抑制劑為根據下式之一之化合物：
其中對於以上各式，各各別R變數包括『上撇號』(')。
在一些實施例中，X為O。在其他實施例中，X為S。
在一些實施例中，R1'為氫。在其他實施例中，R1'為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在一些實施例中，R2'為氫。在其他實施例中，R2'為例如未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R2'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及 戊基)。在一些其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R2'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R2'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。本發明亦提供以下化合物，其中R2'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R2'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。在一些其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式III化合物之其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之烷氧基，包括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R2'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH 哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R2'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一些實施例中，R2'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在其他實施例中，R2'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施例中，R2'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R2'為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在式III化合物之一些實施例中，W1'為CR3。R3'可為例如氫、未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R3'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基) 或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R3'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R3'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。本發明亦提供以下式III化合物，其中R3'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R3'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式III化合物之其他實施例中， R3'為未經取代或經取代之烷氧基，包括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一些實施例中，R3'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在其他實施例中，R3'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施例中，R3'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R3'為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式III化合物之R3'亦可為NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成具有3至8個環原子之環狀部分。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。如此形成之環狀部分未經取代或經取代，包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。其他非限制性例示性環狀部分為下列部分：
本發明亦提供式III化合物，其中當R3'為由烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、雜環烷基氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、醯基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基及NR'R"(其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分)組成之群之成員時，則R3'視情況經一或多個下列取代基取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、雜環烷基氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、醯基、雜環烷基氧基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。以上取代基之各者可另外經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基、鹵基、氰基、羥基、硝基、側氧基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基。
舉例而言，本發明提供以下化合物，其中當R3'為烷基時，烷基經NR'R"取代，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。如此形成之環狀部分可未經取代或經取代。非限制性例示性環狀部分包括(但不限於)嗎啉基、氮雜 環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及硫代嗎啉基。在式III化合物之其他實例中，當R3'為烷基時，烷基經雜環烷基取代，該雜環烷基包括氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。所有以上所列之雜環烷基取代基可未經取代或經取代。
在式III化合物之其他實例中，當R3'為烷基時，烷基經未經取代或經取代之5、6、7、8、9或10員單環或雙環雜芳基取代。單環雜芳基包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在式III化合物之其他實施例中，R3'為-NHR3"、-N(CH3)R3"、-N(CH2CH3)R3"、-N(CH(CH3)2)R3"或-OR3"，其中R3"為未經取代或經取代之雜環烷基(其非限制性實例包括4-NH哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-乙基哌啶-1-基、4-異丙基-哌啶-1-基及吡咯啶-3-基)、未經取代或經取代之單環芳基或未經取代或經取代之單環雜芳基(包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌 喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基)。在一個實例中，R3'為-O-芳基，亦即苯氧基。在另一實例中，R3'為-O-(4-甲基)哌啶-1-基或-O-(4-異丙基)哌啶-1-基。
在式III化合物之一些實施例中，R3'為下列部分之一：
在式III化合物之一些實施例中，W1'為NR3'，其中R3'為氫、未經取代或經取代之C1-C10烷基(其包括(但不 限於)-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)或未經取代或經取代之C3-C7環烷基(其包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。在式III化合物之其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜環烷基(其包括(但不限於)氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基及哌嗪基)或未經取代或經取代之C2-C10雜烷基(其包括(但不限於)甲氧基乙氧基、甲氧基甲基及二乙胺基乙基)。或者，R3'為未經取代或經取代之單環雜芳基(其包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基)或未經取代或經取代之單環芳基。
在其他實施例中，W1'為N。在其他實施例中，W1'為S。
在式III化合物之一些實施例中，W2'為CR4'。R4'可為例如氫或未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R4'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限 於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R4'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R4'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
本發明亦提供以下式III化合物，其中R4'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R4'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。在一些其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式III化合物之其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之烷氧基，包 括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R4'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R4'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一些實施例中，R4'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在一些實施例中，R4'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施例中，R4'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R4'為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式III化合物之R4'亦可為NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成具有3至8個環原子之環狀部分。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。如此形成之環狀部分未經取代或經取代，包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。其他非限制性例示性環狀部分為下列部分：
本發明亦提供式III化合物，其中當R4'為由烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、雜環烷基氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、醯基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基及NR'R"(其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分)組成之群之成員時，則R4'視情況經一或多個下列取代基取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、雜環烷基氧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、醯基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。以上取代基之各者可另外經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、磺醯胺基、醯氧基、烷氧基羰基、鹵基、氰基、羥基、硝基、側氧基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基。
舉例而言，本發明提供以下化合物，其中當R4'為烷基時，烷基經NR'R"取代，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。如此形成之環狀部分可未經取代或經取代。非限制性例示性環狀部分包括(但不限於)嗎啉基、氮雜 環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。在式III化合物之其他實例中，當R4'為烷基時，烷基經雜環烷基取代，該雜環烷基包括氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。所有以上所列之雜環烷基取代基可未經取代或經取代。
在式III化合物之其他實例中，當R4'為烷基時，烷基經未經取代或經取代之5、6、7、8、9或10員單環或雙環雜芳基取代。單環雜芳基包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。在式III化合物之一些實施例中，W2'為N。
在一些實施例中，R3'及R4'一起形成環狀部分。該種部分可具有例如3至8個環原子。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。如此形成之環狀部分未經取代或經取代。在一些實施例中，取代基為C1-C10烷基(其包括(但不限於)-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)或C3-C7環烷基(其包括(但不 限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基)；雜環烷基(其包括(但不限於)氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基及哌嗪基)；C2-C10雜烷基(其包括(但不限於)甲氧基乙氧基、甲氧基甲基及二乙胺基乙基)；單環雜芳基(其包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基)或未經取代或經取代之單環芳基。環狀部分可具有一或多個可相同或不同之取代基。
在一些實施例中，由R3'及R4'形成之環狀部分經至少一個下列取代基取代：
在式III化合物之一些實施例中，W3'為CR5'。R5'可為例如氫或未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在一個實施例中，R5'為H。在其他實施例中，R5'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R5'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R5'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R5'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R5'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。在式III化合物之一些實施例中，W3'為N。在其他實施例中，W3'為S。
在式III化合物之一些實施例中，W4'為C。在其他實施例中，W4'為N。
在式III化合物之一些實施例中，W5'為N。在式III化合物之其他實施例中，W5'為CR7'。R7'可為例如氫或未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在一個實施例中，R7'為H。在其他實施例中，R7'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R7'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R7'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R7'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃 基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R7'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在式III化合物之一些實施例中，W6'為N。在式III化合物之其他實施例中，W6'為CR8'。R8'可為例如氫或未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在一個實施例中，R8'為H。在其他實施例中，R8'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R8'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R8'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R8'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃 基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R8'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻喹基、唑唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。
在式III化合物之一些實施例中，W7'為C。在其他實施例中，W7'為N。
本發明亦提供如由下列子類定義之式III化合物：
其中對於以上各式，各各別R變數包括『上撇號』(')。
在子類IIIa-IIIj化合物之一些實施例中，R1'為氫。在子類IIIa-IIIl化合物之其他實施例中，R2'為NHCO(烷基)之NH2。在子類IIIa-IIIl化合物之其他實施例中，R4'為氫。在子類IIIc-IIIf及IIIi-IIIl化合物之其他實施例中，R7'為氫。在子類IIIa-IIIh及IIIk-IIIl化合物之其他實施例中，R8'為氫。
在子類IIIa至IIIl化合物之一些實施例中，R3'為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、 鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。R3'可為例如氫、未經取代或經取代之烷基(包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基及庚基)。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之烯基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未經取代或經取代之炔基(包括(但不限於)未經取代或經取代之C2-C5炔基，諸如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。或者，R3'為未經取代或經取代之芳基(包括(但不限於)單環或雙環芳基)或未經取代或經取代之芳基烷基(包括(但不限於)單環或雙環芳基連接於烷基，其中烷基包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基)。在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜芳基，包括(但不限於)單環及雙環雜芳基。單環雜芳基R3'包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基及噁唑基。雙環雜芳基R3'包括(但不限於)苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基。本發明亦 提供以下式II化合物，其中R3'為未經取代或經取代之雜芳基烷基，包括(但不限於)如上所述之單環及雙環雜芳基連接於烷基，該烷基又包括(但不限於)CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及戊基。在一些實施例中，R3'為未經取代或經取代之環烷基(包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基)或未經取代或經取代之雜烷基(非限制性實例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基及二乙胺基甲基)。在一些其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之雜環烷基，其包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、噻唑啶基、咪唑啶基、嗎啉基及哌嗪基。在式II化合物之其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之烷氧基，包括(但不限於)C1-C4烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3'亦可為未經取代或經取代之雜環烷基氧基，包括(但不限於)4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-異丙基-哌啶-1-基-氧基及吡咯啶-3-基-氧基。在其他實施例中，R3'為未經取代或經取代之胺基，其中經取代之胺基包括(但不限於)二甲胺基、二乙胺基、二-異丙胺基、N-甲基N-乙基胺基及二丁胺基。在一些實施例中，R3'為未經取代或經取代之醯基、未經取代或經取代之醯氧基、未經取代或經取代之C1-C4醯氧基、未經取代或經取代之烷氧基羰基、未經取代或經取代之醯胺基或未經取代或經取代之磺醯胺基。在其他實施例中，R3'為鹵基，其為-I、-F、-Cl或-Br。在一些實施 例中，R3'係選自由氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基及碳酸酯基組成之群。亦涵蓋R3'為-CH3、-CH2CH3、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些實施例中，R3'亦可為NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成具有3至8個環原子之環狀部分。如此形成之環狀部分可另外包括一或多個選自由S、O及N組成之群之雜原子。如此形成之環狀部分未經取代或經取代，包括(但不限於)嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,2，二氧化異噻唑啶基及硫代嗎啉基。其他非限制性例示性環狀部分為下列部分：
本發明另外提供為式IV化合物之PI3Kα抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W1'為CR3'，W2'為經R2'取代之C-苯并噁唑基且W3'為S；W1'為CR3'，W2'為經R2'取代之C-苯并噁唑基且W3'為CR5'；W1'為N或NR3'，W2'為CR4'，且W3'為經R2取代之C-苯并噁唑基；W1'為CR3'，W2'為CR4'，且W3'為經R2取代之C-苯并噁唑基；或W1'為N或NR3'，W2'為NR4'，且W3'為經R2取代之C-苯并噁唑基；X為N；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R5'、R6'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在式IV化合物之一些實施例中，該化合物為：
且其中W1'為CR3'或NR3'且W2'為CR4'。
在另一態樣中，本發明提供為式V化合物之PI3Kα抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W1'為N、NR3'、CR3'或C=O；W2'為N、NR4'、CR4'或C=O；W3'為N、NR5'或CR5'；W4'為N、C=O或CR6'，其中至多兩個N原子及至多兩個C=O基團為鄰接的； W5'為N或CR7'；W6'為N或CR8'；Wa'及Wb'獨立地為N或CR9'；Wc'及Wd'之一者為N，且另一者為O、NR10'或S；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；R5'、R6'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R9'為烷基或鹵基；且 R10'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在式IV化合物之一些實施例中，W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為CR5'，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'；W1'為N，W2''為CR4'，W3'為CR5'，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'；或W1'為CR3'，W2'為N，W3'為CR5'，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在式IV化合物之一些實施例中，Wb'為N。在其他實施例中，Wa'為CR9'且R9'為烷基。
本發明亦提供為式VI化合物之PI3Kα抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1'為S、N、NR3'或CR3'，W2'為N或CR4'，W3'為S、N或CR5'，W4'為N或C，且W7'為N或C，其中至多兩個N原子及至多兩個C=O基團為鄰接的； W5'為N或CR7'；W6'為N或CR8'；Wa'及Wb'獨立地為N或CR9'；Wc'及Wd'之一者為N，且另一者為O、NR10'或S；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；R5'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分； R9'為烷基或鹵基；且R10'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在式VI化合物之一些實施例中，W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為N，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為CR3'，，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為N，W5'為N，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為NR3'，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為C，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為S，W2'為CR4'，W3'為N，W4'為C，W5'為CR7'，且W6'為CR8'。在其他實施例中，W1'為CR3'，W2'為CR4'，W3'為S，W4'為C，W5'為N，且W6'為N。
在式VI化合物之一些實施例中，Wb'為N。在其他實施例中，Wa'為CR9'且R9'為烷基。
本發明另外提供為式VI-A及VI-B化合物之PI3Kα抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1'為CR3'；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；且R3'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
本文亦提供為式VI-C及VI-D化合物之PI3Kα抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1'為CR3'；W5'為N或CR7'；Wa'及Wb'獨立地為N或CR9'；Wc'及Wd'之一者為N，且另一者為O、NR10'或S；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R7'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R9'為烷基或鹵基；且 R10'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在式V-C或V-D化合物之一些實施例中，Wb'為N。在其他實施例中，Wa'為CR9'且R9'為烷基。
本文亦提供為式VII化合物之PI3Kα抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中W1'為CR3'；W2'為CR4'；Wa'為CH或N；R1'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、 醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R4'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；且R10'及R11'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
本發明另外提供為式VIII化合物之PI3Kα抑制劑：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CR3'、NR3'或S；X2為CR4'、NR4'、CR4' CR5'或CR4' NR5'；X3及X4獨立地為C或N； X5為CR6'、NR6'或S；X4為CR7'、NR7'、CR7' CR8'或CR7' NR8'；Wa'及Wb'獨立地為N或CR9'；Wc'及Wd'之一者為N，且另一者為O、NR10'或S；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；R5'、R6'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R9'為烷基或鹵基；且 R10'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
在式VIII化合物之一些實施例中，Wb'為N。在其他實施例中，Wa'為CR9'且R9'為烷基。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為如美國專利第7,651,687號或第7,585,868號中所述；或如國際專利申請案WO 2007/079164、WO 2007/061737、WO 2007/106503或WO 2007/134828中所述之化合物，該等專利據此以全文引用的方式併入本文中。
在其他實施例中，mTOR抑制劑為NVP-BEZ235(Novartis)、BGT226(Novartis)、XL765(Sanofi-Aventis,Exelixis)、GDC0980(Genentech)、SF1126(Semafore)、PKI587(Wyeth)、PF04691502(Pfizer)或GSK2126458(GlaxoSmithKline)。在其他實施例中，mTOR抑制劑為CC223(Celgene)、OSI027(OSI Pharmaceuticals)、AZD8055(Astra Zeneca)、AZD2014(Astra Zeneca)或Palomid 529(Paloma Pharmaceuticals)。
反應流程-PI3Kα抑制劑化合物
一般而言，本發明化合物可藉由下列反應流程製備：
流程A'：
舉例而言，本發明化合物可藉由下列反應流程製備：
流程A"：
流程B'：
本發明化合物可經由於流程A'、A"及B'中一般性表示之反應流程加以合成。合成經由使式A化合物與式B化合物偶合來進行以產生式C化合物。偶合步驟通常藉由使用鈀催化劑，包括(但不限於)肆(三苯膦)鈀加以催化。偶合通常在適合鹼(一非限制性實例為碳酸鈉)存在下進行。適於反應之溶劑之一個實例為二噁烷水溶液。
用於流程A'或A"中之式A化合物具有式A結構，其中T1為鹵基，包括溴基、氯基、氟基及碘基，且其中其餘取代基係如對於本發明化合物之式I及II所定義。對於如式B中所示之硼酸及酸衍生物，X為O或S，且苯并噁唑或苯并噻唑部分可在4、5、6或7位處連接。
對於式B化合物，G為氫或RG1，其中RG1為烷基、烯 基或芳基。或者，B(OG)2一起形成5或6員環狀部分。在一些實施例中，式B化合物為具有式E結構之化合物：
其中G為H或RG1；RG1為烷基、烯基或芳基。或者，B(OG)2一起形成5或6員環狀部分；且RG2為H、胺基甲酸第三丁酯或醯基。
流程C'：
流程C'描述合成用於反應流程C'中之式B'化合物或視情況式B"化合物之例示性流程。M為如由式B所述之雜環部分，諸如苯并噁唑基或苯并噻唑基部分。此反應經由使式D化合物與硼酸三烷酯或硼酸衍生物反應來進行以產生式B'化合物。硼酸三烷酯包括(但不限於)硼酸三異丙酯且硼酸衍生物包括(但不限於)雙(頻哪醇基)二硼。反應通常在鹼(一非限制性實例為乙酸鉀)存在下進行。反應可於諸如二噁烷或四氫呋喃之溶劑中進行。
用於流程C'中之式D化合物為T2為鹵基或另一離去基且M係如上文所定義之化合物。式B'化合物可藉由用諸如鹽酸之酸處理而進一步轉化成式B"化合物。
可經由流程C'合成之一些例示性式B化合物包括(但 不限於)下式化合物：
必要時，在使式B化合物偶合於式A化合物之後，脫除苯并噁唑基部分(亦即式C之M1)上之取代基的保護基(例如自胺基取代基移除Boc保護)。
具有此等保護基之一些例示性化合物包括(但不限於)下式化合物：
下列反應流程說明若干本發明化合物之製備。
流程D'：合成5-(7-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)氮雜環丁-1-基)-1,5-[口奈]啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺
流程E'：合成2-胺基-1-(4-(6-(2-胺基苯并[d]噁唑-5- 基)-1,5-[口奈]啶-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
流程F'：合成5-(3-嗎啉基吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)苯并[d]噁唑-2-胺
流程G'：合成5-(6-嗎啉基-1,5-[口奈]啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺
反應流程H'：
反應流程I'：
反應流程J'：
反應流程K'：
反應流程L'：
反應流程M'：
反應流程N'：
反應流程O'：
反應流程P'：
反應流程Q'：
反應流程R'：
反應流程S'：
反應流程T'：
反應流程U'：
反應流程V'：
反應流程W'：
反應流程X'：
反應流程Y'：
反應流程Z'：
反應流程AA'：
反應流程AB'：
反應流程AC'：
反應流程AD'：
反應流程AE'：
反應流程AF'：
反應流程AG'：
反應流程AH'：
反應流程AI'：
反應流程AJ'：
表3展示本發明之例示性PI3Kα抑制劑。
表3：所選本發明化合物之活體外IC50資料。使用下列符號：+(大於10微莫耳濃度)、++(小於10微莫耳濃度)、+++(小於1微莫耳濃度)及++++(小於100 nM)。
表4展示本發明之其他例示性PI3Kα抑制劑。
表4：所選本發明化合物之活體外IC50資料。使用下列符號：+(大於10微莫耳濃度)、++(小於10微莫耳濃度)、+++(小於1微莫耳濃度)及++++(小於100 nM)。
在一些實施例中，本發明提供包含可為如本文提供之化合物之mTOR抑制劑及亦如本文提供之PI3Kα抑制劑的組合治療劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑為式I、式I-A、式I-B1、式I-C、式I-C1a化合物或表1或表2化合物，且PI3Kα抑制劑為式II、子式IIa、子式IIb、式III、子類IIIc、子類IIId、式VI-B、式VI-C、式VI-D或表3化合物。舉例而言，mTOR抑制劑為式I化合物，其中M1為雙環雜芳基系統，包括例如苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噁唑基及苯并咪唑基，且PI3Kα抑制劑為式II、子式IIa、子式IIb、式III、子類IIIc、子類IIId、式VI-B、式VI-C、式VI-D或表3化合物。在其他實施例 中，mTOR抑制劑為式I化合物，其中M1具有式M1-A、M1-B、M1-C或M1-D，且PI3Kα抑制劑為式II、子式IIa、子式IIb、式III、子類IIIc、子類IIId、式VI-B、式VI-C、式VI-D或表3化合物。在其他實施例中，mTOR抑制劑具有式I-B1且M1具有式M1-F1，且PI3Kα抑制劑為式II、子式IIa、子式IIb、式III、子類IIIc、子類IIId、式VI-B、式VI-C、式VI-D或表3化合物。在其他實施例中，mTOR抑制劑具有式I-C，且PI3Kα抑制劑為式II、子式IIa、子式IIb、式III、子類IIIc、子類IIId、式VI-B、式VI-C、式VI-D或表3化合物。在其他實施例中，mTOR抑制劑具有式I-C1a，且PI3Kα抑制劑為式II、子式IIa、子式IIb、式III、子類IIIc、子類IIId、式VI-B、式VI-C、式VI-D或表3化合物。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為式I、式I-A、式I-B1、式I-C、式I-C1a化合物或表1或表2化合物，且PI3Kα抑制劑為式II或式III化合物。在其他實施例中，mTOR抑制劑為式I、式I-A、式I-B1、式I-C、式I-C1a化合物或表1或表2化合物，且PI3Kα抑制劑為子式IIa或子式IIb化合物。在其他實施例中，mTOR抑制劑為式I、式I-A、式I-B1、式I-C、式I-C1a化合物或表1或表2化合物，且PI3Kα抑制劑為式III、子類IIIc或子類IIId化合物。在其他實施例中，mTOR抑制劑為式I、式I-A、式I-B1、式I-C、式I-C1a化合物或表1或表2化合物，且PI3Kα抑制劑為式VI-B、VI-C、VI-D或表3化合物。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為式I化合物，其中M1具有式M1-A、M1-B、M1-C或M1-D，且PI3Kα抑制劑為子類IIIc或子類IIId化合物。在其他實施例中，mTOR抑制劑為式I-C化合物且PI3Kα抑制劑為子類IIIc或子類IIId化合物。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為表1或2化合物且PI3Kα抑制劑為表3化合物。
醫藥組合物及投藥
在一個態樣中，本發明提供利用PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑之組合治療劑。經提供以用於本發明之組合療法中之治療劑(包括化合物)可同時或分開投與。此組合投藥包括例如以同一劑型同時投與兩種藥劑、以單獨劑型同時投藥，及分開投藥。舉例而言，多種治療劑可以同一劑型一起調配且同時投與。或者，多種治療劑可同時投與，其中兩種藥劑均存在於單獨調配物中。在另一替代方案中，可投與本發明抑制劑，緊隨其後投與任何上述藥劑，或反之亦然。在分開投藥程序中，本發明抑制劑及任何上述藥劑可分開數分鐘或分開數小時或分開數日投與。術語「組合治療」亦包括投與如本文所述之治療劑進一步與其他生物活性化合物或成分及非藥物療法(例如手術或放射治療)之組合。
可藉由能夠使化合物傳遞至作用部位之任何方法實現投與本發明化合物。有效量之本發明抑制劑可藉由任何接受之投與具有類似效用之藥劑的模式以單次或多次劑 量投與，該等模式包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、表面、以吸入劑形式，或經由經灌注或經塗佈裝置，諸如支架，例如或插入動脈之圓筒狀聚合物。依序或實質上同時投與各抑制劑或治療劑可藉由如上所述且包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及穿過黏膜組織直接吸收之適當途徑來實現。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與而組合之其他治療劑可經口投與。或者，舉例而言，所有治療劑皆可經口投與或所有治療劑皆可藉由靜脈內注射投與。投與治療劑所依之順序並非嚴格關鍵。
在一些實施例中，投與本發明抑制劑可以在整個治療過程中連續或間歇之一個劑量來實現。確定最有效投藥手段及劑量之方法為熟習此項技術者所熟知且將隨用於療法之組合物、療法之目的、所處理之目標細胞或組織，及所治療之個體而變化。單次或多次投藥可以治療醫師所選之劑量及樣式來進行。
所投與之各抑制劑或化合物之量將視所治療之哺乳動物、病症或病狀之嚴重性、投藥速率、化合物之配置及開藥醫師之判斷而定。然而，有效劑量在每日每公斤體重約0.001至約100毫克、較佳約1至約35毫克/公斤/日之範圍內，以單次或分次劑量投與。對於70公斤人類，此將折合為約0.05至7公克/日、較佳約0.05至約2.5 公克/日。在一些情況下，在上述範圍之下限以下之劑量可能綽綽有餘，而在其他情況下可能採用還要更大之劑量而不導致任何有害副作用，例如藉由將此等較大劑量分成若干小劑量以供整日投與。
在一些實施例中，以單次劑量投與包含至少PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑之本發明的組合治療劑。通常，此投藥將藉由注射，例如靜脈內注射達成以快速引入藥劑。然而，適當時可使用其他途徑。單次劑量之本發明之組合治療劑亦可用於治療急性病狀。
在一些實施例中，本發明之組合治療劑係以多次劑量投與。給藥可為約每日一次、兩次、三次、四次、五次、六次或六次以上。給藥可為約一月一次、每兩週一次、一週一次或每隔一日一次。在另一實施例中，PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑係每日約一次至每日約6次一起投與。在另一實施例中，持續約7日以下投與PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑。在另一實施例中，投藥持續約6、10、14、28日、兩個月、六個月或一年以上。在一些情況下，只要有必要，即達成且維持連續給藥。
只要有必要，即可持續投與本發明之組合治療劑。在一些實施例中，持續1、2、3、4、5、6、7、14或28日以上投與本發明之藥劑。在一些實施例中，持續28、14、7、6、5、4、3、2或1日以下投與本發明之藥劑。在一些實施例中，以不斷發展之基準來長期投與本發明之藥劑例如以治療慢性影響。
當本發明之組合治療劑係以包含一或多種化合物之組合物形式投與且一種化合物之半衰期短於另一化合物時，可相應調整單位劑型。
在一些實施例中，測試本發明之組合治療劑以估計藥物動力學性質及預期副作用概況。此項技術中已知出於此目的之各種分析。舉例而言，可在藥物開發之早期期間藉由進行Caco-2滲透性分析來估計經口可用性。另外，可藉由自於小鼠、大鼠或猴中進行之分析之結果進行外推來估計於人類中之經口藥物動力學。在一些實施例中，本發明化合物在多個生物體物種間顯示良好經口可用性。
其他分析檢查抑制劑對肝功能及代謝之影響。細胞色素P450(CYP)蛋白質為代謝向哺乳動物生物體投與之藥物中所涉及之主要酶。因而，藥物候選物之非所要相互作用可為不利藥物相互作用之顯著來源。一般而言，合乎需要的是藥物不與CYP同工酶，諸如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4相互作用。在一些實施例中，本發明抑制劑展現對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4之IC50大於10 μM。另外，使用人類製備物之肝微粒體及肝細胞代謝分析可用於估計藥物候選物之活體外半衰期。
心臟毒性亦為評估化合物時之重要考慮事項。舉例而言，hERG為編碼Kv11.1鉀離子通道之基因，該通道為介導心臟中之心臟動作電位中之再極化電流中所涉及的蛋白質。由藥物候選物對hERG基因產物之抑制可導致突然 死亡之風險增加且因此為不合需要之性質。在一些實施例中，當在適合濃度下投與時，本發明抑制劑展現10%以下之hERG抑制。
可使用例如肝S9系統經由艾姆斯測試或經修改艾姆斯測試來分析化合物之突變誘發性。在一些實施例中，化合物在該種測試中顯示陰性活性。
抑制劑之其他非所要相互作用亦可經由受體組篩檢(receptor panel screen)來確定。在一些實施例中，未偵測到本發明之組合治療劑有顯著相互作用。本發明醫藥組合物可經調配以提供治療有效量之本發明之治療劑或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物的組合。必要時，醫藥組合物含有其醫藥學上可接受之鹽及/或配位錯合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑，包括惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。
本發明醫藥組合物可以PI3Kα抑制劑與mTOR抑制劑之組合或進一步與一或多種亦通常以醫藥組合物形式投與之其他藥劑之組合形式投與。必要時，本發明組合及其他藥劑可混合成製劑或兩種組分均可調配成單獨製劑以分開或同時對其進行組合使用。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中提供之一或多種化合物的濃度小於100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、 14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之濃度大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%、 w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之濃度在以下範圍內：約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%、約1%至約10% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之濃度在以下範圍內：約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、約0.1%至約0.9% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之量等於或小於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、 0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之量大於0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5、3 g、3.5、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5g、7 g、7.5g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之量在以下範圍內：0.0001-10 g、0.0005-9 g、0.001-8 g、0.005-7 g、0.01-6 g、0.05-5 g、0.1-4 g、0.5-4 g或1-3 g。
本發明之組合治療劑在廣泛劑量範圍內有效。舉例而言，在治療成年人類時，每日0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg及每日5至40 mg之劑量為可使用之劑量的實例。一例示性劑量為每日10至30 mg。精確劑量將視投藥途徑、投與化合物所呈之形式、欲治療之 個體、欲治療之個體之體重，及主治醫師之偏好及經驗而定。
本發明之醫藥組合物通常含有活性成分(例如本發明抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或配位錯合物)以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑，包括(但不限於)惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑、無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。
下文描述非限制性例示性醫藥組合物及其製備方法。
用於經口投藥之醫藥組合物 在一些實施例中，本發明提供用於經口投藥之含有至少一種治療劑及適於經口投藥之醫藥賦形劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供用於經口投藥之固體醫藥組合物，其含有：(i)作為PI3Kα抑制劑之化合物；(ii)作為mTOR抑制劑之第二化合物；及(iii)適於經口投藥之醫藥賦形劑。在一些實施例中，組合物另外含有：(iv)第三藥劑或甚至第四藥劑。在一些實施例中，各化合物或藥劑係以治療有效量存在。在其他實施例中，一或多種化合物或藥劑係以次治療量存在，且化合物或藥劑協同地起作用以提供治療有效醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供包含PI3-激酶α抑制劑與mTOR抑制劑組合之醫藥組合物。PI3-激酶α抑制劑及mTOR抑制劑可以單一經口劑型加以包裝。在其他實施例中，PI3-激酶α抑制劑及mTOR抑制劑可以單獨劑型，諸如錠劑加以包裝。
在一個實施例中，本發明提供包含100 mg至1.5 g本發明抑制劑之經口劑型。經口劑型可為以液體形式調配之呈即刻或持續釋放形式之錠劑。
在一些實施例中，醫藥組合物可為適於經口消耗之液體醫藥組合物。適於經口投藥之本發明之醫藥組合物可呈現為個別劑型(諸如膠囊、扁囊劑或錠劑)或各自含有預定量之呈粉末或顆粒形式之活性成分的液體或氣霧噴霧劑、溶液，或於水性或非水性液體中之懸浮液、水包油型乳液或油包水型液體乳液(包括液體劑型(例如懸浮液或漿液))及經口固體劑型(例如錠劑或散裝散劑)。如本文所用，術語「錠劑」通常係指錠劑、囊片、膠囊(包括軟明膠膠囊)及口含錠。經口劑型可調配成用於由欲治療之個體或患者經口攝取之錠劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、乳液、親脂性及親水性懸浮液、液體、凝膠劑、糖漿、漿液、懸浮液及其類似劑型。此等劑型可藉由任何藥劑學方法製備，但所有方法皆包括使活性成分與構成一或多種必需成分之載劑締合的步驟。在一個實施例中，本發明抑制劑含於膠囊中。適於經口投藥之膠囊包括由明膠製得之推入配合型(push-fit)膠囊以及由明膠及塑化劑，諸如甘油或山梨糖醇製得之軟密封膠囊。推入配合型膠囊可含有活性成分與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之摻合物。視情況，供經口使用之本發明組合物可藉由以下方式獲得：混合抑制劑與固體賦形 劑，視情況研磨所得混合物，且必要時在添加適合助劑之後加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣錠核心。適合賦形劑特定言之為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。一般而言，藉由以下方式來製備組合物：均一且緊密摻合活性成分與液體載劑或精細分散之固體載劑或兩者，且接著必要時使產物成形成所要外觀。舉例而言，錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓制或模製來製備。壓制錠劑可藉由以下方式來製備：於適合機器中壓制視情況與賦形劑(諸如(但不限於)黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或界面活性劑或分散劑)混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分。模製錠劑可藉由於適合機器中模製經潤濕之粉狀化合物與惰性液體稀釋劑的混合物來製備。
本發明另外涵蓋包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進一些化合物降解。舉例而言，作為模擬長期儲存之手段，水可添加(例如5%)於醫藥物品中以確定調配物隨時間之特徵，諸如貨架壽命或穩定性。本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣進行實質性接觸，則可無水製備含有乳糖之本發明之醫藥組合物及劑型。 無水醫藥組合物可製備且儲存以使其無水性質得以維持。因此，可使用已知會防止暴露於水之材料來包裝無水組合物以使其可包括在適合處方套組中。適合包裝材料之實例包括(但不限於)氣密箔、塑膠或其類似物、單位劑量容器、泡殼包裝及條帶包裝。
可根據習知醫藥混配技術將活性成分與醫藥載劑組合成緊密摻合物。視為投藥所需之製劑形式而定，載劑可採用廣泛多種形式。在製備用於經口劑型之組合物時，任何常見醫藥介質可用作載劑，諸如在經口液體製劑(諸如懸浮液、溶液及酏劑)或氣霧劑之情況下的水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物；或在不使用乳糖之一些實施例中，可在經口固體製劑之情況下使用諸如以下之載劑：澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。舉例而言，就固體經口製劑而言，適合載劑包括散劑、膠囊及錠劑。必要時，錠劑可藉由標準水性或非水性技術加以包覆。
適用於醫藥組合物及劑型中之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠(acacia))、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉狀黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預凝膠化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及其混合物。
適用於本文揭示之醫藥組合物及劑型中之填充劑的實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉狀碳酸鈣)、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrates)、高嶺土(kaolin)、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預凝膠化澱粉及其混合物。
崩解劑可用於本發明之組合物中以提供在暴露於水性環境時崩解之錠劑。過多崩解劑可產生可能在瓶中崩解之錠劑。過少可能不足以發生崩解且因此可能改變活性成分自劑型之釋放速率及程度。因此，既不過少亦不過多以致不利改變活性成分釋放之足量崩解劑可用於形成本文揭示之化合物之劑型。所用崩解劑之量可基於調配物類型及投藥模式而變化，且可易於由一般技術者辨別。約0.5至約15重量百分比之崩解劑或約1至約5重量百分比之崩解劑可用於醫藥組合物中。可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之崩解劑包括(但不限於)瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、澱粉乙醇酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預凝膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠(algin)、其他纖維素、膠或其混合物。
可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生 油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其他潤滑劑包括例如syloid矽膠、合成二氧化矽之凝聚氣霧劑或其混合物。潤滑劑可視情況以小於約1重量百分比之醫藥組合物的量添加。
潤滑劑亦可連同組織障壁劑一起使用，該障壁劑包括(但不限於)多醣、聚多醣、seprafilm、interceed及透明質酸。
當水性懸浮液及/或酏劑為經口投藥所需時，其中必需之活性成分可與各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料及必要時乳化劑及/或懸浮劑加之諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合之稀釋劑組合。
錠劑可未經包覆或藉由已知技術加以包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供歷經較長時期之持續作用。舉例而言，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯之時延物質。供經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊形式提供，其中活性成分與水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之界面活性劑包括(但不限於)親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其混合物。亦即，可採用親水性界面活性劑之混合物、親脂性界面活性劑之混合物、至少一種親水性界面 活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合劑。
適合親水性界面活性劑可通常具有至少10之HLB值，而適合親脂性界面活性劑可通常具有小於約10之HLB值。一個用於表徵非離子兩性化合物之相對親水性及疏水性之經驗參數為親水-親脂平衡(「HLB」值)。HLB值較低之界面活性劑更具親脂性或疏水性，且在油中之溶解性較大，而HLB值較高之界面活性劑更具親水性，且在水溶液中之溶解性較大。親水性界面活性劑通常視為HLB值大於約10之彼等化合物以及該HLB尺度通常不適用之陰離子、陽離子或兩性離子化合物。類似地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑為HLB值等於或小於約10之化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅為通常用於使得能夠調配工業、醫藥及化妝品乳液之大致指導。
親水性界面活性劑可為離子或非離子界面活性劑。適合離子界面活性劑包括(但不限於)烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉鹼(carnitine)脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉(sodium docusate)；醯基乳醯乳酸鹽；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二酸單甘油酯及丁二酸二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
在上述群組內，離子界面活性劑包括例如：卵磷脂、 溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳醯乳酸鹽；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二酸單甘油酯及丁二酸二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
離子界面活性劑可為以下各物之離子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PFG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸之乳醯乳酸酯、硬脂醯基-2-乳醯乳酸鹽、硬脂醯基乳醯乳酸鹽、丁二酸單甘油酯、單甘油酯/二甘油酯之單乙醯化/二乙醯化酒石酸酯、單甘油酯/二甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肉胺酸、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、月桂酸鹽、豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、蓖麻油酸鹽、亞麻油酸鹽、次亞麻油酸鹽、硬脂酸鹽、月桂基硫酸鹽、十四基硫酸鹽、多庫酯鹽、月桂醯基肉鹼、棕櫚醯基肉鹼、豆蔻醯基肉鹼及其鹽及混合物。
親水性非離子界面活性劑可包括(但不限於)烷基葡萄糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚 氧化烯去水山梨醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇去水山梨醇脂肪酸酯；多元醇與由甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇組成之群之至少一個成員的親水性轉酯產物；聚氧化乙烯固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙烯化維生素及其衍生物；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇去水山梨醇脂肪酸酯及多元醇與由三甘油酯、植物油及氫化植物油組成之群之至少一個成員的親水性轉酯產物。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、新戊四醇或醣。
其他親水性非離子界面活性劑包括(不限於)PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植固醇、PFG-30大豆固 醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40去水山梨醇油酸酯、PEG-80去水山梨醇月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油烯基醚、POE-20油烯基醚、POE-20硬脂醯基醚、生育酚PEG-100丁二酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10油酸酯、吐溫40(Tween 40)、吐溫60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列及泊洛沙姆(poloxamer)。
適合親脂性界面活性劑僅例如包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；去水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇去水山梨醇脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙烯化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單甘油酯及二甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇組成之群之至少一個成員的疏水性轉酯產物；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此群組內，較佳親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或為多元醇與由植物油、氫化植物油及三甘油酯組成之群之至少一個成員的疏水性轉酯產物。
在一個實施例中，組合物可包括增溶劑以確保本發明化合物良好溶解且使本發明化合物之沈澱最小化。此對於供非經口使用之組合物，例如用於注射之組合物尤其重要。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組分 (諸如界面活性劑)之溶解性或維持組合物呈穩定或均質溶液或分散液形式。
適合增溶劑之實例包括(但不限於)下列增溶劑：醇及多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構體、甘油、新戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、卡必醇(transcutol)、二甲基異山梨糖醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素，及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；平均分子量約200至約6000之聚乙二醇醚，諸如四氫呋喃甲醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；醯胺及其他含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺及聚乙烯吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯及其異構體、δ-戊內酯及其異構體、β-丁內酯及其異構體；及此項技術中已知之其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、二甲基異山梨糖醇、N-甲基吡咯啶酮、甘油單辛酸酯、二乙二醇單乙醚及水。
亦可使用增溶劑之混合物。實例包括(但不限於)甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚 乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、卡必醇、丙二醇及二甲基異山梨糖醇。特別較佳之增溶劑包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚及丙二醇。
不特定限制可包括之增溶劑之量。既定增溶劑之量可限於生物可接受之量，其可易於由熟習此項技術者確定。在一些情況下，可能有利的是包括遠超過生物可接受之量之增溶劑量例如以使藥物濃度最大化，且在向個體提供組合物之前使用諸如蒸餾或蒸發之習知技術移除過量增溶劑。因此，若存在，則基於藥物及其他賦形劑之組合重量，增溶劑的重量比可為10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或多達約200重量%。必要時，亦可使用極少量之增溶劑，諸如5%、2%、1%或甚至1%以下。通常，增溶劑可以約1重量%至約100重量%、更通常約5重量%至約25重量%之量存在。
組合物可另外包括一或多種醫藥學上可接受之添加劑及賦形劑。此等添加劑及賦形劑包括(不限於)去黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力劑、調味劑、著色劑、增味劑、乳濁劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、塑化劑、潤滑劑及其混合物。
此外，酸或鹼可併入組合物中以有助於加工、增強穩定性或由於其他原因而併入。醫藥學上可接受之鹼之實 例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水滑石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及其類似物。亦適合的是為醫藥學上可接受之酸之鹽的鹼，該酸諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、丹寧酸(tannic acid)、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及其類似物。亦可使用多質子酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時，陽離子可為任何適宜及醫藥學上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬、鹼土金屬及其類似物。實例可包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、鎂、鈣及銨。
適合酸為醫藥學上可接受之有機或無機酸。適合無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似物。適合有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、丹寧酸、酒石 酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及其類似物。
用於注射之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明提供用於注射之含有至少一種本發明化合物及適於注射之醫藥賦形劑的醫藥組合物。舉例而言，提供用於注射之包含至少一種PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑之醫藥組合物。亦提供包含PI3Kα抑制劑之醫藥組合物及包含mTOR抑制劑之醫藥組合物，其中該PI3Kα抑制劑係與該mTOR抑制劑分開或一起投與。PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑可分別調配，且可另外包括第三治療劑。組合物中之組分及藥劑量係如本文所述。
可合併以達成藉由注射進行投藥之本發明之新穎組合物所呈之形式包括水性或油性懸浮液或乳液，含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖，或無菌水溶液及類似醫藥載體。
於鹽水中之水溶液亦習用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其適合混合物)、環糊精衍生物及植物油。可例如藉由使用用以在分散液之情況下維持所需粒度之包衣(諸如卵磷脂)及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥苯甲酸、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)來達成防止微生物作用。
無菌可注射溶液係藉由以下方式來製備：將本發明化合物以所需量，必要時與如以上列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌。一般而言，分 散液係藉由以下方式製備：將各種經滅菌活性成分併入含有基礎分散介質及來自以上所列舉者之所需其他成分的無菌載體中。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，某些合乎需要之製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生活性成分加來自其先前經無菌過濾溶液之任何其他所要成分的粉末。
用於表面(例如經皮)傳遞之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明提供用於經皮傳遞之含有至少一種本發明化合物及適於經皮傳遞之醫藥賦形劑的醫藥組合物。舉例而言，提供用於表面傳遞之包含至少一種PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑之醫藥組合物。亦提供用於表面傳遞之包含PI3Kα抑制劑之醫藥組合物及用於表面傳遞之包含mTOR抑制劑之醫藥組合物，其中該PI3Kα抑制劑係與該mTOR抑制劑分開或一起投與。PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑可分別調配，且可另外包括第三治療劑。
本發明組合物可調配成呈適於局部或表面投藥之固體、半固體或液體形式的製劑，該等形式諸如凝膠劑、水溶性膠狀物、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫劑、散劑、漿液、軟膏、溶液、油劑、糊劑、栓劑、噴霧劑、乳液、鹽水溶液、二甲亞碸(DMSO)基溶液。一般而言，密度較大之載劑能夠提供某一區域延長暴露於活性成分。相反，溶液調配物可提供活性成分更即刻暴露於所選區域。
醫藥組合物亦可包含適合固體或凝膠相載劑或賦形劑，其為使治療分子跨越皮膚之角質層滲透性障壁進行滲透 得以增加或有助於治療分子跨越皮膚之角質層滲透性障壁進行傳遞的化合物。有許多此等滲透增強性分子為在表面調配技術中受訓練之人士所知。此等載劑及賦形劑之實例包括(但不限於)保濕劑(例如脲)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、界面活性劑(例如豆蔻酸異丙酯及月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮、甘油單月桂酸酯、亞碸、萜烯(例如薄荷醇(menthol))、胺、醯胺、烷、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物，諸如聚乙二醇。
用於本發明方法中之另一例示性調配物採用經皮傳遞裝置(「貼片」)。此等經皮貼片可用於提供與或不與另一藥劑一起以控制量連續或不連續輸注本發明抑制劑。
用於傳遞醫藥藥劑之經皮貼片之構建及使用在此項技術中為熟知的。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。可構建此等貼片以連續、脈動或根據需要傳遞醫藥藥劑。
用於吸入之醫藥組合物。用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可含有如上所述之適合醫藥學上可接受之賦形劑。較佳地，組合物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身效應。於較佳醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接於面罩帷罩(face mask tent)或間 歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可較佳經口或經鼻自以適當方式傳遞調配物之裝置投與。舉例而言，提供用於表面傳遞之包含至少一種PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑的醫藥組合物。亦提供用於表面傳遞之包含PI3Kα抑制劑之醫藥組合物及用於表面傳遞之包含mTOR抑制劑之醫藥組合物，其中該PI3Kα抑制劑係與該mTOR抑制劑分開或一起投與。包含PI3K α抑制劑及mTOR抑制劑之組合物可分別調配，且可另外包括第三治療劑。
其他醫藥組合物。醫藥組合物亦可自本文所述之組合物及一或多種適於舌下、經頰、經直腸、骨內、眼內、鼻內、硬膜外或脊椎內投藥之醫藥學上可接受之賦形劑加以製備。此等醫藥組合物之製備在此項技術中為熟知的。參見例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G編，Handbook of Clinical Drug Data,第10版，McGraw-Hill,2002；Pratt及Taylor編，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston,New York,1990；Katzung編，Basic and Clinical Pharmacology，第9版，McGraw Hill,20037ybg；Goodman及Gilman編，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；其皆以全文引用的方式併入本文中。
投與本發明之各化合物或醫藥組合物可藉由使得化合物能夠傳遞至作用部位之任何方法實現。此等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、表面(例如經皮用藥)、經直腸投藥、經由用導管或支架進行局部傳遞或經由吸入。化合物亦可脂肪內或鞘內投與。
所投與之各化合物之量將視所治療之哺乳動物、病症或病狀之嚴重性、投藥速率、化合物之配置及開藥醫師之判斷而定。然而，有效劑量在每日每公斤體重約0.001至約100毫克、較佳約1至約35毫克/公斤/日之範圍內，以單次或分次劑量投與。對於70公斤人類，此將折合為約0.05至7公克/日、較佳約0.05至約2.5公克/日。在一些情況下，在上述範圍之下限以下之劑量可能綽綽有餘，而在其他情況下可能採用還要更大之劑量而不導致任何有害副作用，例如藉由將此等較大劑量分成若干小劑量以供整日投與。
在一些實施例中，本發明抑制劑係以單次劑量投與。通常，此投藥將藉由注射，例如靜脈內注射達成以快速引入藥劑。然而，適當時可使用其他途徑。單次劑量之本發明之抑制劑亦可用於治療急性病狀。
在一些實施例中，本發明抑制劑係以多次劑量投與。給藥可為約每日一次、兩次、三次、四次、五次、六次或六次以上。給藥可為約一月一次、每兩週一次、一週一次或每隔一日一次。在另一實施例中，本發明抑制劑 及另一藥劑係每日約一次至每日約6次一起投與。在另一實施例中，持續約7日以下投與本發明抑制劑及一藥劑。在另一實施例中，投藥持續約6、10、14、28日、兩個月、六個月或一年以上。在一些情況下，只要有必要，即達成且維持連續給藥。
只要有必要，即可持續投與本發明之藥劑。在一些實施例中，持續1、2、3、4、5、6、7、14或28日以上投與本發明之藥劑。在一些實施例中，持續28、14、7、6、5、4、3、2或1日以下投與本發明之藥劑。在一些實施例中，持續長期投與本發明之藥劑例如以治療慢性影響。
有效量之本發明抑制劑可藉由任何接受之投與具有類似效用之藥劑的模式以單次或多次劑量投與，該等模式包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、表面，或以吸入劑形式。
本發明組合物亦可經由經灌注或經塗佈裝置，諸如支架，例如或插入動脈之圓筒狀聚合物來傳遞。該種投藥方法可例如有助於預防或改善在諸如氣囊血管成形術(balloon angioplasty)之程序之後的再狹窄。在不受理論束縛之情況下，本發明化合物可減緩或抑制動脈壁中平滑肌細胞之會促成再狹窄的遷移及增殖。本發明抑制劑可例如藉由自支架之撐桿、支架移植物、移植物，或支架之蓋或套進行局部傳遞來投與。在一些實施例中，本發明抑制劑與基質摻合。該種基質可為聚合基質且可 用於使化合物結合於支架。適於此用途之聚合基質包括例如內酯基聚酯或共聚酯，諸如聚交酯、聚己內酯乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚胺基酸、多醣、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基矽氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、丙烯酸基聚合物或共聚物(例如聚甲基甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯吡咯啶酮)、氟化聚合物(諸如聚四氟乙烯)及纖維素酯。適合基質可具有非降解性或可隨時間降解，從而釋放一或多種化合物。本發明化合物可藉由諸如浸塗/旋塗、噴塗、浸塗及/或刷塗之各種方法塗覆於支架表面。可塗覆含化合物之溶劑且可使該溶劑蒸發，從而於支架上形成化合物層。或者，化合物可位於支架或移植物之主體中，例如位於微通道或微孔中。當植入時，化合物擴散出支架主體外部以接觸動脈壁。此等支架可藉由以下方式來製備：將所製造之含有此等微孔或微通道之支架浸漬於本發明化合物於適合溶劑中之溶液中，隨後蒸發該溶劑。支架表面上之過量藥物可經由再用溶劑進行簡短洗滌來移除。在其他實施例中，本發明化合物可共價連接於支架或移植物。可使用在活體內降解，從而導致釋放本發明化合物之共價連接子。任何生物不穩定性鍵可用於該種目的，諸如酯、醯胺或酸酐鍵。本發明化合物可另外自在血管成形術期間使用之氣囊進行血管內投與。亦可經由心包或經由外膜施用本發明調配物來進行血管外投與化合物以降低再狹窄。
可如所述使用之多種支架裝置例如於皆據此以引用的方式併入本文中之下列參照案中揭示：美國專利第5451233號；美國專利第5040548號；美國專利第5061273號；美國專利第5496346號；美國專利第5292331號；美國專利第5674278號；美國專利第3657744號；美國專利第4739762號；美國專利第5195984號；美國專利第5292331號；美國專利第5674278號；美國專利第5879382號；美國專利第6344053號。
本發明化合物可以多種劑量投與。此項技術中已知歸因於化合物藥物動力學在個體間之可變性，給藥方案之個別化為達成最佳療法所必需。可根據本發明藉由常規實驗來查明本發明抑制劑之給藥。
本發明醫藥組合物可例如呈以下形式：適於經口投藥之錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液；適於非經腸注射之無菌溶液、懸浮液或乳液；適於表面投藥之軟膏或乳膏；或適於經直腸投藥之栓劑。醫藥組合物可呈適於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及作為活性成分之本發明抑制劑。此外，其可包括其他醫學或醫藥藥劑、載劑、佐劑等。
例示性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此等劑型可經適當緩衝。
本發明亦提供套組。套組包括於適合包裝中之如本文 所述之本發明抑制劑或化合物及可包括使用說明書、臨床研究之論述、副作用清單及其類似內容之書面材料。此等套組亦可包括資訊，諸如科學參考文獻、包裝插頁材料、臨床試驗結果及/或此等資訊之概述及其類似資訊，其指示或證實組合物之活性及/或優勢及/或其描述給藥、投藥、副作用、藥物相互作用或對健康照護提供者有用之其他資訊。此資訊可基於各種研究，例如使用涉及活體內模型之實驗動物之研究及基於人類臨床試驗之研究的結果。套組可另外含有另一藥劑。在一些實施例中，本發明化合物及該藥劑係以於單獨容器中之單獨組合物形式提供在套組內。在一些實施例中，本發明化合物及該藥劑係以於一容器中之單一組合物形式提供在套組中。適合包裝及其他用品(例如用於液體製劑之量杯、使暴露於空氣最小化之箔包裝材料及其類似物)在此項技術中為已知的且可包括在套組中。可向健康提供者，包括醫師、護士、藥劑師、處方官員及其類似健康提供者提供、銷售及/或推銷本文所述之套組。在一些實施例中，套組亦可直接向消費者銷售。
在一些實施例中，個體為需要針對癌症或癌症前病狀或病變加以治療之人類，其中癌症較佳為NSCL癌、乳癌、結腸癌或胰腺癌。可根據本發明之方法用本發明之組合治療劑或治療劑之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物治療的個體包括例如已診斷患有以下疾病之個體：牛皮癬；再狹窄；動脈粥樣硬化； BPH；乳癌，諸如乳腺中之腺管組織中之腺管癌、髓樣癌、膠樣癌、小管癌及發炎性乳癌；卵巢癌，包括上皮卵巢腫瘤，諸如卵巢中之腺癌及已自卵巢遷移入腹腔中之腺癌；子宮癌；子宮頸癌，諸如子宮頸上皮中之腺癌，包括鱗狀細胞癌及腺癌；前列腺癌，諸如選自下列癌症之前列腺癌：腺癌或已遷移至骨之腺癌；胰腺癌，諸如胰管組織中之上皮樣癌及胰管中之腺癌；膀胱癌，諸如膀胱中之移行細胞癌、尿路上皮癌(移行細胞癌)、沿膀胱排列之尿路上皮細胞中之腫瘤、鱗狀細胞癌、腺癌及小細胞癌；白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、骨髓發育不良、骨髓增生性病症、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大細胞增多症、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、多發性骨髓瘤(MM)及骨髓發育不良症候群(MDS)；骨癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)(其分成鱗狀細胞癌、腺癌及及大細胞未分化癌)及小細胞肺癌；皮膚癌，諸如基底細胞癌、黑素瘤、鱗狀細胞癌及光化性角化病，其為一種有時發展成鱗狀細胞癌之皮膚病狀；眼視網膜母細胞瘤；皮膚或眼內(眼)黑素瘤；原發性肝癌(於肝中開始之癌症)；腎癌；甲狀腺癌，諸如乳頭狀、濾泡性、髓質及間變性甲狀腺癌；AIDS相關淋巴瘤，諸如擴散性大B細胞淋巴瘤、B細胞免疫母細胞性淋巴瘤及小非核裂細胞淋巴瘤；卡波西氏肉瘤；病毒誘發之 癌症，包括B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)及肝細胞癌；1型人類嗜淋巴細胞病毒(HTLV-1)及成人T細胞白血病/淋巴瘤；及人類乳頭狀瘤病毒(HPV)及子宮頸癌；中樞神經系統癌症(CNS)，諸如原發性腦腫瘤，其包括神經膠質瘤(星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤或多形性膠質母細胞瘤)、寡突神經膠質瘤、室管膜瘤、脊膜瘤、淋巴瘤、許旺氏細胞瘤(Schwannoma)及髓母細胞瘤；周邊神經系統(PNS)癌症，諸如聽神經瘤及惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)，包括神經纖維瘤及許旺氏細胞瘤、惡性纖維細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性脊膜瘤、惡性間皮瘤及惡性混合型苗勒腫瘤；口腔及口咽癌，諸如下嚥癌、喉癌、鼻咽癌及口咽癌；胃癌，諸如淋巴瘤、胃基質腫瘤及類癌瘤腫瘤；睾丸癌，諸如生殖細胞腫瘤(GCT)(其包括精原細胞瘤(seminomas)及非精原細胞瘤)及性腺基質腫瘤(其包括萊迪希細胞腫瘤及塞爾托利細胞腫瘤)；胸腺癌，諸如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤類癌瘤或類癌瘤腫瘤；直腸癌；及結腸癌。
本發明亦係關於一種治療哺乳動物中之糖尿病之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之本發明之組合治療劑。
此外，本文所述之組合治療劑可用於治療痤瘡。
此外，本文所述之組合治療劑可用於治療動脈硬化，包括動脈粥樣硬化。動脈硬化為描述任何中動脈或大動 脈硬化之一般性術語。動脈粥樣硬化為特定歸因於粥樣斑塊之動脈硬化。
另外，本文所述之組合治療劑可用於治療腎絲球性腎炎。腎絲球性腎炎為一種特徵在於腎絲球發炎之原發性或繼發性自體免疫腎病。其可為無症狀的或伴隨血尿症及/或蛋白尿症而存在。存在許多公認類型，分成急性、次急性或慢性腎絲球性腎炎。病因為感染(細菌、病毒或寄生病原體)、自體免疫或副贅生(paraneoplastic)。
另外，本文所述之組合治療劑可用於治療滑囊炎(bursitis)、狼瘡、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、艾迪生氏病(addison's disease)、抗磷脂抗體症候群(APS)、再生障礙性貧血、自體免疫肝炎、乳糜瀉、克羅恩氏病、糖尿病(1型)、古德帕斯徹氏症候群(goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(graves' disease)、格林-巴利症候群(guillain-barré syndrome，GBS)、橋本氏病(hashimoto's disease)、發炎性腸病、紅斑狼瘡、重症肌無力、眼陣攣-肌陣攣症候群(OMS)、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎(ord's thyroiditis)、骨關節炎、葡萄膜視網膜炎、天皰瘡、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群、高安氏動脈炎(takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫型自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病(wegener's granulomatosis)、普禿(alopecia universalis)、恰加斯氏病(chagas' disease)、慢性疲勞症候群、自主神經障礙(dysautonomia)、子宮內膜異位、 化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神經性肌強直、肉瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎、白斑病、外陰痛、闌尾炎、動脈炎、關節炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis)、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚肌炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎(epicondylitis)、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、齒齦炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、臍炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
本發明亦係關於一種治療哺乳動物中之心血管疾病之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之本發明之組合治療劑。心血管病狀之實例包括(但不限於)動脈粥樣硬化、再狹窄、血管閉塞、頸動脈阻塞疾病或缺血病狀。
在另一態樣中，本發明提供破壞白血球功能或破壞破骨細胞功能之方法。方法包括使白血球或破骨細胞與功能破壞量之本發明之組合治療劑接觸。
在本發明之另一態樣中，提供藉由向個體之眼部施用一或多種本發明組合治療劑來治療眼病的方法。另外提供經由眼部滴注、眼內注射、玻璃體內注射、表面用藥 或經由使用藥物溶離裝置、微膠囊、植入物或微流體裝置來投與本發明之組合治療劑的方法。在一些情況下，組合治療劑係與會增加化合物之眼內穿透之載劑或賦形劑，諸如具有油性核心由界面膜環繞之膠態粒子之油及水乳液一起投與。
在一些情況下，膠態粒子包括至少一種陽離子試劑及至少一種非離子表面活性劑，諸如泊洛沙姆、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、去水山梨醇酯或聚氧乙烯硬脂酸酯。在一些情況下，陽離子試劑為烷基胺、第三烷基胺、四級銨化合物、陽離子脂質、胺基醇、雙胍鹽、陽離子化合物或其混合物。在一些情況下，陽離子試劑為雙胍鹽，諸如氯己定(chlorhexidine)、聚胺丙基雙胍、苯乙雙胍(phenformin)、烷基雙胍或其混合物。在一些情況下，四級銨化合物為苯紮鹵銨(benzalkonium halide)、勞拉鹵銨(lauralkonium halide)、西曲溴胺(cetrimide)、鹵化十六烷基三甲基銨、鹵化十四烷基三甲基銨、鹵化十二烷基三甲基銨、西曲鹵胺(cetrimonium halide)、苄索鹵銨(benzethonium halide)、貝拉鹵銨(behenalkonium halide)、西他鹵銨(cetalkonium halide)、鹵化十六烷基二甲基乙基銨(cetethyldimonium halide)、西吡鹵銨(cetylpyridinium halide)、苯度鹵銨(benzododecinium halide)、氯烯丙基六亞甲基四胺鹵化物、米司鹵銨(rnyristylalkonium halide)、司拉鹵銨(stearalkonium halide)或其兩者或 兩者以上之混合物。在一些情況下，陽離子試劑為苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、勞拉氯銨(lauralkonium chloride)、苯度溴銨(benzododecinium bromide)、苄索氯銨(benzethenium chloride)、溴化十六烷基三甲基銨、溴化十四烷基三甲基銨、溴化十二烷基三甲基銨或其兩者或兩者以上之混合物。在一些情況下，油相為礦物油及輕質礦物油、中鏈三甘油酯(MCT)、椰子油；氫化油，包含氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油或氫化大豆油；聚氧化乙烯氫化蓖麻油衍生物，包含聚氧乙烯-40氫化蓖麻油、聚氧乙烯-60氫化蓖麻油或聚氧乙烯-100氫化蓖麻油。
本發明另外提供藉由使激酶與有效量之包含PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑之組合物接觸來調節PI3K及/或mTOR激酶活性的方法。調節可為抑制或活化激酶活性。在一些實施例中，本發明提供藉由使激酶與於溶液中之有效量之包含PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑的組合物接觸來抑制激酶活性的方法。在一些實施例中，本發明提供藉由接觸表現相關激酶之細胞、組織或器官來抑制激酶活性的方法。在一些實施例中，本發明提供藉由向個體中投與有效量之包含PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑之組合物來抑制該個體(包括(但不限於)齧齒動物及哺乳動物(例如人類))中之激酶活性的方法。在一些實施例中，抑制百分比超過50%、60%、70%、80%或90%。
其他組合療法
本發明亦提供用於其他組合療法之方法，在該等療法中，除PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑之外，亦使用已知會調節其他路徑或同一路徑之其他組分或甚至重疊目標酶組之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一個態樣中，此療法包括(但不限於)包含PI3Kα抑制劑及mTOR抑制劑之組合物與化學治療劑、治療抗體及放射治療之組合以在必要時提供協同或累加治療效應。
對於治療自體免疫疾病，本發明化合物或醫藥組合物可與通常開具之藥物，包括(但不限於)Enbrel®、Remicade®、Humira®、Avonex®及Rebif®組合使用。對於治療呼吸疾病，本發明化合物或醫藥組合物可與通常開具之藥物，包括(但不限於)Xolair®、Advair®、Singulair®及Spiriva®組合投與。
本發明化合物可連同起減輕發炎性病狀(諸如腦脊髓炎、哮喘及本文所述之其他疾病)之症狀之作用的其他藥劑一起調配或投與。此等藥劑包括非類固醇消炎藥(NSAID)，例如乙醯水楊酸；布洛芬(ibuprofen)；萘普生(naproxen)；吲哚美辛(indomethacin)；萘丁美酮(nabumetone)；托美丁(tolmetin)等。皮質類固醇用於減輕發炎且抑制免疫系統之活性。最通常開具之此類型藥物為潑尼松(Prednisone)。氯喹(阿勒(Aralen))或羥氯喹(必賴克瘺(Plaquenol))亦可極適用於一些患有狼瘡之個體中。其最常針對狼瘡之皮膚及關節症狀來 開具。硫唑嘌呤(Azathioprine)(依木蘭(Imuran))及環磷醯胺(癌得星(Cytoxan))抑制發炎且傾向於抑制免疫系統。例如甲胺蝶呤(methotrexate)及環孢素(cyclosporin)之其他藥劑用於控制狼瘡症狀。抗凝血劑用於防止血液快速凝結。其範圍為防止血小板黏著之極低劑量之阿司匹靈(aspirin)至肝素(heparin)/可密定(coumadin)。
在另一態樣中，本發明亦係關於抑制哺乳動物中之異常細胞生長之方法及醫藥組合物，其包含一定量之本發明抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物與一定量之抗癌劑(例如化學治療劑)組合。許多化學治療劑目前在此項技術中為已知的且可與本發明化合物組合使用。
在一些實施例中，化學治療劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素劑、血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑及抗雄激素劑。非限制性實例為化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子，諸如格列衛(Gleevec)(甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、萬珂(Velcade)(硼替佐米(bortezomib))、可蘇多(Casodex)(比卡魯胺(bicalutamide))、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))及亞德裡亞黴素(Adriamycin)以及一大批化學治療劑。化學治療劑之非限制性實例包括烷基 化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXANTM)；磺酸烷酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米儲多巴(meturedopa)及烏多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫磷醯胺(triethylenethiophosphaoramide)及三甲基醇三聚氰胺(trimethylolomelamine)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯氮芥(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲二氯二乙胺(mechlorethamine)、甲二氯二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；氧氮磷雜環己烷(oxazaphosphorine)；亞硝基脲；三氮烯；抗生素，諸如蒽環黴素(anthracyclin)、放線菌素(actinomycin)及博萊黴素(bleomycin)，包括阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、蒽環黴素、 氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素、放線菌素C(cactinomycin)、加里刹黴素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、CasodexTM、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺蝶呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他 濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、雄激素，諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺藥，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(froiinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；貝斯曲布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地弗法米(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK.RTM；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)； 達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及多西他賽(docetaxel)(TAXOTERETM,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；視黃酸(retinoic acid)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；吉西他濱(gemcitabine)及任何以上各者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。亦包括作為適合化學治療細胞調節劑之作用在於調控或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素劑，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(NolvadexTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、科沃昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(法樂通(Fareston))；及抗雄激素劑，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺蝶呤；鉑或鉑類似物及錯合物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；抗微管劑，諸如類二萜(包括太平洋紫杉醇及多西他賽)或長春花生物鹼(包括長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春氟寧 (vinflunine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine))；依託泊甙(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；諾維本(navelbine)；諾消靈(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；道諾黴素；胺基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶I及II抑制劑，包括喜樹鹼(camptothecin)(例如喜樹鹼-11)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；埃坡黴素(epothilone)A或B；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；組蛋白(histone)去乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)促效劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性的化合物；抗雄激素劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；乙醯肝素酶(heparanase)抑制劑；Ras致癌同功異形體之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體(proteasome)抑制劑；用於治療血液學惡性疾病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODAL®)；Hsp90抑制劑，諸如17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素(17-allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲胺基乙胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010， 來自Conforma Therapeutics；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODAL®)；紡錘體驅動蛋白質(kinesin spindle protein)抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921或來自CombinatoRx之噴他胱(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制劑，諸如來自Array PioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461或PD0325901、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、EDG結合劑、抗白血病化合物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑、抗增生抗體或其他化學治療化合物。必要時，本發明化合物或醫藥組合物可與通常開具之抗癌藥物，諸如Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®及Velcade®組合使用。下文提供關於可連同本發明化合物一起使用之化合物的其他資訊。
蛋白酶體抑制劑包括靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性之化合物包括例如硼替佐米(Bortezomid)(VelcadeTM)及MLN 341。基質金屬蛋白酶抑制劑(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬物及非肽模擬物抑制劑、四環素(tetracycline)衍生物，例如異羥肟酸鹽肽模擬物抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普馬司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B 或AAJ996。用於治療血液學惡性疾病之化合物包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物；干擾素、1-b-D-阿糖呋喃基胞嘧啶(ara-c)及白消安；及ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶之化合物。靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族之成員之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米哚妥林(為十字孢鹼衍生物)、SU11248及MLN518。
Hsp90抑制劑包括諸如以下之化合物：17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲胺基乙胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，來自Conforma Therapeutics；替莫唑胺(TEMODAL®)；紡錘體驅動蛋白質抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921或來自CombinatoRx之噴他胱/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array PioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461、甲醯四氫葉酸、EDG結合劑、抗白血病化合物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑、抗增生抗體或其他化學治療化合物。
組蛋白去乙醯基酶抑制劑(或「HDAC抑制劑」)包括抑制組蛋白去乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此包括WO 02/22577中揭示之化合物，尤其為N-羥基 -3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其醫藥學上可接受之鹽。其另外尤其包括辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
供與本發明化合物組合使用之雙膦酸鹽包括(但不限於)伊曲膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來瞵酸(zoledronic acid)。
本發明化合物亦可連同靶向或降低蛋白質或脂質激酶活性、蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物或其他抗血管生成化合物一起使用。此等化合物包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或酥胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如：靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-1 11；靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之活性之化合物；靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，諸如WO 02/092599中揭示之彼等化合物或諸如OSI906，或靶 向IGF-I受體之細胞外域之抗體，諸如CP-751871、R1507、AVE1642、IMC-A12、AMG479、MK-0646、SCH717454或其生長因子。靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物或肝配蛋白(ephrin)B4抑制劑；靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性之化合物；靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性之化合物，例如伊馬替尼；靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶(為PDGFR家族之一部分)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼；靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955，來自ParkeDavis；或達沙替尼(BMS-354825)；靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)及Raf絲胺酸/酥胺酸激酶家族之成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt及Ras/MAPK家族成員之成員，及/或細胞週期蛋白依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物，且尤其為US 5,093,330中揭示之彼等十字孢鹼衍生物，例如米哚妥林；其他化合物之實例包括例如UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、鮮苔抑制素 1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(Ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉(isochinoline)化合物，諸如WO 00/09495中所揭示者；FTI；PD184352或QAN697(一種P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶之活性之化合物抑制劑，諸如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶之活性之化合物抑制劑，包括甲磺酸伊馬替尼(格列衛)或酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。酪胺酸磷酸化抑制劑較佳為低分子量(Mr<1500)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，尤其選自苯亞甲基丙二腈類別或S-芳基苯丙二腈或雙受質喹啉類別之化合物的化合物，更尤其選自由以下組成之群之任何化合物：酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44(+)對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿弗司丁(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷酯；NSC 680410，阿弗司汀)。
本發明化合物亦可與靶向、降低或抑制表皮生長因子受體酪胺酸激酶家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚體或雜二聚體形式)及其突變體之活性之化合物組合使用，該等化合物諸如靶向、降低或抑制表皮生長 因子受體家族之活性之化合物，尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族之成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合EGF或EGF相關配體之化合物、蛋白質或抗體，且特定言之為一般且特定揭示於WO 97/02266(例如實例39化合物)中或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤其WO 96/30347(例如稱為CP 358774之化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中之彼等化合物、蛋白質或單株抗體；例如曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙、特羅凱(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及於WO 03/013541中揭示之7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及靶向、降低或抑制c-Met受體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性之化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性之化合物或靶向c-Met之細胞外域或結合HGF之抗體。其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如薩立多胺(thalidomide)(反應停(THALOMID))及TNP-470。
非受體激酶血管生成抑制劑亦可適用於與本發明化合物聯合。血管生成通常與erbB21EGFR信號傳導關聯，因 為erbB2及EGFR之抑制劑已顯示會抑制血管生成，主要抑制VEGF表現。因此，非受體酪胺酸激酶抑制劑可與本發明化合物組合使用。舉例而言，不識別VEGFR(受體酪胺酸激酶)但結合配體之抗VEGF抗體；整合素(αVβ3)之將抑制血管生成之小分子抑制劑；內皮抑素(endostatin)及血管抑素(angiostatin)(非RTK)亦可證明適用於與揭示之化合物組合。(參見Bruns C J等人(2000),Cancer Res.,60：2926-2935；Schreiber A B,Winkler M E及Derynck R.(1986),Science,232：1250-1253；Yen L等人(2000),Oncogene 19：3460-3469)。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物包括例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，例如岡田軟海綿酸(okadaic acid)或其衍生物。誘導細胞分化過程之化合物為例如視黃酸、α-生育酚(tocopherol)、γ-生育酚或δ-生育酚或α-生育三烯酚(tocotrienol)、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。環加氧酶(Cyclooxygenase)抑制劑包括(但不限於)例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳基胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞來昔布(celecoxib)(西樂葆(CELEBREX))、羅非昔布(rofecoxib)(萬絡(VIOXX))、依他昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯乙酸及羅美昔布(lumiracoxib)。
乙醯肝素酶抑制劑包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物，包括(但不限於)PI-88。生物反應調節劑 包括淋巴細胞活素(lymphokine)及干擾素，例如干擾素γ。Ras致癌同功異形體之抑制劑包括H-Ras、K-Ras、N-Ras及靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之其他化合物。法呢基(Farnesyl)轉移酶抑制劑包括(但不限於)例如L-744832、DK8G557及R115777(紮尼司曲(Zarnestra))。
端粒酶抑制劑包括靶向、降低或抑制端粒酶之活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶之活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒酶素(telomestatin)。甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑為例如靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶之活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶之活性之化合物為例如本加米德(bengamide)或其衍生物。
抗增生抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)、PRO64553(抗CD40)及2C4抗體。就抗體而言其意謂例如完整單株抗體、多株抗體、由至少2個完整抗體形成之多特異性抗體，及抗體片段，只要其展現所要生物活性即可。
對於治療急性骨髓性白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、亞德裡亞黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、 伊達比星、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412組合投與。
供與本發明化合物組合使用之抗白血病化合物包括例如為嘧啶類似物之Ara-C，其為去氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤(hypoxanthine)、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制組蛋白去乙醯基酶(HDAC)之活性之化合物抑制劑，諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸，會抑制稱為組蛋白去乙醯基酶之酶之活性。特定HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(先前稱為FR901228)、曲古柳菌素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，特定言之Λ/-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及Λ/-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1/-/-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，例如乳酸鹽。
生長激素抑制素(Somatostatin)受體拮抗劑包括靶向、處理或抑制生長激素抑制素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230(帕瑞肽(pasireotide))。腫瘤細胞破壞方法包括諸如離子化放射，例如以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α及β粒子)形式進行之離子化放射之方法。離子化放射提供於(但不限於)放射療法中且在此項技術中為已知的。參見Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devita等人編，第4 版，第1卷，第248-275頁(1993)。EDG結合劑包括調節淋巴細胞再循環之免疫抑制劑，諸如FTY720。
核糖核苷酸還原酶抑制劑包括嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括(但不限於)氟達拉濱及/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(針對ALL尤其與ara-C組合)及/或噴司他丁。核糖核苷酸還原酶抑制劑為例如羥基脲或2-羥基-1/-/-異吲哚-1,3-二酮衍生物，諸如Nandy等人，Acta Oncologica,第33卷，第8期，第953-961頁(1994)中提及之PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑包括(但不限於)US 5,461,076中揭示之化合物。
亦包括特定言之WO 98/35958(例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽，例如丁二酸鹽)或WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819及EP 0 769 947中揭示之彼等化合物、蛋白質或VEGF之單株抗體；如由Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第93卷，第14765-14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214頁(1998)；及Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21頁(1999)以及於WO 00/37502及WO 94/10202中所述者；血管抑素，由O'Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328頁(1994)描述； 內皮抑素，由O'Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285頁(1997)描述；鄰胺苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，例如rhuMAb及RHUFab，VEGF適體，例如瑪庫甘(Macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉奧酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(AvastinTM)。
本發明化合物亦適用作供特定言之在治療阻塞性或發炎性氣管疾病(諸如上文所提及者)時與其他藥物，諸如消炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組織胺藥物組合使用之共治療化合物，例如作為此等藥物之治療活性之增效劑或作為降低此等藥物之所要劑量或潛在副作用之手段。本發明抑制劑可與另一藥物混合成固定醫藥組合物或其可在另一藥物之前、與之同時或之後單獨投與。因此，本發明包括如所述之本發明抑制劑與消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組織胺藥物或鎭咳藥物之組合，其中該本發明化合物及該藥物係於同一或不同醫藥組合物中。適合消炎藥包括類固醇，特定言之糖皮質類固醇，諸如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米他松(mometasone furoate)或WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其實例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99及101之類固醇)、 WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述之類固醇；非類固醇糖皮質激素受體促效劑，諸如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述者；LTB4拮抗劑，諸如LY29311 1、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247及US 5451700中所述者；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-1 1294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)及WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607及WO 04/037805中所揭示者；A2a促效劑，諸如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083中所揭示者；A2b拮抗劑，諸如WO 02/42298中所述者；及β-2腎上腺素激導性受體促效劑，諸如舒喘寧(albuterol)沙丁胺醇((salbutamol))、二羥苯基異丙胺基乙醇(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽及WO 0075114之式I化合物(呈游離或鹽或溶劑合物形式)，該專利以引用的方式併入本文中，較佳其實例化合物，以及WO 04/16601之式I化合物(呈游離或鹽或溶劑合物形式)以及WO 04/033412之化合物。適合支氣管擴張藥包括抗膽鹼激導性或抗毒蕈鹼化合物，特定言之異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、噻托銨鹽及CHF 4226(Chiesi)及吡咯糖(glycopyrrolate)以及WO 01/041 18、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、 WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495及WO 04/018422中所述者。
適合抗組織胺藥物包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、對乙醯胺基酚(acetaminophen)、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、異丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、脫羧氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特非那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841及JP 2004107299中所揭示者。
本發明化合物與消炎藥之其他適用組合為與趨化因子受體(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)之拮抗劑，特定言之CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351 125、SCH-55700及SCH-D、諸如TAK-770之Takeda拮抗劑，及US 6166037(特定言之請求項18及19)、WO 00/66558(特定言之請求項8)、WO 00/66559(特定言之請求項9)、WO 04/018425及WO 04/026873中所述之CCR-5拮抗劑的組合。
抗微管或抗有絲分裂劑包括針對在M期期間之腫瘤細 胞之微管或細胞週期之有絲分裂期具有活性的時期特異性藥劑。抗微管劑之實例包括(但不限於)類二萜及長春花生物鹼。源於天然來源之類二萜為在細胞週期之G2/M期起作用之時期特異性抗癌劑。咸信類二萜藉由與微管之β-微管蛋白(tubulin)次單元結合來使此蛋白質穩定。該蛋白質之分解接著似乎隨著有絲分裂停滯而受抑制且隨後細胞死亡。類二萜之實例包括(但不限於)太平洋紫杉醇及其類似物多西他賽。太平洋紫杉醇，即含有(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸之5β,20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六-羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸13-酯；為一種自太平洋紫杉樹短葉紫杉(Taxus brevifolia)分離之天然二萜產物且可以可注射溶液TAXOL®購得。其為紫杉烷萜家族之成員。關於其活性之一種機制與太平洋紫杉醇能夠結合微管蛋白，藉此抑制癌細胞生長相關。太平洋紫杉醇已在美國獲准在臨床上用於治療難醫治之卵巢癌及治療乳癌。其為治療皮膚及頭頸部癌中之贅瘤之潛在候選物。該化合物亦顯示具有治療多囊性腎病、肺癌及瘧疾之潛力。用太平洋紫杉醇治療個體導致與在臨限濃度(50 nM)(Kearns,C.M.等人，Seminars in Oncology,3(6)第16-23頁，1995)以上給藥之持續時間相關之骨髓受抑制(多個細胞譜系，Ignoff,R.J.等人，Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)。多西他賽，即含有5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-1-1-烯-9-酮4-乙酸酯2- 苯甲酸酯之(2R,3S)--N-羧基-3-苯基異絲胺酸，N-第三丁酯，13-酯(三水合物)；可以可注射溶液形式以TAXOTERE®購得。多西他賽經指示用於治療乳癌。多西他賽為太平洋紫杉醇(見該段)之半合成衍生物，使用自歐洲紫杉(European Yew)樹之針葉提取之天然前驅體10-去乙醯基-巴卡汀(baccatin)III製備。多西他賽之劑量限制性毒性為嗜中性白血球減少(neutropenia)。
可聯合使用可調控細胞凋亡之其他化合物(例如BCL-2抑制劑)。
長春花生物鹼包括源於長春花屬植物之時期特異性抗贅生劑。長春花生物鹼藉由特異性結合微管蛋白而在細胞週期之M期(有絲分裂)起作用。因此，經結合之微管蛋白分子不能聚合成微管。咸信有絲分裂在中期停滯，隨後細胞死亡。長春花生物鹼之實例包括(但不限於)長春花鹼、長春新鹼及長春瑞濱。作為硫酸長春鹼之長春花鹼可以呈可注射溶液形式之VELBAN®購得。儘管其具有作為各種實體腫瘤之第二線療法之可能跡象，但主要指示其治療睾丸癌及各種淋巴瘤，包括霍奇金氏病及淋巴細胞性及組織細胞性淋巴瘤。骨髓抑制為長春花鹼之劑量限制性副作用。作為22-側氧基硫酸長春鹼之長春新鹼可以呈可注射溶液形式之ONCOVIN®購得。長春新鹼經指示用於治療急性白血病且亦已適用於霍奇金氏及非霍奇金氏惡性淋巴瘤之治療方案。脫髮及神經影響為長春新鹼之最常見副作用且在較小程度上產生骨髓抑制 及胃腸黏膜炎影響。可以酒石酸長春瑞濱之可注射溶液(NAVELBINE®)購得之作為3',4'-二去氫-4'-去氧-C'-去甲長春鹼[R--(R＊,R＊)-2,3-二羥基丁二酸(1：2)(鹽)]的長春瑞濱為半合成長春花生物鹼。長春瑞濱指示以單一藥劑形式或與其他化學治療劑，諸如順鉑組合來治療各種實體腫瘤，特定言之非小細胞肺癌、晚期乳癌及激素難醫治前列腺癌。骨髓抑制為長春瑞濱之最常見劑量限制性副作用。
鉑配位錯合物包括與DNA相互作用之非時期特異性抗癌劑。鉑錯合物進入腫瘤細胞中，經受水合且與DNA形成股內及股間交聯，從而對腫瘤造成不利生物效應。鉑配位錯合物之實例包括(但不限於)順鉑及卡鉑。作為順-二氨二氯鉑之順鉑可以呈可注射溶液形式之PLATINOL®購得。主要指示順鉑治療轉移性睾丸癌及卵巢癌及晚期膀胱癌。順鉑之主要劑量限制性副作用為腎毒性(其可藉由水合及利尿加以控制)及耳毒性。作為[1,1-環丁烷-二甲酸(2-)-O,O']二氨鉑之卡鉑可以呈可注射溶液形式之PARAPLATIN®購得。卡鉑主要指示用於晚期卵巢癌之第一線及第二線治療中。骨髓抑制為卡鉑之劑量限制性毒性。
烷基化劑包括非時期抗癌特異性藥劑及強親電子劑。通常，烷基化劑藉由烷基化經由DNA分子之親核部分，諸如磷酸酯基、胺基、硫氫基、羥基、羧基及咪唑基與DNA形成共價鍵。此烷基化破壞核酸功能，從而導致細 胞死亡。烷基化劑之實例包括(但不限於)氮芥，諸如環磷醯胺、美法侖及苯丁酸氮芥；磺酸烷酯，諸如白消安；亞硝基脲，諸如卡莫司汀；及三氮烯，諸如達卡巴嗪。作為2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-氧氮磷雜環己烷2-氧化物單水合物之環磷醯胺可以可注射溶液或錠劑形式以CYTOXAN®購得。環磷醯胺指示以單一藥劑形式或與其他化學治療劑組合來治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤及白血病。脫髮、噁心、嘔吐及白血球減少為環磷醯胺之最常見劑量限制性副作用。作為4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯丙胺酸之美法侖可以可注射溶液或錠劑形式以ALKERAN®購得。美法侖指示用於舒減治療多發性骨髓瘤及不可切除之卵巢上皮癌。骨髓抑制為美法侖之最常見劑量限制性副作用。作為4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸之苯丁酸氮芥可以LEUKERAN®錠劑購得。苯丁酸氮芥指示用於舒減治療慢性淋巴性白血病及惡性淋巴瘤，諸如淋巴肉瘤、巨濾泡性淋巴瘤及霍奇金氏病。骨髓抑制為苯丁酸氮芥之最常見劑量限制性副作用。作為1,4-丁二醇二甲烷磺酸酯之白消安可以MYLERAN®錠劑購得。白消安經指示用於舒減治療慢性骨髓性白血病。骨髓抑制為白消安之最常見劑量限制性副作用。作為1,3-[雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲之卡莫司汀可以單瓶凍乾物質形式以BiCNU®購得。卡莫司汀指示用於以單一藥劑形式或與其他藥劑組合來舒減治療腦腫瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏病及非霍奇金氏淋巴瘤。延遲之骨髓抑制為卡莫司 汀之最常見劑量限制性副作用。作為5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲醯胺之達卡巴嗪可以單瓶物質形式以DTIC-Dome®購得。達卡巴嗪指示用於治療轉移性惡性黑素瘤且與其他藥劑組合用於霍奇金氏病之第二線治療。噁心、嘔吐及厭食為達卡巴嗪之最常見劑量限制性副作用。
抗生素性抗贅生劑包括結合或插入DNA之非時期特異性藥劑。通常，此作用導致穩定DNA複合物或股斷裂，此破壞核酸之一般功能，從而導致細胞死亡。抗生素性抗贅生劑之實例包括(但不限於)放線菌素(諸如更生黴素)、蒽環黴素(諸如道諾黴素及多柔比星)及博萊黴素。亦稱為放線菌素D之更生黴素可以可注射形式以COSMEGEN®購得。更生黴素指示用於治療韋爾姆斯氏腫瘤及橫紋肌肉瘤。噁心、嘔吐及厭食為更生黴素之最常見劑量限制性副作用。作為(8S-順-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇糖-哌喃己糖苷)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘并萘二酮鹽酸鹽之道諾黴素可以脂質體可注射形式以DAUNOXOME®或以可注射形式以CERUBIDINE®購得。道諾黴素指示用於在治療急性非淋巴細胞性白血病及晚期HIV相關卡波西氏肉瘤中進行緩和誘導。骨髓抑制為道諾黴素之最常見劑量限制性副作用。作為(8S,10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇糖-哌喃己糖苷)氧基]-8-乙醇醯基，7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘并萘二酮鹽酸鹽之多 柔比星可以可注射形式以RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®購得。多柔比星主要指示用於治療急性淋巴母細胞性白血病及急性髓母細胞性白血病，但亦為治療一些實體腫瘤及淋巴瘤之適用組分。骨髓抑制為多柔比星之最常見劑量限制性副作用。作為自輪枝鏈黴菌(Streptomyces verticillus)菌株分離之細胞毒性醣肽抗生素之混合物的博萊黴素可以BLENOXANE®購得。博萊黴素指示以單一藥劑形式或與其他藥劑組合來舒減治療鱗狀細胞癌、淋巴瘤及睾丸癌。肺毒性及皮膚毒性為博萊黴素之最常見劑量限制性副作用。
拓撲異構酶II抑制劑包括(但不限於)表鬼臼毒素。表鬼臼毒素為源於鬼臼(mandrake)植物之時期特異性抗贅生劑。表鬼臼毒素通常藉由與拓撲異構酶II及DNA形成三元複合物，從而導致DNA股斷裂來影響細胞週期之S及G2期中之細胞。股斷裂累積且隨後細胞死亡。表鬼臼毒素之實例包括(但不限於)依託泊甙及替尼泊甙。作為4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基-β-D-哌喃葡萄糖苷]之依託泊甙可以可注射溶液或膠囊形式以VePESID®購得且通常稱為VP-16。依託泊甙指示以單一藥劑形式或與其他化學療法藥劑組合來治療睾丸癌及非小細胞肺癌。骨髓抑制為依託泊甙之最常見副作用。白血球減少之發生傾向於比血小板減少更嚴重。作為4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亞甲基-β-D-哌喃葡萄糖苷]之替尼泊甙可以可注射溶液形式以VUMON®購 得且通常稱為VM-26。替尼泊甙指示以單一藥劑形式或與其他化學療法藥劑組合來治療兒童中之急性白血病。骨髓抑制為替尼泊甙之最常見劑量限制性副作用。替尼泊甙可誘導白血球減少與血小板減少兩者。其他拓撲異構酶II抑制劑包括表柔比星、伊達比星、奈莫柔比星(nemorubicin)、米托蒽醌及洛索蒽醌。
抗代謝物性贅生劑包括藉由抑制DNA合成或藉由抑制嘌呤或嘧啶鹼基合成且藉此限制DNA合成而在細胞週期之S期(DNA合成)起作用之時期特異性抗贅生劑。因此，S期不繼續進行且隨後細胞死亡。抗代謝物性抗贅生劑之實例包括(但不限於)氟尿嘧啶、甲胺蝶呤、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤及吉西他濱。作為5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮之5-氟尿嘧啶可以氟尿嘧啶購得。投與5-氟尿嘧啶會導致胸苷酸合成受抑制且亦併入RNA與DNA兩者中。結果通常為細胞死亡。5-氟尿嘧啶指示以單一藥劑形式或與其他化學療法藥劑組合來治療乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌及胰腺癌。骨髓抑制及黏膜炎為5-氟尿嘧啶之劑量限制性副作用。其他氟嘧啶類似物包括5-氟去氧尿苷(氟尿苷)及單磷酸5-氟去氧尿苷。作為4-胺基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖苷-2(1H)-嘧啶酮之阿糖胞苷可以CYTOSAR-U®購得且通常稱為Ara-C。咸信阿糖胞苷藉由末端併入增長之DNA鏈中以抑制DNA鏈伸長而在S期展現細胞時期特異性。阿糖胞苷指示以單一藥劑形式或與其他化學療法藥劑組合來治療急性白血病。其他 胞苷類似物包括5-氮胞苷及2',2'-二氟去氧胞苷(吉西他濱)。阿糖胞苷誘發白血球減少、血小板減少及黏膜炎。作為1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮單水合物之巰基嘌呤可以PURINETHOL®購得。巰基嘌呤藉由以迄今尚未指明之機制抑制DNA合成而在S期展現細胞時期特異性。巰基嘌呤指示以單一藥劑形式或與其他化學療法藥劑組合來治療急性白血病。骨髓抑制及胃腸黏膜炎為巰基嘌呤在高劑量下之預期副作用。一種適用巰基嘌呤類似物為硫唑嘌呤。作為2-胺基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮之硫鳥嘌呤可以TABLOID®購得。硫鳥嘌呤藉由以迄今尚未指明之機制抑制DNA合成而在S期展現細胞時期特異性。硫鳥嘌呤指示以單一藥劑形式或與其他化學療法藥劑組合來治療急性白血病。骨髓抑制，包括白血球減少、血小板減少及貧血為硫鳥嘌呤投藥之最常見劑量限制性副作用。然而，會產生胃腸副作用且其可為劑量限制性的。其他嘌呤類似物包括噴司他丁、紅羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟達拉濱及克拉屈濱。作為2'-去氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β異構體)之吉西他濱可以GEMZAR®購得。吉西他濱藉由阻斷細胞進展直至G1/S邊界而在S期展現細胞時期特異性。吉西他濱指示與順鉑組合來治療局部晚期非小細胞肺癌及單獨治療局部晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白血球減少、血小板減少及貧血為吉西他濱投藥之最常見劑量限制性副作用。作為N-[4-[[(2,4-二胺基-6-喋啶基)甲基]甲胺基] 苯甲醯基]-L-麩胺酸之甲胺蝶呤可以甲胺蝶呤鈉購得。甲胺蝶呤藉由經由抑制為嘌呤核苷酸及胸苷酸合成所需之二氫葉酸還原酶來抑制DNA合成、修復及/或複製而在S期特異性展現細胞時期效應。甲胺蝶呤指示以單一藥劑形式或與其他化學療法藥劑組合來治療絨毛膜癌、腦膜白血病、非霍奇金氏淋巴瘤及乳癌、頭癌、頸癌、卵巢癌及膀胱癌。骨髓抑制(白血球減少、血小板減少及貧血)及黏膜炎為甲胺蝶呤投藥之預期副作用。
拓撲異構酶I抑制劑包括喜樹鹼，諸如喜樹鹼及喜樹鹼衍生物。咸信喜樹鹼細胞毒性活性與其拓撲異構酶I抑制活性相關。喜樹鹼之實例包括(但不限於)伊立替康及拓撲替康。作為(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶基哌啶基)羰基氧基]-1H-哌喃并[3',4',6,7]吲[口巾]并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽之伊立替康鹽酸鹽可以可注射溶液CAMPTOSAR®購得。伊立替康為喜樹鹼衍生物，其連同其活性代謝物SN-38一起結合拓撲異構酶I-DNA複合物。咸信細胞毒性由於由拓撲異構酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元複合物與複製酶之相互作用所致之不可恢復的雙股斷裂而產生。伊立替康指示用於治療轉移性結腸癌或直腸癌。伊立替康鹽酸鹽之劑量限制性副作用為骨髓抑制(包括嗜中性白血球減少)及GI效應(包括腹瀉)。作為(S)-10-[(二甲胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃并[3',4',6,7]-吲[口巾]并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽之拓撲替康鹽酸鹽可以可 注射溶液HYCAMTIN®購得。拓撲替康為喜樹鹼衍生物，其結合拓撲異構酶I-DNA複合物且防止由拓撲異構酶I反應於DNA分子之扭曲張力(torsional strain)所致的單股斷裂物再連接。拓撲替康指示用於轉移性卵巢癌及小細胞肺癌之第二線治療。拓撲替康鹽酸鹽之劑量限制性副作用為骨髓抑制，主要為嗜中性白血球減少。
激素及激素類似物為適用於治療激素與癌瘤之生長及/或缺乏生長存在關聯之癌症的化合物。適用於癌症治療之激素及激素類似物之實例包括(但不限於)腎上腺類固醇，諸如潑尼松及潑尼松龍(prednisolone)，適用於治療兒童中之惡性淋巴瘤及急性白血病；胺魯米特及其他芳香酶抑制劑，諸如胺魯米特、洛太米特(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾內酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、福美坦(formestane)、阿他美坦(atamestane)及依西美坦(exemestane)，適用於治療腎上腺皮質癌及含有雌激素受體之激素依賴性乳癌；黃體酮(progestrin)，諸如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)，適用於治療激素依賴性乳癌及子宮內膜癌；雌激素、雄激素及抗雄激素劑，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、乙酸賽普龍及5α-還原酶，諸如非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride)，適用於治療前列腺癌及良性前列腺肥大；抗雌激素劑，諸如氟維斯 群(fulvestrant)、他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多芬(iodoxyfene)以及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，諸如美國專利第5,681,835號、第5,877,219號及第6,207,716號中所述者，適用於治療激素依賴性乳癌及其他易患癌症；及刺激促黃體激素(LH)及/或卵泡刺激性激素(FSH)釋放以治療前列腺癌之促性腺激素釋放激素(GnRH)及其類似物，例如LHRH促效劑及拮抗劑，諸如阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林及亮丙瑞林。SH2/SH3域阻斷劑為破壞多種酶或接附蛋白質(包括PI3-K p85次單元、Src家族激酶、接附分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及Ras-GAP)中之SH2或SH3域結合的藥劑。作為抗癌藥物之目標之SH2/SH3域論述於Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32中。絲胺酸/酥胺酸激酶之抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑，其包括Raf激酶(rafk)、有絲分裂原(Mtogen)或細胞外調控激酶(MEK)及細胞外調控激酶(ERK)之阻斷劑；及蛋白激酶C家族成員阻斷劑，包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、、ζ)之阻斷劑。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成員及TGFβ受體激酶。此等絲胺酸/酥胺酸激酶及其抑制劑描述於以下中：Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt,P,Samani,A.及Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107；Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27：41-64；Philip,P.A.及Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research.78：3-27；Lackey,K.等人Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223-226；美國專利第6,268,391號；及Martinez-Iacaci,L.，等人，Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52。
亦相關之供與本發明化合物一起使用的為肌醇信號傳導抑制劑，諸如磷脂酶C阻斷劑及肌醇類似物。此等信號抑制劑描述於Powis,G.及Kozikowski A.,(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,Paul Workman及David Kerr編，CRC press 1994,London中。
另一組抑制劑為信號轉導路徑抑制劑，諸如Ras致癌基因之抑制劑。此等抑制劑包括法呢基轉移酶、香葉基(geranyl)-香葉基轉移酶及CAAX蛋白酶之抑制劑以及反義寡核苷酸、核糖核酸酶及免疫療法。此等抑制劑已顯示會阻斷含有野生型突變ras之細胞中之ras活化，藉此充當抗增殖劑。Ras致癌基因抑制論述於Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；及BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3)：19-30中。
本發明另外係關於一種使用化合物或醫藥組合物與其他腫瘤治療方法，包括手術、離子化放射、光動力療法 或例如含有皮質類固醇、激素或用作放射致敏劑之植入物之組合的方法。
一種此方法可為例如抑制異常細胞生長或治療哺乳動物中之過度增生病症之放射療法。投與放射療法之技術在此項技術中為已知的，且此等技術可與本文所述之療法組合使用。此組合療法中之本發明化合物之投藥可如本文所述加以確定。
放射療法可經由若干方法之一或多種方法之組合來投與，該等方法包括(不限於)外部光束療法、內部放射療法、植入物放射、立體定位放射手術、全身性放射療法、放射線療法及持久或暫時間質近距放射療法。如本文所用之術語「近距放射療法」係指由插入身體中之腫瘤或其他增生性組織疾病部位處或附近之在空間上受限的放射性物質傳遞之放射療法。該術語意欲不加限制地包括暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。適用作本發明之細胞調節劑之放射源包括固體與液體兩者。非限制性地舉例而言，放射源可為放射性核種，諸如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192作為固體源、I-125作為固體源，或發射光子、β粒子、γ放射或其他治療射線之其他放射性核種。放射性物質亦可為由任何放射性核種溶液，例如I-125或I-131溶液製得之流體，或放射性流體可使用含有小固體放射性核種(諸如Au-198、Y-90)粒子之適合流體之漿液產生。此外， 放射性核種可包含在凝膠或放射性微球中。
在不受任何理論限制之情況下，本發明化合物可致使異常細胞對放射治療更敏感以達成殺死此等細胞及/或抑制此等細胞之生長之目的。因此，本發明另外係關於一種使哺乳動物中之異常細胞對放射治療敏感之方法，其包括向該哺乳動物投與一定量之本發明抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物，該量有效使異常細胞對放射治療敏感。此方法中之化合物、鹽或溶劑合物之量可根據用於確定本文所述之此等化合物之有效量的手段來確定。
光動力療法包括使用稱為光致敏化合物之某些化學品來治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括用諸如維速達爾(VISUDYNE)及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物進行之治療。血管生成抑制性類固醇包括阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、11-α-伊匹海卓可地索(11-α-epihydrocotisol)、可托多松(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睪固酮(testosterone)、雌酮(estrone)及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入物包括諸如氟輕鬆(fluocinolone)及地塞米松之化合物。其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑； 生物反應調節劑，較佳淋巴細胞活素或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或雜項化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明化合物或醫藥組合物可與一定量之一或多種選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增生劑之物質組合使用。
抗血管生成劑，諸如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-11(環加氧酶11)抑制劑可連同本發明抑制劑及本文所述之醫藥組合物一起使用。適用COX-II抑制劑之實例包括CELEBREXTM(塞來昔布(alecoxib))、伐地昔布及羅非昔布。適用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於以下中：WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788(1.999年7月28日公開)、WO 90/05719(1999年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日 公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26日頒予)、美國專利5,861,510(1999年1月19日頒予)及歐洲專利公開案780,386(1997年6月25日公開)，該等所有專利皆以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，MMP-2及MMP-9抑制劑具有少許或不具有抑制MMP-1之活性，或相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)會選擇性抑制MMP-2及/或AMP-9。適用於本發明中之MMP抑制劑之一些特定實例為AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
本發明亦係關於治療哺乳動物中之心血管疾病之方法及醫藥組合物，其包含一定量之本發明抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物或其經同位素標記之衍生物以及一定量之一或多種用於治療心血管疾病之治療劑。
用於心血管疾病用藥中之例示性藥劑為抗血栓劑(例如前列環素(prostacyclin)及水楊酸酯)、溶血栓劑(例如鏈激酶、尿激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化劑(TPA)及甲氧苯甲醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物 (APSAC))、抗血小板劑(例如乙醯水楊酸(ASA)及氯吡格雷(clopidrogel))、血管舒張劑(例如硝酸酯)、鈣通道阻斷藥物、抗增生劑(例如秋水仙鹼(colchicine))及烷基化劑、插入劑、生長調節因子(諸如介白素、轉型生長因子-β及血小板衍生生長因子之同類物)、針對生長因子之單株抗體、消炎劑、類固醇與非類固醇兩者，及可調節血管緊張度、功能、動脈硬化及介入後對血管或器官損傷之癒合反應之其他藥劑。抗生素亦可包括在由本發明包含之組合或包衣中。此外，包衣可用於在血管壁內實現灶性治療傳遞。藉由將活化劑併於可膨脹聚合物中，活性劑將在聚合物膨脹後釋放。
可連同本文所述之化合物一起投與之藥劑包括藉由吸入有效傳遞之任何適合藥物，例如止痛劑，例如可待因(codeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)或嗎啡(morphine)；心絞痛製劑，例如地爾硫卓(diltiazem)；抗過敏劑，例如色甘酸鹽(cromoglycate)、酮替芬(ketotifen)或奈多羅米(nedocromil)；抗感染劑，例如頭孢菌素(cephalosporin)、青黴素、鏈黴素、磺胺、四環素或噴他脒；抗組織胺劑，例如美沙吡林(methapyrilene)；消炎劑，例如倍氯米松、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德、替潑尼旦(tipredane)、丙酮化曲安西龍或氟替卡松；鎭咳劑，例如諾司卡品(noscapine)；支氣管擴張劑，例如麻黃鹼(ephedrine)、腎上腺素(adrenaline)、非 諾特羅、福莫特羅、異丙腎上腺素(isoprenaline)、二羥苯基異丙胺基乙醇、苯福林(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、吡布特羅、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林(terbutalin)、異他林(isoetharine)、妥洛特羅(tulobuterol)、奧西那林(orciprenaline)或(-)-4-胺基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-胺基]甲基]苯甲醇；利尿劑，例如阿米洛利(amiloride)；抗膽鹼激導劑，例如異丙托銨(ipratropium)、阿托品(atropine)或氧托溴銨(oxitropium)；激素，例如皮質酮(cortisone)、氫皮質酮或潑尼松龍；黃嘌呤，例如胺茶鹼(aminophylline)、膽茶鹼(choline theophyllinate)、離胺酸茶鹼(lysine theophyllinate)或茶鹼(theophylline)；及治療蛋白質及肽，例如胰島素或升糖素(glucagon)。熟習此項技術者將顯而易知適當時，藥劑可以鹽(例如以鹼金屬或胺鹽或酸加成鹽)或酯(例如低碳烷酯)或溶劑合物(例如水合物)形式加以使用以使藥劑之活性及/或穩定性最佳化。
適用於組合療法之其他例示性治療劑包括(但不限於)如上所述之藥劑、放射療法、激素拮抗劑、激素及其釋放因子、甲狀腺藥物及抗甲狀腺藥物、雌激素及黃體酮、雄激素、促腎上腺皮質激素；腎上腺皮質類固醇及其合成類似物；腎上腺皮質激素之合成及作用之抑制劑、胰島素、經口降血糖劑，及內分泌胰腺之藥物、影響鈣化 及骨更新之藥劑：鈣、磷酸酯、副甲狀腺激素、維生素D、降鈣素(calcitonin)、維生素(諸如水溶性維生素、維生素B複合物、抗壞血酸、脂溶性維生素、維生素A、K及E)、生長因子、細胞激素、趨化因子、毒蕈鹼受體促效劑及拮抗劑；抗膽鹼酯酶劑；在神經肌肉接點及/或自主神經節處起作用之藥劑；兒茶酚胺(catecholamine)、擬交感神經藥物及腎上腺素激導性受體促效劑或拮抗劑；及5-羥色胺(5-hrdroxytryptamine，5-HT，血清素(serotonin))受體促效劑及拮抗劑。
治療劑亦可包括用於疼痛及發炎之藥劑，諸如組織胺及組織胺拮抗劑、緩激肽(bradykinin)及緩激肽拮抗劑、5-羥色胺(血清素)、由選擇性水解膜磷脂之產物之生物轉化產生的脂質物質、類二十烷酸(eicosanoid)、前列腺素(prostaglandin)、血栓烷(thromboxane)、白三烯(leukotriene)、阿司匹靈、非類固醇消炎劑、止痛-退熱劑、抑制前列腺素及血栓烷合成之藥劑、誘導性環加氧酶之選擇性抑制劑、誘導性環加氧酶-2之選擇性抑制劑、自泌物質、旁分泌激素、生長激素抑制素、胃泌素(gastrin)、介導體液及細胞免疫反應中涉及之相互作用之細胞激素、脂質衍生之自泌物質、類二十烷酸、β-腎上腺素激導性促效劑、異丙托銨、糖皮質激素、甲基黃嘌呤、鈉通道阻斷劑、類鴉片受體促效劑、鈣通道阻斷劑、膜穩定劑及白三烯抑制劑。
本文涵蓋之其他治療劑包括利尿劑、血管加壓素 (vasopressin)、影響腎對水之保存之藥劑、凝乳酶(rennin)、血管緊張素(angiotensin)、適用於治療心肌缺血之藥劑、抗高血壓劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β-腎上腺素激導性受體拮抗劑、治療高膽固醇血症(hypercholesterolemia)之藥劑及治療異常血脂症(dyslipidemia)之藥劑。
涵蓋之其他治療劑包括用於控制胃酸性之藥物、治療消化性潰瘍之藥劑、治療胃食道回流疾病之藥劑、促動力劑、止吐劑、用於激躁性腸症候群(irritable bowel syndrome)中之藥劑、用於腹瀉之藥劑、用於便秘之藥劑、用於發炎性腸病之藥劑、用於膽道疾病之藥劑、用於胰腺疾病之藥劑。用於治療原生動物感染之藥劑、用於治療瘧疾、變形蟲病(Amebiasis)、梨形鞭毛蟲病(Giardiasis)、滴蟲病(Trichomoniasis)、錐蟲病(Trypanosomiasis)及/或利什曼原蟲病(Leishmaniasis)之藥劑，及/或用於蠕蟲病(helminthiasis)之化學療法中之藥物。其他治療劑包括抗微生物劑、磺醯胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹諾酮(trimethoprim-sulfamethoxazole quinolone)及用於尿道感染之藥劑、青黴素、頭孢菌素及其他β-內醯胺抗生素、包含胺基醣苷之藥劑、蛋白質合成抑制劑、用於結核病、鳥分枝桿菌(mycobacterium avium)複合疾病及麻風病(leprosy)之化學療法中之藥物、抗真菌劑、抗病毒劑，包括非逆轉錄病毒劑及抗逆轉錄病毒劑。
可與本發明化合物組合之治療抗體之實例包括(但不限於)抗受體酪胺酸激酶抗體(西妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、曲妥珠單抗)、抗CD20抗體(利妥昔單抗、托西莫單抗(tositumomab))，及其他抗體，諸如阿來組單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗及吉妥單抗(gemtuzumab)。
此外，本文之方法涵蓋用於免疫調節之治療劑，諸如免疫調節劑、免疫抑制劑、耐受原(tolerogen)及免疫刺激劑。此外，亦涵蓋作用於血液及血液形成器官之治療劑、造血劑、生長因子、礦物質及維生素、抗凝血劑、溶血栓劑及抗血小板藥物。
可與本發明化合物組合之其他治療劑可見於Goodman及Gilman之「The Pharmacological Basis of Therapeutics」第10版，Hardman,Limbird及Gilman編或Physician's Desk Reference中，該兩者均以全文引用的方式併入本文中。
下文提供之實例及製備進一步說明且例示本發明化合物及製備此等化合物之方法。應瞭解本發明之範疇不以任何方式受限於下列實例及製備之範疇。在下列實例中，除非另外說明，否則具有單一對掌性中心之分子以外消旋混合物形式存在。除非另外說明，否則具有兩個或兩個以上對掌性中心之彼等分子以非對應異構體之外消旋混合物形式存在。單一對映異構體/非對應異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。
實例 實例1：p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α及p110γ之表現及抑制分析：
分析PI3-K活性之商業套組或系統為可用的。可購得之套組或系統可用於篩檢PI3K(包括(但不限於)PI3激酶α、β、δ及γ)之抑制劑及/或促效劑。一個例示性系統為來自Upstate之PI 3激酶(人類)HTRFTM分析。該分析可根據由製造商建議之程序進行。簡言之，該分析為間接量測由PI3-K之活性形成之PIP3產物的時間分辨FRET分析。在微量滴定盤(例如384孔微量滴定盤)中進行激酶反應。總反應體積為每孔約20 μl。在第一步驟中，各孔接受2 μl於20%二甲亞碸中之測試化合物，從而產生2% DMSO最終濃度。接著，每孔添加約14.5 μl激酶/PIP2混合物(於1×反應緩衝液中稀釋)以達成最終濃度0.25-0.3 μg/ml激酶及10 μM PIP2。將盤密封且在室溫下培育15分鐘。為起始反應，每孔添加3.5 μl ATP(於1×反應緩衝液中稀釋)以達成最終濃度10 μM ATP。將盤密封且在室溫下培育1小時。藉由每孔添加5 μl終止溶液來終止反應且接著每孔添加5 μl偵測混合物。將盤密封，在室溫下培育1小時，且接著在適當盤讀取器上讀取。使用GraphPad Prism 5分析資料且產生IC50。對於PI3Kα、β、δ及γ，提供用以達到IC50之nM濃度之抑制劑。抑制PI3Kα之濃度低於針對β、δ及γ之濃度證 明此組激酶內之特異性。類似分析及此項技術中已知之其他分析可用於量測對其他激酶，包括(但不限於)PI3K II類激酶、磷酸肌醇4激酶(PI4K)及磷酸肌醇5激酶(PI5K)之抑制百分比。
實例2：Abl之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對Abl激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。舉例而言，本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、200 μM ATP(2.5 μCi γ-32P-ATP)及0.5 mg/mL BSA之分析中針對重組全長Abl或Abl(T315I)(Upstate)一式三份加以分析。最佳化Abl肽受質EAIYAAPFAKKK用作磷酸基接受者(200 μM)。反應藉由於磷酸纖維素薄片上點墨來終止，用0.5%磷酸洗滌該等薄片(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像(phosphorimaging)來定量轉移之放射性。
實例3：Hck之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對Hck激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、200 μM ATP(2.5 μCi γ-32P-ATP)及0.5 mg/mL BSA之分析中針對重組全長Hck一式三份加以分析。最佳化Src家族激酶肽受質EIYGEFKKK用作磷酸基接受者(200 μM)。反應藉由於磷 酸纖維素薄片上點墨來終止，用0.5%磷酸洗滌該等薄片(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例4：胰島素受體(IR)之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對IR受體激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、10 mM MnCl2、200 μM ATP(2.5 μCi γ-32P-ATP)及0.5 mg/mL BSA之分析中針對重組胰島素受體激酶域(Upstate)一式三份加以分析。聚E-Y(Sigma；2 mg/mL)用作受質。反應藉由於硝酸纖維素上點墨來終止，用1 M NaCl/1%磷酸洗滌該硝酸纖維素(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例5：Src之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對Src激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、200 μM ATP(2.5 μCi γ-32P-ATP)及0.5 mg/mL BSA之分析中針對重組全長Src或Src(T338I)一式三份加以分析。最佳化Src家族激酶肽受質EIYGEFKKK用作磷酸基接受者(200 μM)。反應藉由於磷酸纖維素薄片上點墨來終止，用0.5%磷酸洗滌該等薄片(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由 磷成像來定量轉移之放射性。
實例6：DNA-PK(DNAK)之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對DNAK激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序來量測。DNA-PK可自Promega購買且根據製造商說明書使用DNA-PK分析系統(Promega)加以分析。
實例7：mTOR之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對mTor之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有50 mM HEPES(pH 7.5)、1 mM EGTA、10 rmM MgCl2、2.5 rmM、0.01%吐溫、10 μM ATP(2.5 μCi μ-32P-ATP)及3 μg/mL BSA之分析中針對重組mTOR(Invitrogen)加以測試。大鼠重組PHAS-1/4EBP1(Calbiochem；2 mg/mL)用作受質。反應藉由於硝酸纖維素上點墨來終止，用1 M NaCl/1%磷酸洗滌該硝酸纖維素(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
分析mTOR活性之其他套組或系統可購得。舉例而言，可使用Invitrogen之LanthaScreenTM激酶分析以測試本文揭示之mTOR抑制劑。此分析為一種量測mTOR激酶對經GFP標記之4EBP1之磷酸化的時間分辨FRET平臺。在白色384孔微量滴定盤中進行激酶反應。總反應體積為每孔20 μl且反應緩衝液組成為50 mM HEPES(pH 7.5)、0.01%聚山梨酸酯20、1 mM EGTA、10 mM MnCl2及2 mM DTT。在第一步驟中，各孔接受2 μl於20%二甲亞碸中之測試化合物，從而產生2% DMSO最終濃度。接著，每孔添加8 μl於反應緩衝液中稀釋之mTOR以達成60 ng/ml最終濃度。為起始反應，每孔添加10 μl ATP/GFP-4EBP1混合物(於反應緩衝液中稀釋)以達成最終濃度10 μM ATP及0.5 μM GFP-4EBP1。將盤密封且在室溫下培育1小時。藉由每孔添加10 μl Tb-抗pT46 4EBP1抗體/EDTA混合物(於TR-FRET緩衝液中稀釋)以達成最終濃度1.3 nM抗體及6.7 mM EDTA來終止反應。將盤密封，在室溫下培育1小時，且接著在針對LanthaScreen TR-FRETTM設置之盤讀取器上讀取。使用GraphPad Prism 5分析資料且產生IC50。
實例8：血管內皮生長受體之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對VEGF受體之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、0.1% BME、10 μM ATP(2.5 μCi μ-32P-ATP)及3 μg/mL BSA之分析中針對重組KDR受體激酶域(Invitrogen)加以測試。聚E-Y(Sigma；2 mg/mL)用作受質。反應藉由於硝酸纖維素上點墨來終止，用1 M NaCl/1%磷酸洗滌該硝酸纖維素(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例9：肝配蛋白受體B4(EphB4)之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對EphB4之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、0.1% BME、10 μM ATP(2.5 μCi μ-32P-ATP)及3 μg/mL BSA之分析中針對重組肝配蛋白受體B4激酶域(Invitrogen)加以測試。聚E-Y(Sigma；2 mg/mL)用作受質。反應藉由於硝酸纖維素上點墨來終止，用1 M NaCl/1%磷酸洗滌該硝酸纖維素(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例10：表皮生長因子受體(EGFR)之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對EGFR激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、0.1% BME、10 μM ATP(2.5 μCi μ-32P-ATP)及3 μg/mL BSA之分析中針對重組EGF受體激酶域(Invitrogen)加以測試。聚E-Y(Sigma；2 mg/mL)用作受質。反應藉由於硝酸纖維素上點墨來終止，用1 M NaCl/1%磷酸洗滌該硝酸纖維素(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例11：KIT之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對KIT激酶之交叉活性或缺 乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、1 mM DTT、10 mM MnCl2、10 μM ATP(2.5 μCi μ-32P-ATP)及3 μg/mL BSA之分析中針對重組KIT激酶域(Invitrogen)加以測試。聚E-Y(Sigma；2 mg/mL)用作受質。反應藉由於硝酸纖維素上點墨來終止，用1 M NaCl/1%磷酸洗滌該硝酸纖維素(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例12：RET之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對RET激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、2.5 mM DTT、10 μM ATP(2.5 μCi μ-32P-ATP)及3 μg/mL BSA之分析中針對重組RET激酶域(Invitrogen)加以測試。最佳化Abl肽受質EAIYAAPFAKKK用作磷酸基接受者(200 μM)。反應藉由於磷酸纖維素薄片上點墨來終止，用0.5%磷酸洗滌該等薄片(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例13：血小板衍生生長因子受體(PDGFR)之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對PDGFR激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文 揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、2.5 mM DTT、10 μM ATP(2.5 μCi μ-32P-ATP)及3 μg/mL BSA之分析中針對重組PDG受體激酶域(Invitrogen)加以測試。最佳化Abl肽受質EAIYAAPFAKKK用作磷酸基接受者(200 μM)。反應藉由於磷酸纖維素薄片上點墨來終止，用0.5%磷酸洗滌該等薄片(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例14：FMS相關酪胺酸激酶3(FLT-3)之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對FLT-3激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、2.5 mM DTT、10 μM ATP(2.5 μCi μ-32P-ATP)及3 μg/mL BSA之分析中針對重組FLT-3激酶域(Invitrogen)加以測試。最佳化Abl肽受質EAIYAAPFAKKK用作磷酸基接受者(200 μM)。反應藉由於磷酸纖維素薄片上點墨來終止，用0.5%磷酸洗滌該等薄片(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例15：TEK受體酪胺酸激酶(TIE2)之表現及抑制分析
一或多種本發明化合物針對TIE2激酶之交叉活性或缺乏交叉活性可根據此項技術中已知之任何程序或下文揭 示之方法來量測。本文所述之化合物可在含有25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl2、2 mM DTT、10 mM MnCl2、10 μM ATP(2.5 μCi μ-32P-ATP)及3 μg/mLBSA之分析中針對重組TIE2激酶域(Invitrogen)加以測試。聚E-Y(Sigma；2 mg/mL)用作受質。反應藉由於硝酸纖維素上點墨來終止，用1 M NaCl/1%磷酸洗滌該硝酸纖維素(約6次，每次5-10分鐘)。薄片經乾燥且藉由磷成像來定量轉移之放射性。
實例16：B細胞活化及增殖分析
根據此項技術中已知之標準程序來確定一或多種本發明化合物抑制B細胞活化及增殖之能力。舉例而言，建立一種量測活細胞之代謝活性之活體外細胞增殖分析。該分析係使用阿爾瑪藍(Alamar Blue)還原法於96孔微量滴定盤中進行。Balb/c脾B細胞係歷經Ficoll-PaqueTM PLUS梯度，隨後使用MACS B細胞分離套組(Miletenyi)進行磁性細胞分離來純化。細胞於B細胞培養基(RPMI+10% FBS+青黴素/鏈黴素+50 μM bME+5 mM HEPES)中以90 μl在50,000個細胞/孔下塗鋪。本文揭示之化合物於B細胞培養基中稀釋且以10 μl體積添加。各盤在37℃及5% CO2下(0.2% DMSO最終濃度)培育30分鐘。接著添加50 μl於B細胞培養基中含有10 μg/ml LPS或5 μg/ml F(ab’)2驢抗小鼠IgM加2 ng/ml重組小鼠IL4之B細胞刺激混合物。各盤在37℃及5% CO2下培育72小時。添加15 μL體積之阿爾瑪藍試劑至各孔中且在37℃及5% CO2下培育各盤5小時。在560Ex/590Em下讀取阿爾瑪藍螢光，且使用GraphPad Prism 5計算IC50或EC50值。
實例17：腫瘤細胞株增殖分析
根據此項技術中已知之標準程序來確定一或多種本發明化合物抑制腫瘤細胞株增殖之能力。舉例而言，建立一種可進行以量測活細胞之代謝活性之活體外細胞增殖分析。該分析係使用阿爾瑪藍還原法於96孔微量滴定盤中進行。人類腫瘤細胞株係自ATCC獲得(例如MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)，於T75燒瓶中生長至匯合，用0.25%胰蛋白酶(trypsin)進行胰蛋白酶處理，用腫瘤細胞培養基(DMEM+10% FBS)洗滌一次，且於腫瘤細胞培養基中以90 μl在5,000個細胞/孔下塗鋪。本文揭示之化合物於腫瘤細胞培養基中稀釋且以10 μl體積添加。各盤在37℃及5% CO2下培育72小時。添加10 μL體積之阿爾瑪藍試劑至各孔中且在37℃及5% CO2下培育各盤3小時。在560Ex/590Em下讀取阿爾瑪藍螢光，且使用GraphPad Prism 5計算IC50值。預期結果顯示在所測試之條件下，一些本發明化合物為腫瘤細胞株增殖之強力抑制劑。
實例18：活體內抗腫瘤活性
本文所述之化合物可在一組人類及鼠類腫瘤模型中進行評估。
太平洋紫杉醇難醫治腫瘤模型
1.臨床獲得之卵巢癌模型。
此腫瘤模型係自卵巢癌患者之腫瘤生檢體建立。腫瘤生檢體係取自患者。
本文所述之化合物係使用每2日×5時程向攜帶階段化腫瘤之裸小鼠投與。
2. A2780Tax人類卵巢癌異種移植物(突變微管蛋白)。
A2780Tax為一種太平洋紫杉醇抗性人類卵巢癌模型。其係藉由共培育細胞與太平洋紫杉醇及作為MDR逆轉劑之維拉帕米(verapamil)而自敏感性親本A2780株系獲得。其抗性機制已顯示與MDR無關且歸因於編碼β-微管蛋白之基因中之突變。
本文所述之化合物可根據每2日×5時程向攜帶階段化腫瘤之小鼠投與。
3. HCT116/VM46人類結腸癌異種移植物(多藥物抗性)。
HCT116/VM46為一種自敏感性HCT116親本株系產生之MDR抗性結腸癌。在活體內，於裸小鼠中生長，已一致證明HCT116/VM46對太平洋紫杉醇具有較高抗性。
本文所述之化合物可根據每2日×5時程向攜帶階段化腫瘤之小鼠投與。
5. M5076鼠類肉瘤模型
M5076為一種由太平洋紫杉醇在活體內固有難醫治之小鼠纖維肉瘤。
本文所述之化合物可根據每2日×5時程向攜帶階段化腫瘤之小鼠投與。
一或多種本發明化合物可與其他治療劑在活體內組合 用於多藥物抗性人類結腸癌異種移植物HCT/VM46或此項技術中已知之任何其他模型(包括本文所述者)中。
預期結果顯示在所測試之條件下，一或多種本發明化合物為腫瘤活體內生長之強力抑制劑。
實例19：微粒體穩定性分析
根據此項技術中已知之標準程序測定一或多種本發明化合物之穩定性。舉例而言，藉由活體外分析來確定一或多種本發明化合物之穩定性。特定言之，建立一種當與來自肝之小鼠、大鼠或人類微粒體反應時量測一或多種本發明化合物之穩定性的活體外微粒體穩定性分析。微粒體與化合物之反應係在1.5 mL Eppendorf管中進行。各管含有0.1 μL 10.0 mg/ml NADPH；75 μL 20.0 mg/ml小鼠、大鼠或人類肝微粒體；0.4 μL 0.2 M磷酸鹽緩衝液及425 μL ddH2O。陰性對照(無NADPH)管含有75 μL 20.0 mg/ml小鼠、大鼠或人類肝微粒體；0.4 μL 0.2 M磷酸鹽緩衝液及525 μL ddH2O。藉由添加1.0 μL 10.0 mM測試化合物來起始反應。反應管在37℃下培育。在反應0、5、10、15、30及60分鐘時將100 μL樣品收集入含有300 μL冷甲醇之新Eppendorf管中。在15,000 rpm下離心樣品以移除蛋白質。經離心樣品之上清液轉移至新管中。在與微粒體反應之後，藉由液相層析/質譜(LC-MS)來量測上清液中之穩定化合物之濃度。
實例20：血漿穩定性分析
根據此項技術中已知之標準程序測定一或多種本發明 化合物於血漿中之穩定性。參見例如Rapid Commun.Mass Spectrom., 10：1019-1026。下列程序為使用人類血漿進行之HPLC-MS/MS分析；包括猴、狗、大鼠及小鼠之其他物種亦可用。在使用之前，冷凍肝素化人類血漿於冷水浴中解凍且在4℃下在2000 rpm下離心10分鐘。本發明化合物自400 μM儲備溶液添加至預加溫血漿之等分試樣中以產生最終分析體積400 μL(或對於半衰期測定而言為800 μL)，含有5 μM測試化合物及0.5% DMSO。在37℃下在振盪下培育反應物0分鐘及60分鐘，或對於半衰期測定，在37℃下在振盪下培育反應物0、15、30、45及60分鐘。藉由將50 μL培育混合物轉移至200 μL冰冷乙腈中且藉由振盪混合5分鐘來終止反應。在4℃下在6000×g下離心樣品15分鐘且將120 μL上清液移入清潔管中。樣品接著蒸發至乾燥且提交以供HPLC-MS/MS分析。
必要時，一或多種對照或參照化合物(5 μM)與測試化合物同時測試：一種化合物丙氧卡因(propoxycaine)具有低血漿穩定性及另一化合物丙胺太林(propantheline)具有中等血漿穩定性。
樣品於乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中復原且使用選擇反應監測(SRM)經由(RP)HPLC-MS/MS加以分析。HPLC條件由以下組成：具有自動進樣器之二元LC泵，混合模式，C12，2×20 mm管柱及梯度程式。對應於分析物之峰面積係由HPLC-MS/MS記錄。在60分鐘之後剩 餘之母體化合物相對於在零時剩餘之量的比率(表示為百分比)報導為血漿穩定性。在半衰期測定之情況下，在假定一級動力學之情況下，根據剩餘化合物(%)對時間之對數曲線之初始線性範圍的斜率來估計半衰期。
實例21：化學穩定性
根據此項技術中已知之標準程序測定一或多種本發明化合物之化學穩定性。以下詳述一種確定本發明化合物之化學穩定性之例示性程序。用於化學穩定性分析之預設緩衝液為在pH 7.4下之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)；可使用其他適合緩衝液。本發明化合物自100 μM儲備溶液添加至PBS之等分試樣中(一式兩份)以產生含有5 μM測試化合物及1% DMSO之最終分析體積400 μL(或對於半衰期測定，製備總樣品體積700 μL)。在37℃下在振盪下培育反應物0分鐘及24小時；對於半衰期測定，培育樣品0、2、4、6及24小時。藉由即刻添加100 μL培育混合物至100 μL乙腈中且渦旋5分鐘來終止反應。樣品接著儲存在-20℃下直至藉由HPLC-MS/MS進行分析。必要時，諸如苯丁酸氮芥(5 μM)之對照化合物或參照化合物與相關本發明化合物同時測試，因為此化合物歷經24小時之過程會大部分水解。使用選擇反應監測(SRM)經由(RP)HPLC-MS/MS分析樣品。HPLC條件由以下組成：具有自動進樣器之二元LC泵，混合模式，C12，2×20 mm管柱及梯度程式。對應於分析物之峰面積係由HPLC-MS/MS記錄。在24小時之後剩餘之母體化合物相 對於在零時剩餘之量的比率(表示為百分比)報導為化學穩定性。在半衰期測定之情況下，在假定一級動力學之情況下，根據剩餘化合物(%)對時間之對數曲線之初始線性範圍的斜率估計半衰期。
實例22：Akt激酶分析
通常使包含Akt/mTOR路徑之組分之細胞(包括(但不限於)L6肌母細胞、B-ALL細胞、B細胞、T細胞、白血病細胞、骨髓細胞、p190轉導細胞、費城染色體(philladelphia chromosome)陽性細胞(Ph+)及小鼠胚胎纖維母細胞)在細胞生長培養基(例如補充有胎牛血清及/或抗生素之DMEM)中生長且使其生長至匯合。
為比較一或多種本文揭示之化合物對Akt活化之影響，使該等細胞經血清饑餓隔夜且與一或多種本文揭示之化合物或約0.1% DMSO一起培育約1分鐘至約1小時，隨後用胰島素(例如100 nM)刺激約1分鐘至約1小時。藉由刮入含有諸如十二烷基硫酸鈉之清潔劑及蛋白酶抑制劑(例如PMSF)之冰冷溶解緩衝液中來使細胞溶解。在使細胞與溶解緩衝液接觸之後，溶液經音波短暫處理，藉由離心而澄清化，藉由SDS-PAGE解析，轉移至硝酸纖維素或PVDF中且使用針對磷酸-Akt S473、磷酸-Akt T308、Akt及β-肌動蛋白(actin)之抗體(Cell Signaling Technologies)進行免疫點墨。
實例23：血液中之激酶信號傳導
使用磷流法(phosflow method)量測血球中之 PI3K/Akt/mTor信號傳導(Methods Enzymol.2007；434：131-54)。此方法之優勢在於其在本質上為單細胞分析以致可偵測細胞異質性而非群體平均值。此允許併行區別由其他標記確定之不同群體中之信號傳導狀態。磷流亦具有高度定量性。為測試一或多種本文揭示之化合物之影響，未分化脾細胞或周邊血液單核細胞用抗CD3刺激以引發T細胞受體信號傳導。細胞接著經固定且針對表面標記及細胞內磷蛋白質加以染色。預期在所測試之條件下，本文揭示之抑制劑會抑制抗CD3介導之對Akt-S473及S6之磷酸化，而雷帕黴素會抑制S6磷酸化且增強Akt磷酸化。
類似地，全血之等分試樣與媒劑(例如0.1% DMSO)或各種濃度之激酶抑制劑一起培育15分鐘，隨後添加刺激物以交聯T細胞受體(TCR)(抗CD3及二次抗體)或使用抗輕鏈抗體(Fab’2片段)交聯B細胞受體(BCR)。在約5及15分鐘之後，樣品經固定(例如用4%冷多聚甲醛固定)並用於磷流分析。表面染色用於使用針對為此項技術所知之細胞表面標記之抗體來區分T細胞與B細胞諸如Akt及S6之激酶受質之磷酸化程度係接著藉由培育經固定細胞與對此等蛋白質之磷酸化同功異形體具有特異性之經標記抗體加以量測。細胞群體接著藉由流動式細胞測量術加以分析。
預期結果顯示在所測試之條件下，一或多種本發明化合物為血球中PI3K、mTOR及Akt信號傳導之一或多者之 一或多個成員的強力及選擇性抑制劑。
實例24：群落形成分析
在各種藥物組合存在下將用p190 BCR-Abl反轉錄病毒新鮮轉型之鼠類骨髓細胞(在本文中稱為p190轉導細胞)於M3630甲基纖維素培養基中與於約30%血清中之重組人類IL-7一起塗鋪約7日，且藉由在顯微鏡下進行目視檢查來對形成之群落數計數。
或者，在初始診斷或復發後自費城染色體陽性(Ph+)及陰性(Ph-)患者獲得人類周邊血液單核細胞。分離活細胞且富集CD19+ CD34+ B細胞祖細胞。在隔夜液體培養之後，細胞於補充有細胞激素(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配體及紅血球生成素(erythropoietin))及各種濃度之已知化學治療劑與任一本發明化合物之組合的methocult GF+ H4435(Stem Cell Tehcnologies)中塗鋪12-14日後藉由顯微術對群落計數。此方法可用於測試累加或協同活性之跡象。
預期結果顯示在所測試之條件下，一或多種本發明化合物為p190轉導細胞群落形成之強力及選擇性抑制劑。
實例25：激酶抑制劑對白血病細胞之活體內效應
雌性接受者小鼠經間隔約4小時之兩劑γ源致死照射，每劑約5 Gy。在第二放射劑量之後約1小時，用約1×106個白血病細胞(例如Ph+人類或鼠類細胞或p190轉導骨髓細胞)靜脈內注射小鼠。此等細胞與放射保護劑量之來自3-5週齡供體小鼠之約5×106個正常骨髓細胞一起 投與。給予接受者於水中之抗生素且每日監測。使在約14日之後患病之小鼠安樂死且收集淋巴器官以進行分析。激酶抑制劑治療在白血病細胞注射之後約十日開始且每日持續直至小鼠患病或移植後最多約35日。抑制劑係藉由經口灌洗給予。
在約第10日(治療前)及在安樂死後(治療後)收集周邊血液細胞，使其與經標記抗hCD4抗體接觸且藉由流動式細胞測量術計數。此方法可用於證明在所測試之條件下，相較於用單獨已知化學治療劑(例如格列衛)進行之治療，一或多種本文揭示之化合物與已知化學治療劑之組合的協同效應會顯著降低白血病血球計數。
實例26：治療狼瘡疾病模型小鼠
缺乏對抗B細胞中之PI3K信號傳導之抑制性受體FcγRIIb的小鼠以高外顯率顯現狼瘡。FcγRIIb基因剔除小鼠(R2KO，Jackson Labs)被視為該人類疾病之一種有效模型，因為一些狼瘡患者顯示FcγRIIb之表現或功能降低(S.Bolland及J.V.Ravtech 2000.Immunity 12：277-285)。
R2KO小鼠在約4-6個月之年齡內顯現伴有抗核抗體之狼瘡樣疾病、腎絲球性腎炎及蛋白尿症。對於此等實驗，雷帕黴素類似物RAD001(可自LC Laboratories獲得)用作基準化合物且經口投與。此化合物已顯示會改善B6.Sle1z.Sle3z模型中之狼瘡症狀(T.Wu等人J.Clin Invest.117：2186-2196)。
諸如R2KO、BXSB或MLR/Ipr之狼瘡疾病模型小鼠在約 2個月大時經治療，近乎持續約兩個月。給予小鼠以下劑量：媒劑、RAD001約10 mg/kg，或本文揭示之化合物約1 mg/kg至約500 mg/kg。獲得近乎整個測試時期之血液及尿樣品，且測試其抗核抗體(血清稀釋液中)或蛋白質濃度(尿中)。亦藉由ELISA測試血清之抗ssDNA及抗dsDNA抗體。在第60日時使動物安樂死且收集組織以量測脾重量及腎病。評估用H&E染色之腎切片中之腎絲球性腎炎。在中止治療之後使用相同終點研究其他動物約兩個月。
此項技術中建立之此模型可用於測試本文揭示之激酶抑制劑可抑制或延遲狼瘡疾病模型小鼠中之狼瘡症狀發作。
實例27：鼠類骨髓移植分析
雌性接受者小鼠經γ射線源致死照射。在放射劑量之後約1小時，小鼠用來自早期繼代p190轉導培養物之約1×106個白血病細胞注射(例如如Cancer Genet Cytogenet.2005年8月；161(1)：51-6中所述)。此等細胞與放射保護劑量之來自3-5週齡供體小鼠之約5×106個正常骨髓細胞一起投與。給予接受者於水中之抗生素且每日監測。使在約14日之後患病之小鼠安樂死且收集淋巴器官以進行流動式細胞測量及/或磁性富集。治療在約第10日開始且每日持續直至小鼠患病或在移植後最多約35日之後。藥物係藉由經口管飼(口服(p.o.))給予。在一先導實驗中，鑒別不具治癒性但會使白血病發作延 遲約一週或一週以下之化學治療劑的劑量；對照用媒劑治療或用先前顯示會延遲而非治癒此模型中之白血病生成之化學治療劑(例如伊馬替尼，約70mg/kg，每日兩次)治療。對於第一階段，使用表現eGFP之p190細胞，且死後分析限於藉由流動式細胞測量術列舉骨髓、脾及淋巴結(LN)中之白血病細胞的百分比。在第二階段中，使用表現無尾形式之人類CD4之p190細胞且死後分析包括自脾磁性揀選hCD4+細胞，隨後對以下關鍵信號傳導終點進行免疫點墨分析：p Akt-T308及S473；pS6及p4EBP-1。作為免疫點墨偵測之對照，在存在或不存在本發明之激酶抑制劑下培育經揀選細胞，隨後進行溶解。視情況，「磷流」用於在不進行先前揀選之情況下偵測hCD4閘控細胞中之p Akt-S473及pS6-S235/236。若例如藥物治療之小鼠在第35日時間點時尚未顯現臨床白血病，則此等信號傳導研究特別適用。產生卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)存活圖且根據此項技術中已知之方法進行統計分析。單獨以及累積分析由p190細胞獲得之結果。
在第10天在著手治療之前即刻開始，每週一次自所有小鼠獲得周邊血液樣品(100-200 μl)。血漿用於量測藥物濃度，且分析細胞之如本文所述之白血病標記(eGFP或hCD4)及信號傳導生物標記。
此項技術中已知之此一般性分析可用於測試有效治療劑量之本文揭示之化合物可用於抑制白血病細胞之增殖。
實例28：大鼠顯現性第II型膠原蛋白誘導之關節炎分 析
為研究本發明化合物對自體免疫疾病關節炎之影響，使用膠原蛋白誘導之顯現關節炎模型。在第0日時給予雌性路易斯(Lewis)大鼠膠原蛋白注射液。第II型牛膠原蛋白於0.01 N乙酸中製備成4 mg/ml溶液。等體積之膠原蛋白及弗氏不完全佐劑(Freund’s incomplete adjuvant)藉由人工混合加以乳化直至乳化物質珠粒於水中保持其形式。各齧齒動物在各注射時間遍佈背部上之三個皮下部位接受300 μl混合物注射液。
經口化合物投藥在第0日開始且持續直至第16日，在間隔12小時下每日用媒劑(5% NMP、85% PEG 400、10% Solutol)或於媒劑中之本發明化合物或對照(例如甲胺蝶呤)投藥。在第0、3、6、9-17日對大鼠稱重且在第9-17日對踝進行卡尺量測。獲取最終體重，且接著在第17日使動物安樂死。在安樂死之後，抽取血液且移除後爪及膝部。進一步處理血液以用於藥物動力學實驗以及抗第II型膠原蛋白抗體ELISA分析。對後爪稱重且接著與膝部一起保存在10%福馬林(formalin)中。隨後處理爪及膝部以用於顯微分析。對肝、脾及胸腺稱重。製備坐骨神經以用於組織病理學分析。
固定膝部及踝關節1-2日且脫鈣4-5日。踝關節縱向切成兩半，且膝部沿前平面切成兩半。處理、包埋、切斷且用甲苯胺藍染色關節。根據下列準則對關節進行計分： 膝部及踝發炎
0=正常
1=發炎性細胞於滑膜/關節旁組織中之浸潤最小
2=輕度浸潤
3=中度浸潤伴有中度水腫
4=顯著浸潤伴有顯著水腫
5=重度浸潤伴有重度水腫
踝血管翳
0=正常
1=血管翳於軟骨及軟骨下骨中之浸潤最小
2=輕度浸潤(在邊緣區處有<1/4脛骨或跗骨)
3=中度浸潤(在邊緣區處有1/4至1/3脛骨或小跗骨受影響)
4=顯著浸潤(在邊緣區處有1/2至3/4脛骨或跗骨受影響)
5=重度浸潤(在邊緣區處有>3/4脛骨或跗骨受影響、總體構造嚴重變形)
膝部血管翳
0=正常
1=血管翳於軟骨及軟骨下骨中之浸潤最小
2=輕度浸潤(遍佈脛骨或股骨之表面或軟骨下區域之至多1/4)
3=中度浸潤(遍佈脛骨或股骨之表面或軟骨下區域之>1/4但<1/2)
4=顯著浸潤(遍佈脛骨或股骨表面之1/2至3/4)
5=重度浸潤(覆蓋>3/4表面)
軟骨損傷(踝，著重於小跗骨)
0=正常
1=最輕度=甲苯胺藍染色最輕度至輕度喪失，不伴有明顯軟骨細胞喪失或膠原蛋白破壞
2=輕度=甲苯胺藍染色輕度喪失，伴有灶性輕度(淺表)軟骨細胞喪失及/或膠原蛋白破壞
3=中度=甲苯胺藍染色中度喪失，伴有多灶性中度(深度達到中間區)軟骨細胞喪失及/或膠原蛋白破壞，較小跗骨受影響達到1/2-3/4深度
4=顯著=甲苯胺藍染色顯著喪失，伴有多灶性顯著(深度達到深度區)軟骨細胞喪失及/或膠原蛋白破壞，一或多個小跗骨之軟骨厚度完全喪失
5=重度=甲苯胺藍染色重度擴散性喪失，伴有多灶性重度(深度達到潮線(tide mark))軟骨細胞喪失及/或膠原蛋白破壞
軟骨損傷(膝部、著重於股骨髁)
0=正常
1=最輕度=甲苯胺藍染色最輕度至輕度喪失，不伴有明顯軟骨細胞喪失或膠原蛋白破壞
2=輕度=甲苯胺藍染色輕度喪失，伴有灶性輕度(淺表)軟骨細胞喪失及/或膠原蛋白破壞
3=中度=甲苯胺藍染色中度喪失，伴有多灶性至擴散 性中度(深度達到中間區)軟骨細胞喪失及/或膠原蛋白破壞
4=顯著=甲苯胺藍染色顯著喪失，伴有多灶性至擴散性顯著(深度達到深度區)軟骨細胞喪失及/或膠原蛋白破壞或單一股骨表面完全或接近完全喪失
5=重度=甲苯胺藍染色重度擴散性喪失，股骨及/或脛骨兩者上伴有多灶性重度(深度達到潮線)軟骨細胞喪失及/或膠原蛋白破壞
骨吸收(踝)
0=正常
1=最輕度=吸收區域較小，用低放大率不易於顯而易見，破骨細胞稀少
2=輕度=吸收區域更多，用低放大率不易於顯而易見，破骨細胞更多，在邊緣區處有<1/4脛骨或跗骨經吸收
3=中度=骨髓小梁及皮質骨明顯吸收，皮質中無完全厚度缺陷，一些骨髓小梁喪失，病變用低放大率顯而易見，破骨細胞更多，在邊緣區處有1/4至1/3脛骨或跗骨受影響
4=顯著=皮質骨中有完全厚度缺陷，常伴有剩餘皮質表面之輪廓變形，骨髓骨顯著喪失，破骨細胞眾多，在邊緣區處有1/2-3/4脛骨或跗骨受影響
5=重度=皮質骨中有完全厚度缺陷，常伴有剩餘皮質表面之輪廓變形，骨髓骨顯著喪失，破骨細胞眾多，在邊緣區處有>3/4脛骨或跗骨受影響，總體構造嚴重變形
骨吸收(膝部)
0=正常
1=最輕度=吸收區域較小，用低放大率不易於顯而易見，破骨細胞稀少
2=輕度=吸收區域更多，涉及1/4脛骨或股骨表面(中部或側部)之軟骨下骨明確喪失
3=中度=涉及>1/4但<1/2脛骨或股骨表面(中部或側部)之軟骨下骨明顯吸收
4=顯著=涉及1/2但<3/4脛骨或股骨表面(中部或側部)之軟骨下骨明顯吸收
5=重度=歸因於涉及>3/4脛骨或股骨表面(中部或側部)之破壞，整個關節變形
使用史都登氏t檢定(Student's t-test)或其他適當檢定(ANOVA連同事後檢定(post-test))在顯著性設定在5%顯著性水準下評估對體重/爪重、爪AUC參數及組織病理學參數之統計分析。使用下式計算爪重及AUC之抑制百分比：抑制%=A-B/A×100
A=疾病控制平均值-平均正常值
A=治療平均值-平均正常值
預期結果顯示相對於單獨媒劑控制或甲胺蝶呤控制，本發明化合物展現關節炎誘導之踝直徑增加隨時間顯著降低，且以下種類之至少一或多者中之踝組織病變減輕：如上所述之發炎、血管翳、軟骨損傷及骨吸收。預期結 果顯示一或多種本發明化合物可適用於治療及減輕關節炎疾病症狀。
進一步預期結果顯示在10、20及60 mg/kg劑量之所選測試化合物下，血清抗第II型膠原蛋白含量降低，表明一或多種本發明化合物不僅可適用於治療及減輕關節炎疾病症狀，而且亦可適用於抑制自體免疫反應本身。
實例29：用大鼠建立之第II型膠原蛋白誘導之關節炎分析
為檢查本發明化合物抑制於大鼠中10日建立之第II型膠原蛋白誘導之關節炎的發炎、軟骨破壞及骨吸收之劑量反應性功效，每日一次或每日兩次持續6日經口投與化合物。
使雌性路易斯大鼠麻醉且給予如先前在第0日所述製備並投與之膠原蛋白注射液。在第6日，使動物麻醉且給予第二劑膠原蛋白注射液。在第9日對正常(疾病前)右踝關節及左踝關節進行卡尺量測。在第10-11日，關節炎通常出現且將大鼠隨機分入治療組。在踝關節膨脹明顯形成且有雙側疾病跡象之後進行隨機化。
在動物被選擇招募於研究中之後，治療係藉由經口途徑起始。給予動物媒劑、對照(恩利(Enbrel))或化合物劑量，每日兩次或每日一次(分別為BID或QD)。對於經口溶液而言，使用每公斤2.5毫升(BID)或5毫升(QD)體積在第1-6日進行投藥。在確定關節炎之後1-7日對大鼠稱重且每日對踝進行卡尺量測。在第7日獲取 最終體重且使動物安樂死。
預期結果顯示在所測試之條件下，所選測試化合物使平均踝直徑增加隨時間降低。
實例30：佐劑誘導之關節炎分析
大鼠之鞘內導管插入
用鞘內(IT)導管植入經異氟烷麻醉之路易斯大鼠(200-250 g)。在6日恢復期之後，除似乎具有感覺或運動異常之動物(通常少於總數之5%)之外的所有動物皆用於實驗。對於IT投藥，經由導管依次注射10 μl藥物或鹽水及10 μl等張鹽水。
佐劑關節炎及藥物治療
在導管植入之後數日之第0日在尾部底部用0.1 ml完全弗氏佐劑(CFA)免疫路易斯大鼠(n=6/組)。藥物(例如一或多種本發明化合物或媒劑)治療通常在第8日開始且每日持續直至第20日。關節炎之臨床徵象通常在第10日開始，且每隔一天藉由水置換器官充滿度測量術(water displacement plethysmometry)測定爪膨脹。
預期結果顯示一或多種本發明化合物可適用於治療一或多種本文所述之疾病或病狀。
實例31：齧齒動物藥物動力學分析
為研究本發明化合物之藥物動力學，根據下表對一組4-10週齡之小鼠分組：
將本發明化合物溶解於適當媒劑(例如5% 1-甲基-2-吡咯啶酮、85%聚乙二醇400、10% Solutor)中且在12小時間隔下每日經口投與。在投與最終化合物之後2小時，使所有動物在CO2中安樂死。即刻收集血液且保持在冰上以供血漿分離。血漿係藉由在5000 rpm下離心10分鐘來分離。冷凍收集之血漿以供藥物動力學偵測。
預期結果顯示本發明化合物之藥物動力學參數，諸如吸收、分佈、代謝、排泄及毒性。
實例32：嗜鹼性球測試(Basotest)分析
使用Orpegen Pharma嗜鹼性球測試試劑套組進行嗜鹼性球測試分析。肝素化全血與測試化合物或溶劑一起在37℃下預培育20分鐘。血液接著依次與分析套組刺激緩衝液(以使細胞致敏以達成反應)及過敏原(塵蟎(dust mite)提取物或草提取物)一起培育20分鐘。藉由在冰上培育血液樣品來終止去顆粒過程。細胞接著用用以偵測嗜鹼性粒細胞之抗IgE-PE及用以偵測gp53(一種在活化嗜鹼性球上表現之醣蛋白)之抗gp53-FITC標記。在染色之後，藉由添加溶解溶液來溶解紅血球。洗滌細胞，且藉由流動式細胞測量術加以分析。當在此分析中評估時，測試化合物在次微莫耳濃度範圍下抑制過敏原誘導之嗜鹼性粒細胞活化。預期結果顯示在所測試之條件下， 一或多種本發明化合物能夠抑制過敏原誘導之嗜鹼性球活化。
實例33：使用本發明化合物抑制腫瘤生長
細胞株
相關細胞株(A549、U87、ZR-75-1及786-O)係自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection,ATCC，Manassas,VA)獲得。使細胞增殖且在早期繼代(例如第3繼代)下低溫保存。一個等分試樣用於進一步增殖以獲得足夠細胞用於一種TGI研究(在約第9繼代下)。
動物
雌性無胸腺裸小鼠係由Harlan供應。所接收之小鼠為4至6週齡。所有小鼠在處理之前皆馴化約一日至兩週。小鼠舍飼於微型隔離籠中且在特定無病原體條件下供養。小鼠用經照射之小鼠食物餵食且提供隨意可用之高壓滅菌水。
腫瘤異種移植物模型
小鼠用0.01至0.5 ml腫瘤細胞(每個小鼠約1.0×105至1.0×108個細胞)在右側腹中皮下接種。在接種之後5至10日，使用卡尺量測腫瘤且例如使用動物研究管理軟體，諸如Study Director V.1.6.70(Study Log)計算腫瘤重量。使用Study Director將腫瘤尺寸約120 mg之小鼠配對入所要組中(第1日)。當小鼠經配對時記錄體重。每週一至四次對腫瘤體積及體重進行量測且至少每日一次進行大體觀測(gross observation)。在第1日，藉由 經口管飼或當指示時藉由靜脈內投與本發明化合物及參照化合物以及媒劑對照。在實驗之最後一日，在末次劑量之後1-4小時致死小鼠且收集其腫瘤。切除腫瘤且切成兩個切片。三分之一之腫瘤固定於福馬林中且包埋於石蠟塊中且剩餘三分之二之腫瘤快速冷凍並儲存在-80℃下。
資料及統計分析
利用下式計算平均腫瘤生長抑制(TGI)：
自第1日開始尺寸退行之腫瘤自計算移除。使用下式計算相對於第1日腫瘤重量顯示退行之腫瘤的個別腫瘤收縮率(TS)。計算並報導各組之平均腫瘤收縮率。
模型可用於顯示在所測試之條件下，本發明化合物是否可抑制腫瘤細胞生長，諸如腎癌細胞生長、乳癌細胞生長、肺癌細胞生長或膠質母細胞瘤細胞生長。
實例34：抑制具有PI3Kα突變之腫瘤細胞之PI3K路徑及增殖
通常使在PI3Kα中包含一或多個突變之細胞(包括(但不限於)乳癌細胞(例如MDA-MB-361、T47D、SKOV-3))及在PTEN中包含一或多個突變之細胞(包括(但不限於)前列腺癌細胞(例如PC3))生長於諸如補充有胎牛血清 及/或抗生素之DMEM的細胞生長培養基中，且使其生長至匯合。接著用各種濃度之測試化合物處理細胞約2小時且隨後於細胞溶解緩衝液中溶解。細胞溶解產物依次經受SDS-PAGE及西方墨點分析以偵測下游信號傳導標記，包括(但不限於)pAKT(S473)、pAKT(T308)、pS6及p4E-BP1。亦可量測細胞在本發明化合物，諸如化合物A(表3之化合物54)或化合物B(表1之化合物1)之各種劑量下之增殖程度(及增殖抑制)。β-肌動蛋白可用作持家蛋白質(housekeeping protein)以確定適當裝載量。第7圖顯示西方墨點，其描述在PC3模型中化合物B對絲胺酸473處之Akt磷酸化超過對酥胺酸308處之Akt磷酸化的差異性抑制(頂部版面)。亦展示在SKOV-3模型中Pan-PI3K抑制劑相對於化合物B之Akt磷酸化抑制比較。第12圖顯示西方墨點，其描述相對於PC3細胞，化合物A在MDA-MB-361細胞中對絲胺酸473處之Akt磷酸化的抑制，指示相對於在PTEN路徑中具有突變之細胞，本發明化合物能夠優先抑制在PI3Kα路徑中具有突變之細胞之腫瘤增殖。相對於針對PC3細胞之pAKT的IC50為約10,000 nM，化合物A抑制MDA-MB-361細胞之pAKT的IC50為約1000 nM。類似地，相對於針對PC3細胞之細胞增殖的IC50為>10,000 nM，化合物A抑制MDA-MB-361細胞之細胞增殖的IC50為約1900。
描述化合物A對PI3Kα活性升高之細胞株中PI3K路徑之抑制的西方墨點展示於第11圖中。MDA-MB-361 (PIK3CA-E545K)、MDA-MB-453(PIK3CA-H1047R)及SK-Br3(Her2)細胞用各種濃度之化合物A處理2小時且隨後進行溶解。細胞溶解產物如上所述依次經受SDS-PAGE及西方墨點分析以偵測下游路徑標記。左行顯示來自具有PIK3CA突變之MDA-MB-361乳癌細胞之資料。中間行顯示來自具有PIK3CA突變之MDA-MB-453乳癌細胞之資料。右行顯示來自具有HER2突變之SKBr3乳癌細胞之資料。
化合物A對具有PI3Kα突變之腫瘤細胞之增殖的影響展示於第13圖中。細胞於90 μl生長培養基中以每孔5000-10,000個細胞接種於96孔平底盤中。添加預稀釋之化合物(在10倍最終濃度下)或DMSO(對照)。製備化合物以使劑量範圍經由3倍連續稀釋自最終濃度30 μM延伸至14 nM(8點曲線)。最終DMSO濃度為0.3%。細胞在37℃下於CO2培育箱中培育72小時。在72小時之後，使用CellTiter-Glo發光試劑(Promega，PR-G7573)量測增殖。每孔添加等於各孔中存在之培養基體積之100 μL CellTiter-Glo試劑。在軌道振盪器上混合內含物30分鐘以溶解細胞。在PerkinElmer EnVision盤讀取器上讀取所發之光。使用S形劑量反應非線性回歸擬合於GraphPad Prism中產生曲線及IC50值。抑制%計算為：1-(細胞+抑制劑)-背景信號)/(細胞+DMSO)-背景信號)×100。
實例35：活體外抑制血管生成
使用血管形成分析，諸如藉由使用血管形成分析套組(例如可購自Invitrogen)評估在測試化合物存在下之血管生成抑制。可使用內皮細胞株，諸如人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)活體外量測血管生成能力。根據套組說明書，在存在或不存在化合物下進行分析。簡言之，凝膠基質施加於細胞培養物表面，細胞連同生長因子一起添加至基質覆蓋之表面，其中一些樣品亦接受抑制劑化合物，對於對照樣品(未添加化合物)，在37℃及5% CO2下培育細胞足夠長久以形成血管結構(諸如隔夜)，使用細胞可滲透染料(例如鈣黃綠素(calcein))對細胞染色，且觀察細胞以鑒別血管形成程度。相對於未受抑制之對照細胞，血管形成之任何降低皆指示血管生成抑制。基於測試之劑量及相應血管形成抑制程度，計算血管形成之IC50值。細胞活力之IC50值可使用此項技術中已知之許多方法，諸如區分活細胞與死細胞之染色法(例如可購自Invitrogen之Image-iT DEAD Green活力染色)加以量測。
實例36：於異種小鼠乳癌模型中之活體內功效
具有由植入人類乳腺癌細胞MDA-MB-361(PI3Kα/HER2癌)產生之腫瘤(150-250 mm3)之裸小鼠分入未治療對照組(單獨媒劑)及治療組中。治療組中之小鼠進一步分成接受60 mg/kg(60 mpk)之PI3Kα抑制劑(化合物A)、0.3 mg/kg之mTOR抑制劑(化合物B)，或化合物A與化合物B之組合的小鼠。亦包括接受單獨或與化合物 B組合之5 mg/kg之太平洋紫杉醇(靜脈內)的組。治療組中之小鼠每日藉由經口灌洗接受確定劑量持續30日，在該時間期間，如上所述(例如每2-5日)計算腫瘤重量。在投與治療劑之後定期監測血糖。在末次治療之後2小時，收集腫瘤且如上所述藉由西方墨點分析蛋白質。化合物對脾中之邊緣區B細胞之定位/活力的影響亦在治療結束時加以評估。用化合物A與化合物B之組合進行之治療對臨床前乳癌模型中之腫瘤重量的協同效應展示於第2圖中。此等結果進一步由第3圖所支持，該圖進一步展示激酶活性之各種標記之含量的西方墨點結果。
進行一個類似實驗，其中具有由植入人類乳腺癌細胞MDA-MB-361(PI3Kα/HER2癌)產生之腫瘤之裸小鼠分入未治療對照組(單獨媒劑)及治療組中。治療組中之小鼠接著進一步分成接受60 mg/kg(60 mpk)之PI3Kα抑制劑(化合物A)、為雷帕黴素之mTOR抑制劑(0.5 mg/kg，腹膜內)，或化合物A與雷帕黴素之組合的小鼠。在第30日停止用化合物治療腫瘤(MDA-MB-361)。每2-5日對腫瘤進行量測。第4圖展示用化合物A與雷帕黴素進行之組合治療在此臨床前乳癌模型中之協同效應。
一個使用786-O細胞(一種具有非突變PI3Kα之人類腎癌細胞株)替代MDA細胞之類似實驗用於進一步證明測試化合物之特異性。化合物A在60及120 mg/kg下經口投與且化合物A以溶液形式在1 mg/kg(QD)下經口投與。舉例而言，PI3Kα抑制劑與對mTor具有特異性之 激酶抑制劑進行比較。對mTor具有親和力之抑制劑(化合物B)有效抑制此模型中之激酶活性(藉由對下游標記進行西方墨點分析所量測)及腫瘤生長，而PI3Kα抑制劑(化合物A)儘管仍然顯示一些抗腫瘤活性，但相較於在由MDA產生之腫瘤中所見之活性，其活性降低(比較第2圖與第6圖)。第6C圖亦提供所比較之兩種抑制劑之生物化學效能資料。使用PI3激酶HTRF®分析套組(Millipore Corporation)分析PI3激酶α、β、γ及δ活性。自Millipore Corporation獲得純化重組PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ。純化重組PI3K用於在10 μM ATP存在下催化磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(PIP2)磷酸化成磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)。發射比轉換成抑制百分比且輸入GraphPad Prism軟體中。使用在20 μM至0.1 nM(12點曲線)之範圍內之濃度計算為達成抑制酶活性50%所必需之化合物A或B之濃度(IC50)。使用在GraphPad Prism 5中可用之非線性回歸模型確定IC50值。
第9圖展示描述使用70 mg/kg Pan-PI3K抑制劑及60 mg/kg化合物A，乳癌模型之腫瘤重量降低(左版面)及70 mg/kg Pan-PI3K抑制劑相較於60 mg/kg化合物A，MZB細胞於小鼠脾中之存在降低(右版面)的圖。在末次劑量之後2小時收集脾，處理且用適當抗體(邊緣區B細胞：B220+；CD23-；CD21hi)染色並使用Guava Cytosoft 5.2軟體在GUAVA EasyCyte FACS機器上分析染色。此資料顯示與Pan-PI3K抑制劑不同，作為選擇性PI3Kα抑制 劑之化合物(諸如化合物A)不影響邊緣區B細胞之定位/活力。
實例37：TNP-Ficoll T細胞非依賴性B細胞活化分析
為測試本發明化合物抑制T細胞非依賴性抗體產生之效應，如本文所述使用TNP-Ficoll B細胞活化分析。將本發明化合物溶解於適當媒劑(例如5% 1-甲基-2-吡咯啶酮、85%聚乙二醇400、10% Solutor)中。在TNP-Ficoll處理之前約1小時向4-10週齡小鼠經口投與化合物。為研究化合物對B細胞活化之影響，根據下表對一組小鼠分組：
在第7日末次化合物投藥之後2小時使組1中之四個動物及組2中之八個動物於CO2中安樂死。即刻藉由心臟穿刺收集血液且在37℃下保持1小時以達成凝結，隨後在4℃下培育隔夜以使凝塊收縮。次日，藉由傾析且在3000 rpm下離心10分鐘來收集血清。收集之血清接著冷凍在-80℃下以供未來分析。
藉由如本文所述之ELISA分析血清樣品之抗TNP抗體效價。TNP-BSA於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中在10 μg/ml之濃度下以每孔100 μl塗佈於Nunc Maxisorb微量滴定盤上。在室溫下培育Maxisorb盤1.5小時且移除溶液。每孔添加200 μl阻斷緩衝液(例如含1% BSA之PBS)至各孔中且在室溫下培育1小時。盤用每孔200 μl PBS 0.05%吐溫-20(洗滌緩衝液)洗滌一次。添加來自各小鼠之血清於阻斷緩衝液中之1：2稀釋液至微量滴定盤之第一行(1)中之各孔中。於第1行之各孔中之血清接著於阻斷緩衝液中稀釋3倍且添加至第2行中。於第2行之各孔中之血清於阻斷緩衝液中稀釋3倍且添加至第3行中。跨越微量滴定盤之十二行重複該程序。在室溫下培育微量滴定盤1小時。自盤移除血清且盤用洗滌緩衝液洗滌三次。添加每孔100 μl於阻斷緩衝液中以1：250稀釋之山羊抗小鼠IgG3-HRP至各孔中且在室溫下培育1小時。自微量滴定盤移除抗小鼠IgG3-HRP且盤用洗滌緩衝液洗滌六次。以每孔100 μl添加HRP受質(200 μl ABTS溶液+30% H2O2+10 ml檸檬酸鹽緩衝液)至各孔中，在黑暗中培育2-20分鐘且以分光光度測定法在405 nm下測定抗TNP IgG3之量。類似地，分別使用抗小鼠IgM-HRP及抗小鼠Ig-HRP測定抗TNP IgM及總抗TNP Ab。
顯示Pan-PI3K抑制劑而非PI3Kα抑制劑(諸如化合物A)活體內阻斷B細胞功能之圖展示於第8圖中。小鼠用TNP-Ficoll免疫且用1)媒劑、2)70 mg/kg GDC0941、3) 30 mg/kg化合物A、4)60 mg/kg化合物A或5)120 mg/kg化合物A處理7日。使用ELISA量測抗體產量且繪製成用媒劑處理之對照組之百分比。
實例38：對mTOR路徑之活體外效應
如實例34中所述進行使用用各種濃度之化合物B或雷帕黴素處理之786-O細胞之活體外實驗。隨後溶解細胞且細胞溶解產物依次經受SDS-PAGE及西方墨點分析以偵測下游路徑標記pNDRG1。第5圖中展示之結果指示雷帕黴素相對於化合物B對mTORC1及mTORC2之差異性效應。
儘管本文已展示且描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將顯而易知此等實施例僅藉由舉例方式提供。眾多變化形式、改變及替代目前將為熟習此項技術者在不脫離本發明之情況下所想到。應瞭解本文所述之本發明實施例之各種替代物可用於實施本發明。意欲下列申請專利範圍限定本發明之範疇且藉此涵蓋此等申請專利範圍之範疇內之方法及結構及其等效物。
儘管本文已展示且描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將顯而易知此等實施例僅藉由舉例方式提供。眾多變化形式、改變及替代目前將為熟習此項技術者在不脫離本發明之情況下所想到。應瞭解本文所述之本發明實施例之各種替代物可用於實施本發明。意欲下列申請專利範圍限定本發明之範疇且藉此涵蓋此等申請專利範圍之範疇內之方法及結構及其等效物。
本發明之新穎特徵特定闡述於隨附申請專利範圍中。藉由參考闡述其中利用本發明之原理之說明性實施例的下列實施方式以及隨附圖式將獲得對本發明之特徵及優勢的更佳瞭解，其中：第1圖為在人類癌症中活化之多個且不同信號傳導路徑之示意圖。
第2圖為展示用PI3-激酶α抑制劑(化合物A)與mTOR抑制劑(化合物B)進行之組合治療對臨床前乳癌模型中腫瘤重量之協同效應的圖。
第3圖為描述用化合物A與化合物B進行之組合治療關於下調Akt及S6磷酸化之協同效應的西方墨點。
第4圖為展示用化合物A與雷帕黴素進行之組合治療關於降低臨床前乳癌模型之腫瘤體積之協同效應的圖。
第5圖展示A)對由mTORC1及mTORC2介導之不同信號傳導路徑之說明及B)描述mTORC1依賴性NRDG1磷酸化對化合物B而非雷帕黴素之敏感性之西方墨點。
第6圖展示A)描述PTEN突變陰性對照腫瘤模型中化合物B之選擇性超過化合物A的圖，B)描述化合物B而非化合物A選擇性抑制PTEN突變細胞中之Akt、S6及4EBP磷酸化的西方墨點，及C)描述化合物A抑制PI3Kα之特異性超過mTOR及其他PI3K同功異形體且化合物B抑制mTOR之特異性超過PI3K同功異形體的圖。
第7圖為描述化合物B對絲胺酸473處之Akt磷酸化超過對酥胺酸308處之Akt磷酸化之差異性抑制的西方墨點(頂部版面)。亦展示Pan-PI3K抑制劑相對於化合物B之Akt磷酸化抑制比較。
第8圖為顯示Pan-PI3K抑制劑而非化合物A活體內阻斷B細胞功能之圖。小鼠用TNP-Ficoll免疫且用1)媒劑；2)70 mg/kg GDC0941；3)30 mg/kg化合物A；4)60 mg/kg化合物A；或5)120 mg/kg化合物A處理7日。抗體產量量測為用媒劑處理之對照組之百分比。
第9圖展示使用70 mg/kg Pan-PI3K抑制劑及60 mg/kg化合物A，乳癌模型之腫瘤重量降低(左版面)及70 mg/kg Pan-PI3K抑制劑相較於60 mg/kg化合物A，MZB細胞於小鼠脾中之存在降低(右版面)的圖。
第10圖說明各種人類癌症中之PI3Kα突變頻率。
第11圖為描述化合物A對PI3Kα活性升高之細胞株中PI3K路徑之抑制的西方墨點。左行顯示來自具有PIK3CA突變之MDA-MB-361乳癌細胞之資料。中間行顯示來自具有PIK3CA突變之MDA-MB-453乳癌細胞之資料。右行顯示來自具有HER2突變之SKBr3乳癌細胞之資料。
第12圖展示A)展示化合物A對絲胺酸473處之Akt磷酸化之抑制的西方墨點；及B)化合物A對PTEN突變細胞株中絲胺酸473處之Akt磷酸化之抑制降低。
第13圖為顯示化合物A優先抑制具有PI3Kα突變之腫瘤細胞之增殖的圖。

Claims (38)

  1. 一種PI3-激酶α抑制劑與mTOR抑制劑組合之用途，其係用以製備用於治療個體中之與PI3-激酶α及/或mTOR相關之疾病狀況的藥物，其中如由活體外激酶分析所確定，該PI3-激酶α抑制劑相對於一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)可選擇性抑制PI3-激酶α，其中該一或多種第I型PI3-激酶係選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群，且其中該PI3-激酶α抑制劑與mTOR抑制劑組合係同時或依序投與。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該組合包含協同有效治療量之PI3-激酶α抑制劑及mTOR抑制劑，其中該PI3-激酶α抑制劑及/或該mTOR抑制劑係以次治療量存在。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中與PI3-激酶α及/或mTOR相關之該疾病狀況係選自由贅生病狀、自體免疫疾病、發炎性疾病、纖維變性疾病及腎病組成之群。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該贅生病狀係選自由NSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳癌及卵巢癌、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌及子宮內膜癌組成之群。
  5. 一種PI3-激酶α抑制劑與mTOR抑制劑組合之用途，其係用以製備用於抑制細胞中之Akt(S473)與Akt(T308)兩者之磷酸化的藥物，其中如由細胞基分析或活體外激 酶分析所確定，相對於一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)該mTOR抑制可選擇性抑制mTORC1與mTORC2兩者活性；其中如由活體外激酶分析所確定，該PI3激酶α抑制劑相對於一或多種第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)可選擇性抑制PI3激酶α，其中該一或多種第I型PI3-激酶係選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑相對於由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之所有其他第I型磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶)可選擇性抑制PI3-激酶α。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中如在活體外激酶分析中所確定，該PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之IC50值為約100 nM或100 nM以下。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中如在活體外激酶分析中所確定，該PI3-激酶α抑制劑抑制PI3-激酶α之IC50值為約10 nM或10 nM以下。
  9. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少5倍。
  10. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值小於約200 nM，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶β、PI3-激酶γ及 PI3-激酶δ組成之群之所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少5倍。
  11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該mTOR抑制劑結合且直接抑制mTORC1與mTORC2兩者。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中如在活體外激酶分析中所確定，該mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約100 nM或100 nM以下。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中如在活體外激酶分析中所確定，該mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約10 nM或10 nM以下。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中如在活體外激酶分析中所確定，該mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約10 nM或10 nM以下，且該mTOR抑制劑針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之一或多種第I型PI3-激酶實質上為非活性的。
  15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中如在活體外激酶分析中所確定，該mTOR抑制劑抑制mTORC1與mTORC2兩者之IC50值為約100 nM或100 nM以下，且該IC50值比其針對選自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ及PI3-激酶δ組成之群之所有其他第I型PI3-激酶的IC50值小至少5倍。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之用途，其中該mTOR抑制劑為式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或C-E1，X2為N或C，X3為N或C，X4為C-R9或N，X5為N或C-E1，X6為C或N，且X7為C或N；且其中至多兩個氮環原子為鄰接的；R1為H、-L-C1-10烷基、-L-C3-8環烷基、-L-C1-10烷基-C3-8環烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-C1-10烷基芳基、-L-C1-10烷基雜芳基、-L-C1-10烷基雜環基、-L-C2-10烯基、-L-C2-10炔基、-L-C2-10烯基-C3-8環烷基、-L-C2-10炔基-C3-8環烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷基-雜環基、-L-雜烷基-C3-8環烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基或-L-雜環基，其各者未經取代或經一或多個獨立R3取代；L為不存在、-(C=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R31)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R31)-或-N(R31)-；E1及E2獨立地為-(W1)j-R4；M1為5、6、7、8、9或10員環系統，其中該環系統為單環或雙環，經R5取代且另外視情況經一或多個-(W2)k-R2取代；各k為0或1； E1中之j或E2中之j獨立地為0或1；W1為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；W2為-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)N(R8)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；R2為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基(例如雙環芳基、未經取代之芳基或經取代之單環芳基)、雜芳基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷 基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基(例如C2-10烷基-單環芳基、C1-10烷基取代之單環芳基或C1-10烷基雙環芳基)、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜烷基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基(例如單環芳基-C2-10烷基、經取代之單環芳基-C1-10烷基或雙環芳基--C1-10烷基)、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該雙環芳基或雜芳基部分之各者未經取代，或其中雙環芳基、雜芳基部分或單環芳基部分之各者經一或多個獨立烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、 -C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R3及R4獨立地為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(=O)NR31R32、芳基、雜芳基、C1-4烷基、C1-10烷基、C3-8環烷基、C1-10烷基-C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-10烷基、C3-8環烷基-C2-10烯基、C3-8環烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、C1-10烷基雜環基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基雜芳基、C2-10烯基雜烷基、 C2-10烯基雜環基、C2-10烯基-C3-8環烷基、C2-10炔基-C3-8環烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基雜芳基、C2-10炔基雜烷基、C2-10炔基雜環基、C2-10炔基-C3-8環烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、雜環基、雜環基-C1-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-雜環基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基、雜芳基-C3-8環烷基、雜烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環基，其中該芳基或雜芳基部分之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32取代，且其中該烷基、環烷基、雜環基或雜烷基部分之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-O-芳基、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR34R35或-C(=O)NR31R32取代；R5為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(=O)NR31R32、 -C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(=O)R32、-NR31C(=O)OR32、-NR31C(=O)NR33R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(=S)OR31、-C(=O)SR31、-NR31C(=NR32)NR33R32、-NR31C(=NR32)OR33、-NR31C(=NR32)SR33、-OC(=O)OR33、-OC(=O)NR31R32、-OC(=O)SR31、-SC(=O)OR31、-P(O)OR31OR32或-SC(=O)NR31R32；R31、R32及R33之各者獨立地為H或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未經取代或經一或多個芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基取代，其中該芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個鹵基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(=O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(=O)NH(C1-10烷基)、-C(=O)NR34R35、-C(=O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2 C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2 N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2 NH(C1-10烷基)或-SO2NR34R35取代；-NR34R35、-C(=O)NR34R35或-SO2NR34R35中之R34及R35連同其所連接之氮原子一起形成3-10員飽和或不飽和環；其中該環獨立地未經取代或經一或多個-NR31R32、羥 基、鹵素、側氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷基或O-芳基取代，且其中除氮原子之外，該3-10員飽和或不飽和環還獨立地含有0、1或2個雜原子；R7及R8之各者獨立地為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、雜芳基、雜環基或C3-10環烷基，除氫之外其各者未經取代或經一或多個獨立R6取代；R6為鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2 NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代；且R9為H、鹵基、-OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2 C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR34R35、-SO2NR31R32、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C1-10烷基、雜芳基-C2-10烯基、雜芳基-C2-10炔基，其中該烷基、 烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環基或雜芳基之各者未經取代或經一或多個獨立鹵基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、-C(=O)NR31R32、-C(=O)NR34R35、-SO2NR34R35、-SO2 NR31R32、-NR31R32或-NR34R35取代。
  17. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑為下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W1'為N、NR3'或CR3'；W2'為N、NR4'、CR4'或C=O；W3'為N、NR5'或CR5'；W4'為N，其中至多兩個N原子及至多兩個C=O基團為鄰接的；W5'為N；W6'為N或CR8'；Wa'及Wb'獨立地為N或CR9'；Wc'及Wd'之一者為N，且另一者為O、NR10'或S；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；R5'、R6'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R9'為烷基或鹵基；且R10'為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
  18. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑為下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為O或S或N；W1'為S、N、NR3'或CR3'，W2'為N或CR4'，W3'為S、N或CR5'，W4'為N或C，且W7'為N或C，其中至多兩個N原子及至多兩個C=O基團為鄰接的；W5'為N或CR7'；W6'為N或CR8'；R1'及R2'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分；R3'及R4'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R" 連同氮一起形成環狀部分；或R3'及R4'一起形成環狀部分；且R5'、R7'及R8'獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中R'及R"連同氮一起形成環狀部分。
  19. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑及/或該mTOR抑制劑係非經腸、經口、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、肌肉內、經脂質體、經由用導管或支架進行局部傳遞、皮下、脂肪內或鞘內投與。
  20. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑及/或該mTOR抑制劑係於同一調配物中向該個體共投與。
  21. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑及/或該mTOR抑制劑係於不同調配物中向該個體共投與。
  22. 一種包含一定量之PI3-激酶α抑制劑與一定量之mTOR抑制劑之組合的醫藥組合物，其中該組合在有需要之個體中提供協同治療效應。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其係以經口劑量調配。
  24. 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中該等量 之至少一者係以次治療量投與。
  25. 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其經調配成錠劑或膠囊。
  26. 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中該PI3-激酶α抑制劑及該mTOR抑制劑係以單獨錠劑形式加以包裝。
  27. 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中該PI3-激酶α抑制劑及該mTOR抑制劑經調配成單一經口劑型。
  28. 一種如申請專利範圍第22項之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療於個體中由PI3-激酶α所介導之疾病狀況之藥物，其中於投與該藥物前，確定個體中與由PI3-激酶α介導之疾病狀況相關之PI3-激酶α突變的存在。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該突變係處於編碼PI3-激酶α之核苷酸序列中。
  30. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該突變係處於PI3-激酶α之胺基酸序列中。
  31. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之用途，其中該個體或細胞在編碼PI3-激酶α之核苷酸序列中包含與由PI3-激酶α介導之疾病狀況相關之突變。
  32. 如申請專利範圍第1至4、6至10及17至27項中任一項之用途，其中該mTOR抑制劑選擇性抑制mTORC1。
  33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中如在活體外激酶分析中所確定，該mTor抑制劑抑制mTORC1之IC50 值為約1000 nM或1000 nM以下。
  34. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該mTOR抑制劑為雷帕黴素(rapamycin)或雷帕黴素之類似物。
  35. 如申請專利範圍第34項之用途，其中該mTor抑制劑為西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素)、德佛莫司(deforolimus)(AP23573、MK-8669)、依維莫司(everolimus)(RAD-001)、坦羅莫司(temsirolimus)(CCI-779)、佐他莫司(zotarolimus)(ABT-578)或比歐莫司(biolimus)A9(烏米莫司(umirolimus))。
  36. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α及PI3-激酶β之IC50值比其針對PI3-激酶γ或PI3-激酶δ之IC50值小至少5倍。
  37. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α及PI3-激酶β之IC50值比其針對PI3-激酶γ或PI3-激酶δ之IC50值小至少50倍。
  38. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中該PI3-激酶α抑制劑選擇性抑制PI3-激酶α之IC50值比其針對PI3-激酶γ或PI3-激酶δ之IC50值小至少50倍。
TW101106127A 2011-02-23 2012-02-23 激酶抑制劑之組合及其用途 TWI592411B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161446016P 2011-02-23 2011-02-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201302737A true TW201302737A (zh) 2013-01-16
TWI592411B TWI592411B (zh) 2017-07-21

Family

ID=47072669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101106127A TWI592411B (zh) 2011-02-23 2012-02-23 激酶抑制劑之組合及其用途

Country Status (8)

Country Link
US (3) US9295673B2 (zh)
EP (1) EP2678018A4 (zh)
JP (1) JP6130305B2 (zh)
CN (2) CN103491962B (zh)
AR (1) AR085397A1 (zh)
CA (1) CA2828483A1 (zh)
TW (1) TWI592411B (zh)
WO (1) WO2012148540A1 (zh)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
KR101462693B1 (ko) * 2006-08-16 2014-11-17 노파르티스 아게 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103153062B (zh) * 2010-05-24 2015-07-15 因特利凯有限责任公司 杂环化合物及其用途
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012341028C1 (en) 2011-09-02 2017-10-19 Mount Sinai School Of Medicine Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013078441A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014052669A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
US20160089371A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-31 Intellikine, Llc Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof
WO2014151147A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104177346A (zh) * 2013-05-21 2014-12-03 苏州科捷生物医药有限公司 喹唑啉类化合物及其用途
US20160324962A1 (en) * 2013-12-19 2016-11-10 Medimmune, Llc Compositions and methods for treating sarcoma
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EP3848034A1 (en) 2014-03-26 2021-07-14 Astex Therapeutics Limited Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
CN103864800A (zh) * 2014-04-03 2014-06-18 定陶县友帮化工有限公司 6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
ES2823756T3 (es) 2014-04-16 2021-05-10 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
JP6692798B2 (ja) 2014-09-11 2020-05-13 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア ｍＴＯＲＣ１阻害剤
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
WO2016064957A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors
WO2016064958A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
JP2018507227A (ja) 2015-03-03 2018-03-15 キュアポート インコーポレイテッド 二薬搭載リポソーム医薬製剤
CN107530283A (zh) 2015-03-03 2018-01-02 奎尔波特股份有限公司 组合脂质体药物制剂
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2016197190A1 (en) * 2015-06-09 2016-12-15 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Structure of plasmepsin v in complex with an inhibitor and uses thereof
BR112018002399A2 (pt) 2015-08-06 2018-09-25 Chimerix, Inc. nucleosídeos de pirrolopirimidina e análogos dos mesmos, úteis como agentes antivirais
CN108137546B (zh) 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途
CA2996857C (en) 2015-09-23 2024-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer
CN105396036A (zh) * 2015-12-07 2016-03-16 赵培序 一种治疗颈椎病、腰椎间盘突出症的中药组合物
EP3436461B1 (en) 2016-03-28 2023-11-01 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
WO2017178845A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
RS62322B1 (sr) 2016-04-15 2021-10-29 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2018237370A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 Accro Bioscience Inc. HETEROARYL COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE NECROSIS, COMPOSITION AND METHOD OF USE THEREOF
CN109111464B (zh) * 2017-06-23 2021-02-26 爱科诺生物医药股份有限公司 一种具有细胞坏死抑制活性的杂环化合物
US11111264B2 (en) 2017-09-21 2021-09-07 Chimerix, Inc. Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof
FR3075795A1 (fr) 2017-12-21 2019-06-28 Galderma Research & Development Nouveaux composes inhibiteurs de mtor
FR3075794A1 (fr) 2017-12-21 2019-06-28 Galderma Research & Development Nouveaux composes inhibiteurs de mtor
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
EP3788050A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
JP7427252B2 (ja) * 2018-06-27 2024-02-05 株式会社リボルナバイオサイエンス 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤
CA3116313A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Purdue Research Foundation Fibroblast activation protein (fap) targeted imaging and therapy in fibrosis
US11857551B1 (en) 2020-07-10 2024-01-02 Ting Therapeutics Llc Methods for the prevention and treatment of hearing loss
CN116514661B (zh) * 2023-06-30 2023-09-12 研峰科技(北京)有限公司 4-溴-2-硝基苯酚连续流合成方法

Family Cites Families (366)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB937725A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines
DE2004713A1 (de) 1970-02-03 1971-08-12 Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof Nitrofuryl triazolo pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
JPS61109797U (zh) 1984-12-25 1986-07-11
WO1990003370A1 (en) 1988-09-28 1990-04-05 Microprobe Corporation DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE
US5442039A (en) 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5428125A (en) 1989-07-17 1995-06-27 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5563257A (en) 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
AU654507B2 (en) 1990-09-25 1994-11-10 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
US5561134A (en) 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
GB9103839D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
CA2118513A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 David A. Zarling In vivo homologous sequence targeting in eukaryotic cells
AU669548B2 (en) 1992-06-19 1996-06-13 Honeywell Inc. Infrared camera with thermoelectric temperature stabilization
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH08506343A (ja) 1993-02-03 1996-07-09 ジェンシア・インコーポレイテッド リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
WO1995012588A1 (en) 1993-11-05 1995-05-11 Biochem Pharma Inc. Antineoplastic heteronaphthoquinones
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6632789B1 (en) 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
DE69609602T2 (de) 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
US6312894B1 (en) 1995-04-03 2001-11-06 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
PT831911E (pt) 1995-06-07 2002-09-30 Searle & Co Terapeutica de combinacao de espironolactona e antagonista da angiotensina ii para o tratamento de insuficiencia cardiaca congestiva
AU5982296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angi otensin ii antagonist and spironolactone
WO1996040257A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
US5763885A (en) 1995-12-19 1998-06-09 Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB2310952B (en) 1996-03-05 1998-08-19 Mitsubishi Electric Corp Infrared detector
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
KR20000022040A (ko) 1996-06-20 2000-04-25 보오드 오브 리젠츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 약학적 활성 제제를 제공하기 위한 화합물, 방법 및 그의 용도
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6153631A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5994358A (en) 1996-10-23 1999-11-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
DE69736984T2 (de) 1996-12-06 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms
US6093737A (en) 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JPH10206995A (ja) 1997-01-21 1998-08-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
CA2279846C (en) 1997-02-07 2008-06-03 Princeton University Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates
IL131582A0 (en) 1997-03-19 2001-01-28 Basf Ag Pyrrolo [2,3d] pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
AU7449598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
ATE404539T1 (de) 1997-10-02 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
EP1043324B1 (en) 1997-11-12 2004-06-16 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
US6191170B1 (en) 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
US7715989B2 (en) 1998-04-03 2010-05-11 Elitech Holding B.V. Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS)
US6251689B1 (en) 1998-05-14 2001-06-26 Telik, Inc. Methods for the solid phase synthesis of combinatorial libraries of benzimidazoles benzoxazoles benzothiazoles and derivatives thereof
IL139787A0 (en) 1998-06-02 2002-02-10 Osi Pharm Inc PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
SK3852001A3 (en) 1998-09-18 2003-03-04 Basf Ag 4-Aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
WO2000028822A2 (de) 1998-11-16 2000-05-25 Basf Aktiengesellschaft Herbizide 3-[benz(ox/thi)azol-7-yl]-1h-pyrimidin-2,4-dione
US6319660B1 (en) 1998-12-28 2001-11-20 Eastman Kodak Company Color photographic element containing speed improving compound
JP4876239B2 (ja) 1999-01-11 2012-02-15 プリンストン ユニバーシティー 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
SE515856C2 (sv) 1999-05-19 2001-10-22 Ericsson Telefon Ab L M Bärare för elektronikkomponenter
WO2000075139A2 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB9919588D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
ATE342257T1 (de) 1999-08-27 2006-11-15 Chemocentryx Inc Heterozyclische verbindungen und verfahren zur modulierung von cxcr3 funktion
AU780846B2 (en) 1999-09-16 2005-04-21 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
NZ517758A (en) 1999-09-17 2004-06-25 Abbott Gmbh & Co Pyrazolopyrimidines useful as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ATE277044T1 (de) 1999-10-06 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
MXPA02010618A (es) 2000-04-25 2004-05-05 Icos Corp Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta.
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
AU6513701A (en) 2000-05-30 2001-12-11 Advanced Res & Tech Inst Compositions and methods for identifying agents which modulate pten function andpi-3 kinase pathways
US6849713B2 (en) 2000-06-27 2005-02-01 Genelabs Technologies, Inc. Compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US6534691B2 (en) 2000-07-18 2003-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacturing process for α-olefins
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
CA2425663C (en) 2000-10-11 2009-12-29 Applera Corporation Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers
EP1578341A4 (en) 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc MODULATION OF THE CCR4 FUNCTION
JP2002131859A (ja) 2000-10-19 2002-05-09 Konica Corp 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤
US6890747B2 (en) 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
HUP0500880A2 (en) 2000-12-11 2006-05-29 Tularik Inc Cxcr3 antagonists and pharmaceutical compositions thereof
SI1341769T1 (sl) 2000-12-15 2008-02-29 Vertex Pharma Inhibitorji bakterijske giraze in njihove uporabe
CA2430978C (en) 2000-12-28 2012-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MXPA03006514A (es) 2001-01-22 2004-12-02 Merck & Co Inc Derivados de nucleosidos como inhibidores de polimerasa de acido ribonucleico viral dependiente de acido ribonucleico.
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US7250569B2 (en) 2001-04-26 2007-07-31 New York University School Of Medicine Method for dissolving nanostructural materials
ATE355278T1 (de) 2001-05-08 2006-03-15 Kudos Pharm Ltd Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US6777425B2 (en) 2001-06-13 2004-08-17 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds having antiinfective activity
EP1470119A4 (en) 2001-06-13 2005-10-19 Genesoft Pharmaceuticals Inc BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
US20030236198A1 (en) 2001-06-13 2003-12-25 Genesoft, Inc. Antipathogenic benzamide compounds
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
ES2274986T3 (es) 2001-08-01 2007-06-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de benzimidazo 4,5-f/isoquinolinona.
AU2002327422A1 (en) 2001-08-03 2003-03-18 Abbott Laboratories Method of identifying inhibitors of lck
CN101513402B (zh) 2001-08-10 2012-03-21 盐野义制药株式会社 抗病毒药
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2458926A1 (en) 2001-09-13 2003-03-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
AUPR769501A0 (en) 2001-09-14 2001-10-11 Biomolecular Research Institute Limited Cytokine receptor 1
TWI330183B (zh) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
EP2336133A1 (en) 2001-10-30 2011-06-22 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
US7319858B2 (en) 2001-11-16 2008-01-15 Cingular Wireless Ii, Llc System and method for querying message information
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
JP4085237B2 (ja) 2001-12-21 2008-05-14 日本電気株式会社 携帯電話の利用契約システムと通信方法
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
AU2002364209A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Genelabs Technologies, Inc. Polyamide derivatives possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
US20030225098A1 (en) 2002-03-21 2003-12-04 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20030180924A1 (en) 2002-03-22 2003-09-25 Desimone Robert W. Formulation of certain pyrazolo [3,4,-d] pyrimidines as kinase modulators
CA2480468C (en) 2002-03-26 2012-03-13 Biofrontera Discovery Gmbh Fredericamycin derivatives
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
DE10217046A1 (de) 2002-04-17 2003-11-06 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
AU2003223012A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2, 4, 6-trione metallo-proteinase inhibitors
US20050203110A1 (en) 2002-05-23 2005-09-15 Coleman Paul J. Mitotic kinesin inhibitors
EP1556357A4 (en) 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7265111B2 (en) 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
CA2744893A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
WO2004004644A2 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Beth Israel Deaconess Medical Center Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms
DE10230917A1 (de) 2002-07-09 2004-02-05 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2006503008A (ja) 2002-08-13 2006-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質としての４−ヒドロキシキノリン誘導体
JP4646626B2 (ja) 2002-08-16 2011-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
AU2003262747A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
JP4487774B2 (ja) 2002-09-30 2010-06-23 萬有製薬株式会社 ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
WO2004058717A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JP2006521373A (ja) 2003-03-06 2006-09-21 デーエスエム アイピー アセッツ ベー． ヴェー． α−アミノカルボニル化合物の調製方法
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
WO2004103270A2 (en) 2003-04-02 2004-12-02 Suntory Pharmaceutical Research Laboratories Llc Compounds and methods for treatment of thrombosis
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
JP4836788B2 (ja) 2003-07-23 2011-12-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼ変調因子及びその使用法
EP1651648A4 (en) 2003-07-29 2009-09-02 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
GB0317951D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Trigen Ltd Compounds
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
SG145748A1 (en) 2003-08-15 2008-09-29 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
BRPI0414533A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2542105C (en) 2003-10-08 2011-08-02 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1687002A4 (en) 2003-11-10 2008-07-23 Synta Pharmaceuticals Corp CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CA2546192C (en) 2003-11-17 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
JP2007513154A (ja) 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
AU2004308974A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
BRPI0418112A (pt) 2003-12-23 2007-04-17 Novartis Ag inibidores de p-38 quinase bicìclico heterocìclicos
CA2552664A1 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
JP2007520559A (ja) 2004-02-03 2007-07-26 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類
CA2555824C (en) 2004-02-13 2011-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
US20050187418A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
CA2556589A1 (en) 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
MXPA06009462A (es) 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
EP1737865A1 (en) 2004-02-27 2007-01-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
ES2537633T3 (es) * 2004-03-02 2015-06-10 The Johns Hopkins University Mutaciones del gen de PIK3CA en cánceres humanos
CN102924458B (zh) 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
US20070293489A1 (en) 2004-04-02 2007-12-20 Jerry Adams Substituted Pyrazolopyrimidines
ZA200609259B (en) 2004-04-30 2008-07-30 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
ES2605792T3 (es) 2004-05-13 2017-03-16 Icos Corporation Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana
CA2566436C (en) 2004-05-13 2011-05-10 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
CA2567883A1 (en) 2004-05-25 2005-12-15 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
CA2569406A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
CA2579279C (en) 2004-10-07 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic thiazole derivatives as pi3 kinases
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
AU2005301957B2 (en) 2004-11-03 2012-02-23 Department Of Health And Human Services Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
US8946444B2 (en) 2004-11-23 2015-02-03 Ptc Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control
WO2006076246A2 (en) 2005-01-10 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycinamide derivatives useful as anticoagulants
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
PE20061119A1 (es) 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
US20090124654A1 (en) 2005-03-01 2009-05-14 Mjalli Adnan M M Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use
JP2008536835A (ja) 2005-04-06 2008-09-11 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ジアリールアミン含有化合物および組成物、ならびにステロイドホルモン核受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
WO2006116136A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
WO2006114064A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ofthe Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
NZ564258A (en) 2005-06-22 2011-02-25 Chemocentryx Inc Azaindazole compounds and methods of use
CA2612585A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
US20100168102A9 (en) 2005-07-11 2010-07-01 Devgen Nv Amide Derivatives as Kinase Inhibitors
JP2009500437A (ja) 2005-07-11 2009-01-08 デブジェン エヌブイ キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0615272A2 (pt) 2005-08-25 2009-08-04 Hoffmann La Roche inibidores de p38 map kinase e métodos para uso dos mesmos
JP2009506006A (ja) 2005-08-25 2009-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤およびその使用方法
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP1919873A1 (de) 2005-09-01 2008-05-14 BioAgency AG Fredericamycin-derivate
JP2009510066A (ja) 2005-09-29 2009-03-12 ワイス 血管運動症状（ｖｍｓ）の治療のためのモノアミン再取り込みのモジュレータである１−（１ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール誘導体および関連の化合物
EP2385053B1 (en) 2005-11-17 2013-10-02 OSI Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors
GB0523654D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
CA2629192A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Indole orexin receptor antagonists
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
WO2007075554A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
EP1973917B1 (en) 2005-12-29 2015-06-10 AbbVie Inc. Protein kinase inhibitors
EP1981890A2 (en) 2006-01-25 2008-10-22 OSI Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
US20080058521A1 (en) 2006-01-26 2008-03-06 Wyeth Processes for the preparation of compounds
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
EP2001880A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
US7651687B2 (en) 2006-03-13 2010-01-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
LT2004683T (lt) 2006-03-24 2016-10-10 Biogen Hemophilia Inc. Pc5, kaip faktoriaus ix pro-peptidą apdorojantis fermentas
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
EA200870409A1 (ru) 2006-04-04 2009-04-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Антагонисты киназы pi3
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP2010754A4 (en) 2006-04-21 2016-02-24 Shell Int Research ADJUSTING ALLOY COMPOSITIONS FOR SELECTED CHARACTERISTICS IN TEMPERATURE-LIMITED HEATERS
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2009536620A (ja) 2006-04-25 2009-10-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬組み合わせ物
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
CN101448827A (zh) 2006-05-22 2009-06-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 吲哚衍生物
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
US20080003254A1 (en) 2006-05-23 2008-01-03 Abbott Laboratories Systems and methods for delivering a rapamycin analog that do not inhibit human coronary artery endothelial cell migration
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
ATE469144T1 (de) 2006-07-20 2010-06-15 Amgen Inc Substituierte pyridonverbindungen und anwendungsverfahren
CN101490016A (zh) 2006-07-28 2009-07-22 诺瓦提斯公司 作为脂激酶抑制剂的2,4-取代的喹唑啉
EP2589597B1 (en) 2006-08-22 2019-03-06 Technion Research & Development Foundation Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR)
WO2008024977A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
CA2974246C (en) 2006-09-01 2020-02-25 Senhwa Biosciences, Inc. Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators
WO2008025755A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
EP1900729A1 (en) 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5313909B2 (ja) 2006-11-13 2013-10-09 アイコス コーポレイション 炎症性疾患および癌の処置のためのチエノピリミジノン
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
EP2132178B1 (en) 2006-12-20 2015-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Jnk inhibitors
KR20090101278A (ko) 2006-12-22 2009-09-24 인더스트리얼 리서치 리미티드 누클레오시다제 및 포스포릴라제 억제제의 아제티딘 유사체
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
JP2010516774A (ja) 2007-01-26 2010-05-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー マラリア原虫関連疾患を処置するためのキナーゼ阻害剤としてのプリン化合物および組成物
WO2008112715A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Vm Discovery Inc. Novel agents of calcium ion channel modulators
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
MX2009009968A (es) 2007-03-23 2009-10-08 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
EP2139882B1 (en) 2007-03-23 2013-12-25 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
JP2010522177A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
US7867983B2 (en) 2007-03-29 2011-01-11 The University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
CA2678415A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Wyeth Wortmannin-rapamycin conjugate and uses thereof
MX2009010536A (es) 2007-04-13 2009-10-22 Sanofi Aventis Una sintesis de n-aminoindoles catalizada por un metal de transicion.
WO2008125014A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2008147852A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2008152394A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
CN101687865A (zh) 2007-06-26 2010-03-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 稠合的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性金属催化合成
WO2009004621A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Technion Research & Development Foundation Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
EP2178563A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
JP5561702B2 (ja) 2007-08-02 2014-07-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼ調節剤および使用方法
WO2009042294A2 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
CN106279283A (zh) 2007-08-13 2017-01-04 症变治疗公司 新颖的葡糖激酶活化剂
PA8793301A1 (es) 2007-08-14 2009-04-23 Bayer Schering Pharma Ag Imidazoles bicíclicos fusionados
JP5227965B2 (ja) 2007-10-03 2013-07-03 独立行政法人理化学研究所 ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
CN101896180A (zh) 2007-10-15 2010-11-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 组合059
JP5256693B2 (ja) 2007-10-31 2013-08-07 信越化学工業株式会社 酸化チタン系光触媒薄膜の製造法
CA2699312A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Taiga Biotechnologies, Inc. Compounds for treating abnormal cellular proliferation
AU2008323694A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
GEP20125635B (en) 2007-11-13 2012-09-10 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2009078981A2 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
EA201001135A1 (ru) 2008-01-09 2011-02-28 ПиДжиИксХЭЛС ЭлЭлСи Интратекальное лечение невропатической боли агонистами ar
CA2711759A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20090192176A1 (en) 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE, PURINE, 7H-PURIN-8(9H)-ONE, 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE, AND THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
US20110098267A1 (en) 2008-02-07 2011-04-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Topical formulations for the treatment of psoriasis
JP2011511802A (ja) 2008-02-07 2011-04-14 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物およびかかる化合物の使用方法
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8404694B2 (en) 2008-03-20 2013-03-26 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US20090312406A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Hsing-Pang Hsieh Coumarin compounds and their use for treating viral infection
WO2009155527A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) * 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
JP2011528368A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｃｒモジュレーターとしてのその使用
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US9284297B2 (en) 2008-08-11 2016-03-15 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
WO2010039534A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
WO2010036380A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2350070A1 (en) * 2008-09-30 2011-08-03 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k and mtor
DK2358720T3 (en) 2008-10-16 2016-06-06 Univ California Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring
JP2012506898A (ja) * 2008-10-31 2012-03-22 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤との併用剤
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010059593A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
CN102282147B (zh) 2009-01-28 2015-09-30 卡拉治疗学股份有限公司 二环吡唑并-杂环
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010111303A2 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN101602768B (zh) 2009-07-17 2012-05-30 河南省农科院农副产品加工研究所 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2470546T3 (da) 2009-08-28 2013-10-14 Takeda Pharmaceutical HEXAHYDROOXAZINOPTERIDIN- forbindelser til anvendelse som mTOR INHIBITORER
RU2595718C2 (ru) 2009-09-09 2016-08-27 Селджен Авиломикс Рисерч,Инк. Ингибиторы pi3-киназы и их применение
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
CN103153062B (zh) 2010-05-24 2015-07-15 因特利凯有限责任公司 杂环化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012148540A1 (en) 2012-11-01
TWI592411B (zh) 2017-07-21
US9295673B2 (en) 2016-03-29
CN103491962A (zh) 2014-01-01
US20160235758A1 (en) 2016-08-18
EP2678018A4 (en) 2015-09-30
EP2678018A1 (en) 2014-01-01
US20150087627A1 (en) 2015-03-26
CN106619647A (zh) 2017-05-10
CN103491962B (zh) 2016-10-12
CA2828483A1 (en) 2012-11-01
WO2012148540A8 (en) 2013-09-26
JP2014506600A (ja) 2014-03-17
US20120294930A1 (en) 2012-11-22
JP6130305B2 (ja) 2017-05-17
AR085397A1 (es) 2013-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI592411B (zh) 激酶抑制劑之組合及其用途
JP7338013B2 (ja) 複素環式化合物およびそれらの使用
JP6126615B2 (ja) キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
JP5894980B2 (ja) 複素環式化合物およびその使用
JP5808826B2 (ja) 複素環化合物およびその使用
WO2014151147A1 (en) Combination of kinase inhibitors and uses thereof
JP2014513138A (ja) 併用の医薬組成物およびその使用
US20160089371A1 (en) Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof
WO2012154608A1 (en) Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
JP2014534264A (ja) 複素環化合物およびその使用
WO2012154610A1 (en) Reactive pi3k kinase inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees