CN114195789B - 一种无金属参与的多环吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无金属参与的多环吲哚衍生物的制备方法,以R1取代的2‑氟‑3‑甲醛吡啶衍生物和苯胺,在无水有机溶剂中反应;通过加入R2、R3取代的吲哚衍生物,与上述步骤发生亲核取代反应;并在四氢呋喃溶液中加入酸性溶液进行反应,使亚胺水解,释放出醛羰基;在有机溶剂中加入脱水剂和2,4‑二硝基苯基羟胺,进行醛胺缩合反应;在二甲基亚砜中以三乙胺为催化剂,反应得到多环吲哚衍生物。本方法无金属参与,在三乙胺的作用下,产生氮自由基,被吲哚的C‑2迅速捕获成环,生成多环吲哚衍生物;本发明的方法操作简单,无需惰性气体保护,反应条件温和,所用催化剂绿色低价,反应速度快,产率高。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种无金属参与的多环吲哚衍生物的制备方法。
背景技术
含氮杂环化合物,作为杂环化合物的重要组成部分,普遍存在于生物碱中。其中,吲哚类化合物作为最典型的含氮杂环化合物,其骨架广泛存在于多种天然产物及具有生物活性的化合物中,在生物、农药、医药和材料等方面有着重要地位。
吲哚类化合物的合成中以费歇尔合成法最普遍,它是用酮或醛的芳香腙在酸性条件作用,发生重排反应而制成;在此基础上进行改进后,采用Buchwald改进法进行合成,就是采用芳基溴化物在钯和BINAP催化下也可以与腙反应生成吲哚环;采用贵金属钯催化的偶联反应合成2-取代吲哚,再在吲哚的3-位进行衍生化。但是由于钯催化剂比较昂贵,且对环境的污染比较严重,所以就采用铜为催化剂,通过添加配体来合成2-取代吲哚。
而传统的吲哚官能化的方法通常需要金属催化、高温、强碱等较苛刻的反应条件,或者伴随着较低的产率。如中国专利公开了一种多取代吲哚衍生物的制备方法,采用端基炔烃和卤代苯胺衍生物及二硫化物作为起始原料,使用氨基酸作为添加剂,铜盐作为催化剂,在添加碱的条件下,在有机溶剂中进行偶联-串联反应获得,所述的催化剂为CuX,X为碘或溴;虽然该方法没有采用昂贵钯催化剂,但还是利用铜进行催化反应,使得吲哚类化合物在药物合成中,造成化金属的残留,这类方法不利于在后期药物开发中的应用。为了在药物开发中能很好的避免金属残留的问题,开发简单、成本低廉、便捷高效的方法合成吲哚类含氮杂环化合物将有助于吲哚类化合物在工业上的合成应用,也能应用于药物的开发和使用中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无金属参与的多环吲哚衍生物的制备方法,为后期药物开发进而使用提供合成基础。
本发明的第二个目的在于提供多环吲哚衍生物。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的:
一种无金属参与的多环吲哚衍生物的制备方法,包括以下步骤:
其中,所述多环吲哚衍生物的结构如式(I)所示:
其中,R1选自氢、卤素、吲哚、噻吩、苯并呋喃或3-甲基吲哚;R2选自氢、卤素、氰基、硝基、酯基或甲基;R3选自氢或甲基;
其制备过程包括以下步骤:
S1.将R1取代的2-氟-3-甲醛吡啶衍生物、苯胺和脱水剂,在无水有机溶剂中进行反应,旋干,得到亚胺化合物;
S2.将R2、R3取代的吲哚衍生物溶于有机溶剂中,在冰浴时加入碱性化合物进行反应后得反应液,将步骤S1所得亚胺化合物溶于有机溶剂中并滴入反应液,发生亲核取代反应,再经过淬灭、萃取、干燥和旋干等步骤,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
S3.将步骤S2所得醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃中,在酸性溶液中反应,再经过萃取、干燥和旋干等步骤,得到醛基脱保护粗产物;
S4.将步骤S3所得醛基脱保护粗产物溶于乙醇/二氯甲烷溶液中,加入脱水剂和2,4-二硝基苯基羟胺,进行醛胺缩合反应,再经过抽滤和洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
S5.将步骤S4所得固体吡啶亚胺衍生物,以二甲基亚砜为溶剂,三乙胺为催化剂反应后,再经过萃取、干燥和层析分离纯化,最后得到多环吲哚衍生物。
本发明采用低廉的三乙胺为催化剂,以不同取代基或官能团的吡啶和吲哚作为底物,在三乙胺的作用下,产生氮自由基,后被吲哚的C-2迅速捕获成环,生成多环吲哚衍生物。本发明方法对底物的吡啶和吲哚具有较高的官能团耐受性,成环反应在空气下即可进行,无需惰性气体保护。
优选地,步骤S1中R1取代的2-氟-3-甲醛吡啶衍生物与苯胺的摩尔比为0.5~1.5:1~2。
更优选地,步骤S1中R1取代的2-氟-3-甲醛吡啶衍生物与苯胺的摩尔比为1:1.5。
优选地,步骤S2中R2、R3取代的吲哚衍生物与亚胺化合物的摩尔比为1~2:0.5~1.5。
更优选地,步骤S2中R2、R3取代的吲哚衍生物与亚胺化合物的摩尔比为1.5:1。
优选地,步骤S3中四氢呋喃与酸性溶液的体积比为1:1。
优选地,步骤S4中采用的醛基脱保护粗产物与2,4-二硝基苯基羟胺为0.5~1.5:1.5~2.5。
更优选地,步骤S4中采用的醛基脱保护粗产物与2,4-二硝基苯基羟胺为1:2。
优选地,步骤S5中采用的固体吡啶亚胺衍生物与三乙胺的摩尔比为0.5~1.5:0.1~5.0。
更优选地,步骤S5中采用的固体吡啶亚胺衍生物与三乙胺的摩尔比为1:0.1~5.0。
进一步地,步骤S1~S5中反应时间分别为:4~8h、4~6h、3~5h、8~15h和10~20min。
优选地,步骤S4中采用的乙醇/二氯甲烷溶液中乙醇与二氯甲烷的体积比为5:1。
优选地,步骤S1中采用的无水有机溶剂为氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷,其浓度为0.1M。
优选地,步骤S1中采用的脱水剂为无水硫酸镁或氧化钙。
优选地,步骤S2中采用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,其浓度为0.1M。
优选地,步骤S2中采用的碱性化合物为氢化钠、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种。
更优选地,步骤S2中采用的碱性化合物为质量分数为60%的氢化钠。
优选地,步骤S3中采用四氢呋喃浓度为0.1M。
优选地,步骤S3中采用的酸性溶液为1M-10M的盐酸或硫酸。
更优选地,步骤S3中采用的酸性溶液为2M盐酸。
优选地,步骤S4中采用的脱水剂为甲苯磺酸、无水硫酸镁、无水硫酸钠或氧化钙中的一种。
更优选地,步骤S4中采用的脱水剂为甲苯磺酸。
优选地,步骤S5中采用的二甲基亚砜,其浓度为0.1M。
优选地,步骤S2中淬灭采用的淬灭剂为水。
进一步地,步骤S2、S3和S5中萃取采用的试剂为乙酸乙酯,所述干燥采用的干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
优选地,步骤S5中采用乙酸乙酯和水萃取三次。
进一步地,步骤S5中层析采用硅胶柱层析,采用5~10mL硅胶,洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液。
优选地,所述硅胶为200~300目。
采用上述制备方法制备得到一类多环吲哚衍生物,其结构式如下所示:
其中,R1选自氢、卤素、吲哚、噻吩、苯并呋喃或3-甲基吲哚;R2选自氢、卤素、氰基、硝基、酯基或甲基;R3选自氢或甲基。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明方法采用无金属催化的方法,以在空气中稳定存在并且价格低廉的三乙胺为催化剂,以不同取代基或官能团的吡啶和吲哚作为底物,底物中的吡啶和吲哚具有较高的官能团耐受性,成环反应在空气下即可进行,无需惰性气体保护;在三乙胺的催化作用下,产生氮自由基,后被吲哚的C-2迅速捕获成环,生成多环吲哚衍生物。
本发明方法能够直接制备多环吲哚,吲哚类化合物骨架存在于各种生物活性化合物中,是药物化学中使用的许多生物活性化合物的关键结构基元,采用本发明方法在药物的开发和使用中具有很大的应用价值,本发明方法操作方便,反应条件温和,所用催化剂绿色低价,原料易得,反应速度快、产率高,采用本发明方法高效、经济、温和,底物适用范围广,具有较大的工业潜力。
具体实施方式
以下结合说明书具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明,以下实施例所用试剂和材料均为市购。
其中采用的试剂为:N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
实施例1吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-吡啶-3-甲醛(63mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将吲哚(87mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠进行干燥,过滤除去硫酸钠固体,再将液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入5mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱进行层析,最后所得产物为黄色油状吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(22mg,0.10mmol,99%产率);Rf=0.32(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式1)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.78(dd,J=1.86Hz,J=4.8Hz,1H),8.14(dd,J=1.86Hz,J=7.80Hz,1H),8.02(dt,J=8.37Hz,1H),7.82(d,J=3.57Hz,1H),7.70(dt,J=7.26Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),6.83(dd,J=3.57Hz,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):152.86,152.33,143.73,135.40,129.86,126.39,123.43,122.11,121.04,120.09,115.88,113.10,106.86,101.57。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H11N2O2([M+H]+),191.0815,found,191.0816。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例2 7-甲基吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-吡啶-3-甲醛(63mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将3-甲基吲哚(98.2mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol),2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入5mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为黄色固体7-甲基吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(18mg,0.08mmol,77%产率);Rf=0.48(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式2)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.76-8.75(m,1H),8.14–8.03(m,2H),7.64(s,2H),7.31(ddd,J=6.99Hz,J=15.66Hz,J=23.37Hz,3H),2.42(s,3H)。13CNMR75MHz,CDCl3,25℃,δ):152.97,152.38,143.91,135.79,135.79,139.83,123.61,123.50,121.87,119.51,119.15,116.41,116.29,113.47,100.84,9.67。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H11N2O2([M+H]+),191.0815,found,191.0816。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:7-甲基吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例3 10-硝基吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-吡啶-3-甲醛(63mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将7-硝基吲哚(162mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入5mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为淡黄色固体10-硝基吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(24mg,0.09mmol,91%产率);Rf=0.20(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式3)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.92-8.86(m,2H),8.24-8.05(m,3H),7.74(d,J=8.69Hz,1H),7.48(dd,J=4.77Hz,J=7.68Hz,1H),6.89(d,J=2.67Hz,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):152.80,151.97,144.52,144.06,134.59,134.34,131.54,121.43,121.16,117.53,115.39,110.39,106.94,102.19。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H11N2O2([M+H]+),191.0815,found,191.0816。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:10-硝基吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例4吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-腈的制备方法
将原料2-氟-吡啶-3-甲醛(63mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将6-氰基吲哚(106mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入5mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为白色固体吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-腈(22mg,0.09mmol,89%产率);Rf=0.22(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式4)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.82-8.81(m,1H),8.22-8.20(m,1H),8.02-7.88(m,3H),7.55-7.43(m,2H),6.84(d,J=2.82Hz,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):152.73,152.29,144.07,137.27,129.84,126.56,126.47,121.53,120.02,115.46,114.23,106.94,105.55,102.69。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H11N2O2([M+H]+),191.0815,found,191.0816。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-腈。
实施例5 9-溴吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-吡啶-3-甲醛(63mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将5-溴吲哚(147mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入5mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为白色固体9-溴吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(27mg,0.09mmol,91%产率);Rf=0.32(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式5)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.78-8.77(m,1H),8.17-8.14(m,1H),7.89-7.80(m,3H),7.41-7.34(m,2H),6.73-6.72(m,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):152.66,144.10,134.41,131.85,127.75,126.56,123.87,120.73,115.95,115.58,115.01,106.45,101.91。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H11N2O2([M+H]+),191.0815,found,191.0816。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:9-溴吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例6吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-羧酸甲酯的制备方法
将原料2-氟-吡啶-3-甲醛(63mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将5-甲酸乙酯吲哚(141mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入10mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为白色固体吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-羧酸甲酯(26mg,0.19mmol,94%产率);Rf=0.14(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式6)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.81(s,1H),8.42(s,1H),8.18(d,J=7.2Hz,1H),7.98(q,J=6.2Hz,2H),7.83(s,1H),7.41(d,J=4.35Hz,1H),6.87(s,1H),3.95(s,3H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):167.76,152.77,144.09,138.23,129.80,128.06,125.03,124.38,123.97,121.12,115.81,113.07,107.84,102.48,52.16。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H11N2O2([M+H]+),191.0815,found,191.0816。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-羧酸甲酯。
实施例7 10-溴吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-吡啶-3-甲醛(63mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将6-溴吲哚(147mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入5mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为白色固体10-溴吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(25mg,0.09mmol,85%产率);Rf=0.38(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式7)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.79(d,J=2.85Hz,1H),8.21(s,1H),8.21-8.14(m,1H),7.79(d,J=3.3Hz,1H),7.53(d,J=8.28Hz,1H),7.36(dd,J=4.4,3.0Hz,2H),6.76(d,J=2.7Hz,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):152.68,144.16,136.36,128.95,127.12,125.70,122.41,120.74,117.46,116.70,115.98,107.04,101.79。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H8ClN2O2-([M-H]-),223.0280,found,223.0274。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:10-溴吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例8 10-氟吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-吡啶-3-甲醛(63mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将6-氟吲哚(101mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入10mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为白色固体10-氟吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(40mg,0.17mmol,85%产率);Rf=0.36(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式8)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.77-8.75(m,1H),8.15(dd,J=1.53,6.12Hz,1H),7.8-7.75(m,2H),7.57(dd,J=5.43,8.28Hz,1H),7.34(dd,J=4.77,7.5Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),6.76(d,J=2.61Hz,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):162.26,159.09,152.81,152.53,144.11,135.79,135.62,126.88,126.84,126.39,121.89,121.76,120.51,116.03,111.09,110.77,106.03,101.47,100.92,100.55。19FNMR(282MHz,CDCl3,25℃,δ):-118.40,-118.44,-118.45。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H8ClN2O2-([M-H]-),223.0280,found,223.0274。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:10-氟吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例9 9-氯吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-吡啶-3-甲醛(63mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将5-氯吲哚(113mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入10mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为白色固体9-氯吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(35mg,0.14mmol,70%产率);Rf=0.30(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式9)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.76(d,J=3.69Hz,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),7.94(d,J=8.85Hz,1H),7.84(d,J=3.21Hz,1H),7.64(s,1H),7.36-7.28(m,2H),6.74(d,J=3.12Hz,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):152.73,152.62,144.08,134.08,131.27,127.92,123.92,120.75,120.70,115.98,114.67,106.51,101,82。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H8ClN2O2-([M-H]-),223.0280,found,223.0274。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:9-氯吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例10 2-(1H-吲哚-1-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-6-N-吲哚吡啶-3-甲醛(120mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将吲哚(87mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入10mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为橙黄色固体2-(1H-吲哚-1-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(64mg,0.19mmol,96%产率);Rf=0.50(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式10)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.40-8.37(m,1H),8.07(d,J=7.56Hz,2H),7.87(s,1H),7.74-7.63(m,3H),7.36-7.23(m,5H),6.80(dd,J=11.43Hz,2H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):153.62,152..66,145.57,135.61,135.25,131.25,130.28,126.84,125.20,124.59,123.83,123.08,122.59,121.54,121.39,116.67,115.34,114.04,109.06,108.77,107.30,95.14。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H8ClN2O2-([M-H]-),223.0280,found,223.0274。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:2-(1H-吲哚-1-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例11 2-溴吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-6-溴-吡啶-3-甲醛(101mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将吲哚(87mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;将上述粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入5mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为白色固体2-溴吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(55mg,0.09mmol,92%产率);Rf=0.56(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式11)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.79(d,J=2.22Hz,1H),8.22(d,J=2.22Hz,1H),7.99(d,J=8.10Hz,1H),7.79(d,J=3.54Hz,2H),7.70-7.67(m,1H),7.37-7.26(m,2H),6.82(d,J=3,54Hz,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):153.58,151.51,154.47,135.45,130.08,126.25,123.84,122.59,121.32,115.25,114.85,113.39,107.65,102.54。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H8ClN2O2-([M-H]-),223.0280,found,223.0274。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:2-溴吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例12 7-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-6-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)烟醛(127mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将3-甲基吲哚(91mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入10mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为白色固体7-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(65mg,0.17mmol,85%产率);Rf=0.55(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式12)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.46-7.26(m,1H),8.17-8.14(m,1H),8.06(d,J=8.58Hz,1H),7.71-7.62(m,3H),7.54(s,1H),7.36-7.29(m,4H),2.48-2.41(m,6H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):153.45,152.54,145.32,135.52,132.00,131.05,124.57,123.86,123.78,122.68,122.20,122.13,119.38,119.31,118.32,117.08,116.44,115.64,114.28,107.74,93.66,9.92。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H8ClN2O2-([M-H]-),223.0280,found,223.0274。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:7-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例13 3-(噻吩-2-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料2-氟-5-(噻吩-2-基)烟醛(103mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将吲哚(87mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入10mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为黄色固体3-(噻吩-2-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(60mg,0.20mmol,80%产率);Rf=0.48(石油醚/乙酸乙酯=5:1(v/v))(见结构式13)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):8.94(d,J=2.37Hz,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=8.13Hz,1H),7.81(d,J=3.54Hz,1H),7.66(d,J=7.56Hz,1H),7.43(dd,J=4.62Hz,J=12.27Hz,2H),7.38-7.28(m,2H),7.18(dd,J=3.78Hz,J=4.86Hz,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):151.30,149.17,140.03,137.28,135.66,130.07,128.81,127.66,127.33,126.50,125.37,123.71,122.40,121.30,115.99,113.52,107.19,101.60。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H8ClN2O2-([M-H]-),223.0280,found,223.0274。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:3-(噻吩-2-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
实施例14 3-(苯并呋喃-2-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚的制备方法
将原料5-(苯并呋喃-2-基)-2-氟烟醛(120mg,0.5mmol)、苯胺(56mg,0.6mmol)和无水硫酸钠(100mg),在氮气保护下重蒸的无水二氯甲烷(10mL)中室温反应6h,再经过旋干后,得到亚胺化合物,不用分离可直接用于下步反应;
将吲哚(87mg,0.75mmol)溶于DMF(10mL),在冰浴时加入NaH(30mg,0.75mmol,60%分散于油中)进行反应20分钟后,将上步所得亚胺化合物溶于DMF(2mL)滴入反应液中,发生亲核取代反应3.5h,反应中缓慢加入二次水(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
将上述醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃(10mL)中,加入10mL2M盐酸,反应在室温下搅拌4h,反应液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取,萃取液用无水硫酸镁干燥,有机相旋干真空蒸发溶剂,得到醛基脱保护粗产物;
将上述醛基脱保护粗产物溶解于乙醇/二氯甲烷(体积比5:1,共10mL)的混合溶液中,向其中加入对甲苯磺酸脱水剂(258mg,1.5mmol)和2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1.0mmol),反应在室温下反应12h,可观察到有固体产生,反应液直接进行抽滤处理,所得固体用少量乙醇洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
将上述所得固体吡啶亚胺衍生物溶于10mLDMSO中,然后向反应管中加入三乙胺(200mg,2.0mmol,4.0eq.),在空气下反应15min,通过TLC检测反应进程;
将上述反应液转移至分液漏斗中,用乙酸乙酯和水萃取三次,在所得有机相中加入无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠固体,液体转移至100mL圆底烧瓶,往圆底烧瓶中加入10mL硅胶(200~300目)旋干,用乙酸乙酯/石油醚过硅胶柱,所得产物为黄色固体3-(苯并呋喃-2-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚(83mg,0.26mmol,75%产率);Rf=0.53(石油醚/乙酸乙酯=10:1(v/v))(见结构式14)。
核磁共振波谱法:1HNMR(300MHz,CDCl3,25℃,δ):9.12(d,J=2.28Hz,1H),8.44(d,J=2.28Hz,1H),8.09(d,J=8.22Hz,1H),7.84(d,J=3.54Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.58(d,J=8.19Hz,1H),7.41-7.27(m,4H),7.15(s,1H),6.81(d,J=3.42Hz,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3,25℃,δ):155.34,151.82,150.28,148.51,139.23,135.73,130.22,128.53,126.49,125.90,123.88,123.85,123.69,122.62,121.68,121.39,116.03,113.79,111.60,107.57,104.13,101.45。
质谱法:HRMS(ESI-TOF)(m/z):calcdforC10H8ClN2O2-([M-H]-),223.0280,found,223.0274。
经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物:3-(苯并呋喃-2-基)吡啶并[3',2':5,6]嘧啶并[1,2-a]吲哚。
Claims (9)
1.一种无金属参与的多环吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,所述多环吲哚衍生物的结构如式(I)所示:
其中,R1选自氢、卤素、吲哚、噻吩、苯并呋喃或3-甲基吲哚;R2选自氢、卤素、氰基、硝基、酯基或甲基;R3选自氢或甲基;
其制备过程包括以下步骤:
S1.将R1取代的2-氟-3-甲醛吡啶衍生物、苯胺和脱水剂,在无水有机溶剂中进行反应,旋干,得到亚胺化合物;
R1取代的2-氟-3-甲醛吡啶衍生物的结构如式(II)所示,R1选自氢、卤素、吲哚、噻吩、苯并呋喃或3-甲基吲哚;
S2.将R2、R3取代的吲哚衍生物溶于有机溶剂中,在冰浴时加入碱性化合物进行反应后得反应液,将步骤S1所得亚胺化合物溶于有机溶剂中并滴入反应液,发生亲核取代反应,再经过淬灭、萃取、干燥和旋干等步骤,得到醛基保护的吡啶醛衍生物;
R2、R3取代的吲哚衍生物的结构如式(III)所示,其中,R2选自氢、卤素、氰、硝基、酯基或甲基;R3选自氢或甲基;
所得醛基保护的吡啶醛衍生物的结构如式(IV)所示:
S3.将步骤S2所得醛基保护的吡啶醛衍生物溶于四氢呋喃中,在酸性溶液中反应,再经过萃取、干燥和旋干等步骤,得到醛基脱保护粗产物;
醛基脱保护粗产物的结构如式(V)所示,其中,R1选自氢、卤素、吲哚、噻吩、苯并呋喃或3-甲基吲哚;R2选自氢、卤素、氰、硝基、酯基或甲基;R3选自氢或甲基;
S4.将步骤S3所得醛基脱保护粗产物溶于乙醇/二氯甲烷溶液中,加入脱水剂和2,4-二硝基苯基羟胺,进行醛胺缩合反应,再经过抽滤和洗涤,得到固体吡啶亚胺衍生物;
吡啶亚胺衍生物的结构如式(VI)所示,其中,R1选自氢、卤素、吲哚、噻吩、苯并呋喃或3-甲基吲哚;R2选自氢、卤素、氰、硝基、酯基或甲基;R3选自氢或甲基;
S5.将步骤S4所得固体吡啶亚胺衍生物,以二甲基亚砜为溶剂,三乙胺为催化剂反应后,再经过萃取、干燥和层析分离纯化,最后得到多环吲哚衍生物。
2.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤S1中R1取代的2-氟-3-甲醛吡啶衍生物与苯胺的摩尔比为0.5~1.5:1~2。
3.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤S2中R2、R3取代的吲哚衍生物与亚胺化合物的摩尔比为1~2:0.5~1.5。
4.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤S3中四氢呋喃与酸性溶液的体积比为1:1。
5.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤S4中采用的醛基脱保护产物与2,4-二硝基苯基羟胺为0.5~1.5:1.5~2.5。
6.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤S5中采用的固体吡啶亚胺衍生物与三乙胺的摩尔比为0.5~1.5:0.1~5.0。
7.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤S1~S5中反应时间分别为4~8h、4~6h、3~5h、8~15h和10~20min。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S4中采用的乙醇/二氯甲烷溶液中乙醇与二氯甲烷的体积比为5:1。
9.根据权力要求1所述制备方法,其特征在于,步骤S5中层析采用硅胶柱层析,5~10mL硅胶,洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液。
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