JP2000508298A

JP2000508298A - 免疫調節作用を有するアシル化ｎ―ヒドロキシメチルサリドマイドプロドラッグ

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Publication number: JP2000508298A
Application number: JP9535786A
Authority: JP
Inventors: シュナイダーヨハネス; ヴィンターヴェルナー; ヴネントシュテファン; ツヴィンゲンベルガーカイ; エーガークルト; アッカーマンミヒャエラ
Original assignee: グリューネンタールゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1996-04-09
Filing date: 1997-03-22
Publication date: 2000-07-04
Also published as: ES2171923T3; CN1102931C; EP0892794B1; EP0892794A1; WO1997037988A1; US6417197B1; DE19613976C1; PT892794E; AU2505297A; HUP9902181A2; CN1215397A; AU707144B2; DK0892794T3; DE59706313D1; HUP9902181A3; HK1017350A1; ATE212989T1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：〔式中、Ｒは、−ＣＨＲ¹−ＮＨＲ²又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨを表し、Ｒ¹は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＨＲ³又はアミノ保護基を表し、Ｒ³は、Ｈ又はアミノ保護基を表し、ｎは、２〜４の整数を表す〕で示されるサリドマイドプロドラッグ、その製造法並びに医薬品有効物質としての該サリドマイドプロドラッグの塩基又は生理学的に認容性の酸の塩の形での使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】免疫調節作用を有するアシル化Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイドプロドラッグ本発明は、サリドマイドプロドラッグ、その製造法並びに医薬有効物質としてのその使用に関する。サイトカインＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子α）の過剰形成は、移植片対宿主症候群、多発性硬化症、移植片反発作用、アフタ性口内炎、らい性結節性紅斑症、ベック病、リュウマチ性関節炎及び炎症現象を伴う多数の他の疾病の病因において中心的な役割を果たしている。前記の疾病の治療の糸口は、免疫調節有効物質、例えばデキサメタゾン、ペントキシフィリン又はサリドマイドの投与によるＴＮＦ−α−遊離の意図的な抑制にある。サリドマイドは、アフタ性口内炎の治療において、旧来の免疫抑制剤と比較して優れたものとして製造されていた。一般的な免疫抑制をもたらすものではないが、サリドマイドが良好な有効性を示す疾病の他の例は、皮膚紅斑性狼瘡、壊瘡性膿皮症及びベーチェット病の際の陰部潰瘍並びにＨＩＶ感染の際のアフタ性潰瘍と組織学的に区別されない潰瘍であり、これらの場合、ＨＩＶと協同した粘膜皮膚の多数の病変とは異なり、微生物病原体を検出することはできない。これらの大アフタ性とも呼称される潰瘍は、アフタ性口内炎とは異なり、消化管全体に現れることがあり、位置確認の際に、咽頭腔又は食道中で、その傷みによって引き起こされる作用は、食料摂取、あるいはまた経口医薬の摂取を困難なものにすることがある。内皮及び循環性白血球に対する作用を有する内因性媒介物が病原因子と見なされる。局所的に形成されたＴＮＦ−α及び別のサイトカインの作用下に、内皮の癒着性が、白血球と比べて局所的に増大し、このことが、静脈血管炎の形成に深く関与している。サリドマイドのように、特異的細胞性免疫防衛を同時にブロックすることなく内皮の前記の変化を抑制する物質は、治療にとって明らかな進歩と言うことができる。経口医薬の摂取が困難であるか、全く不可能なことさえあるより重症な咽頭又は食道の潰瘍の場合及び重い下痢症状が経口医薬の使用を考慮できなくしてしまうようなＨＩＶと協同した病理学状況の場合には、腸管外有効物質投与が推奨される。しかしながら、サリドマイドの僅かな水溶性（０．０１２ｍｇ／ｍｌ；Ar ch．Pharm．３２１、３７１（１９８８））は、前記有効物質の腸管外投与の妨げになっている。ドイツ連邦共和国特許第４２１１８１２号明細書の記載から、グルタルイミド基の窒素原子に、アミン官能基を有する置換基を有するベンゾイルオキシメチル基を有するサリドマイド誘導体は公知である。このサリドマイド誘導体は、サリドマイドと比べて、明らかに高い水溶性を有している。しかしながら、この化合物の水溶液のｐＨ値は、生理学的ｐＨ値範囲を明らかに下回っているので、その投与の前にｐＨ値の上昇を必要としている。この場合、相応する塩基は、より高い水溶性の利点が大規模にか又は完全に相殺されてしまうという結果を伴って生じる。本発明に課されている課題は、生理学的ｐＨ値範囲で水溶性であるサリドマイドプロドラッグを記載することであった。その上更に、記載すべき化合物は、非生理学的プロドラッグ基の脱離によって、毒物学的作用を引き起こすことはない。記載すべき化合物に課された要求が、選択されたサリドマイドプロドラッグによって充足されることが見出した。従って、本発明の対象は、塩基又は生理学的な酸の塩の形での式Ｉ：〔式中、Ｒは、−ＣＨＲ¹−ＮＨＲ²又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨを表し、Ｒ¹は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ（Ｏ） −ＣＨ₂−ＮＨＲ³又はアミノ保護基を表し、Ｒ³は、Ｈ又はアミノ保護基を表す〕で示されるサリドマイドプロドラッグである。基Ｒ¹の定義Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルには、直鎖状並びに分枝鎖状の炭化水素基が含まれるが、これらは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル又は置換もしくは非置換のフェニルで置換されていてもよい。Ｒ²の定義Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルには、直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基が含まれる。Ｒが、−ＣＨＲ¹−ＮＨＲ²である式Ｉのサリドマイドプロドラッグとしては、基Ｒ¹が、Ｈ、ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂又は−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃を表すもの、殊に基Ｒ¹が、Ｈ、ＣＨ₃又は−ＣＨ（ＣＨ₃）₂ を表し、Ｒ²が、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ₃）₃又はＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｃ₆Ｈ₅を表す化合物が適している。Ｒが、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨを表す式Ｉのサリドマイドプロドラッグについては、殊にｎが、２である化合物が適している。他の本発明の対象は、Ｒが、−ＣＨＲ¹−ＮＨＲ²であり、Ｒ¹が、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ²が、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＨＲ³又はアミノ保護基であり、Ｒ³が、Ｈ又はアミノ保護基である式Ｉのサリドマイドプロドラッグの製造法であるが、これは、Ｎ− ヒドロキシメチルサリドマイドを、アミノ官能基を保護されているアミノ酸と、カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存在下に反応させ、引き続き、望ましい場合には、アミノ官能基の保護基を酸分解により脱離させることによって特徴付けられる。アミノ官能基のための保護基としては、殊にｔ−ブチルオキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基が適している。Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイドと保護されたアミノ酸との反応は、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの等モル量ないし２倍のモル量の存在下に、有機溶剤中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、ジメチルホルムアミド及び／又はピリジン中で実施される。反応は、触媒、例えば４ −ピロリジノピリジン又は４−ジメチルアミンピリジンの存在下で実施することができる。アミノ保護基の酸分解による脱離は、有利にトリフルオロ酢酸を用いて、場合により有機溶剤、例えばジクロロメタンの存在下に行われる。従って、本発明の対象は、Ｒが、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨである式Ｉのサリドマイドプロドラッグの製造法であるが、これは、Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイドと酸無水物とをアミンの存在下に反応させることによって特徴付けられる。酸無水物としては、有利に無水コハク酸が使用される。Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイドに対して、通常、等モル量ないし２倍のモル量で使用されるアミンとしては、トリエチルアミン及び／又はピリジンが適している。通常、反応は、有機溶剤中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン及び／又はジメチルホルムアミド中で、触媒、例えば４−ピロリジノピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンの存在下に実施される。生理学的に認容性の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、蓚酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸の本発明による化合物の塩は、相応する塩基又はトリフルオロ酢酸から入手される。塩酸塩の製造のためには、有利に、相応するトリフルオロ酢酸を、弱塩基性のアニオン交換体を用いて塩酸塩に変換させる。溶剤としては、短鎖状の脂肪アルコール、例えばメタノールが有利である。本発明による化合物は、７．０〜７．５の生理学的なｐＨ値範囲内で水溶性で投与可能であり、毒物学的に懸念されない。従って、本発明の対象は、有利に腸管外投与される医薬品中の有効物質としての式Ｉのサリドマイドプロドラッグの使用でもある。本発明による医薬品は、式Ｉの少なくとも１種のサリドマイドプロドラッグとともに、担持材料、充填剤、溶剤、希釈剤、染料及び／又は結合剤を含有している。助剤の選択並びに使用すべき量は、医薬品が、静脈内、腹腔内、皮内、筋内、鼻腔内又は局所的に投与されることになるかどうかによって左右される。患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、腸管外投与法、適用及び疾病の重症度に左右されるが、通常、式Ｉのサリドマイドプロドラッグ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。式Ｉのサリドマイドプロドラッグは、一般的な免疫抑制を生じることがないその顕著な免疫調整作用に基づき、高いＴＮＦ−α−形成又は局所的な血管炎によって特徴付けられる全ての疾病の処置に適している。実施例本発明による化合物の製造ｔ−ブチルオキシカルボニル保護されたアミノ酸を、ホッペ・ザイラーのZ．p hysiol．Chem．３５７、１６５１（１９７６）中に記載された方法により製造した。カラムクロマトグラフィー分離を、メルク社（Firma Merck）の粒径０．０５〜０．２ｍｍのシリカゲルを用いて実施した。水溶解度を３００ｎｍ及び２５℃でＵＶ分光分析的に定めた。例１Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ酢酸−［３−（１，３−ジヒドロ −１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，６−ジオキシピペリジン−１−イル］−メチルエステル（１）Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイド２．８８ｇ（１０ミリモル）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシン１．７５ｇ（１０ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６ｇ（１０ミリモル）及び４−ピロリジノピリジン０．１５ｇ（１ミリモル）を、無水ジクロロメタン５０ｍｌ中で、室温で２４時間撹拌した。引き続き、生じたジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液を、まず酢酸を用いて振り出し、次に水を用いて振り出した。硫酸マグネシウムを用いる有機相の乾燥及び溶剤の留去の後に、残分をエタノールから再結晶させた。融点１０８〜１１１℃を有する化合物１２．５９ｇ（理論値の５８％）が得られた。例２２−アミノ酢酸−［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−ジオキソ−ピペリジン−１−イル］メチルエステル、塩酸塩（２）例１により製造された化合物１１．７８ｇ（４ミリモル）を、２５容量％のトリフルオロ酢酸と７５容量％のジクロロメタンとからなる混合物２０ｍｌ中で、室温で１時間撹拌した。引き続き、溶剤を真空中で除去し、かつ得られた残分をジクロロメタンと一緒に蒸発させた。得られたトリフルオロ酢酸を、メタノール１６０ｍｌ中に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィーを用いて塩酸塩に変えた（イオン交換体として、予め１Ｎの塩酸を用いてＣｌ^-の形に変えておいたA mberlite IR ４５を使用した）。溶剤の留去の後に、得られた残分を、沸騰しているエタノール中に懸濁させ、かつ清澄な溶液が形成されるまで水を滴加した。サリドマイド３３．６ｍｇ／ｍｌに相応する融点２２７〜２３２℃及び水溶解度４９．７ｍｇ／ｍｌを有する化合物２０．８１ｇ（理論値の５３％）が得られた。例３Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−メチルアミノプロピオン酸−［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，６ −ジオキソ−ピペリジン−１−イル］メチルエステル（３）Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイド４．３２ｇ（１５ミリモル）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ −Ｎ−メチルアラニン３．０５ｇ（１５ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．０９ｇ（１５ミリモル）及び４−ピロリジノピリジン０．２２ｇ（１．５ミリモル）を、無水ジクロロメタン７５ｍｌ中で、室温で２４時間撹拌した。生じたジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をまず酢酸を用いて振り出し、次に水を用いて振り出した。硫酸マグネシウムを用いる有機相の乾燥、溶剤の留去及び容量比９：１でジクロロメタン／アセトンを用いる残分のカラムクロマトグラフィー精製の後に、１２３〜１２５℃の融点を有する化合物３４．４４ｇ（理論値の６３％）が得られた。例４２−メチルアミノプロピオン酸−［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ −２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル］メチルエステル、塩酸塩（４）例３により得られた化合物３を、例２中で記載した条件下で化合物４に変えた。メタノール／ジエチルエーテルからの結晶化によって、サリドマイド＞１９０ｍｇ／ｍｌに相応する、１４７〜１５１℃の融点及び＞３００ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有する化合物４１．０５ｇ（理論値の６４％）が得られた。例５Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ−３−メチル酪酸−［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，６− ジオキシピペリジン−１−イル］メチルエステル（５）例３中に記載した条件下で、Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイド４．３２ｇ（１５ミリモル）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン３．２６ｇ（１５ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．０９ｇ（１５ミリモル）及び４−ピロリジノピリジン０．２２ｇ（１．５ミリモル）から、８２〜８５℃の融点を有する化合物５３．８５ｇ（理論値の５３％）が得られた。例６２−アミノ−３−メチル酪酸−［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ− ２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，６−ジオキシピペリジン−１−イル］メチルエステル、塩酸塩（６）例５により得られた化合物５１．９５ｇ（４ミリモル）を、例２中で記載した条件下で化合物６に変えた。エタノール／ジエチルエーテルからの結晶化により、サリドマイド＞１９０ｍｇ／ｍｌに相応する、１４５〜１５０℃の融点及び＞３００ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有する化合物６１．０１ｇ（理論値の６０％）を生じた。例７２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルカルボニルアミノ）酢酸 −［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル］−メチルエステル（７）例１中で記載した条件下に、Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイド２．８８ｇ（１０ミリモル）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシルグリシン２．３２ｇ（１０ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６ｇ（１０ミリモル）及び４−ピロリジノピリジン０．１５ｇ（１ミリモル）から、１７８〜１８１ ℃の融点を有する化合物７３．６７ｇ（理論値の７３％）が得られた。例８２−（アミノメチルカルボニルアミノ）酢酸−［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル］−メチルエステル、塩酸塩（８）例７により製造された化合物７２．０１ｇ（４ミリモル）から、例２中で記載した条件下に、サリドマイド＞１９０ｇｍ／ｍｌに相応する、＞３００ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有する化合物８１．３５（理論値の７７％）が得られた。例９［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル］メトキシカルボニルプロピオン酸（９）Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイド２．８８ｇ（１０ミリモル）、無水コハク酸２ｇ（２０ミリモル）、トリエチルアミン２．８ｍｌ（２０ミリモル）及び４ −ピロリジノピリジン０．１５ｇ（１ミリモル）を、無水ジクロロメタン５０ｍｌ中で、室温で２４時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、まず５％の塩酸を用いて振り出し、次に水を用いて振り出した。硫酸マグネシウムによる有機相の乾燥及び溶剤の留去の後に、得られた残分に、僅少量の酢酸エチルを添加し、生じた結晶をエタノールから再結晶させた。サリドマイド１１．１ｍｇ／ｍｌに相応する、１４３〜１４６℃の融点及び１６．７ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有する化合物９２．６６ｇ（理論値の６８％）が得られた。薬理学的試験試験管内での本発明による化合物の有効性ＴＮＦ−αの遊離を、試験管内でヒトの末梢血液の単核細胞（Ｔ−細胞、Ｂ− 細胞及び単球）について、リポ多糖体（ＬＰＳ）を用いる刺激により試験した。ＬＰＳは、細菌細胞壁の成分であり、単球及びマクロファージを刺激する。単核細胞を、少なくとも３人の供血志願者のヘパリン化血から取得した。このために、それぞれ血液２０ｍｌを、公知の方法でフィコール−パック比重法により分離した。細胞を取得し、かつ細胞培養培地で３回洗浄した。使用した細胞培養培地は、グルタミン（Life Technologies、Eggenstein）２ｍＭ、１０％のウシ胎児血清（Life Technologies）、ストレプトマイシン（Sigma、Deisen hofen）、５０μｇ／ｍｌ、ペニシリン（Sigma）５０ＩＵ／ｍｌ及びβ−メルカプトエタノール（Merck、Darmstadt）１００μＭで補足されたＲＰＭＩ１６４０培地からなるものであった。引き続き、単核細胞を、細胞培養培地１５ｍｌ中に入れ、かつ１ｍｌのバッチ量を、滅菌した２４穴培養プレート（Sigma）中に分配した。対照バッチとして使用した１ｍｌのバッチ量に、それぞれ、ジメチルスルホキシド（DMSO、Merck）１μｌを添加した。試験バッチ量に、本発明による化合物の溶液１μｌ（DMSO中；試験の際の最終濃度：０．５μｇ／ｍｌ；５μｇ／ｍｌ；１２．５μｇ及び５０μｇ／ｍｌ）を添加した。バッチ量を、ＣＯ₂孵化器（ＣＯ₂５０％、空気湿分９０％）中で１時間培養した。引き続き、対照バッチを除いて、それぞれＬＰＳ（E．coli ０１２７：Ｂ８；Sigma、Deisenhofenのもの）２．５μｇを刺激剤として供給した。バッチ量の培養を、２０時間継続した。バッチ量の細胞培養上清中のＴＮＦ−αの濃度を、培養に続けて、ＥＬＩＳＡ試験（Boehringer-Men nheim）により測定した。対照バッチ量の測定値及び本発明による化合物を用いて培養した試験バッチ量の測定値から、ＴＮＦ−α遊離の抑制の強さを定めた。回帰度を用いて、ＴＮＦ−α遊離を５０％抑制することになる濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。以下の表中に、ＬＰＳで誘導されたＴＮＦ−αの有利に対する本発明による化合物の抑制作用を記載してある：動物モデルでの本発明による化合物の有効性本発明による化合物の免疫薬理学的作用の生体内特性決定のために、Ｔ−リンパ球を刺激しておいた試験モデルを選択した。免疫薬理学的動物モデルの意義は、免疫応答の開始の際の必要とされる細胞−細胞協同作用から明らかである。抗原提示細胞、例えば単球とＴ−細胞との相互作用によって、Ｔ−細胞の活性化とクローン膨張のための諸条件が整えられる。これは、感染抑制並びに自己免疫攻撃性又は移植片反発作用又は移植片の反宿主反応（移植片対宿主疾患）の特徴である。リンパ球浸潤は、例えば慢性移植片対宿主疾患あるいはまた、ベーチェット病又はいわゆる特発性アフタ症として現れるような口内粘膜中の急性のアフタ性損傷の初期段階である。Ｔ−細胞の刺激を、ガラクトサミンで予備処置したＢＡＬＢｃマウスへのブドウ球菌エントロトキシンＢ（ＳＥＢ；２００μｇ）の静脈内投与によって達成した。ＳＥＢは、超抗原であり、これは、一方では、抗原提示細胞上のＭＨＣ分子に結合しており、他方では、特定のＴ−細胞受容体系統群上の不変構造に結合している。この場合、Ｔ−細胞並びに単球が活性化される。Ｔ−細胞活性化のパラメータとして、血清中のサイトカインインターロイキン−２（ＩＬ−２）の濃度を、特定のマウスのＩＬ−２を検出する市販のＥＬＩＳＡ試験具を用いて測定した。ＳＥＢの注射により、ＳＥＢ投与の２時間後に明瞭な最大値とともに血清−ＩＬ−２−含量が、時間が経過するにつれて増大することになった。Ｔ−細胞からの血清中で測定されたＩＬ−２の由来を、ＳＥＢをＴ−細胞欠失のＳＣＩＤマウス（従ってＩＬ−２を形成しなかった）に投与したことによって証明することができた。本発明による化合物を、１％の水性カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中に溶解し、動物に、１００〜４００ｍｇ／ｋｇの投与量及び１ｍｌの体積で、ＳＥＢ投与の前に腹腔内投与した。対照グループの動物に、１％のＣＭＣ水溶液を１ｍｌ／ｋｇで腹腔内投与しておいた。血清−ＩＬ−２濃度を、ＳＥＢの投与の２時間後に測定した。以下の表中に、本発明による化合物で処置したグループ中の血清−ＩＬ−２−含量の最大抑制効果（％）を、対照グループと比較して記載してある。％の記載は、それぞれ６〜８回の個別試験の平均値である。回帰度により、血清−ＩＬ−２−濃度を４０％減少させることになる投与量を算出した（ＥＤ₄₀−値）。比較試験は、本発明による化合物が、グルココルチコイドとは異なり、ＳＥＢによる刺激の３０分前に投与された場合であっても、血清−ＩＬ−２の増大を抑制したことを示した。これとは異なり、グルココルチコイドによる抑制作用のためには、この物質をＳＥＢによる刺激の１８時間前に投与されることが必要であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シュテファンヴネントドイツ連邦共和国アーヘンフラントリッシェシュトラーセ 18 (72)発明者カイツヴィンゲンベルガードイツ連邦共和国アーヘンクラウザーシュトラーセ６ (72)発明者クルトエーガードイツ連邦共和国チュービンゲンアルテラントシュトラーセ 15／４ (72)発明者ミヒャエラアッカーマンドイツ連邦共和国オイティンゲンバーンホーフシュトラーセ 23

Claims

【特許請求の範囲】１．塩基の形での式Ｉ：〔式中、Ｒは、−ＣＨＲ¹−ＮＨＲ²又は−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨを表し、Ｒ¹ は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ²は、Ｈ、１，３−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＨＲ³又はアミノ保護基を表し、Ｒ³は、Ｈ又はアミノ保護基を表し、ｎは、２〜４の整数を表す〕で示されるサリドマイドプロドラッグ又は生理学的酸の塩。２．Ｒ¹が、Ｈ、ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂又は−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃を表す、請求項１に記載のサリドマイドプロドラッグ。３．Ｒ¹が、Ｈ、ＣＨ₃又は−ＣＨ（ＣＨ₃）₂を表し、Ｒ²は、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ₃）₃又はＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅を表す、請求項１又は２に記載のサリドマイドプロドラッグ。４．ｎが、２を表す、請求項１に記載のサリドマイドプロドラッグ。５．Ｒが、−ＣＨＲ¹−ＮＨＲ²を表す請求項１に記載の式Ｉのサリドマイドプロドラッグを製造するための方法において、カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存在下に、Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイドを、アミノ官能基が保護されているアミノ酸と反応させ、引き続き望ましい場合にはアミノ官能基の保護基を酸分解的に分離させる、請求項１に記載の式Ｉのサリドマイドプロドラッグの製造法。６．アミノ官能基が、ｔ−ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基によって保護されているアミノ酸を使用する、請求項５に記載の方法。７．トリフルオロ酢酸を用いて酸分解的分離を実施する、請求項５又は６に記載の方法。８．Ｒが、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨを表す請求項１に記載の式Ｉのサリドマイドプロドラッグを製造するための方法において、Ｎ−ヒドロキシメチルサリドマイドを、アミンの存在下に酸無水物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉのサリドマイドプロドラッグの製造法。９．医薬品中での有効物質としての請求項１に記載のサリドマイドプロドラッグの使用。１０．医薬品を腸管外投与する、請求項９に記載の使用。