CN102766144B - 一种吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物的制备方法 - Google Patents
一种吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物的制备方法，包括：将催化剂、碱、2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物以及伯胺化合物加入到有机溶剂中，反应完成经后处理得到吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物，催化剂包括二价铜催化剂或一价铜催化剂。本发明的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物的制备方法，避免采用高毒性和高腐蚀性的试剂，环境友好，易于操作，且产率较高、后处理简便，另外，由该方法得到的底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物的制备方法。
背景技术
吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物是一类非常重要的多氮杂环。它是海洋生物碱hinckdentine A的核心骨架。其衍生物具有很好的抗菌抗病毒活性，部分衍生物的活性超过药物青霉素和酮康唑(6-Substituted Indolo[1，2-c]quinazolines as New Antimicrobial Agents，By Rohini，Rondla；Shanker，Kanne，Reddy，P.Muralidhar，Sekhar，Vasam Chandra，Ravinder，Vadde，Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)(2009)，342(9)，533-540；Synthesis of some new mono-，bis-indolo[1，2-c]quinazolines：evaluation of their antimicrobial studies，By Rohini，Rondla；Reddy，P.Muralidhar，Shanker，Kanne，Hu，Anren，Ravinder，Vadde，Journal of the Brazilian Chemical Society(2010)，21(5)，897-904)。此类化合物的合成引起了大量的合成研究者的兴趣。
目前，文献((Antimicrobial study of newly synthesized 6-substituted indolo[1，2-c]quinazolines，Rondla Rohini，P.Muralidhar Reddy，Kanne Shanker，Anren Hu，Vadde Ravinder a，European Journal of Medicinal Chemistry，45(2010)1200-1205)以及(Synthesis of Some New Mono，Bis-Indolo[1，2-c]quinazolines：Evaluation of their Antimicrobial Studies，Rondla Rohini，P.Muralidhar Reddy，Kanne Shanker，Anren Hu，and Vadde Ravinder，J.Braz.Chem.Soc.，Vol.21，No.5，897-904，2010))报道了此类化合物的合成方法，需要两步，如下式所示：
上述文献报道的制备方法均是使用2-(2-氨基苯基)吲哚衍生物与芳香醛反应，重结晶得到相应的shiff碱，再在高锰酸钾做氧化剂条件下回流得到最终产物。该方法步骤繁琐，操作麻烦，使用高锰酸钾做氧化剂，毒性大，腐蚀性强，污染环境，限制了此类化合物的合成。
发明内容
本发明提供了一种重要的生物活性分子吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物的制备方法，该方法步骤简单，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。
一种吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物的制备方法，包括：将催化剂、碱、2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物以及伯胺化合物加入到有机溶剂中，反应完成经后处理得到吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物；
所述的2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物的结构如式(II)所示：
式(II)中：R1为氢、甲基、氟、氯或溴；Y为碘、溴；
所述的伯胺化合物结构如式(III)所示：
式(III)中，R2为苯基、取代苯基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基；
所述的催化剂包括二价铜催化剂或一价铜催化剂。
上述反应的反应过程如下式所示：
上述反应中，所述的碱可选用本领域常用的有机碱或无机碱，以除去反应过程中产生的碘化氢或溴化氢，促进反应向正方向快速进行。常用的 碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或磷酸钾等。
上述反应中，所述的有机溶剂可选用对反应底物和目标产物具有较好溶解性的非质子性极性溶剂，以利于反应的顺利进行，例如优选的有机溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。
上述反应中，所述的催化剂包括二价铜催化剂或者一价铜催化剂，常用的二价铜催化剂包括醋酸铜(Cu(OAc)2)或者碱式碳酸铜(CuCO3·Cu(OH)2)。
在保证反应快速进行的前提条件下，为节省原料，降低目标产物的制备成本，所述的2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物与苄胺化合物、催化剂、碱原料的加入的摩尔比为：2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物∶苄胺化合物∶催化剂∶碱＝1∶1.5-2.5∶0.1-0.2∶2-4。
为进一步提高反应产率，所述的反应温度为100-120摄氏度，反应温度过高容易出现副产物，且不利于反应的控制，同时增加了反应成本；反应温度过低，反应较慢，反应很难反应完全，制备效率低。所述的反应时间可根据实际反应进展情况确定，可通过实时监测确定反应时间，根据具体底物不同，反应时间略有不同。一般情况下，可选用薄层色谱对反应过程进行实时监测。经过试验可知，所述的反应时间优选为12-24小时。
上述反应完成后，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物。
上述制备方法中，2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物或、伯胺化合物(III)、催化剂以及碱一般采用市售产品，也可选用现有的方法制备得到。
本发明的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物的制备方法，避免采用高毒性和高腐蚀性的试剂，环境友好，易于操作，且产率较高、后处理简便，另外，由该方法得到的底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。
具体实施方式
实施例1-9
按照表1的原料配比在25ml的圆底烧瓶中加入催化剂、碱、2-(2-溴 苯基)-1H-吲哚化合物或2-(2-碘苯基)-1H-吲哚化合物(II)、伯胺化合物(III)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件在空气中搅拌反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化得到相应的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物(I)，反应过程如下式所示：
表1
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，DMSO为二甲基亚砜，Ph-p-Me为对甲基苯基，Ph-p-Cl为对氯苯基。
上述实施例中，实施例1-5使用的化合物(II)为2-(2-溴苯基)-1H-吲哚化合物；实施例6-9使用的化合物(II)为2-(2-碘苯基)-1H-吲哚。
结构确认数据
由实施例1～6制备得到的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物的结构检测数据分别为：
由实施例1制备得到的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.33-8.35(m，1H)，7.83(d，1H，J＝8.0Hz)，7.67-7.76(m，6H)，7.59-7.63(m，3H)，7.31(t，1H，J＝7.5Hz)，7.00(t，1H，J＝7.5Hz)，6.32(d，1H，J＝8.5Hz)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ148.7，138.7，135.6，134.6，131.0，130.4，129.9，129.3，129.1，128.1，127.6，127.4，123.3，123.2，121.4，120.6，120.1，114.2，96.0。
由实施例2制备得到的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.32(d，1H，J＝7.0Hz)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.74(d，1H，J＝7.0Hz)，7.57-7.62(m，5H)，7.48(d，2H，J＝7.5Hz)，7.31(t，1H，J＝7.0Hz)，7.02(t，1H，J＝8.0Hz)，6.43(d，1H，J＝8.5Hz)，2.51(s，3H)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ148.8，140.0，138.8，134.7，132.9，131.1，129.9，129.6，129.3，128.1，127.5，127.3，123.3，123.1，121.4，120.5，120.1，114.4，96.0，21.2。
由实施例3制备得到的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.32(t，1H，J＝5.0Hz)，7.83(d，1H，J＝8.0Hz)，7.74-7.78(m，5H)，7.58-7.61(m，3H)，7.33(t，1H，J＝7.0Hz)，7.07(t，1H，J＝7.5Hz)，6.44(d，1H，J＝8.5Hz)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ147.7，138.6，135.1，134.6，134.4，130.9，130.3，129.9，129.3，129.3，127.8，127.4，123.4，123.1，121.6，120.7，120.1，114.1，96.1。
由实施例4制备得到的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.97(s，1H)，8.94(d，1H，J＝4.0Hz)，8.34(t，1H，J＝6.0Hz)，8.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.76-7.78(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.61-7.64(m，3H)，7.32-7.35(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，6.40(d，1H，J＝8.5Hz)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ151.3，148.8，146.5，138.6，136.2，134.6，131.8，130.9，130.0，129.4，127.9，127.4，124.0，123.5，123.2，121.6，120.8，120.2，113.9，96.2。
由实施例5制备得到的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.32-8.34(m，1H)，8.11(d，1H，J＝0.5Hz)，7.88(d，1H，J＝8.0Hz)，7.80-7.82(m，1H)，7.64-7.65(m，2H)，7.60(s，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，6.95-6.96(m，1H)，6.35(d，1H，J＝8.5Hz)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ151.5，149.6，144.6，143.5，139.4，135.8，134.9，134.7，133.7，132.9，128.9，128.5，127.3，125.9，125.5，118.5，118.1，117.6，101.7。
由实施例6制备得到的吲哚并[1，2-c]喹唑啉化合物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.30-8.32(m，1H)，7.99(d，1H，J＝5.0Hz)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.74(d，1H，J＝7.0Hz)，7.58-7.63(m，4H)，7.32-7.37(m，2H)，7.08-7.11(m，1H)，6.61(d，1H，J＝8.5Hz)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ148.3，143.7，140.5，140.0，136.2，135.1，134.9，134.6，134.5，133.3，132.9，132.7，128.8，128.4，126.8，125.9，125.4，119.4，101.5。
Claims (5)
1.一种吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物的制备方法，包括：将催化剂、碱、2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物以及伯胺化合物加入到有机溶剂中，反应完成经后处理得到吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物；
所述的吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物结构如下式（I）所示：
所述的2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物的结构如式（II）所示：
式（II）中：R1为氢、甲基、氟、氯或溴；Y为碘、溴；
所述的伯胺化合物结构如式（III）所示：
式（I）和（III）中，R2为苯基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基；
所述的催化剂为醋酸铜或者碱式碳酸铜；
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和磷酸钾中的一种。
2.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物与苄胺化合物、催化剂、碱原料的加入的摩尔比为：2-(2-卤苯基)-1H-吲哚化合物：苄胺化合物：催化剂：碱=1:1.5-2.5:0.1-0.2:2-4。
4.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为100-120摄氏度。
5.根据权利要求1所述的吲哚并[1,2-c]喹唑啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为12-24小时。
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