JP2015527323A - Ccr2のオクタヒドロ−シクロペンタピロリル拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニルであり、前述のシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルが、OC(1〜4)アルキル、OH、CH2CH3、−CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、又はOCF3からなる群から選択される1つの置換基と任意に置換してもよく、
R2は、H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、又はC(S)NHCH3であり、
R3は、
nは、0、1、2、又は3であり、
Raは、H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキルNA1A2、C(1〜6)アルキル、OC(1〜6)アルキル、−CN、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2OC(O)C(1〜4)アルキル、−CH2OC(1〜4)アルキル、−CH2NHBoc、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、−OCH2CH2CN、−OPh−Raa、
Raaは、H、OC(1〜4)アルキル、OCF3、−CO2H、Cl、Br、F、又は−CNであり、
Rbは、NA1A2であり、
Rcは、NA1A2、CH2Ph、CH2CH2Ph、又はC(1〜4)アルキルであり、
A1は、H、C(1〜6)アルキル、Ph−Raa、C(O)CH3、CH2Ph−Raa、又はC(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
A1及びA2は、それらが結合した窒素と共に
R4は、CH2Phであり、前述のPhが、CF3、OCF3、及びFから選択される最大2つの群と任意に置換され、
R5は、Hであり、あるいは、R4及びR5は、それらが結合した窒素と共に、
R1は、C(1〜4)アルキルOCH3、シクロヘキシル、1−メトキシシクロヘキサ−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、又は3−C(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−4−イルであり、
R3は、
nは、0、1、2、又は3であり、
Raは、H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキルNA1A2、C(1〜6)アルキル、OC(1〜6)アルキル、−CN、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2OC(O)C(1〜4)アルキル、−CH2OC(1〜4)アルキル、−CH2NHBoc、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、−OCH2CH2CN、−OPh、
Raaは、H、OC(1〜4)アルキル、−CO2H、Cl、Br、F、又は−CNであり、
Rbは、NA1A2であり、
Rcは、NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、又はC(1〜4)アルキルであり、
A1は、H、C(1〜6)アルキル、Ph−Raa、又はC(O)CH3、CH2Ph−Raa、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキルであり、A2は、H、C(1〜6)アルキルであり、又はA1及びA2は、それらが結合した窒素と共に、
R4は、CH2Phであり、前述のPhが、CF3、OCF3、及びFから選択される最大2つの基と任意に置換され、
R5は、Hであるか、あるいは
R4及びR5は、それらが結合した窒素と共に、
R1は、C(1〜4)アルキルOCH3、3−C(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり、
R2は、H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、又はC(S)NHCH3であり、
R3は、
nは、0、1、2、又は3であり、
Raは、H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキルNA1A2、C(1〜6)アルキル、OC(1〜6)アルキル、−CN、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2OC(O)C(1〜4)アルキル、−CH2OC(1〜4)アルキル、−CH2NHBoc、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CN、−OPh
Rcは、NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、又はCH3であり、
A1は、H、C(1〜6)アルキル、Ph、C(O)CH3、CH2Ph、又はC(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
A1及びA2は、それらが結合した窒素と共に、
R4は、CH2Phであり、前述のPhが、CF3、OCF3、及びFから選択される最大2つの群と任意に置換され、
R5はHであるか、あるいは、R4及びR5は、それらが結合した窒素と共に、
R6は、CF3、又はOCF3であり、
Z1は、CH2、又はC=Oであり、
Z2は、CH2であるか、あるいは、Z2は、Z1及びZ2が両方同時にC=Oではない場合はC=Oであってもよく、
並びにその製薬上許容できる塩である。
R1は、CH2CH2OCH3、3−C(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり、
R2は、H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、又はC(S)NHCH3であり、
R3は、
nは、0、1、2、又は3であり、
Raは、H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキルNA1A2、C(1〜6)アルキル、OC(1〜6)アルキル、−CN、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2NHBoc、−OCH2Ph、−CH2OC(O)C(1〜4)アルキル、−CH2OC(1〜4)アルキル、−OCH2Ph−CN、−OCH2Ph−OCH3、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CN、−OPh、
Rcは、NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、又はCH3であり、
A1は、H、C(1〜6)アルキル、Ph、又はC(O)CH3、CH2Ph、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
A1及びA2は、それらが結合した窒素と共に、
R4は、CH2Phであり、前述のPhが、CF3、OCF3、及びFから選択される最大2つの群と任意に置換され、
R5はHであるか、あるいは、R4及びR5は、それらが結合した窒素と共に、
R6は、CF3、又はOCF3であり、
Z1は、CH2、又はC=Oであり、
Z2は、CH2であるか、あるいは、Z2は、Z1及びZ2が両方同時にC=Oではない場合はC=Oであってもよく、
並びにその製薬上許容できる塩である。
R1は、CH2CH2OCH3、3−C(1〜2)アルコキシテトラヒドロピラン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり、
R2は、H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、又はC(S)NHCH3であり、
R3は、
nは、0、1、2、又は3であり、
Raは、H、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH(CH3)2、NHCH(CH3)2、NHCH2C(CH3)3、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2NA1A2、NHPh、NHCH2Ph、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、−CN、−CH3、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2OC(O)CH3、−CH2OCH3、−CH2OC(CH3)3、−CH2NHC(O)CH3、−CH2N(CH3)2、−CH2NHBoc、−OCH3、−OCH2C(CH3)3、−OCH2CH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、−OCH2Ph、−OCH2Ph−CN、−OCH2Ph−OCH3、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CN、−OCH2CH2N(C(1〜2)アルキル)2、−OCH2CH2NHC(O)CH3、−OPh、
Rcは、NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、又はCH3であり、
R4は、1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾ−5−イル、1−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾ−5−イル、又は、1−(トリフルオロメチル)ベンゾ−5−イルであり、
R5は、Hであるか、あるいは、R4及びR5は、それらが結合した窒素と共に、
R6は、CF3、又はOCF3であり、
Z1は、CH2、又はC=Oであり、
Z2は、CH2であるか、あるいは、Z2は、Z1及びZ2が両方同時にC=Oではない場合はC=Oであってもよく、
並びにその製薬上許容できる塩である。
用語「アルキル」は、特に記載がない限り、炭素原子が最高12個の、好ましくは炭素原子が最高6個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される場合がある。
本発明は、必要がある患者に有効な量の式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法を目的とする。
更に、本発明の化合物は1種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が1つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
代表的な本発明の化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成でき、以下のスキームにより具体的に例示される。スキームは例示であるため、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。スキームで使用される種々の出発物質の調製は十分に、当業者の対応できる範囲内である。
本発明の代表的な具体的化合物は、下記の実施例及び反応系列に従って調製した。この実施例及び反応系列を表わすダイアグラムは、本発明の理解の一助となるよう実例として提供されているものであり、後述する請求項において示される本発明を、いかなる意味においても制限すると解釈されるべきではない。本化合物は、本発明の追加の化合物を生成するため、後続の実施例における中間体として使用することもできる。反応のいずれにおいても、得られる収率を最適化する試みは行っていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び/又は試薬における所定の変動によりこのような収率を上げる方法を知っているであろう。
tert−ブチル((3aR,5R,6aR)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)カルバメート。
tert−ブチル((3aR,5R,6aR)−3a−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)カルバメート。
tert−ブチル((3aR,5R,6aR)−3a−(7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)カルバメート。
tert−ブチル((3aR,5R,6aR)−3a−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)オクタヒドロシクロ−ペンタ[c]ピロール−5−イル)カルバメート。
tert−ブチル((3aR,5R,6aR)−3a−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)カルバメート。
tert−ブチル((3aR,5R,6aR)−3a−((3,5−ビル(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イル)カルバメート。
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロ−ペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロ−ペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S,4S)−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3R,4R)−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4R*)−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド
(3aR,5R,6aR)−5−((2−メトキシエチル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−エトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−N3a−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2,3a(1H)−ジカルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−N3a−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2,3a(1H)−ジカルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−N3a−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2,3a(1H)−ジカルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−N−メチル−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−N−イソプロピル−5−(((3S*,4S*)−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−N−イソブチル−5−(((3S*4S*)−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−N−フェニル−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−N−ベンジル−5−(((3S*,4S*)−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−N−ネオペンチル−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−N−(2−メトキシエチル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノエチル)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−N,N−ジメチル−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド。
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(モルホリン−4−カルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
((3aR,5R,6aR)−2−(1H−イミダゾール−1−カルボニル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
((3aR,5R,6aR)−2−(1H−イミダゾール−1−カルボニル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メタノン。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボチオアミド。
(3aR,5R,6aR)−N−ベンジル−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボチオアミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−N−メチル−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボチオアミド。
(3aR,5R,6aR)−5−(1−((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチルチオウレイド)−N−メチル−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボチオアミド。
(3aR,5R,6aR)−N−イソブチル−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボチオアミド。
(3aR,5R,6aR)−N−イソブチル−5−((3S*,4S*)−3−イソブチル−1−(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオウレイド)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボチオアミド。
((3aR,5R,6aR)−2−(1H−イミダゾール−1−カルボノチオイル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−スルホンアミド。
密閉管内のDME(1mL)中の実施例1(42mg、0.0896mmol)及びスルファミド(15mg、0.155mmol)の混合物を90℃で一晩加熱した。凝結後、残留物をCombiFlash(溶離剤:5% 7N NH3含有メタノール(DCM溶液))で精製して、黄色油として生成物を得た。LC/MS:C23H32F3N5O5S:m/z 548.2(M+H)。
(3aR,5R,6aR)−N−ベンジル−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−スルホンアミド。
(3aR,5R,6aR)−メチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−プロピル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−ネオペンチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−フェニル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−アリル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−モルホリノエチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−モルホリノエチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−(ジエチルアミノ)エチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル5−(((3S,4S)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル5−(((3R,4R)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシル
(3aR,5R,6aR)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−メトキシエチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロ−ペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−メトキシエチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−3,3,3−トリフルオロプロピル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロ−ペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−2−シアノエチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロ−ペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−Prop−2−イン−1−イル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−(ジメチルアミノ)エチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−2−アセトアミドエチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−ベンジル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−ベンジル5−(1−((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メチルチオウレイド)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−4−シアノベンジル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−3−シアノベンジル5−((3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−3−メトキシベンジル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−4−メトキシベンジル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−2−アセトアミドエチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロ−ペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−イソブチル5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(E)−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−オン。
1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)エタノン。
1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−3−フェニルプロパン−1−オン。
1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−フェノキシエタノン。
((3aR,5R,6aR)−2−ベンゾイル−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(オキサゾールe−2−カルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
イソオキサゾール−5−イル((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン。
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(オキサゾールe−4−カルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)プロプ−2−イン−1−オン。
(E)−4,4,4−トリフルオロ−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)ブタ−2−エン−1−オン。
N−(2−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキシエチル)アセトアミド。
2−(Diメチルアミノ)−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)エタノン。
3−(ジメチルアミノ)−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)プロパン−1−オン。
4−(ジメチルアミノ)−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)ブタン−1−オン。
1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン。
1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−3−モルフォリノプロパン−1−オン。
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(チアゾールe−2−カルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
(E)−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−4,4−ジメチルペント−2−エン−1−オン。
2−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキシエチルアセテート
2−メトキシ−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)エタノン
2−(tert−ブトキシ)−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)エタノン
3−シクロプロピル−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)プロプ−2−イン−1−オン。
tert−ブチル(2−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキシエチル)カルバメート
(E)−1−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
(E)−3−(4−メトキシフェニル)−1−((3aR,5R,6aR)−5−((3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)プロプ−2−エン−1−オン
(E)−3−(3−メトキシフェニル)−1−((3aR,5R,6aR)−5−((3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)プロプ−2−エン−1−オン
4−((E)−3−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)安息香酸
3−((E)−3−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)安息香酸
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
工程B.((3aR,5R,6aR)−5−アミノ−2−(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。表題の化合物は、TFA塩として実施例13の工程Bと同様に調整した。LC/MS:C18H23F3N4O3S:m/z 433.5(M+H)。
((3aR,5R,6aR)−2−(ベンジルスルホニル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(フェネチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−2−シクロプロピル−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−2−シクロプロピル−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−2−イソプロピル−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−2−エチル−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(オキセタン−3−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(オキセタン−3−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−2−ベンジル−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フェネチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(3−フェニルプロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
((3aR,5R,6aR)−2−((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
((3aR,5R,6aR)−2−((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メタノン。
2−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
メチル2−((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)アセテート
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フェニルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−フェニルオクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン。
((3aR,5R,6aR)−2−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
((3aR,5R,6aR)−2−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−イル)(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル)メタノン
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルバルデヒド。
(3aR,5R,6aR,E)−N’−シアノ−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキシイミドアミド。
(3aR,5R,6aR,E)−N’−ヒドロキシ−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシイミドアミド
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボニトリル
(3aR,5R,6aS)−tert−ブチル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−オキソ−6a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
(3aR,5R,6aR)−tert−ブチル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−オキソ−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート。
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−3a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1(2H)−オン
(3aR,5R,6aR)−5−(((3S*,4S*)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−6a−(3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−カルボニル)ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−1(2H)−オン。
本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。
C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作製する。hCCR2転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合hCCR2ノックインマウスからの血中総RNAによって確認する。C57BL/6遺伝的背景への戻し交配は、第8世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定の病原体の存在しない温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物を自由に摂取できる。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行し、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10及び30mg/kgにて経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ(長さ5cm)を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトMCP−1(1mg/100mL無菌PBS)又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を100% EtOH中で短時間固定した後、Hanker−Yates試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。10mpk、P.O.bidにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が10%に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、30及び100mg/kg bid経口投与する。1時間後、動物に無菌チオグリコレート(25mL/kg、ip、Sigma)を腹腔内注射して腹膜炎を誘導する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。72時間の時点で、腹膜腔を10mLの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。CCR2アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
動物を、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト(3、10、及び30mg/kg bid)で経口処置する。1時間後、動物に4μgのMCP−1/無菌生理食塩を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。48時間後、マウスを麻酔溶液(Sleepaway−ペントバルビタールナトリウム)の腹腔内注射により安楽死させる。3mMのEDTAを含有する1.4mLの氷冷PBSを使用して、全気管支肺胞洗浄(BAL)を行う。顕微鏡を使用してBAL洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数(単球/マクロファージ及びリンパ球を含む)の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、阻害率(%)が30%に達した場合、有効と見なされる。
7週齢時から10〜24週間にわたって、およそ60%のカロリーが脂質(D−12492;Research Diets Inc.)に由来する高脂肪試料により、動物に肥満を誘導する。7週齢までの間、マウスにはカロリーの5%が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。マウスを、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト(3、10、及び30mg/kg bid)により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量をNMR分析装置(Burker MiniSpec)により測定した。3時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン(1.5U/kg)の腹腔内ボーラス注射後、Glucometerを使用して、注射の前及び注射から15、30、45、60、90及び120分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩(17時間)の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖(1g/kg)の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から15、30、60、90、120分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はCCR2アンタゴニストによる40日間の処置後、マウスをCO2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
0日目及び5日目に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の1mgのImject(登録商標)に吸収させた10μgの鶏卵アルブミン(OVA)を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはPBS ipを与えた。12、16及び20日目に、OVA−免疫化動物を超音波ネブライザーによる0.5% OVAエアロゾルの10分間の吸入によりチャレンジした。対照動物を同様にPBSでチャレンジした。OVA感作マウスには、ビヒクル(0.5% Methocel)又はCCR2アンタゴニストを9〜20日目に1日2回、21日目に1日1回、すなわち屠殺の2時間前に、3、10、30mg/kgにて経口的に与える。デキサメタゾン(5mg/kg)及びモンテルカスト(1mg/kg)を1日1回経口的に与える。21日目の、CCR2化合物の最終投与から2時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Buxco全身プレチスモグラフを使用して測定する。21日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し(1mL)、全細胞を計数する。Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全BAL白血球カウント(及び好酸球カウント)の阻害率を計算する。化合物は、阻害が30%に達した場合、有効と見なされる。
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例1〜119のいずれかで調製された化合物100mgを、十分な微粉乳糖と共に配合して、580〜590mgの合計量を得て、サイズOの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
Claims (14)
- 式(I)の化合物であって、
R1は、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニルであり、前述のシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルが、OC(1〜4)アルキル、OH、CH2CH3、−CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、又はOCF3からなる群から選択される1つの置換基と任意に置換されてもよく、
R2は、H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、又はC(S)NHCH3であり、
R3は、
nは、0、1、2、又は3であり、
Raは、H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキルNA1A2、C(1〜6)アルキル、OC(1〜6)アルキル、−CN、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2OC(O)C(1〜4)アルキル、−CH2OC(1〜4)アルキル、−CH2NHBoc、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、−OCH2CH2CN、−OPh−Raa、
Raaは、H、OC(1〜4)アルキル、OCF3、−CO2H、Cl、Br、F、又は−CNであり、
Rbは、NA1A2であり、
Rcは、NA1A2、CH2Ph、CH2CH2Ph、又はC(1〜4)アルキルであり、
A1は、H、C(1〜6)アルキル、Ph−Raa、C(O)CH3、CH2Ph−Raa、又はC(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
A1及びA2は、それらが結合した窒素と共に、
R4は、CH2Phであり、前述のPhが、CF3、OCF3、及びFから選択される最大2つの群と任意に置換され、
R5は、Hであるか、あるいは
R4及びR5は、それらが結合した窒素と共に、
R6は、CF3、又はOCF3であり、
Z1は、CH2、又はC=Oであり、
Z2は、CH2であるか、あるいは、Z2は、Z1及びZ2が両方同時にC=Oではない場合はC=Oであってもよい、前記化合物、
並びにその製薬上許容できる塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、C(1〜4)アルキルOCH3、シクロヘキシル、1−メトキシシクロヘキサ−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、又は3−C(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−4−イルであり、
R3は、
Raは、H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキルNA1A2、C(1〜6)アルキル、OC(1〜6)アルキル、−CN、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2OC(O)C(1〜4)アルキル、−CH2OC(1〜4)アルキル、−CH2NHBoc、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OC(1〜4)アルキル、−OCH2CH2CN、−OPh、
Raaは、H、OC(1〜4)アルキル、−CO2H、Cl、Br、F、又は−CNであり、
Rcは、NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、又はC(1〜4)アルキルであり、
R4は、CH2Phであり、前述のPhが、CF3、OCF3、及びFから選択される最大2つの群と任意に置換され、
R5は、Hであるか、あるいは
R4及びR5は、それらが結合した窒素と共に、
並びにその製薬上許容できる塩。 - 請求項2に記載の化合物であって、
R1は、C(1〜4)アルキルOCH3、3−C(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり、
R3は、
Raは、H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキルNA1A2、C(1〜6)アルキル、OC(1〜6)アルキル、−CN、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2OC(O)C(1〜4)アルキル、−CH2OC(1〜4)アルキル、−CH2NHBoc、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CN、−OPh、
Raaは、H、OC(1〜4)アルキル、又は−CNであり、
Rbは、
Rcは、NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、又はCH3であり、
A1は、H、C(1〜6)アルキル、Ph、又はC(O)CH3、CH2Ph、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
A1及びA2は、それらが結合した窒素と共に、
並びにその製薬上許容できる塩。 - 請求項3に記載の化合物であって、
R1は、CH2CH2OCH3、3−C(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり、
R3は、
Raは、H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1〜4)アルキルNA1A2、OC(1〜4)アルキルNA1A2、C(1〜6)アルキル、OC(1〜6)アルキル、−CN、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2NHBoc、−OCH2Ph、−CH2OC(O)C(1〜4)アルキル、−CH2OC(1〜4)アルキル、−OCH2Ph−CN、−OCH2Ph−OCH3、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CN、−OPh、
A1は、H、C(1〜6)アルキル、Ph、又はC(O)CH3、CH2Ph、C(1〜4)アルキルOC(1〜4)アルキルであり、
A2は、H、C(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
A1及びA2は、それらが結合した窒素と共に、
並びにその製薬上許容できる塩。 - 請求項4に記載の化合物であって、
R1は、CH2CH2OCH3、3−C(1〜2)アルコキシテトラヒドロピラン−4−イル、又はテトラヒドロピラン−4−イルであり、
R3は、
Raは、H、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH(CH3)2、NHCH(CH3)2、NHCH2C(CH3)3、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2−モルホルニル、NHPh、NHCH2Ph、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、−CN、−CH3、−CH2CH2Ph、−CH2OPh、−CH2OC(O)CH3、−CH2OCH3、−CH2OC(CH3)3、−CH2NHC(O)CH3、−CH2N(CH3)2、−CH2NHBoc、−OCH3、−OCH2C(CH3)3、−OCH2CH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、−OCH2Ph、−OCH2Ph−CN、−OCH2Ph−OCH3、−OCH2CH=CH2、−OCH2CH2CF3、−OCH2CH2C(CH3)2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2CN、−OCH2CH2N(C(1〜2)アルキル)2、−OCH2CH2NHC(O)CH3、−OPh、
R4は、1,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾ−5−イル、1−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾ−5−イル、又は1−(トリフルオロメチル)ベンゾ−5−イルであり、
R5は、Hであるか、あるいは
R4及びR5は、それらが結合した窒素と共に、
並びにその製薬上許容できる塩。 - 請求項1に記載の化合物及び製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
- 必要がある患者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法。
- 症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、MCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連し、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、前記方法。
- 症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される、前記方法。
- 症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、前記方法。
- II型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する必要がある患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、II型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する方法。
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