JP2005501817A - β−アミロイド産生を調節する化合物、組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本出願においては、アミロイド症ならびにそれに関連した病気および疾患（例えば、アルツハイマー病）を処置するのに有用な方法および組成物が提供されている。これらの方法は、ＰＲＡＲαおよび／またはＰＲＡＲΔ活性を調節する１種またはそれ以上の薬剤を含有する薬学的組成物を、処置が必要な被験体に投与する工程を包含し、その結果、その被験体の細胞（特に、脳細胞）からのβ−アミロイドの産生および／または放出を阻止する。

Description

【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、細胞内でのβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する化合物、組成物および方法に関し、これは、アミロイドの産生、放出および／またはプラーク発生を軽減し防止する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者に一般的な脳障害であり、進行性痴呆を伴う。この疾患の重要な特徴は、進行性記憶障害、言語および視空間能力の喪失、および行動障害を含む。これらの認知機能の変化は、大脳皮質、海馬、前脳基底核、および脳の他の領域での神経細胞の退化の結果である。アルツハイマー病に罹った脳を死後に神経病理学的に分析したところ、一貫して、退化した神経細胞内に、多数の神経原線維のもつれが存在し、また、細胞外間隙および脳の微小血管壁には、神経突起のプラークが存在していることが明らかとなっている。この神経原線維のもつれは、過剰リン酸化タウタンパク質を含む一対のらせんフラグメントの束から成っている（Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．ａｎｄ Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｑ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２：６５３，１９９２）。この神経突起プラークは、アミロイド核を取り囲むタンパク質様物質の堆積物からなっている（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：４８９〜５１７，１９９４）。
【０００３】
アミロイド−βペプチド（ＡＰ）の堆積は、アルツハイマー病の病因において、重要な役割を果たす証拠が示唆されている。この証拠の一部は、家族性アルツハイマー病に関するデータから作成された研究に基づいている。現在まで、この攻撃的な形態のアルツハイマー病は、以下の（少なくとも）３種の遺伝子におけるミスセンス突然変異により引き起こされることが明らかとなっている：アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）遺伝子それ自体 （Ｇｏａｔｅ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ３４９：７０４〜７０６，１９９１；Ｍｕｌｌａｎ，Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１：３４５〜３４７，１９９２）、およびプレセニリン１および２と呼ばれる２種の遺伝子（Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｒ．ら、；Ｎａｔｕｒｅ ３７５：７５４〜７６０，１９９５；Ｒｏｇａｅｖ，Ｅ．Ｉ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ３７６：７７５〜７７８，１９９５）。
【０００４】
ＡＰＰにおけるミスセンス突然変異は、タンパク質分解の開裂が通常起こるタンパク質領域に位置しており、これらの突然変異体の発現により、Ａβの産生が増える（Ｃｉｔｒｏｎ，Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ３６０：６７２〜６７４，１９９２，Ｃａｉ，Ｘ−Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：５１４〜５１６ １９９３およびＲｅａｕｍｅ，Ａ．Ｇ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２３３８０〜２３３８８，１９９６）。プレセニリン遺伝子の７５回を超える突然変異を分析すると、一貫して、いつもアルツハイマー病を引き起こす突然変異はまた、Ａβ−４２として知られているＡβの長いアイソフォームのレベルが高まることが明らかである（Ｓｃｈｅｕｎｅｒ，Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：８６４〜８７０，１９９６およびＳｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８１：７４１〜７６６（２００１））．それゆえ、Ａβ（特に、Ａβ−４２）の産生の増加は、アルツハイマー病と関連している。
【０００５】
補強証拠が、少なくとも２つの他の供給源から誘導されている。第１は、変化したＡＰＰ遺伝子および／またはプレゼニリン遺伝子のいずれかを発現するトランスジェニックマウスが、神経炎性局面および加齢依存性記憶欠損を示す（Ｇａｍｅｓ，Ｄ．ら，「Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｔｙｐｅ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｖ７１７Ｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ」Ｎａｔｕｒｅ ３７３：５２３−５２５（１９９５）；Ｍａｓｌｉａｈ，Ｅ．ら，「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｖ７１７Ｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：５７９５−５８１１（１９９６）；Ｈｓｉａｏ，Ｋ．ら「Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ，Ａβ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：９９−１０３（１９９６）；Ｈｏｌｃｏｍｂら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４：９７−１００（１９９８））。第２の証拠要素は、ダウン症候群に罹患している患者の研究から生じる。ダウン症候群に罹患している患者は、アミロイドプラークおよびアルツハイマー病の他の症状を若年齢時に発症する（Ｍａｎｎ，Ｄ．Ｍ．Ａ．およびＭ．Ｍ．Ｅｓｉｒｉ，「Ｔｈｅ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｑｕｅｓ ａｎｄ ｔａｎｇｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒ ５０ ｙｅａｒｓ ｏｆ ａｇｅ ｗｉｔｈ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．８９：１６９−１７９（１９８９））。ＡＰＰ遺伝子は、第２１染色体上に見出されるので、ダウン症候群においてこの染色体の余分なコピーから生じる遺伝子量の増加が、アミロイドプラークの早期出現を説明するという仮説が立てられている（Ｋａｎｇ，Ｊ．ら「Ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｙｌｏｉｄ Ａ４ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｅｍｂｌｅｓ ａ ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｎａｔｕｒｅ ３２５：７３３−７３６（１９８７）；Ｔａｎｚｉ，Ｒ．Ｅ．ら，「Ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｅｎｅ：ｃＤＮＡ，ｍＲＮＡ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｌｉｎｋａｇｅ ｎｅａｒ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｌｏｃｕｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：８８０−８８４（１９８７））。家族性アルツハイマー病の症例から誘導された証拠と一緒にすると、このデータは、Ａβ産生の増加を生じる遺伝子変化が、アルツハイマー病を誘導し得ることを示唆する。従って、Ａβ沈着がアルツハイマー病における早期かつ不変の事象であるので、Ａβの産生を減少させる処置が、この疾患の処置において有用であると考えられる。
【０００６】
老人斑の主要成分は、４ｋＤａのβ−アミロイドペプチド（Ａβ）である。３９アミノ酸長と４３アミノ酸長との間の範囲で、Ａβは、ＡＰＰの内部タンパク質分解により形成される。選択的スプライシングによって、ＡＰＰのいくつかの異なるアイソフォームが生成し、ニューロンにおいて、優勢なアイソフォームは、６９５アミノ酸長（ＡＰＰ６９５）である。ＡＰＰは、小胞体（ＥＲ）およびトランスゴルジネットワーク（ＴＧＮ）を通るので、ＡＰＰは、Ｎ−グリコシル化およびＯ−グリコシル化ならびにチロシン硫酸化される。成熟ホロタンパク質は、いくつかの区画において、非アミロイド産生ＡＰＰフラグメントおよびアミロイド産生ＡＰＰフラグメントの両方を生成するように異化され得る。
【０００７】
ＡＰＰは、ほとんどの細胞において発現されそして構成的に異化される。優勢な異化経路は、α−セクレターゼと暫定的に名づけられた酵素によるＡβ配列内でのＡＰＰ切断であるようであり、これは、ＡＰＰ_Ｓαとして公知の可溶性エクトドメインフラグメントの放出をもたらす。この非アミロイド産生経路とは対照的に、ＡＰＰはまた、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼとして公知の酵素によって、それぞれＡβのＮ末端およびＣ末端で切断され得、その後、細胞外空間へとＡβが放出され得る。現在まで、ＢＡＣＥが、β−セクレターゼとして同定されており（Ｖａｓｓｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：７３５−７４１，１９９９）そしてプレゼニリンが、γ−セクレターゼ活性に関係付けられている （Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：３８７−３９０，１９９８）。
【０００８】
この３９〜４３アミノ酸Ａβペプチドは、酵素β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の連続的タンパク質分解切断によって、生成される。Ａβ−４０は、生成される優勢な形態であるが、全Ａβのうちの５〜７％は、Ａβ−４２として存在する（Ｃａｐｐａｉら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３１：８８５−８８９，１９９９）。このＡβペプチドの長さは、その生化学的特性／生物物理学的特性を劇的に変化させるようである。詳細には、Ａβ−４２のＣ末端にある付加的な２つのアミノ酸は、非常に疎水性であり、おそらく、Ａβ−４２が凝集する傾向を増加させる。例えば、Ｊａｒｒｅｔｔらは、Ａβ−４２が、Ａβ−４０と比較してインビトロで非常に迅速に凝集することを示した。このことは、この長い方のＡβ形態が、ＡＤにおける神経炎性局面の最初の薬剤供給（ｓｅｅｄｉｎｇ）に関与している重要な病理タンパク質であり得ることを示唆する（Ｊａｒｒｅｔｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：４６９３−４６９７，１９９３；Ｊａｒｒｅｔｔら，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６９５：１４４−１４８，１９９３）。
【０００９】
この仮説は、遺伝学的な家族性ＡＤ形態（ＦＡＤ）の症例における特定のＡβ形態の寄与に関する最近の分析によって、さらに実証されている。例えば、ＦＡＤに関係するＡＰＰの「ロンドン」変異形態（ＡＰＰＶ７１７Ｉ）は、Ａβ４０に対してＡβ４２／４３形態の産生を選択的に増加し（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４：１３３６−１３４０，１９９４）、一方、ＡＰＰの「スウェーデン」変異形態（ＡＰＰＫ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ）は、Ａβ−４０およびＡβ−４２／４３の両方のレベルを増加させる（Ｃｉｔｒｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３６０：６７２−６７４，１９９２；Ｃａｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：５１４−５１６，１９９３）。また、プレゼニリン−１（ＰＳ１）遺伝子またはプレゼニリン−２（ＰＳ２）遺伝子におけるＦＡＤ関連変異は、Ａβ−２４／４３産生の選択的増加をもたらすが、Ａβ−４０の選択的増加はもたらさないことが、観察されている（Ｂｏｒｃｈｅｌｔら，Ｎｅｕｒｏｎ １７：１００５−１０１３，１９９６）。この知見は、脳Ａβ−４２における選択的増加を示すＰＳ変異体を発現するトランスジェニックマウスモデルにおいて実証されている（Ｂｏｒｃｈｅｌｔら，Ｎｅｕｒｏｎ １７ ：１００５−１０１３，１９９６；Ｄｕｆｆら，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ５（４）：２９３−２９８，１９９６）。従って、ＡＤの病因に関する主要な仮説は、Ａβ−４２産生の増加および／またはＡβ−４２放出の増加が、疾患の病理における原因事象であることである。
【００１０】
冠状動脈疾患との関係に加えて、血清中コレステロールレベルとＡＤの発生率および病態生理との間に、関係が存在する。疫学的研究によって、コレステロールレベルが上昇している患者は、増加したＡＤリスクを有することが示されている（Ｎｏｔｋｏｌａら，Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．１７（１）：１４−２０，１９９８；Ｊａｒｖｉｋら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．４５（６）：１０９２−６，１９９５）。Ａβレベルの上昇がＡＤと関係あることを示唆するデータに加えて、他の環境リスクファクターおよび遺伝的リスクファクターが、同定されている。これらのうちで最も研究されているのは、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の多型であり、ＡｐｏＥのε４アイソフォーム（ａｐｏＥ４）についてホモ接合性である患者が、増加したＡＤリスクを有することが一貫して示されている（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：１９７７−１９８１（１９９３））。ＡｐｏＥはコレステロール輸送タンパク質であるので、いくつかのグループが、ＡＤを発症するリスクと、循環コレステロールレベルとの間の相関関係を観察している（Ｍａｈｌｅｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２４０：６２２−６３０，１９９８；Ｓａｕｎｄｅｒｓら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．４３：１４６７−１４７２，１９９３；Ｃｏｒｄｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２６１：９２１−９２３，１９９３；Ｊａｒｖｉｋら，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．８２６：１２８−１４６，１９９７）。さらに、コレステロール負荷は、Ａβタンパク質の産生を増加する（Ｓｉｍｏｎｓら，ＰＮＡＳ．９５：６４６０−６４６４，１９９８）一方で、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターであるシンバスタチンによるコレステロールの薬理学的還元は、Ａβ−４０およびＡβ−４２の両方のレベルをインビトロで減少させる（Ｆａｓｓｂｅｎｄｅｒら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９８：５８５６−５８６１（２００１））。これらのデータと一致するのは、特定のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ヒトにおいてコレステロールレベルを正常化するために一般的に使用されている）による処置が、ＡＤの有病率を減少させることを示した、疫学的研究の結果である（Ｗｏｌｏｚｉｎら，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ５７：１４３９〜１４４３（２０００）；Ｊｉｃｋら，Ｌａｎｃｅｔ ３５６：１６２７−１６３１（２０００）。まとめると、これらのデータは、コレステロールレベルの調節とＡＤとの間の関係を示唆する。
【００１１】
まとめると、１）Ａβの生物物理学的特性から誘導された豊富なデータ、２）種々の細胞株のインビトロ研究から誘導された豊富なデータ、３）トランスジェニックマウスのインビボ研究から誘導された豊富なデータ、および４）ＦＡＤ変異を有するヒトの分析から誘導された豊富なデータは全て、ＡＤにおける重要な病原性タンパク質として、Ａβ−４２を指摘している。従って、Ａβ−４２の産生および／または放出を選択的に阻害する処置についての必要性が、存在する。そのような処置は、家族性ＡＤの症例および／または散発性のＡＤの症例の両方の処置において、非常に価値があることが示され得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、細胞からのβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する方法を提供し、この方法は、その細胞を、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストとして作用する薬剤または薬剤を含有する組成物で処置する工程を包含し；１実施態様では、その細胞は、脳細胞である。
【００１３】
本発明は、さらに、（２−ピリジニルチオ）アルカン酸、それらのエステル、アミド、水素化物ならびに４−置換誘導体および６−置換誘導体からなる群から選択される薬剤を使用して、細胞からのβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する方法を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、そのような抑制が必要なヒトの脳において、細胞外アミロイドレベルを抑制する方法を提供し、その方法は、そのヒトに、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδ活性を活性化する薬剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。特定の実施態様では、このアミロイドは、β−アミロイド−４２である。
【００１５】
それに加えて、本発明は、細胞内でのβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する化合物、組成物および方法を提供し、また、アミロイドの産生、放出および／またはプラーク発生を軽減し防止する。
【００１６】
本発明は、さらに、Ａβ−４２を産生および／または放出する標的（例えば、細胞、ヒト、非ヒト哺乳動物、およびヒトの脳から選択される標的）において、Ａβの１種以上の他の形状に比べて、Ａβ−４２の産生および／または放出を優先的に少なくする方法を提供し、その方法は、その標的に、本明細書中で記述した化学薬剤を含有する化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、例えば、ヒトを処置するのに使用され得、ここで、そのヒトは、例えば、アルツハイマー病に冒されている。他の実施態様では、処置するそのヒトは、そのヒトがアルツハイマー病を発症する可能性を高める遺伝子的疾患素質または環境暴露を有する。例えば、そのヒトは、頭部外傷を受け、本明細書中で記述した化合物または組成物で処置される。１実施態様では、そのヒトは、初期アルツハイマー病を示唆する最小認知障害を示す。他の実施態様では、そのヒトは、頭部外傷を受け、本明細書中で記述した化合物または組成物で処置される。
【００１７】
本発明はまた、例えば、アルツハイマー病を処置する際に有用な化合物および組成物を提供し、ここで、その化合物、またはその組成物中の１種またはそれ以上の活性剤は、血液脳関門を横断でき、この場合、このような化合物／薬剤は、エステル化形状のピリニキシン酸（ｐｉｒｉｎｉｘｉｃ ａｃｉｄ）、およびＤＨＡと共役したピリニキシン酸を含有する。
【００１８】
本発明はまた、Ａβの産生および／または放出を調節できる化合物を脳に送達する方法を提供する。この送達システムは、その化合物を極性脂質または他のキャリアと共役することにより、このような化合物の特異的な送達を達成し、効率的かつ特異的に、このような化合物の有効脳内濃度に達する。
【００１９】
本発明はまた、β−アミロイドの産生および／または放出を調節することを包含する処置が必要なヒトにおいてβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を包含する処置方法を提供し、その方法は、そのヒトに、ヒトにおけるβ−アミロイドの産生および／または放出を調節できる化合物、またはこのような化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明はまた、β−アミロイドの産生および／または放出を調節することを包含する処置が必要な非ヒト哺乳動物においてβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を包含する処置方法を提供し、その方法は、その非ヒト哺乳動物に、ヒトにおけるβ−アミロイドの産生および／または放出を調節できる化合物、またはこのような化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【００２１】
本発明は、さらに、極性脂質キャリア分子に共有結合したＡβの産生および／または放出を調節できる生体活性化合物を含有する組成物を提供する。好ましい実施態様はまた、２個のリンカー官能基を有するスペーサ分子を含有し、ここで、そのスペーサは、第一末端および第二末端を有し、ここで、その脂質は、第一リンカー官能基を介して、そのスペーサの第一末端に結合され、そしてその生体活性化合物は、第二リンカー官能基を介して、そのスペーサの第二末端に結合される。好ましい実施態様では、その生体活性化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストである。好ましい極性脂質には、アシル−およびアシル化カミチン、スフィンゴシン、セラミド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオリピンおよびホスファチジル酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
１実施態様では、本発明の方法における化合物／薬剤は、次式の化合物である：
【００２３】
【化２１】

ここで、別個に、各出現例において、Ｒ^１は、少なくとも４個の炭素を有する有機部分である；Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ^２）−から選択される；Ｒ^２は、水素およびＣ_１〜Ｃ_３０有機部分から選択されるが、但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、複素環式部分を形成できる；Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、低級アルキルラジカルおよび低級アルコキシラジカルからなる群から選択される；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；Ｒ^１０は、結合または直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である；Ｒ^１１は、水素、アルキルまたはアラルキルである；そしてＲ^１２は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^３がＣｌであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^５がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^７がＨであり、Ｒ^８がメチルであり、そしてＲ^９がメチルのとき、Ｚは、ＮＲ^２ではない。
【００２４】
他の実施態様では、本発明の方法における化合物／薬剤は、次式の化合物である：
【００２５】
【化２２】

ここで、Ｒ^１は、疎水性部分であり、その疎水性部分は、少なくとも１０個の炭素原子を有する非芳香族有機部分および少なくとも６個の炭素を有する芳香族部分から選択され、そしてＲ^２は、水素である；またはＲ^１およびＲ^２の各々は、少なくとも１個の炭素原子を有する疎水性有機部分から選択され、但し、Ｒ^１およびＲ^２は、全体で、少なくとも６個の炭素原子を有し、さらに但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが両方結合する窒素と一緒になって、複素環式部分を形成し得る。
【００２６】
他の実施態様では、本発明の方法における化合物／薬剤は、（１）ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであり、（２）細胞でのβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する化合物である。
【００２７】
他の実施態様では、本発明の方法における化合物／薬剤は、次式の化合物である：
【００２８】
【化２３】

ここで、Ｒ^１は、少なくとも４個の炭素を有する有機部分である；Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；Ｒ^１０は、結合または直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である；Ｒ^１１は、水素、アルキルまたはアラルキルである；Ｒ^１２は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルからなる群から選択される；そしてｎは、１、２または３である。
【００２９】
他の実施態様では、本発明の方法における化合物／薬剤は、次式の化合物である：
【００３０】
【化２４】

ここで、別個に、各出現例において、Ｒ^１５およびＲ^１７は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルラジカルからなる群から選択される；Ｒ^１６は、水素、ハロゲンおよび低級アルコキシラジカルからなる群から選択される；Ｗは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＯＭおよび−（ＮＨ）_ｐＮＨ_２ラジカルからなる群から選択され、ここで、ｐは、０または１であり、そしてＭは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたはアンモニウムイオンである；ｍは、０、１、２または３である；Ｙは、６個〜１０個の炭素原子を有するアリールラジカル;
【００３１】
【化２５】

からなる群から選択される；ここで、Ｒ^１８は、水素または低級アルキルラジカルである；Ｒ^１９は、水素、Ｈ_２Ｎ−、
【００３２】
【化２６】

、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシ−フェニルであるが、但し、Ｒ^１８が水素であり、そしてＲ^１９が、水素、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシフェニルであるとき、Ｒ^１６は、ハロまたは低級アルコキシである；Ｒ^２０は、低級アルキルラジカル、ハロラジカル、６個〜１０個の炭素原子を有するアリールラジカルおよび６個〜１０個の炭素原子を有するハロアリールラジカルからなる群から選択される；Ｒ^２１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロラジカルからなる群から選択される；Ｒ^２２は、水素および低級アルキルラジカルからなる群から選択される；そしてＥは、
【００３３】
【化２７】

からなる群から選択される；ここで、Ｒ^２３は、水素または低級アルキルである；Ｒ^２４は、水素または低級アルキルである；そしてｑは、０〜３の整数である。
【００３４】
さらに他の実施態様では、本発明は、本明細書中で記述した化合物、および本明細書中で記述した化合物を含有する組成物を提供する。
【００３５】
本発明のこれらの局面および関連する局面は、以下でさらに詳細に記述する。
【００３６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、哺乳動物細胞を特定のＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストに曝すと、その細胞からのＡβ（特に、Ａβ−４２）の産生および／または放出が調節（具体的には、減少）するという本発明者の発見に基づいている。全てのＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストがこの効果を果たす訳ではないので、本発明はまた、これらのアゴニストおよび関連した化合物および誘導体をスクリーニングして、インビボでのＡβの産生および／または放出を調節するのに適切かどうかを決定する方法を提供する。これらのアゴニストの特定の誘導体は、血液脳関門を透過する性能が高い。
【００３７】
本発明はまた、以前にコレステロールレベルを下げることが明らかとなった特定の化学化合物が、Ａβ−４２の産生および／または放出に対して効果があるという発見に基づいている。これらの化合物には、一般式（Ｉ）を有するものが挙げられる：
【００３８】
【化２８】

ここで、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｙ、Ｗおよびｍは、本明細書の他の箇所で定義されており、このような化合物の例には、以下の構造を有するピリニキシン酸（ｐｉｒｉｎｉｘｉｃ ａｃｉｄ）がある：
【００３９】
【化２９】

本発明は、初めて、細胞からのβ−アミロイド（具体的には、４２−アミノ酸形態のＡβ−４２であって、これは、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症および進行に関与している）の産生および／または放出を少なくするために、これらの化合物およびそれらの誘導体を使用することを開示している。血清コレステロールレベルと、ＡＤの発生率および病態生理学との間には、関連があるので、コレステロールを下げるのに関与することが知られている化合物を使用すると、ＡＤを処置し、予防し、そのリスクを下げるのに有効であり得る。しかしながら、本発明者は、コレステロール低下効果だけでは、ある化合物がＡβの産生および／または放出に対して効果があるかどうか明らかではないことを発見した。従って、本発明は、β−アミロイドに対するこの所望の効果を有する薬剤を選択する方法を提供する。１つのこのような群の化合物には、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）（特に、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ）のファミリーのメンバーに対するアゴニストである。
【００４０】
（１．ＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲδアゴニスト）
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）[α、δ、βおよびγ]は、核レセプター遺伝子ファミリーのサブファミリーである（ＤｅｓｖｅｒｇｎｅおよびＷａｈｌｉ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ ２０：６４９−６８８（１９９９）に概説される）。すべてのＰＰＡＲは、種々の程度、脂肪酸および誘導体によって活性化される。ＰＰＡＲαは、抗高脂血症薬フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）に結合し、一方、高糖尿病薬グリタゾンは、ＰＰＡＲδについてのリガンドである。ＰＰＡＲα活性化は、多面的効果（例えば、いくつかを列挙すると、脂質酸化の刺激、リポタンパク質代謝の変化、および脈管炎症の阻害）を媒介する。ＰＰＡＲαアクチベーターは、脂肪酸輸送タンパク質およびアシル−ＣｏＡシンテターゼの発現を刺激することによって、遊離脂肪酸の肝臓取込みおよびエステル化を増加する。骨格筋および心臓において、ＰＰＡＲαは、筋肉型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩを刺激することによって、ミトコンドリアの遊離脂肪酸取込みおよび生じる遊離脂肪酸の酸化を増加する。トリグリセリドリッチなリポタンパク質の代謝に対するフィブレートの効果は、リポタンパク質リパーゼのＰＰＡＲα依存性刺激およびアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ発現の阻害に起因し、一方、血漿ＨＤＬコレステロールの増加は、アポリポタンパク質Ａ−Ｉおよびアポリポタンパク質Ａ−ＩＩの過剰発現に依存する。
【００４１】
ＰＰＡＲαとは対照的に、ＰＰＡＲδの機能は、十分には理解されていない。ＰＰＡＲδは、脳において遍在的に発現されるが、脂肪組織および皮膚は、それより高い相対的ｍＲＮＡ発現レベルを有する（Ｐｅｔｅｒｓ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０：５１１９−５１２８，２０００）。その発現プロフィールに基づいて、Ｘｉｎｇ Ｇ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１７：１０１５−１０２５，１９９５）は、ＰＰＡＲδが、脳機能に関与し得ることを示唆する。さらに、ＰＰＡＲδは、逆コレステロール輸送に関与し得る（Ｏｌｉｖｅｒ，Ｗ．Ｒ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：５３０６−５３１１，２００１）。ＰＰＡＲδアゴニストの例としては、バルプロ酸（Ｌａｍｐｅｎら，Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０：２３８−２４９，１９９９）、ＧＷ５０１５１６（Ｏｌｉｖｅｒ，Ｗ．Ｒ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：５３０６−５３１１，２００１）、Ｌ１６５０４１、Ｌ−１６５４６１、Ｌ−７８３４８３およびＬ−７９６４４９（Ｂｅｒｇｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：６７１８−６７２５，１９９９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
例えば、本発明は、β−アミロイドの産生および／または放出を調節する必要があるヒトにおいて、β−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を包含する処置方法を提供し、この方法は、式
【００４３】
【化３０】

の化合物をこのヒトに投与する工程を包含し、
ここで、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、水素、金属カチオンおよびアンモニウムカチオンからなる群から選択され；Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；Ｒ^１０は、結合あるいは直鎖または分枝アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり；Ｒ^１１は、水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルからなる群から選択され；そしてｎは、１、２または３である。
【００４４】
ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニスト活性を有する特定の化合物には、次式を有する化合物がある：
【００４５】
【化３１】

ここで、一実施形態において、Ｒ^１は、水素であり、別の実施形態において、Ｒ^１は、金属カチオンまたはアンモニウムカチオンであり、別の実施形態において、Ｒ^１は、少なくとも２個、または少なくとも３個、または少なくとも４個、または少なくとも５個、または少なくとも６個の炭素を有する有機部分であり；一方、別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１が水素である対応する化合物と比較して、血液−脳関門を通る化合物の透過を促進し；Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；Ｒ^１０は、結合あるいは直鎖または分枝アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり；Ｒ^１１は、水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルからなる群から選択され；そしてｎは、１、２または３である。種々の実施形態では、Ｒ^１は、３０個未満の炭素、および１，０００未満、または９００未満、または８００未満、または７００未満、または６００未満、または５００未満の式量を有する有機基である。それに加えて、またはその代わりに、Ｒ^１は、疎水性であるように記述され得る。それに加えて、またはその代わりに、Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される。それに加えて、またはその代わりに、Ｒ^１は、１６個と２６個との間の炭素原子を含有する直鎖炭化水素部分であり、ここで、その部分は、Ｃ１６：０；Ｃ１６：１；Ｃ１６：２；Ｃ２０：１；Ｃ２０：２；Ｃ２０：３；Ｃ２０：４；Ｃ２２：４；Ｃ２２：５；Ｃ２２：６およびＣ２４：４からなる群から選択される。それに加えて、またはその代わりに、Ｒ^１は、インスリンのフラグメントであり、ここで、そのインスリンフラグメントは、インスリンレセプターと結合し、例えば、そのインスリンフラグメントは、（ａ）インスリン鎖ＡのＮ末端に由来の１４個〜２１個のアミノ酸残基を有するペプチド鎖；および（ｂ）インスリン鎖ＢのＮ末端に由来の１６個〜２２個のアミノ酸残基を有する別のペプチド鎖からなる。それに加えて、またはその代わりに、Ｒ^１は、トランスフェリンレセプターに結合するタンパク質である。それに加えて、またはその代わりに、Ｒ^１は、脳内でリガンドに結合できる抗体またはそのフラグメントであり、例えば、その抗体は、モノクローナル抗体であり得る。それに加えて、またはその代わりに、Ｒ^１は、成長因子であり、例えば、その成長因子は、ＥＧＦであり得る。
【００４６】
他の代表的なＰＰＡＲαアゴニストは、以下の構造からなる：
【００４７】
【化３２】

ここで、Ｘは、以下で示す（ａ〜ｔ）基から選択され、そしてＹは、以下で示す（１〜８）基から選択される。
【００４８】
他の代表的なＰＰＡＲδアゴニストは、以下の構造からなる：
【００４９】
【化３３】

ここで、Ｘは、以下で示す（ａ〜ｔ）基から選択され、そしてＹは、以下で示す（１〜８）基から選択される。
【００５０】
【化３４】

この群のアゴニストの好ましいメンバーは、次式を有する：
【００５１】
【化３５】

これはまた、ベザフィブラートと呼ばれ（Ｂｒｏｗｎ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｃｈｅｍ．Ａｎｄ Ｂｉｏｌ．４：９０９〜９１８，１９９７）、ここで、この化合物またはそのエステル（すなわち、このベザフィブラートのカルボン酸またはその反応性等価物）は、アルコールまたはその反応性等価物と反応されて、Ｒ’基を有する対応するエステルを形成し、本発明の方法で使用され得る。
【００５２】
別の好ましい化合物であるＰＰＡＲδアゴニストもまた、Ｂｒｏｗｎ，Ｐ．Ｊ．らで開示されており、９ｗ２４３３と呼ばれ、そして以下の構造を有する：
【００５３】
【化３６】

ここで、９ｗ２４３３およびそのエステル（すなわち、９ｗ２４３３のカルボン酸またはその反応性等価物）は、アルコールまたはその反応性等価物と反応されて、Ｒ^１基を有する対応するエステルを形成し、好ましい化合物であり、本明細書中で開示した方法および組成物で好ましい薬剤である。
【００５４】
ＰＰＡＲ類はまた、アテローム硬化型外傷で発現される（Ｂｉｓｈｏｐ Ｂａｉｌｅｙ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２９：８２３〜８３４，２０００）。ＰＰＡＲαは、内皮細胞および平滑筋細胞、単球および単球由来マクロファージで存在している。それは、マクロファージにおける誘導酸化窒素合成酵素を阻害し、そして核因子κＢおよび活性化タンパク質−１シグナル伝達経路の負の転写制御の結果として、ＩＬ−６およびシクロオキシゲナーゼ−２のＩＬ−１誘発発現ならびにトロンビン誘発エンドセリン−１発現を防止する。ＰＰＡＲはまた、たぶん、核因子κＢ活性の阻害によって、ヒト単球由来マクロファージでのアポトーシスを誘発する。従って、血漿脂質プロフィールおよび血管壁炎症に対するＰＰＡＲα活性剤の多面性効果は、おそらく、アテローム硬化症の発症の阻止に関与している。コレステロールを下げることに加えて、本発明によれば、それらはまた、ＡＤを処置し、予防し、そのリスクを下げるのに有効であり得る。
【００５５】
（２．ピリニキシン酸ならびにそのアナログおよび誘導体）
従って、本発明は、β−アミロイドのレベルを低くし、それにより、β−アミロイドの蓄積に関連した疾患（例えば、アルツハイマー病）を軽減し、処置し、そして／または予防する際に使用するＰＰＡＲαアゴニストならびに／またはＰＰＡＲδアゴニストおよびそれらの誘導体を提供する。本発明によれば、代表的なＰＰＡＲαアゴニストであるピリニキシン酸は、細胞からのＡβ−４２の産生および／または放出を少なくする際に有用である。Ａβ−４２の産生および／または放出を阻止することにより、Ａβ−４２の蓄積およびプラークの形成は、低下または防止され得る。これらの結果は、アルツハイマー病におけるＡβの役割に関する現在のモデルと一致している。しかしながら、β−アミロイドの産生および／または放出を少なくするのに、全てのＰＰＡＲαアゴニストが使用できる訳ではない。例えば、ＰＰＡＲαアゴニストであるＥＴＹＡおよびクロフィブレート（Ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）は、図２および３で示すように、また、実施例で詳細に述べるように、細胞からのＡβ−４２の産生および／または放出を高めることが発見された。これらの結果は、ＰＰＡＲαアゴニストとしての化合物の定義が有効な応答（すなわち、Ａβの産生および／または放出の減少）を決定する唯一の要因ではないことを立証している。むしろ、この応答は、その化学構造に特異的であると思われる。本発明の新規な局面は、インビボでの細胞からのＡβの産生および／または放出を調節する際の適合性を決定するために、ＰＰＡＲαアゴニストならびに／またはＰＰＡＲδアゴニストおよび関連化合物および誘導体をスクリーニングする方法および物質を提供することにある。
【００５６】
本発明はまた、以下の構造式の（２−ピリミジニルチオ）アルカン酸、エステル、アミドおよびヒドラジド構造を有する化合物、およびその化合物を含有する組成物の使用に関する：
【００５７】
【化３７】

ここで、独立して、各出現例において、Ｒ^１５およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素および低級アルキル基からなる群から選択され；Ｒ^１６は、水素、ハロゲンおよび低級アルコキシ基からなる群から選択され；Ｗは、１実施形態では、水素であるのに対して、他の実施形態では、Ｗは、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＯＭおよび−（ＮＨ）_ｐＮＨ_２基からなる群から選択され、ここで、ｐは、０または１であり、そしてＭは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたはアンモニウムイオンであり；ｍは、０、１、２または３であり；Ｙは、６個〜１０個の炭素原子を有するアリール基、
【００５８】
【化３８】

からなる群から選択され；ここで、Ｒ^１８は、水素または低級アルキル基であり；Ｒ^１９は、水素、Ｈ_２Ｎ−、
【００５９】
【化３９】

、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシフェニルであるが、但し、Ｒ^１８が水素であり、そしてＲ^１９が水素、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシフェニルであるとき、Ｒ^１６は、ハロまたは低級アルコキシであり；Ｒ^２０は、低級アルキル基、ハロ基、６個〜１０個の炭素原子を有するアリール基および６個〜１０個の炭素原子を有するハロアリール基からなる群から選択され；Ｒ^２１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロ基からなる群から選択され；Ｒ^２２は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され；そしてＥは、
【００６０】
【化４０】

からなる群から選択され；ここで、Ｒ^２３は、水素または低級アルキルであり；Ｒ^２４は、水素または低級アルキルであり；そしてｑは、０〜３の整数である。
【００６１】
その化合物は、以下の構造を有するピリニキシン酸およびエステルなどにより、例示される：
【００６２】
【化４１】

１局面では、これらのピリニキシン酸誘導体化合物は、次式を有する：
【００６３】
【化４２】

ここで、独立して、各出現例において、Ｒ^１は、一実施形態において、水素であり、一方で、Ｒ^１は、種々の実施形態において、少なくともとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個および少なくとも５個の炭素を有する有機部分であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ^２）−から選択され；Ｒ^２は、水素およびＣ_１〜Ｃ_３０有機部分から選択されるが、但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それら両方が共に結合する窒素と一緒になって、複素環式部分を形成し得；Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群から選択され；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；Ｒ^１０は、結合または直鎖または分枝アルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり；Ｒ^１１は、水素、アルキルまたはアラルキルであり；そしてＲ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルからなる群から選択される。必要に応じて、これらの化合物は、Ｒ^３がＣｌであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^５がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^７がＨであり、Ｒ^８がメチルであり、そしてＲ^９がメチルのとき、Ｚは、ＮＲ^２ではないという条件で記載される。
【００６４】
別の局面では、これらのピリニキシン酸誘導体化合物は、次式を有するピリニキシン酸のアミドである：
【００６５】
【化４３】

ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、水素または有機部分である。本発明の種々の実施態様では、この式の化合物を記述するために、以下の基準の１つ、２つまたはそれ以上がさらに適用され得るが、この場合、任意の２つまたはそれ以上の基準は、それらの基準が互いに矛盾しない限り、組み合わされ得る：Ｒ^１は、芳香族であり、Ｒ^１は、非芳香族であり、Ｒ^１は、脂肪族であり、Ｒ^１は、３０個以下の炭素原子を有し、Ｒ^１は、２５個以下の炭素原子を有し、Ｒ^１は、２０個以下の炭素原子を有し、Ｒ^１は、少なくとも２個の炭素原子を有し、Ｒ^１は、少なくとも３個の炭素原子を有し、Ｒ^１は、少なくとも４個の炭素原子を有し、Ｒ^１は、少なくとも５個の炭素原子を有し、Ｒ^１は、少なくとも６個の炭素原子を有し、Ｒ^１は、少なくとも７個の炭素原子を有し、Ｒ^１は、少なくとも８個の炭素原子を有し、Ｒ^１は、少なくとも９個の炭素原子を有し、Ｒ^１は、少なくとも１０個の炭素原子を有し、Ｒ^１は、１，０００未満の式量を有し、Ｒ^１は、９００未満の式量を有し、Ｒ^１は、８００未満の式量を有し、Ｒ^１は、７００未満の式量を有し、Ｒ^１は、６００未満の式量を有し、Ｒ^１は、５００未満の式量を有し、Ｒ^１は、４００未満の式量を有し、Ｒ^１は、アルキルであり、Ｒ^１は、アルケニルであり、Ｒ^１は、アリールであり、Ｒ^１は、アラルキルであり、Ｒ^１は、アラルケニルであり、Ｒ^１は、シクロアルキルであり、Ｒ^１は、シクロアルキルアルキルであり、Ｒ^１は、シクロアルキルアルケニルであり、Ｒ^１は、ハロゲンであり、Ｒ^１は、ハロアルキルであり、Ｒ^１は、ハロアルケニルであり、Ｒ^１は、シアノであり、Ｒ^１は、ニトロであり、Ｒ^１は、Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１であり、Ｒ^１は、−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２であり、Ｒ^１は、−Ｎ（Ｒ^１２）_２であり、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２であり、Ｒ^１は、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１（ここで、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、本明細書中の他の箇所で定義されている）であり、Ｒ^１は、ヘテロシクリルであり、Ｒ^１は、ヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ^１は、炭化水素であり、Ｒ^１は、１６個と２６個の間の炭素原子を含有する直鎖炭化水素部分（ここで、その部分は、Ｃ１６：０；Ｃ１６：１；Ｃ１６：２；Ｃ２０：１；Ｃ２０：２；Ｃ２０：３；Ｃ２０：４；Ｃ２２：４；Ｃ２２：５；Ｃ２２：６およびＣ２４：４からなる群から選択される）であり、Ｒ^１は、インスリンのフラグメント（ここで、そのインスリンフラグメントは、インスリンレセプターに結合する）であり、例えば、Ｒ^１は、以下からなるインスリンのフラグメントである：（ａ）インスリン鎖ＡのＮ末端に由来の１４個〜２１個のアミノ酸残基を有するペプチド鎖；および（ｂ）インスリン鎖ＢのＮ末端に由来の１６個〜２２個のアミノ酸残基を有する別のペプチド鎖；Ｒ^１は、トランスフェリンレセプターに結合するタンパク質である；Ｒ^１は、脳内でリガンドに結合できる抗体またはそのフラグメントであり、例えば、Ｒ^１は、モノクローナル抗体である；Ｒ^１は、成長因子（例えば、ＥＧＦ）である；Ｒ^１は、その化合物に、Ｒ^１が水素でありＲ^２が水素である対応する化合物と比べて血液脳関門の透過が高いという特性を与え、Ｒ^２は、Ｒ^１が上で定義したとおりであり得る群から選択され、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって結合し、複素環式部分を形成し、Ｒ^１およびＲ^２は、全体で、少なくとも２個、または少なくとも３個、または少なくとも４個、または少なくとも５個、または少なくとも６個の炭素原子を有する。例えば、１実施態様では、Ｒ^１は、疎水性部分であり、その疎水性部分は、少なくとも１０個の炭素原子を有する非芳香族有機部分および少なくとも６個の炭素を有する芳香族部分から選択され、そしてＲ^２は、水素である。別の例として、別の実施態様では、Ｒ^１およびＲ^２の各々は、少なくとも１個の炭素原子を有する疎水性有機部分から選択され、但し、Ｒ^１およびＲ^２は、全体で、少なくとも６個の炭素原子を有し、さらに但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって結合し、複素環式部分を形成する。
【００６６】
本発明の方法で有用な代表的な組成物は、本明細書中で記述したピリニキシン酸およびその誘導体と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤とを含有する。
【００６７】
アルキルおよびアルコキシとの用語を修飾するために使用される「低級」との表現は、出願人は、パラフィン性誘導体の一価基、分枝基および非分枝基の脂肪族鎖長を、１個〜６個の炭素原子に限定することを意味する。「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、出願人は、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素を包含することを意味する。
【００６８】
「アルキル」との用語は、飽和脂肪族基のラジカルを意味し、これには、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。１実施態様では、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルは、その骨格内に、３０個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてＣ_１〜Ｃ_３０、分枝鎖についてＣ_３〜Ｃ_３０）、さらに好ましくは、２０個またはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造内に、４個〜１０個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その環構造内に、５個、６個または７個の炭素を有する。
【００６９】
さらに、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される「アルキル」との用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むと解釈され、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。このような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシアルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ（ａｒｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族部分またはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。その炭化水素鎖で置換された部分は、もし適当なら、それ自体で置換できることは、当業者に理解される。シクロアルキルは、さらに、例えば、上記置換基で置換され得る。「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。
【００７０】
炭素数を特に明記しない限り、本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」とは、その骨格構造内に、上記アルキル基を意味するが、１個〜１０個の炭素、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素を有する。好ましいアルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する低級アルキルである。
【００７１】
「アリール」との用語は、フェニルラジカルまたはナフチルラジカルを意味する。本明細書中で特に明記しない限り、用語「アリール」または接頭辞「アリ」（例えば、「アラルキル」のもの）は、用語「アルキル」に関連して上記のように１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換したフェニルラジカルおよびナフチルラジカルを含むことを意味する。本発明の１実施態様では、アリール基はフェニルである。別の実施態様または追加実施態様では、このアリール基は、単一置換基を有する。別の実施態様または追加実施態様では、このアリール基は、２個の置換基を有する。
【００７２】
「シクロアルキル」との用語は、炭素原子および水素原子だけからなる安定な一価の単環式または二環式炭化水素ラジカルを意味し、これは、３個〜１０個の炭素原子を有し、飽和であり、単結合により、その分子の残りの部分に結合されている（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなど）。本明細書中で特に明記しない限り、「シクロアルキル」との用語は、「アルキル」基に関連して上で同定した置換基の群から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたシクロアルキルラジカルを含むことを意味する。１実施態様では、このアルキル基は、一置換されている。別の実施態様では、このアルキル基は、置換されていない。
【００７３】
「ヘテロシクリル」との用語は、安定な３〜１５員環ラジカルを意味し、これは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子（これは、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される）からなる。本発明の目的のために、このヘテロシクリルラジカルは、一環式、二環式または三環式の環系であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る；このヘテロシクリルラジカル内の窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；この窒素は、必要に応じて、四級化され得る；そして、このヘテロシクリルラジカルは、芳香族であり得るか、または部分的または完全に飽和であり得る。このヘテロシクリルラジカルは、任意のヘテロ原子で分子の残りの部分に結合され得ない。このようなヘテロシクリルラジカルの例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドおよびチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で特に明記しない限り、「ヘテロシクリル」との用語は、「アルキル」基の記述に関連して上で定義した１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換した上で定義したヘテロシクリルラジカルを含むことを意味する。本発明の１実施態様では、このヘテロシクリル基は、置換基を有しない。別の実施態様では、このヘテロシクリル基は、単一の置換基を有する。
【００７４】
種々の実施態様では、本明細書中で同定したピリニキシン酸誘導体およびアナログ化合物に関して、目的の化合物をさらに定義するために、以下の基準の１つ、２つまたはそれ以上が適用され得、この場合、任意の２つまたはそれ以上の基準は、それらの基準が互いに矛盾しない限り、組み合わされ得る：Ｚは、−Ｏ−であり、Ｚは、−ＮＨ−ＮＨ−であり、Ｚは、−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚは、−Ｎ（Ｒ^２）−であり、Ｒ^１は、３０個未満の炭素を有する有機基であり、Ｒ^１は、２５個未満の炭素を有する有機基であり、Ｒ^１は、２０個未満の炭素を有する有機基であり、Ｒ^１は、１５個未満の炭素を有する有機基であり、Ｒ^１は、少なくとも２個の炭素を有する有機基であり、Ｒ^１は、少なくとも３個の炭素を有する有機基であり、Ｒ^１は、少なくとも４個の炭素を有する有機基であり、Ｒ^１は、少なくとも５個の炭素を有する有機基であり、Ｒ^１は、少なくとも６個の炭素を有する有機基であり、Ｒ^１は、１，０００未満の式量を有し、Ｒ^１は、９００未満の式量を有し、Ｒ^１は、８００未満の式量を有し、Ｒ^１は、７００未満の式量を有し、Ｒ^１は、６００未満の式量を有し、Ｒ^１は、５００未満の式量を有し、Ｒ^１は、４００未満の式量を有し、Ｒ^１は、アルキルであり、Ｒ^１は、アルケニルであり、Ｒ^１は、アリールであり、Ｒ^１は、アラルキルであり、Ｒ^１は、アラルケニルであり、Ｒ^１は、シクロアルキルであり、Ｒ^１は、シクロアルキルアルキルであり、Ｒ^１は、シクロアルキルアルケニルであり、Ｒ^１は、ハロゲンであり、Ｒ^１は、ハロアルキルであり、Ｒ^１は、ハロアルケニルであり、Ｒ^１は、シアノであり、Ｒ^１は、ニトロであり、Ｒ^１は、Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１であり、Ｒ^１は、−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２であり、Ｒ^１は、−Ｎ（Ｒ^１２）_２であり、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２であり、Ｒ^１は、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、Ｒ^１は、ヘテロシクリルであり、Ｒ^１は、ヘテロシクリルアルキルであり、炭化水素であり、Ｒ^１は、１６個と２６個の間の炭素原子を含有する直鎖炭化水素部分（ここで、その部分は、Ｃ１６：０；Ｃ１６：１；Ｃ１６：２；Ｃ２０：１；Ｃ２０：２；Ｃ２０：３；Ｃ２０：４；Ｃ２２：４；Ｃ２２：５；Ｃ２２：６およびＣ２４：４からなる群から選択される）であり、Ｒ^１は、インスリンのフラグメント（ここで、そのインスリンフラグメントは、インスリンレセプターに結合する）であり、例えば、Ｒ^１は、以下からなるインスリンのフラグメントである：（ａ）インスリン鎖ＡのＮ末端に由来の１４個〜２１個のアミノ酸残基を有するペプチド鎖；および（ｂ）インスリン鎖ＢのＮ末端に由来の１６個〜２２個のアミノ酸残基を有する別のペプチド鎖；Ｒ^１は、トランスフェリンレセプターに結合するタンパク質である；Ｒ^１は、脳内でリガンドに結合できる抗体またはそのフラグメントであり、例えば、Ｒ^１は、モノクローナル抗体である；Ｒ^１は、成長因子、例えば、ＥＧＦである；Ｒ^５は、水素である；Ｒ^５は、ハロゲンである；Ｒ^５は、低級アルキルである；Ｒ^５は、低級アルコキシである；Ｒ^６は、水素である；Ｒ^６は、ハロゲンである；Ｒ^６は、低級アルキルである；Ｒ^６は、低級アルコキシである；Ｒ^７は、水素である；Ｒ^７は、ハロゲンである；Ｒ^７は、低級アルキルである；Ｒ^７は、低級アルコキシである；Ｒ^８は、水素である；Ｒ^８は、ハロゲンである；Ｒ^８は、低級アルキルである；Ｒ^８は、低級アルコキシである；Ｒ^９は、水素である；Ｒ^９は、ハロゲンである；Ｒ^９は、低級アルキルである；Ｒ^９は、低級アルコキシである；Ｒ^１は、その化合物に、Ｒ^１が水素である対応する化合物と比べて血液脳関門の透過が高いという特性を与える。
【００７５】
本発明に従って使用されるＡβ調節化合物は、（４，６−ジクロロ−２−ピリミジニルチオ）アルカン酸中間体から容易に調製され得、これらの中間体は、それ自体、例えば、α−ハロ（低級）アルカン酸エステルとの反応により２−チオバルビツール酸を（４，６−ジヒドロキシ−２−ピリミジニルチオ）アルカン酸に変換することに続いて、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５などのような試薬との反応により４−位置および６−位置の水酸基を塩素で置き換えることにより、得られる。例えば、
【００７６】
【化４４】

４，６−ハロ基の種々の改変は、置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）反応および置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）反応により、達成され得る。それゆえ、（４，６−ジクロロ−２−ピリジニルチオ）アルカン酸エステルを第一級アミンと反応させると、対応する４−アミノ誘導体または６−アミノ誘導体が得られ、ヒドラジンと反応させると、４−ヒドラジノ誘導体または６−ヒドラジノ誘導体（これは、アルデヒドとの反応により、ヒドラゾンに容易に変換されるか、またはカルボン酸ハライドとの反応により、カーボンヒドラジドに容易に変換される）が得られる。アリール基は、もし望ましいなら、出発反応物として、チオバルビツール酸に代えて６−フェニル−２−チオウラシルを使用することにより、そのピリミジン核の４−位置または６−位置に直接位置付けられる。中間体であるモノクロロ−４または６−置換−２−ピリミジニルチオ酢酸エステルから、そのカルボン酸官能基の改変は、その遊離カルボキシル基または対応する酸ハライドのエステル交換、ケン化および加水分解だけでなくアミド化により、容易に達成される。
【００７７】
【化４５】

これらの化合物は、アルツハイマー病に罹っている個体に、０．０５〜２５ミリグラムの活性成分（公知のアジュバントを構成する処方物の残部）を含有する単位用量で、投与される。その療法の目標は、アミロイドの産生および／または放出の調節にある。この調節は、１つまたはそれ以上の化学的に誘導した生理学的機構によってであり得る。
【００７８】
「被験体」との用語は、アミロイドの産生および／または放出（１つまたはそれ以上のアミロイドに関連した症状を含めて）を有する哺乳動物、またはアミロイドの産生および／または放出に影響されやすい哺乳動物を含むと解釈される。このような被験体の例には、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、ラットおよびマウスが挙げられる。
【００７９】
ヒトの処置では、１〜１０ミリグラム、通常、５ミリグラム用量の本発明の活性化合物は、制御して投与するために均一に提供するという見地から、最も望ましいと考えられている。本発明の化合物は、単独で、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、投与され得、その割合は、選択した投与経路および標準的な製薬方法により、決定される。例えば、それらは、必要とされ得る場合、通常の香料、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤または結合剤との錠剤またはカプセルの形状で、経口投与され得る。それらは、溶液の形状で、経口投与され得るか、またはそれらは、非経口的に注射され得る。非経口投与には、それらは、他の溶質（例えば、その溶液を等張性にするのに十分な生理食塩水またはグルコース）を含有する無菌溶液の形状で、使用され得る。
【００８０】
適当な錠剤処方は、以下のとおりである：

【００８１】
非経口投与に適当な処方は、以下のとおりである：

【００８２】
好ましい化合物には、次式のものが挙げられる：
【００８３】
【化４６】

ここで、別個に、各出現例において、Ｒ^１６は、水素およびクロロラジカルからなる群か
ら選択される；Ｒ、Ｒ^１７およびＲ^２２は、別個に、水素および低級アルキルラジカルからなる群から選択される；Ｒ^２０は、低級アルキル、低級アルコキシ、６個〜１０個の炭素原子のアリール、６個〜１０個の炭素原子およびハロラジカルを有するハロアリールからなる群から選択される；Ｒ^２１は、−Ｈ、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシラジカルからなる群から選択される；Ｅは、以下からなる群から選択される：
【００８４】
【化４７】

ここで、Ｒ^２３およびＲ^２４は、別個に、−Ｈまたは低級アルキルであり、そしてｑは、０〜３の整数であるが、但し、ｑが０であり、そしてＲ^２０が低級アルコキシであるとき、Ｒ^２１は、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロである；そしてＺは、−ＯＨ、ＯＭ、低級アルコキシおよび−（ＮＨ）_ｐ−ＮＨ_２からなる群から選択され、ここで、ｐは、０〜１の整数であり、そしてＭは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたはアンモニウムカチオンである。
【００８５】
好ましい化合物には、［４−クロロ−６−アリールアミノ−２−ピリミジニルチオ］酢酸、そのアルカリ金属塩、アミド、ヒドラジドおよび低級アルキルエステル（ここで、そのアリール基は、７個〜１２個の炭素原子を含有する）、および６−パラ−クロロフェニルアミノおよびその６−パラ−クロロベンジルアミノアナログがある。
【００８６】
本発明のさらに好ましい化合物は、以下の式で表わされ得る：
【００８７】
【化４８】

ここで、別個に、各出現例において、Ａは、６個〜１０個の炭素原子を有するアリールおよび
【００８８】
【化４９】

からなる群から選択される要素であり、ここで、Ｒ^１８は、−Ｈまたは低級アルキルであり、そしてＲ^１９は、水素、Ｈ_２Ｎ−、
【００８９】
【化５０】

であり、Ｒは、−Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ^１７は、−Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ^１６は、Ｈ、クロロおよび低級アルコキシラジカルからなる群から選択されるが、但し、Ａは、アミノ基またはフェニルアミノ基であり、Ｒ^１は、クロロまたは低級アルコキシである；そしてＺは、−ＮＨＮＨ_２、低級アルコキシ、−ＯＨおよびＯＭからなる群から選択され、ここで、Ｍは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたはアンモニウムカチオンである。
【００９０】
具体的に好ましい化合物には、以下が挙げられる：
（４，６−ジクロロ−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
（４−アミノ−６−クロロ−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
（４−アニリノ−６−クロロ−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
（４−クロロ−６−（ｐ−クロロアニリノ）−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（ｐ−フルオロアニリノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（２，４，６−トリメチルアニリノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（ｐ−メトキシアニリノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−（４−ビフェニルイルアミノ）−６−クロロ−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
（４−クロロ−６−［４−（ｐ−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピリジニルチオ）酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸、
［４−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）−２−ピリミジニルチオ］アセトアミド、
［４−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸ヒドラジド、
［４−クロロ−６−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（ｐ−フルオロベンジルアミノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（２，４−ジメトキシアニリノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸、
［４−クロロ−６−（２，４−ジメチルベンジルアミノ（ｄｉｍｅｔｈｙｑｌｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ））−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（ｐ−クロロフェネチルアミノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
（４−クロロ−６−［（ｐ−クロロベンジル）メチルアミノ］−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（ｐ−クロロ−α−メチルベンジルアミノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸、
（４−クロロ−６−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアミノ］−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（ｐ−クロロベンジリデンヒドラジノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
（４−クロロ−６−［（ｐ−フルオロベンジリデン）ヒドラジノ］−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
（４−クロロ−６−ヒドラジノ−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル塩酸塩、
［４−クロロ−６−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸、
（４−クロロ−６−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２−ピリミジニルチオ）酢酸ヒドラジド、
２−（４，６−ジクロロ−２−ピリミジニルチオ）プロピオン酸エチルエステル、
２−［４−クロロ−６−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２−ピリミジニルチオ］プロピオン酸、
（４−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
（４−メトキシ−６−フェニル−２−ピリミジニルチオ）酢酸、
［４−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
［４−（ｐ−クロロベンジル）メチルアミノ−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
（４，６−ジクロロ−５−メチル−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−５−メチル−２−ピリミジニルチオ］酢酸エチルエステル、
（４−クロロ−６−［ｐ−（クロロベンジル）メチルアミノ］−５−メチル−２−ピリミジニルチオ）酢酸エチルエステル、
［４−クロロ−６−２，３−キシリジノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸ナトリウム塩半水物。
【００９１】
上記の化合物は、インビトロでの試験を使用して、Ａβ放出に対する効果について慣用的に試験される。慣用的実験はまた、組成物が、インビボでの少なくとも１つの細胞からのＡβ放出に影響を与えるか否かを決定するためにも、実施され得る。他の適切なアッセイが、本明細書中の実施例に開示される。簡単に述べると、ＳＭ−４細胞（これは、スウェーデン変異アミロイド前駆体タンパク質で安定にトランスフェクトされている）が、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、ピリニキシン酸（ｐｉｒｉｎｉｘｉｃ ａｃｉｄ）またはその誘導体）で処理される。処理後、その培地が収集され、そしてＡβ−４０および／またはＡβ−４２についてアッセイされる。適切なコントロールと比較したその培地中のＡβ−４０濃度またはＡβ−４２濃度の統計学的に有意な減少（ｐ＜０．０５）は、その処理が、その細胞からのＡβ−４０および／またはＡβ−４２の産生および／または放出を阻害または防止したことを示す。化合物が、Ａβ−４２の産生および／または放出を、コントロール（その化合物が存在しないかまたはビヒクルが存在する）と比較して統計学的に有意な量減少させる場合、その化合物は、本発明によるＡβ−４２調節因子であると見なされる。
【００９２】
ＡＤと、コレステロールホメオスタシスと、身体においてコレステロールレベルを調節するために使用される薬剤との間には、複雑な関係が存在する。ＷＯ ００／２８９８１は、アルツハイマー病の発症リスクを減少するために、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ）のインヒビターを投与することを開示する。使用されたインヒビターは、ロバスタチン、プラバスタチン、またはその組み合わせであった。しかし、類似する相関性は、シンバスタチンを用いては観察されなかった。ＷＯ ００／３１５４８はまた、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼのインヒビター（特に、スタチン）を開示する。興味深いことに、シンバスタチンは、ＷＯ ００／２８９８１に開示される結果と対照的に、示唆されたインヒビターである。ＷＯ ００／２８９８１は、シンバスタチン処置患者におけるＡＤの有病率が減少されなかったことを記載する。
【００９３】
Ｆａｓｓｂｅｎｄｅｒ，Ｋ．ら，ＰＮＡＳ／ｗｗｗ．ｐｎａｓ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｄｏｉ／１０．１０７３／−ｐｎａｓ．０８１６２００９８は、モルモットを使用して、インビトロおよびインビボで、β−アミロイドペプチドであるＡβ−４２およびＡβ−４０のレベルを減少させるためにシンバスタチンを使用することを記載する。Ｗｏｌｏｚｉｎ，Ｂ．ら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：１４３９−１４４３，２０００は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターで処置された患者集団の分析を記載する。その著者らは、ＡＤの有病率が、これらの患者において、他の薬剤を投与された患者においてよりも６０〜７３％低かったことを報告した。この研究において、因果関係は、確立され得なかった。Ｊｉｃｋ，Ｈ．ら，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３５６：１６２７−１６３１，２０００もまた、患者の記録を総説し、そして５０歳以上の個体において、スタチン投与が、痴呆（アルツハイマー病および他の状態を含む）のリスクの実質的減少と関係があったことを見出した。同様に、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビターが、種々の動物モデル（ラット、モルモット、およびウサギを含む）において、血漿中コレステロールを減少させるために使用された（Ｔａｎａｋａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２３９０−２４１０，１９９８；Ｊｕｎｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１：９７−１０８，２００１）。ＡＣＡＴインヒビターの例としては、グリベンクラミド、ＣＩ−９７６（ＰＤ１２８０４２）、ＮＴＥ−１２２、脂肪酸アニリド、Ｆ１２５１１、アバシミベ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＴＳ−９６２（ＨＬ−００４）、Ｎ−クロロスルホニルイソシアネートおよび誘導体、ＳＲ−９２２３ｉ、ピリピロペン、ＰＤ−１３２３０１、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２８、ＹＭ−１７Ｅ、ＢＷ４４７Ａ、ＡＤ ６５９１、ＣＬ−２７７，０８２、メリナミド（Ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）、ヒドロキシフェニル尿素誘導体、Ｒ−１０６５７８、アミド部分もしくは尿素部分を含むインドリン誘導体、５７−１１８、５８−０３５、ＣＩ−９９９、ＣＩ−１０１１、Ｎ−アルキル−Ｎ−［（フルオロフェノキシ）ベンジル］−Ｎ’−アリール尿素および誘導体、ＳＫＦ−９９０８５、ＥＡＢ３０９、Ｎ−アルキル−Ｎ−（ヘテロアリール置換ベンジル）−Ｎ’−アリール尿素および誘導体、Ｆ−１３９４、Ｎ−アルキル−Ｎ−ビフェニリルメチル−Ｎ’−アリール尿素および誘導体、ＣＬ２７７，０８２、ＣＬ２８３，５４６、ＣＬ２８３，７９６、ＣＰ−１１３，８１８、ＣＰ−１０５，１９１、ポリアセチレンアナログ−パナキシトール、パナキシドール、パナキシジオール、およびパナキシトリオール、Ｔ−２５９１、４，４−ビス（トリフルオロメチル）イミダゾリンおよび誘導体、ＦＲ１４５２３７、ＦＲ１８６０５４、ＦＲ１２９１６９、ナリンゲニン（Ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）、ウルモイドール（Ｕｌｍｏｉｄｏｌ）、２３−ヒドロキシウルソリン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２７−トランス−ｐ−クーマロイルオキシウルソリン酸（ｃｏｕｍａｒｏｙｌｏｘｙｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、２７−シス−ｐ−クーマロイルオキシウルソリン酸（ｃｏｕｍａｒｏｙｌｏｘｙｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、トリテルペンおよび誘導体、Ｎ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ’−アリール（チオ）尿素またはＮ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ’−アルキル（チオ）尿素および誘導体、Ｎ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）アルカンアミドおよび誘導体、ＲＰ７３１６３、ＲＰ６４４７７、ジアリール置換複素環式尿素および誘導体、複素環式アミドおよび誘導体、チオアルデヒドと１，３−ジエンとのヘテロ−ディールス−アルダー反応に由来する環状スルフィド、Ｅ５３２４、（＋／−）−２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミドのテトラゾールアミド誘導体、エピ−コクリオキノン（ｃｏｃｈｌｉｏｑｕｉｎｏｎｅ）Ａ、非環式（ジフェニルエチル）ジフェニルアセトアミド、２−（１，３−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾールおよび誘導体、Ｎ−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）アミド誘導体、ＦＣＥ ２７６７７、ＧＥＲＩ−ＢＰ００２−Ａ、ＴＭＰ−１５３、１，２−ジアリールエチルアミンのアミドおよび誘導体、ル7677,ゆうどうたいlic acid,．０５）ｈａ，Ｆ−１３９４、Ｎ−（４−オキソクロマン−８−イル）アミド誘導体、テルペンドール、短鎖セラミドおよびジヒドロセラミド、ＦＹ−０８７，４４７Ｃ８８、シクランデレート（Ｃｙｃｌａｎｄｅｌａｔｅ）、３−キノリル尿素誘導体、Ｎ−フェニル−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミドおよび関連誘導体、ジプセチン（Ｇｙｐｓｅｔｉｎ）、ＡＳ−１８３、ＡＳ−１８６、２，６−二置換−３−イミダゾリルベンゾピラン誘導体、ラテリチン（Ｌａｔｅｒｉｔｉｎ）、２−（アルキルチオ）−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール誘導体、グリソプレニン（Ｇｌｉｓｏｐｒｅｎｉｎ）、アカテリン（Ａｃａｔｅｒｉｎ）、Ｕ−７３４８２、プルパクチン（Ｐｕｒｐａｃｔｉｎ）およびクロロプロマジン（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明に従う例示的化合物は、ピリニキシン酸（ｐｉｒｉｎｉｘｉｃ ａｃｉｄ）として公知である。本明細書中の実施例によると、ピリニキシン酸は、ＳＭ−４細胞からのＡβ−４２産生および／またはＡβ−４２放出の減少を、濃度依存様式で誘導した。ピリニキシン酸は周知であるが、本発明は、Ａβ産生および／またはＡβ放出を減少するためにピリニキシン酸を使用することを初めて開示する。ピリニキシン酸は、抗高脂血症薬として同定されており、そして米国特許第３，８１４，７６１号（１９７４年６月４日）にておいて最初に開示された。この米国特許第３，８１４，７６１号は、ピリニキシン酸および関連化合物を、抗脂血症薬として特徴付けた。特に、高コレステロール血症とアルツハイマー病との間の臨床的相関性（Ｗｏｌｏｚｉｎ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９８：５３７１−５３７３（２００１））に概説される）を考慮すると、Ａβ−４２産生および／またはＡβ−４２放出に対するピリニキシン酸の活性をピリニキシン酸の抗脂血症的役割に直接関連していると考えることは魅力的であり得るが、実際は、これらの機構は別個であるようである。従って、コレステロール低下剤は、下記により十分に考察されるように、定義からして、さらなる実験を行わなければ、ＡＤのための適切な処置ではない。
【００９５】
フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）は、しばしば、コレステロール低下剤として使用されるが、Ａβ−４２産生および／またはＡβ−４２放出を一般的には減少させない。例えば、ＳＭ−４細胞が、クロフィブレートで処理され、そしてＡβ−４２レベルをアッセイするために培養培地が収集される。図２に示されるように、クロフィブレートは、５０μＭ〜５００μＭの濃度範囲にて、細胞外Ａβ−４２レベルを有意に増加させた。同様の結果が、図３に示されるように、２０μＭ〜５０μＭ濃度のＥＴＹＡを用いて見出された。３つのＰＰＡＲαアゴニスト（そのすべてが、コレステロール低下剤である）が、ＳＭ−４細胞からのＡβ−４２産生および／またはＡβ−４２放出に対して異なる効果を有するという事実は、本発明の前提（いくつかのＰＰＡＲαアゴニストが、コレステロール低下剤としての役割には厳密には付随しない機構を介して、Ａβ−４２産生および／またはＡβ−４２放出に影響する）を支持する。
【００９６】
従って、本発明は、Ａβ−４２の産生および／または放出を低減可能である、薬剤ピリニキシン酸ならびに他のＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストに関し、この薬剤は、薬学的組成物として構成され、そしてこの薬剤は、例えば、下記のように、血液脳関門の透過を促進するためのキャリアに結合されても結合されなくてもよい。
【００９７】
（３．血液脳関門の透過の増大）
細胞からのＡβ産生および／またはＡβ放出を阻害するためにインビトロまたはインビボで有用であり得る化合物は、脳中の標的細胞に接近し得る場合には、脳におけるＡβ産生および／またはＡβ放出を軽減または予防する際により有効である。脳細胞は、本明細書中において、頭部（脊髄を含む）の頭蓋骨内に存在するすべての細胞として規定される。脳細胞の非限定的例は、ニューロン、神経膠細胞（神経膠星状細胞、稀突起神経膠細胞、小神経膠細胞）、脳血管細胞（筋肉細胞、内皮細胞）、血球（赤血球、白血球、血小板など）、ならびに髄膜を含む細胞である。しかし、血液脳関門（ＢＢＢ）（脳実質を全身循環から隔てる物理的機能的遮蔽物）に起因して、接近は制限されている（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ ５（６）：５５６−５６９，１９９９；ＲｕｂｉｎおよびＳｔａｄｄｏｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２：１１−２８，１９９９に論説される）。循環する分子は、通常は、２つのプロセスのうちの１つを介して脳細胞に接近し得る。その２つのプロセスは、（ｉ）自由拡散によりＢＢＢを通る低分子の脂質媒介性輸送、または（ｉｉ）触媒輸送である。従って、Ａβ産生および／またはＡβ放出を阻害するために有用な化合物は、好ましくは、血液脳関門の透過を用意にする薬剤に連結される。１つの実施形態において、本発明の方法は、Ａβ産生および／またはＡβ放出を阻害するのに有用な低分子に連結された天然に存在するポリアミンを使用する。リンカーとして使用され得る天然の細胞代謝物としては、プトレシン（ｐｕｔｒｅｓｃｉｎｅ）（ＰＵＴ）、スペルミジン（ＳＰＤ）、スペルミン（ＳＰＭ）、またはＤＨＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＢＢＢを通って化合物を送達するための代替的方法は、脳室内ポンプによる。
【００９８】
神経学的薬剤はまた、鼻腔に送達され得る。気道上皮内の毛細血管ではなく末梢嗅覚ニューロンへとその薬剤を輸送するのを促進するために、鼻腔の上部３分の１にある嗅覚領域（特に、嗅上皮）にその薬剤を送達することが、好ましい。好ましい実施形態において、脳に神経学的薬剤を輸送することは、Ａβ産生および／またはＡβ放出を阻害する低分子が脳の適切な領域へと送達され得るように、循環器系の代わりに神経系によって達成される。
【００９９】
嗅覚ニューロン中に吸収されるために、嗅上皮の嗅覚受容器細胞の線毛を取り囲む粘膜により分泌される流体中に神経学的薬剤が少なくとも部分的に溶解可能であることが、好ましい。あるいは、その薬剤は、鼻放出におけるその薬剤の溶解を助成するキャリアおよび／または他の物質と合わされ得る。可能なアジュバントとしては、ＧＭ−１、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、および乳化剤（例えば、ポリソルベート８０）が、挙げられる。
【０１００】
嗅覚系中にその神経学的薬剤が輸送するのをさらに容易にするために、本発明の方法は、その薬剤を、嗅上皮を通るその薬剤の吸収を増大する物質と合わせ得る。その添加物は、末梢嗅覚受容器細胞中にその薬剤を吸収するのを促進するのが好ましい。臭気検出における末梢ニューロンの役割が原因で、これらの末梢ニューロンは、脳と外部環境との間の直接的連絡を提供する。
【０１０１】
嗅覚受容器細胞は、鼻腔中に延びる毛髪様線毛により覆われた隆起を有する、双極ニューロンである。反対側の端において、これらの細胞からの軸索が集合して凝集物となり、そして鼻蓋で頭蓋腔に入る。この神経学的薬剤は、嗅上皮を通り嗅覚ニューロンに吸収されるのを容易にするために、親油性であることが好ましい。親油性である神経学的薬剤の中には、ガングリオシドおよびホスファチジルセリン（ＰＳ）がある。あるいは、この神経学的薬剤は、その薬剤が嗅覚ニューロンに吸収されるのを増大するキャリアおよび／または他の物質と合わされ得る。好ましい補助物質には、親油性物質（例えば、ガングリオシドおよびホスファチジルセリン（ＰＳ））がある。非親油性神経学的薬剤（例えば、神経成長因子（ＮＧＦ））の取込みは、親油性物質との組み合わせによって増大され得る。
【０１０２】
本発明の方法の１つの実施形態において、その神経学的薬剤は、親油性物質から構成されるミセルと合わされ得る。そのようなミセルは、その薬剤の鼻膜透過性を改変し得そしてその薬剤の吸収を増加し得る。好ましい親油性ミセルの中には、ガングリオシド（特に、ＧＭ−１ガングリオシド）およびホスファチジルセリン（ＰＳ）がある。その神経学的薬剤は、１つの型またはいくつかの型のミセル物質と合わされ得る。
【０１０３】
一旦その薬剤が鼻上皮を越えると、本発明はさらに、その神経学的薬剤を嗅覚神経通路に沿って輸送することを提供する。その薬剤は、神経栄養特性または軸索生成（ｎｅｕｒｉｔｏｇｅｎｉｃ）特性を保有し、次いで神経細胞損傷部位にその薬剤を輸送するのを補助し得る物質と、合わされ得る。予防治療は、その薬剤を、単独でか、あるいはその薬剤が嗅覚ニューロンに吸収されるのを増大し得るキャリア、他の薬剤、および／または他の物質と組み合わせて、適用し得る。
【０１０４】
その薬剤を嗅覚ニューロンへと送達するために、その薬剤単独か、または薬学的組成物として他の物質と組み合わせたその薬剤が、鼻腔の上部３分の１に位置する嗅覚領域へと投与され得る。その組成物は、散剤または液体経鼻スプレー、経鼻液滴、ゲルもしくは軟膏として、チューブもしくはカテーテルを介してか、シリンジによってか、パックテール（ｐａｃｋｔａｉｌ）によってか、綿撒糸によってか、または粘膜下注入によって、鼻内に供給され得る。
【０１０５】
血液脳関門の透過を高めるために本明細書中で記述した化合物の他の改変は、当該技術分野で公知の方法および誘導体を使用して達成でき、これには、以下の特許文献（各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない：
２０００年２月５日にＹａｔｖｉｎに登録された米国特許第６，０２４，９７７号は、脳および中枢神経系を標的にする共有結合極性脂質結合体を開示している。
【０１０６】
１９９１年５月２１日にＢｏｄｏｒに登録された米国特許第５，０１７，５６６号は、βおよびγシクロデキストリン誘導体を開示しており、これは、類脂質形状のジヒドロピリジンレドックス標的部分の包接化合物を含有する。
【０１０７】
１９９１年６月１１日にＨｓｅｉｈに登録された米国特許第５，０２３，２５２号は、神経活性薬剤と血液脳関門を横切るその薬剤の輸送を促進する化合物とを含有する薬学的組成物の使用を開示しており、この化合物には、大環状エステル、ジエステル、アミド、ジアミド、アミジン、ジアミジン、チオエステル、ジチオエステル、チオアミド、ケトンまたはラクトンが挙げられる。
【０１０８】
１９９１年６月１８日にＢｏｄｏｒに登録された米国特許第５，０２４，９９８号は、βおよびγシクロデキストリン誘導体を有する水性−不溶性薬剤の非経口溶液を開示している。
【０１０９】
１９９１年８月１３日にＷｉｅｒらに登録された米国特許第５，０３９，７９４号は、血液脳関門を横切る化合物の輸送を促進するために、転移性腫瘍由来イグレス（ｅｇｒｅｓｓ）因子を使用することを開示している。
【０１１０】
１９９２年５月１２日にＨａｓｈｉｍｏｔｏらに登録された米国特許第５，１１２，８６３号は、血液脳関門を横切って送達するために、抗精神病薬として、Ｎ−アシルアミノ酸誘導体を使用することを開示している。
【０１１１】
１９９２年６月２３日にＮｅｕｗｅｌｔに登録された米国特許第５，１２４，１４６号は、脳の外傷に伴う浸透性増加部位で血液脳関門を横切って治療剤を送達する方法を開示している。
【０１１２】
１９９２年１０月６日にＥｉｂｌに登録された米国特許第５，１５３，１７９号は、細胞膜の透過を高める医薬品で使用するアシル化グリセロールおよび誘導体を開示している。
【０１１３】
１９９３年１月５日にＢｏｄｏｒに登録された米国特許第５，１７７，０６４号は、血液脳関門を横切って送達するために、ヌクレオシド抗菌剤の類脂質性ホスホネート誘導体を使用することを開示している。
【０１１４】
１９９３年１０月１９日にＳｈｅｎらに登録された米国特許第５，２５４，３４２号は、そのプロセスを向上または促進する製薬化合物と共にトランスフェリンレセプターを使用する血液脳関門のレセプター媒介トランスサイトーシスを開示している。
【０１１５】
１９９３年１１月２日にＭａｒｙａｎｏｆｆに登録された米国特許第５，２５８，４０２号は、抗痙攣性スルファミン酸塩のイミデート誘導体で癲癇を治療することを開示している。
【０１１６】
１９９３年１２月１４日にＧｌａｓｅらに登録された米国特許第５，２７０，３１２号は、中枢神経系剤としての置換ピペラジンを開示している。
【０１１７】
１９９４年２月８日にＳｈａｓｈｏｕａに登録された米国特許第５，２８４，８７６号は、ドーパミン薬剤の脂肪酸結合体を開示している。
【０１１８】
１９９５年２月１４日にＢｏｄｏｒに登録された米国特許第５，３８９，６２３号は、血液脳関門を横切って送達するために抗炎症性ステロイドまたはステロイド性ホルモンの類脂質性ジヒドロピリジン誘導体を使用することを開示している。
【０１１９】
１９９５年４月１１日にＢｕｎｄｇａａｒｄらに発行された米国特許第５，４０５，８３４号は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンのプロドラッグ誘導体を開示している。
【０１２０】
１９９５年５月９日にＢｏｄｏｒに登録された米国特許第５，４１３，９９６号は、脳組織で神経活性薬剤をアニオン隔絶するためのこのような薬剤のアシルオキシアルキルホスホネート結合体を開示している。
【０１２１】
１９９５年７月１８日にＢｌａｃｋに登録された米国特許第５，４３４，１３７号は、頚動脈に注入されるブラジキニンを使用して、異常な脳組織毛細血管を選択的に開く方法を開示している。
【０１２２】
１９９５年８月１５日にＦｕｋｕｔａらに登録された米国特許第５，４４２，０４３号は、生体活性を有しかつ血液脳関門を横断できないペプチドと生体活性を示さずかつレセプター媒介エンドサイトーシスにより血液脳関門を通過できるペプチドとの間のペプチド結合体を開示している。
【０１２３】
１９９５年１１月１４日にＳｔｅｒｌｉｎｇらに登録された米国特許第５，４６６，６８３号は、癲癇を治療する抗痙攣薬の水溶性アナログを開示している。
【０１２４】
１９９６年６月１１日にＢｏｄｏｒに登録された米国特許第５，５２５，７２７号は、脳組織での取り込みおよび保持に差をつける組成物を開示しており、これは、麻薬性鎮痛薬およびそのアゴニストおよびアンタゴニストと、類脂質性形状のジヒドロピリジン（これは、血液脳関門を横切って取り込まれるとレドックス塩を形成し、体循環に戻って分配するのを防止する）との結合体を含有する。
【０１２５】
１９８５年６月６日に公開されたＭａｘ−Ｐｌａｎｃｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの国際特許出願公開第ＷＯ８５／０２３４２号は、グリセロ脂質またはその誘導体を含有する薬剤組成物を開示している。
【０１２６】
１９８９年１１月３０日に公開されたＳｔａｔｅ ｏｆ Ｏｒｅｇｏｎの国際特許出願公開第ＷＯ８９／１１２９９号は、抗体と酵素（これは、別々に投与した神経活性プロドラッグを活性化するために、脳外傷部位に特異的に送達される）との化学結合体を開示している。
【０１２７】
１９９１年４月４日に公開されたＳｙｎｅｒｇｅｎ，Ｉｎｃ．の国際特許出願公開第ＷＯ９１／０４０１４号は、輸送特異的レセプターリガンドまたは抗体を使用して、脳組織を標的にしたリポソームに治療薬および診断薬をカプセル化することにより、血液脳関門を横切ってこれらの薬剤を送達する方法を開示している。
【０１２８】
１９９１年４月１８日に公開されたＡｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．の国際特許出願公開第ＷＯ９１／０４７４５号は、血管内皮での密着帯の浸透を高めるために、細胞接着分子およびそれらのフラグメントを使用して、血液脳関門を横切って輸送することを開示している。
【０１２９】
１９９１年１０月３日に公開されたＣｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの国際特許出願公開第ＷＯ９１／１４４３８号は、血液脳関門を横切る物質の輸送を促進するために、改変キメラモノクローナル抗体を使用することを開示している。
【０１３０】
１９９４年１月２０日に公開されたＥｕｋａｒｉｏｎ，Ｉｎｃ．の国際特許出願公開第ＷＯ９４／０１１３１号は、抗体を含めた脂質化タンパク質を開示している。
【０１３１】
１９９４年２月１７日に公開されたＩｓｈｉｋｉｒａらの国際特許出願公開第ＷＯ９４／０３４２４号は、血液脳関門を横切る輸送を促進するために、薬剤結合体として、アミノ酸誘導体を使用することを開示している。
【０１３２】
１９９４年３月３１日に公開されたＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｉｄａの国際特許出願公開第ＷＯ９４／０６４５０号は、神経活性薬剤とジヒドロピリジン型レドックス標的部分との結合体を開示しており、これは、アミノ酸連鎖および脂肪族残基を含有する。
【０１３３】
１９９４年２月３日に公開されたｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの国際特許出願公開第ＷＯ９４／０２１７８号は、血液脳関門を横切って送達するための抗体標的化リポソームを開示している。
【０１３４】
１９９５年３月１６日に公開されたｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙの国際特許出願公開第ＷＯ９５／０７０９２号は、血液脳関門を横切って薬剤を送達するために薬剤−成長因子結合体を使用することを開示している。
【０１３５】
１９９６年１月１１日に公開されたＳｏｕｔｈｅｒｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの国際特許出願公開第ＷＯ９６／００５３７号は、中枢神経系内の部位に生物活性剤を送達するための注射可能薬剤送達ビヒクルとしての高分子微小球体を開示している。
【０１３６】
１９９６年２月１５日に公開されたＭｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．の国際特許出願公開第ＷＯ９６／０４００１号は、脳組織送達用の神経活性剤のオメガ−３−脂肪酸結合体を開示している。
【０１３７】
１９９６年７月２５日に公開されたｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎの国際特許出願公開第ＷＯ９６／２２３０３号は、脳組織に送達するための神経活性剤の脂肪酸およびグリセロ脂質結合体を開示している。
【０１３８】
一般に、対応するカルボン酸および適当な試薬から、エステル、アミドまたはヒドラジド誘導体を調製することは、全く当該技術分野の範囲内である。例えば、カルボン酸含有化合物またはその反応性等価物は、対応するエステルを提供するために、ヒドロキシル含有化合物またはその反応性等価物と反応され得る。以下の参考文献および教本は、このような変換を達成するための代表的な反応条件を提供する：「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２。
【０１３９】
当業者は、上記第１章および第２章で述べたアゴニストのいずれかを容易に改変でき、それらを、所望の活性および血液脳関門を透過する性能について、試験できる。
【０１４０】
トランスサイトーシスもまた、血液脳関門を横切る組成物のレセプター媒介輸送を含めて、本発明の化合物に適当である。トランスフェリンレセプター媒介送達は、米国特許第５，６７２，６８３号；第５，３８３，９８８号；第５，５２７，５２７号；第５，９７７，３０７号；および第６，０１５，５５５号で開示されている。トランスフェリン媒介輸送はまた、Ｆｒｉｄｅｎ，Ｐ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７８：１４９１〜１４９８，１９９６；およびＬｅｅ，Ｈ．Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９２：１０４８〜１０５２，２０００で開示されている。ＥＧＦレセプター媒体送達は、Ｄｅｇｕｃｈｉ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１０：３２〜３７，１９９９で開示されており、また、トランスサイトーシスは、Ｃｅｒｌｅｔｔｉ，Ａ．ら、Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ．８：４３５〜４４６，２０００で記述されている。血液脳関門を横切って送達するキャリアとしてインスリンフラグメントを使用することは、Ｆｕｋｕｔａ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１：１６８１〜１６８８，１９９４で述べられている。中性アビジンおよびカチオン化ヒトアルブミンの結合体を経由した化合物の送達は、Ｋａｎｇ，Ｙ．Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１：１２５７〜１２６４，１９９４により記述されている。
【０１４１】
この活性剤の最適濃度は、必然的に、使用する特定の薬剤、患者の特徴およびその治療を使用する疾患または病気の性質に依存している。この薬剤は、単独で、または薬学的組成物として他の物質と併用して、使用され得る。
【０１４２】
本発明は、さらに、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、液体または粉末キャリアおよび／または種々の任意のアジュバント）と併用して、そこに投与したとき、アルツハイマー病のような脳障害を処置または予防するのに有効な量の本明細書中で開示した化合物または神経学的薬剤を含有する薬学的組成物に関する。
【０１４３】
１実施態様では、本発明は、β−アミロイドの産生および／または放出を調節することを包含する処置が必要な非ヒト哺乳動物においてβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を法癌する処置方法を提供する。他の実施態様では、本発明は、β−アミロイドの産生および／または放出を調節することを包含する処置が必要なヒトにおいてββ−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を法癌する処置方法を提供する。この処置がヒトに対するものであろうと非ヒト哺乳動物に対するものであろうと、本発明の方法は、その被験体に、本明細書中で記述した化合物または組成物、特に、次式の化合物から選択される化合物を投与する工程を包含し、各々は、その種々の実施態様を含めて、本明細書中で定義されている：
【０１４４】
【化５１】

【０１４５】
【化５２】

種々の実施態様では、これらの化合物において、−Ｚ−Ｒ^１は、−ＯＨを表わし、−Ｏ−Ｒ^１は、−ＯＨを表わし、−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２）は、ＮＨ_２を表わし、そしてＷは、−ＯＨを表わし、その結果、上記化合物は、カルボン酸または第一級アミドのいずれかである。種々の他の実施態様では、−Ｚ−Ｒ^１は、−Ｏ⁻を表わし、−Ｏ−Ｒ^１−は、−Ｏ⁻を表わし、そしてＷは、−Ｏ⁻を表わし、その結果、上記化合物は、カルボキシレートであり、これらは、金属カチオンおよびアンモニウムカチオンから選択される対イオンと会合されている。好ましい実施態様では、Ｒ^１基またはＷ基は、Ｒ^１またはＷがカルボン酸を生じるようにＨまたはＯＨであること以外は同じ化合物と比べて、その化合物の血液脳関門の透過を高める。
【０１４６】
これらの化合物はまた、細胞を有効量の化合物またはその化合物を含有する組成物で処理することにより、その細胞内でのβ−アミロイドの産生および／または放出を調節するのに使用され得る。本明細書中で使用する「ａ」との用語は、１種またはそれ以上を意味し、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」とは、１種またはそれ以上の化合物を意味する。
【０１４７】
１実施態様では、本明細書中で記述した化合物または組成物は、ヒトを処置するのに使用され、ここで、そのヒトは、アルツハイマー病に冒されている。他の実施態様では、処置されるヒトは、アルツハイマー病を発症する可能性を高める遺伝子的疾患素質または環境暴露を有する。例えば、そのヒトは、脳傷害に罹っており、本明細書中で記述する化合物または組成物で処置される。１実施態様では、前記ヒトは、初期アルツハイマー病を示唆する最小認知障害を示す。他の実施態様では、そのヒトは、脳傷害に罹っており、本明細書中で記述する化合物または組成物で処置される。
【０１４８】
この組成物のキャリアは、薬学的に受容可能であってかつ組成物の活性成分と適合性の任意の物質であり得る。このキャリアが液体である場合、そのキャリアは、鼻液と低張性または等張性であり、ｐＨ４．５〜７．５の範囲内であることが好ましい。このキャリアが粉末形状である場合、そのキャリアはまた、受容可能な非毒性ｐＨ範囲内であることが好ましい。
【０１４９】
この薬学的組成物中で神経学的薬剤と配合され得る任意の物質のうちには、親油性物質があり、これらは、鼻膜を横切る薬剤の吸収および嗅神経経路による脳への送達を高め得る。この神経学的薬剤は、親油性アジュバントのみ、またはキャリアと組み合わせて、混合され得る。好ましい親油性物質には、ガングリオシドおよびホスファチジルセリン（ＰＳ）がある。この薬剤には、１種または数種の親油性アジュバントが配合され得る。この親油性アジュバントは、ミセルとして加えられるのが好ましい。
【０１５０】
この薬学的組成物は、粉末、顆粒、溶液、軟膏、クリーム、エアロゾル、粉末またはドロップとして、処方され得る。この溶液は、無菌、等張性または低張性であり得るか、そうでなければ、注射または他の手段による投与に適当であり得る。この神経学的薬剤に加えて、この溶液は、適当なアジュバント、緩衝液、防腐剤および塩を含有し得る。この粉末または顆粒形状の薬学的組成物は、溶液および希釈剤、分散剤および／または界面活性剤と配合され得る。点鼻薬のような溶液は、酸化防止剤、緩衝液などを含有し得る。
【０１５１】
日常的な実験は、組成物がインビボで血液脳関門を透過できるかどうかをインビトロで決定するために、実行できる。例えば、単層培養モデルを使用して、物質は、その培養物の一面に加えることができ、この化合物が培養物の他面で検出できるかどうかを調べるために、試験が実行される。
【０１５２】
血液脳関門のインビトロモデルは、Ｇａｉｌｌａｒｄら、Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１２：２１５〜２２２，２００１で記述されている。このモデルでは、脳毛細血管の内皮細胞は、星状細胞で共に培養される。別のシステムは、Ｆｒａｎｋｅら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ５：２４８〜２５６，２０００で記述されているように、脳微小血管の内皮細胞を使用する。著者によれば、このモデルシステムは、中枢神経系を処置する薬剤に関する前臨床研究に使用され、この文献は、例えば、放射標識薬剤を使用することにより、浸透を測定する詳細な工程を提供する。他のモデルは、ラット毛細血管脳内皮細胞の不滅細胞系からなるが、Ｍａｒｔｅｌら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ５，２０００で記述されている。血液脳関門原理を特定種類の薬剤に適用することは、Ｐａｒｄｉｄｇｅ，Ｗ．Ｍ．，Ｊｏｕｒ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０：１７８１〜１７９２，１９９８で述べられている。
【０１５３】
Ｔｅｒａｓａｋｉら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２４：１１１〜１１８（２００１）は、血液脳関門（特に、脳への薬剤輸送）のモデルとして、条件付き不滅細胞系を記述している。
【０１５４】
インビボモデルもまた、使用され得る。この薬剤は、放射標識または蛍光標識され、そして静脈注射により（Ｐａｎ，Ｗ．，ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：１５５３〜１５６１，１９９８）、経口的に（Ｓｈｕｌｋｉｎ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６４：１２５２〜１２５７，１９９５）または鼻内で（Ｔｈｏｒｎｅ，Ｒ．Ｇ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６９２：２７８〜２８２，１９９５）末梢的に投与され、この薬剤の血液内での濃度は、脳と比較して、モニターされる。類似のモデルは、当該技術分野で周知である。
【０１５５】
ＰＰＡＲαアゴニストに加えて、ＰＰＡＲδアゴニストもまた、本発明に従って使用するのに適当であり得る。ＰＰＡＲδアゴニストおよび活性化剤は、Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：５２７〜５５０，２０００で記述されている。このＰＰＡＲδレセプターは、コレステロール恒常性を含めた脂質恒常性において、一定の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｏｌｉｖｅｒ，Ｗ．Ｒ．ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：５３０６〜５３１１，２００１）は、ＰＰＡＲδアゴニストであるＧＷ５０１５１６を肥満のサルに投与すると、血清ＨＤＬコレステロールが上昇することを明らかにした。別の実験では、約５０μＭの濃度では、ピリニキシン酸は、コレステロール流出を変えることにより測定されるように、ＰＰＡＲδの有効アゴニストであることが分かった（Ｏｌｉｖｅｒ，Ｗ．Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：５３０６〜５３１１，２００１）。これは、ＰＰＡＲαのアゴニストとしてピリニキシン酸を使って本発明で使用される濃度に匹敵する。使用するのに適当な他のＰＰＡＲアゴニストには、Ｂｒｏｗｎ，Ｐ．Ｂ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３７８５〜３７８８，１９９９）で記述されているように、ウレイド−チオイソ酪酸（ＧＷ ９５７８）および誘導体が挙げられる。
【０１５６】
代表的な好ましい化合物は、ピリニキシン酸の誘導体であり、ここで、その分子は、血液脳関門の透過を促進するように、エステル化されている：
【０１５７】
【化５３】

他の好ましい化合物は、ＤＨＡと結合体化したピリニキシン酸からなり、これもまた、血液脳関門の透過を促進する：
【０１５８】
【化５４】

ここで、Ｒは、ＤＨＡから誘導される。
【０１５９】
血液脳関門の透過を促進するために、当該技術分野で公知の方法を使用して、本発明のピリニキシン酸および他の化合物の追加誘導体が調製できる。例えば、米国特許第６，０２４，９７７号は、共有結合極性脂質結合体との神経活性化合物を開示している。この極性脂質キャリアには、スフィンゴシン、セラミド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリンおよび他のスフィンゴ脂質が挙げられる。必要に応じて、その脂質部分と生体活性成分との間には、スペーサが配置され得、このスペーサは、例えば、２個〜２５個のアミノ酸を有するポリペプチドを含有し得る。他の例では、米国特許第６，１９７，７６４号は、脂肪酸分子および生物活性化合物の結合体を開示している；好ましい脂肪酸には、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。さらに他の例では、米国特許第５，９９４，３９２号は、血液脳関門を通るプロドラッグを開示しており、これは、１６個〜２６個の炭素原子を有する脂肪酸キャリアを含有し、ここで、この脂肪酸キャリアは、部分的に飽和した直鎖分子である。この薬剤とキャリアとの間の共有結合は、好ましくは、アミド結合である。
【０１６０】
本発明はまた、以下の実施例を参照して記述されているが、これらは、限定であるとは解釈されない。上でおよび実施例で参照した全ての特許および刊行物の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【実施例】
【０１６１】
（実施例１）
（細胞からのβ−アミロイド産生および／またはβ−アミロイド放出に対する、ピリニキシン酸処理の効果）
（細胞株および薬理学的処理） スウェーデン変異体アミロイド前駆体タンパク質６９５（ＳＭ４細胞）で安定にトランスフェクトした２９３ ＥＢＮＡ細胞（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）と１０％ウシ胎仔血清とを補充したＤＭＥＭ培において慣用的に維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジン（ＳＩＧＭＡ）コートした６ウェルプレートに、密度５〜７×１０^５細胞／ウェルで播種した。その後、その細胞を１ｍｌのＰＢＳでリンスし、そして無血清／無フェノールレッドＤＭＥＭ中の１０〜５００μＭのピリニキシン酸で１６時間処理した。
【０１６２】
（Ａβ検出および正規化） この薬理学的処理の後、曝露培地を収集し、そして１０％サンプル処理緩衝液（４０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、４０ｍＭトリエタノールアミン、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２００ｍＭ ＮａＣＩ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％アジ化ナトリウム）を補充し、そして製造業者のプロトコル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に従う比色ＥＬＩＳＡによって、Ａβ−４０またはＡβ−４２のいずれかについてアッセイした。その細胞を、５μＭヨウ化プロピジウム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を補充したＰＢＳ中の０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中に溶解し、そして３７℃で３０分間インキュベートした後に、蛍光を測定した。Ａβ−４０およびＡβ−４２を、全細胞数の尺度としてのヨウ化プロピジウム蛍光に対して正規化した。
【０１６３】
ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸は、１６時間後に、ＳＭ−４細胞からのＡβ−４２産生および／またはＡβ−４２放出の有意な減少を誘導した。５０μＭ程度の低さの濃度によって、Ａβ−４２の１５％減少（ｐ＜０．００１）が誘導された。５００μＭにて、Ａβ−４２の６０％減少が観察された（図１）。興味深いことに、Ａβ産生および／またはＡβ放出のピリニキシン酸媒介性減少は、選択的であった。なぜなら、Ａβ−４０産生および／またはＡβ−４０放出の有意な変化は存在しなかったからである。
【０１６４】
（実施例２）
（細胞からのβ−アミロイド産生および／またはβ−アミロイド放出を減少する能力についての薬剤のスクリーニング）
スウェーデン変異体アミロイド前駆体タンパク質６９５で安定にトランスフェクトした２９３ ＥＢＮＡ細胞を、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）と１０％ウシ胎仔血清とを補充したＤＭＥＭにおいて維持した。細胞を、ポリ−Ｄ−リジンコートした６ウェルプレートに、密度５〜７×１０^５細胞／ウェルで播種した。その後、その細胞を１ｍｌのＰＢＳでリンスし、そして無血清／無フェノールレッドＤＭＥＭ中の１０〜５００μＭのＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδアゴニストで１６時間処理した。
【０１６５】
この薬理学的処理の後、曝露培地を収集し、そして１０％サンプル処理緩衝液（４０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、４０ｍＭトリエタノールアミン、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２００ｍＭ ＮａＣＩ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％アジ化ナトリウム）を補充し、そして製造業者のプロトコル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に従う比色ＥＬＩＳＡによって、Ａβ−４０またはＡβ−４２のいずれかについてアッセイした。その細胞を、５μＭヨウ化プロピジウム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇｏｎ）を補充したＰＢＳ中の０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中に溶解し、そして３７℃で３０分間インキュベートした後に、蛍光を測定した。分泌Ａβ−４０および分泌Ａβ−４２を、全細胞数の尺度としてのヨウ化プロピジウム蛍光に対して正規化した。
【０１６６】
（実施例３）
（血液脳関門に透過する能力についての薬剤のスクリーニング）
インビトロモデル（例えば、Ｆｒａｎｋｅ，Ｈ．ら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｐｒｏｔ．５：２４８−２５６，２０００に開示されるモデル）またはインビボモデル（例えば、Ｓｈｕｌｋｉｎ，Ｂ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６４：１２５２−１２５７，１９９５；Ｔｈｏｒｎｅ，Ｒ．Ｇ．ら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６９２：２７８−２８２，１９９５；Ｐａｎ，Ｗ．，ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：１５５３−１５６１，１９９８により記載されるモデル）を使用して、本発明の薬剤を、血液脳関門に透過する能力について慣用的に試験し得る。そのインビトロモデルは、ドナー区画からアクセプター区画へと物質が通過する能力を測定し得るように配置された、ＰＢＥＣ（ブタ脳微小血管内皮細胞）単層を使用する。このモデルは、物質が脳微小血管から脳区画へと到達するインビボ状況を、反映する。本発明の薬剤の透過特性を、その薬剤を例えば、^３Ｈで放射性標識し、そしてその薬剤をドナー区画に添加することによって測定する。このドナー区画およびアクセプター区画から、慣用的間隔でサンプルを収集し、そして透過性を、Ｆｒａｎｋｅ，Ｈ．ら（２０００）に記載されるように算定する。
【０１６７】
このインビボモデルは、血液脳関門を通る物質の通過の脳侵入指数または尺度を測定する。その薬剤を放射性標識または蛍光標識し、そして静脈内注射によって末梢投与する（Ｐａｎ，Ｗ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：１５５３−１５６１，１９９８）か、経口投与する（Ｓｈｕｌｋｉｎ，Ｂ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６４：１２５２−１２５７，１９９５）か、または経鼻投与し（Ｔｈｏｒｎｅ，Ｒ．Ｇ．ら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６９２：２７８−２８２，１９９５）、脳中でのその薬剤の濃度と比較しての血液中でのその薬剤の濃度を、モニターする。
【０１６８】
（実施例４）
（アミロイド前駆体タンパク質およびそのタンパク質分解フラグメントの産生に対する、ピリニキシン酸処理の効果）
（細胞株および薬理学的処理） ＳＭ４細胞を慣用的に維持し、実施例１に記載されるように、ポリ−Ｄ−リジン（ＳＩＧＭＡ）コートした６ウェルプレートに播種し、ＰＢＳ中にリンスし、そして無血清／無フェノールレッドＤＭＥＭ中の５０〜５００μＭのピリニキシン酸で１６時間処理した。
【０１６９】
（アミロイド前駆体タンパク質およびそのタンパク質分解フラグメントの検出） この薬理学的処理の後、その馴化培地を採集し、そして細胞溶解物を、１００μｌの冷ＳＡＰＫ溶解緩衝液（０．０１％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび７５ｍＭ β−グリセロール、リン酸、プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｌａｖａｌ，ＱＣ））中に収集し、そしてプローブソニケーターを使用して、氷上で８秒間超音波処理した。各サンプルから、全タンパク質濃度を、ビシンコニン酸（ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌ，ＵＳＡ）を使用して決定した。細胞ＡＰＰレベルおよび分泌ＡＰＰ_Ｓαレベルを、抗ＡＰＰ Ｎ末端抗体（２２Ｃ１１、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｌａｖａｌ，ＱＣ）（Ｍｉｌｌｓら、１９９７；Ｃｏｎｎｏｐら、１９９９）およびモノクローナル６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）をそれぞれ使用して、１０％ Ｔｒｉｓ−グリシンＳＤＳ−ＰＡＧＥウェスタンブロット分析によって定量した。Ｃ９９を、モノクローナル抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を使用して、１６．５％ Ｔｒｉｓ−トリシンＳＤＳ−ＰＡＧＥウェスタンブロット分析によって細胞溶解物から定量した。免疫反応性のバンドを、ＥＣＬ検出（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｏａｋｖｉｌｌｅ，ＯＮ）を使用して可視化し、そして標準的デンシトメトリー技術によって分析した。
【０１７０】
（統計学的分析） 統計学的有意性を、Ｔｕｋｅｙの事後検定を用いるＡＮＯＶＡを使用して決定した。データを、平均±標準偏差として表す。^＊ｐ＜０．０５および^＊＊ｐ＜０．０１であり、ｎ＝４である。
【０１７１】
（結果） 図４は、ウェスタンブロット分析により定量した、ＳＭ−４細胞からの細胞ＡＰＰレベルに対するＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す。Ｃ９９ウェスタンブロットデータの代表的顕微鏡写真が、対応するデンシトメトリー値とともに、上記される。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝４である。統計学的有意性を、^＊ｐ＜０．０５および^＊＊ｐ＜０．０１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いるＡＮＯＶＡを使用して決定した。
【０１７２】
図５は、ウェスタンブロット分析により定量した、ＳＭ−４細胞からのＡＰＰ_Ｓα放出に対するＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す。Ｃ９９ウェスタンブロットデータの代表的顕微鏡写真を、対応するデンシトメトリー値とともに上記に示す。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝４であり、統計学的有意性を、^＊＊ｐ＜０．０１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いるＡＮＯＶＡを使用して決定した。
【０１７３】
図６は、ウェスタンブロット分析により定量した、ＳＭ−４細胞からのＣ９９レベルに対するＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す。Ｃ９９ウェスタンブロットデータの代表的顕微鏡写真を、対応するデンシトメトリー値とともに上記に示す。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝４であり、統計学的有意性を、^＊＊ｐ＜０．０１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いるＡＮＯＶＡを使用して決定した。
【０１７４】
（実施例５）
（ヒト神経芽細胞からのＡβ−４０／Ａβ−４２の産生および／または分泌に対するピリニキシン酸の効果）
（細胞株および薬理学的処理）
ヒト神経芽細胞（ｈＤＡＴ；ＳＫ−Ｎ−ＭＣ安定過剰発現ヒトドーパミントランスポーター）を、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）と１０％ウシ胎仔血清とを補充したＤＭＥＭ中に慣用的に維持した。細胞を、６ウェルプレート中に密度２．５×１０^５細胞／ウェルで播種し、そしてリポフェクトアミンらのＡｂｅ−ｔす，ＯＮ）Ａによって末梢投与する（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）を製造業者が提唱したプロトコルに従って使用して、ＡＰＰｓｗ（スウェーデン変異体アミロイド前駆体タンパク質６９５）で一過性トランスフェクトした。その後、トランスフェクションの４８時間後に、その細胞をＰＢＳでリンスし、そしてビヒクル（０．１％ ＤＭＳＯ）または無血清／無フェノールレッドＤＭＥＭ中にある１００〜２００μＭピリニキシン酸で２４時間処理した。
【０１７５】
（Ａβの検出および正規化）
この薬理学的処理の後、曝露培地を収集し、そして１０％サンプル処理緩衝液（４０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、４０ｍＭトリエタノールアミン、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％アジ化ナトリウム）を補充し、そして製造業者のプロトコル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に従う比色ＥＬＩＳＡによって、Ａβ−４０またはＡβ−４２のいずれかについてアッセイした。その細胞を、５μＭヨウ化プロピジウム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を補充したＰＢＳ中の０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中に溶解し、そして３７℃で３０分間インキュベートした後に、蛍光を測定した。分泌Ａβ−４０レベルおよび分泌Ａβ−４２レベルを、全細胞数の尺度としてのヨウ化プロピジウム蛍光に対して正規化した。
【０１７６】
（統計学的分析） データを、コントロールのパーセントとして表す。これは、平均±標準偏差を表す。ｎ＝１１である。統計学的有意性を、^＊＊＊ｐ＜０．００１でＴｕｋｅｙの事後検定を用いるＡＮＯＶＡを使用して決定した。
【０１７７】
図７は、ＡＰＰ_ｓｗで一過性トランスフェクトしたヒト神経芽細胞からのＡβ−４０／Ａβ−４２に対するＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す。濃度２００μＭのピリニキシン酸は、Ａβ−４０を変化させることなく、Ａβ−４２を４０％（ｐ＜０．００１、ｎ＝１１）選択的に減少させる。
【０１７８】
（実施例６）
（初代マウス皮質ニューロンからの全ＡβおよびＡβ−４２の産生および／または分泌に対する、ピリニキシン酸の効果）
（セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）ストック）
ヒトＡＰＰ６９５をコードするｃＤＮＡを、以前に記載された（Ｓｉｍｏｎｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：８９９−９０８，１９９６；Ｔｉｅｎａｒｉら，Ｅｍｂｏ．Ｊ．１５：５２１８−２９，１９９６）ように、ｐＳＦＶ−１のＳｍａＩ部位にクローニングした。ＰＳＦＶ−１／ｈｕＡＰＰ６９５構築物を、ＳｐＩで線状化し、そしてＳＰ６ポリメラーゼを使用するランオフ（ｒｕｎ−ｏｆｆ）転写を実施して、ｍＲＮＡを生成させた。ＡＰＰとｐＳＦＶヘルパーとの転写混合物を、エレクトロポレーションによってＢＨＫ細胞中に同時トランスフェクトして、組換えＳＦＶを得た（Ｏｌｋｋｏｎｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．３５：４４５−５１，１９９３）。ＢＨＫ細胞を、５％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充した、ＤＭＥＭ／Ｆ１２中で増殖させた。トランスフェクションの２４時間後、感染性組換えＳＦＶを含む培養上清を、収集した。アリコートを液体窒素中で瞬間凍結させ、そして使用するまで−７０℃で保存した。
【０１７９】
（ニューロン培養物）
すべての実験を、確立された手順（Ａｎｎａｅｒｔら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４７：２７７−２９４，１９９９；Ｃｕｐｅｒｓら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５４：７３１−４０，２００１；Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：３８７−９０，１９９８）に従って、Ｅ１４胚由来のマウス初代皮質ニューロンに対して行った。簡単に述べると、１４日齢のマウス胚の皮質を剖検し、ハンクス緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ，Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中に移し、そして３７℃にて１５分間トリプシン処理した。解離した細胞懸濁物を、ポリＬ−リジン（Ｉ ｍｇ／ｍｌ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）コートしたディッシュ（Ｎｕｃｎ，Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬ）において、１０％ウマ血清を補充した最小必須培地（ＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中に慣用的にプレーティングし、そしてＣＯ_２インキュベーターに移した。３時間後、培養培地を、Ｂ２７補助物質（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を含む無血清神経基礎培地で置換した。２４時間後、シトシンアラビノシド（５μＭ）を各ディッシュに添加して、非ニューロン（神経膠）細胞増殖を妨げた。プレーティングの３〜４日間後、混合皮質ニューロン培養物を、薬物試験のために使用した。
【０１８０】
（セムリキ森林ウイルス感染）
皮質ニューロンを、漸増濃度のピリニキシン酸（ストック溶液：ＤＭＳＯ中４００μＭ）とともにインキュベートした。まず、４ｍＭ化合物、２０ｍＭ化合物、４０ｍＭ化合物および２００ｍＭ化合物を含む濃縮希釈系列を、ＤＭＳＯ中で調製した。これらの溶液各々から、２．５μｌを、２ｍｌの神経基礎培地中のニューロン培養物に添加して（１／８００希釈物）、５μＭ、２５μＭ、５０μＭおよび２５０μＭの最終濃度を生じた。コントロールとして、２．５μｌのＤＭＳＯを、１つのディッシュに添加した。
【０１８１】
３７℃で一晩（１６時間）のインキュベーションの後、その培地を１．２ｍｌ神経基礎培地で置換し、培養物を、組換えｐＳＦＶ−ｈｕｍＡＰＰ６９５ｗｔ（１／１０希釈物）を１時間添加してウイルスの侵入を可能にすることによって、形質導入した。ウイルス非存在下での２時間のインキュベーションの後、培養物を、１００μＣｉ[３５Ｓ]−メチオニン（ＩＣＮ）を含む無メチオニン神経基礎培地を使用して、代謝標識した。３７℃で４時間の後、その馴化培地および細胞抽出物を収集し、そして遠心分離した（１４，０００ｒｐｍ、１５分間）。
【０１８２】
（馴化培地からの全Ａβ検出およびＡＰＰ検出）
清澄化した画分を、プロテインＧ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上で異なる抗体を用いる免疫沈降に供した。ＡＰＰの最後の２０アミノ酸を認識するＰａｂ Ｂ１１（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒら，Ｅｍｂｏ Ｊ．１４：４９３２−８，１９９５）を、上記細胞抽出物に添加して、ＡＰＰを免疫沈降した。全Ａβを、ｐａｂ Ｂ７を使用する（Ａβの最初の１７アミノ酸に対する）免疫沈降によって、清澄にした馴化培地から試験した（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒら，Ｅｍｂｏ．Ｊ．１４：４９３２−８，１９９５）。一晩回転させた後、その免疫沈降物を抽出緩衝液中で５回洗浄し、そしてＴＢＳ中で１回洗浄した。結合した物質をサンプル緩衝液中で改変させ、そしてＡＰＰおよび全Ａβについて、それぞれ、成形済みの１０％または４〜１２％のＮｕｐａｇｅゲル上でのゲル電気泳動に供した。デンシトメトリー分析を、ホスホイメージャー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）およびＩｍａｇＱｕａｎｔ ５．０を使用して実施した。全Ａβレベルを、プレート間の変動についてコントロールに対するＡＰＰレベルに対して正規化した。
【０１８３】
（ＥＬＩＳＡによるＡβ−４２の定量）
長い方のＡβ−４２ペプチドのレベルを、サンドウィッチＥＬＩＳＡ試験（（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：３８７−９０，１９９８）およびＩｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用しそして製造業者の指示に従って、馴化培地および細胞抽出物の両方において定量した（Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅら，Ａｍｙｌｏｉｄ．７：２４５−５８，２０００もまた参照のこと）。要約すると、８００μｌの馴化培地または細胞抽出物を凍結乾燥し（Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃ濃縮機）、乾燥ペレットを４００μｌサンプル希釈物中に溶解し、そして捕捉抗Ａβ−４２モノクローナル抗体（ｍＡｂ）２１Ｆ１２で予めコートした９６ウェルＥＬＩＳＡプレート上に適用した。この抗体は、Ａβ−４２配列の最後の２アミノ酸のみを認識する。洗浄後、そのウェルを、Ａβの最初の７アミノ酸に対するビオチン標識モノクローナル抗体（ｍＡｂ）３Ｄ６とともにインキュベートし、その後、ストレプトアビジン−ＨＲＰとともにインキュベートした。最後に、ＨＲＰ基質を添加し、そして比色反応を、４５０ｎｍフィルターを備えたＶｉｃｔｏｒ ２（Ｗａｌｌａｃ）を使用して分光光度法により定量した。各実験について、Ａβ−４２についての二連の標準曲線を含めた。そのサンプル中のＡβ−４２濃度を、Ａβ−４２標準物非線形回帰式に基づき、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａ ４．１ソフトウェアパッケージ（Ｗｏｌｆｒａｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｈａｍｐａｉｇｎ，ＩＬ）を使用して、最終的に算出した。
【０１８４】
（統計学的分析）
データを、コントロールのパーセントとして表す。これは、平均±標準偏差を示し、ｎ＝６である。統計学的有意性を、^＊＊ｐ＜０．０１および^＊＊＊ｐ＜０．００１でＴｕｋｅｙの事後検定を用いるＡＮＯＶＡを使用して決定した。
【０１８５】
図８は、ＡＰＰ６９５に感染した初代マウス皮質ニューロンからの全ＡβレベルおよびＡβ−４２レベルに対する、ＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す。Ａβ−４２における濃度依存性減少が、観察された。Ａβ−４２における２０％の減少が、５μＭピリニキシン酸にて観察された（ｐ＜０．０１、ｎ＝６）。対照的に、細胞を２５０μＭピリニキシン酸で処理するまで、全Ａβに対する有意な効果は観察されなかった。このデータは、全Ａβを変化させることなく、５〜５０μＭピリニキシン酸でのＡβ−４２の選択的減少を示す。
【０１８６】
本明細書中で言及されそして／または出願データシート中に列挙される、上記米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物（２００１年６月１２日出願の米国特許出願番号６０／２９７，８４５および２００１年７月３１日出願の米国特許出願６０／３０９，２５７号が挙げられるが、これらに限定されない）はすべて、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０１８７】
本発明の特定の実施形態が例示のために本明細書中に記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の改変がなされ得ることが、上記から認識される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって以外は限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０１８８】
【図１】図１は、ＳＭ−４細胞からのＡβ−４０およびＡβ−４２の産生および／または放出に対する、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸（ｐｉｒｉｎｉｘｉｃ ａｃｉｄ）の効果を示す、棒グラフである。細胞を、１０〜５００μＭのピリニキシン酸で処理した。１６時間後、その培養培地を採集し、そして細胞外Ａβ−４０レベルおよび細胞外Ａβ−４２レベルについて、ＥＬＩＳＡによりアッセイした。細胞外Ａβを、全細胞数の尺度としてのヨウ化プロプリジウム蛍光に対して正規化した。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝３〜１３であり、統計学的有意性を、^＊＊＊ｐ＜０．００１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いてＡＮＯＶＡにより決定する。二重斜線を付した棒は、Ａβ−４０レベルを示し、斜線を付した棒は、Ａβ−４２レベルを示す。
【図２】図２は、ＳＭ−４細胞由来のＡβ−４０およびＡβ−４２の細胞外レベルに対する、クロフィブレート（Ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）の効果を示す、棒グラフである。細胞を、１０〜５００μＭのクロフィブレートで処理した。１６時間後、その培養培地を採集し、そして細胞外Ａβ−４０レベルおよび細胞外Ａβ−４２レベルについて、ＥＬＩＳＡによりアッセイした。分泌されたＡβを、全細胞数の尺度としてのヨウ化プロプリジウム蛍光に対して正規化した。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝５であり、統計学的有意性を、^＊＊＊ｐ＜０．００１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いてＡＮＯＶＡにより決定する。二重斜線を付した棒は、Ａβ−４０レベルをビヒクルのパーセントとして示し、斜線を付した棒は、Ａβ−４２レベルをビヒクルのパーセントとして示す。
【図３】図３は、ＳＭ−４細胞由来のＡβ−４０およびＡβ−４２の細胞外レベルに対する、ＥＴＹＡの効果を示す、棒グラフである。細胞を、５〜１００μＭのＥＴＹＡで処理した。１６時間後、その培養培地を採集し、そして細胞外Ａβ−４０レベルおよび細胞外Ａβ−４２レベルについて、ＥＬＩＳＡによりアッセイした。分泌されたＡβを、全細胞数の尺度としてのヨウ化プロプリジウム蛍光に対して正規化した。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝５であり、統計学的有意性を、^＊ｐ＜０．０５および^＊＊ｐ＜０．０１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いてＡＮＯＶＡにより決定する。二重斜線を付した棒は、Ａβ−４０レベルをビヒクルのパーセントとして示し、斜線を付した棒は、Ａβ−４２レベルをビヒクルのパーセントとして示す。
【図４】図４は、ＳＭ−４細胞由来の細胞ＡＰＰレベルに対する、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す、代表的顕微鏡写真（上側の図）および棒グラフ（下側の図）である。細胞を、５０〜５００μＭのピリニキシン酸で１６時間処理し、細胞ＡＰＰを、ウェスタンブロット分析によって定量した。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝４であり、統計学的有意性を、^＊ｐ＜０．０５および^＊＊ｐ＜０．０１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いてＡＮＯＶＡにより決定した。
【図５】図５は、ＳＭ−４細胞からのＡＰＰ_Ｓα放出に対する、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す、代表的顕微鏡写真（上側の図）および棒グラフ（下側の図）である。細胞を、５０〜５００μＭのピリニキシン酸で１６時間処理し、ＡＰＰ_Ｓα放出を、ウェスタンブロット分析によって定量した。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝４であり、統計学的有意性を、^＊＊ｐ＜０．０１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いてＡＮＯＶＡにより決定する。
【図６】図６は、ＳＭ−４細胞からのＣ９９レベルに対する、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す、代表的顕微鏡写真（上側の図）および棒グラフ（下側の図）である。細胞を、５０〜５００μＭのピリニキシン酸で１６時間処理し、Ｃ９９を、ウェスタンブロット分析によって定量した。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝４であり、統計学的有意性を、^＊＊ｐ＜０．０１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いてＡＮＯＶＡにより決定した。
【図７】図７は、ヒト神経芽細胞から分泌されたＡβ−４０およびＡβ−４２に対する、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す、棒グラフである。細胞を、スウェーデン変異体ＡＰＰによる一過性トランスフェクションの後に、１００〜２００μＭのピリニキシン酸で処理した。１６時間の処理後、その培養培地を採集し、そして（方法および材料）において記載されるように、Ａβ−４０およびＡβ−４２についてＥＬＩＳＡによりアッセイした。分泌されたＡβを、全細胞数の尺度としてのヨウ化プロプリジウム蛍光に対して正規化した。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝１１であり、統計学的有意性を、^＊＊＊ｐ＜０．００１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いてＡＮＯＶＡにより決定する。
【図８】図８は、ＡＰＰ６９５に感染したマウス初代皮質ニューロン由来の全ＡβおよびＡβ−４２に対する、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであるピリニキシン酸の効果を示す、棒グラフである。細胞を、５〜２５０μＭのピリニキシン酸で１６時間処理し、全ＡβレベルおよびＡβ−４２レベルを、それぞれ、免疫沈降およびＥＬＩＳＡによって定量した。データを、平均±標準偏差として表す。ｎ＝６であり、統計学的有意性を、^＊＊ｐ＜０．０１および^＊＊＊ｐ＜０．００１にてＴｕｋｅｙの事後検定を用いてＡＮＯＶＡにより決定する。

Claims (48)

1. 次式：
   

   

   の化合物であって、
   ここで、各出現例において別個に、
   Ｒ^１は、少なくとも４個の炭素を有する有機部分である；
   Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ^２）−から選択される；
   Ｒ^２は、水素およびＣ_１〜Ｃ_３０有機部分から選択され、但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、複素環式部分を形成し得る；
   Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、低級アルキルラジカルおよび低級アルコキシラジカルからなる群から選択される；
   Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；
   Ｒ^１０は、結合であるか、または直鎖アルキレン鎖もしくは分枝アルキレン鎖または直鎖アルケニレン鎖もしくは分枝アルケニレン鎖である；
   Ｒ^１１は、水素、アルキルまたはアラルキルである；そして
   Ｒ^１２は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルからなる群から選択される；
   但し、Ｒ^３がＣｌであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^５がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^７がＨであり、Ｒ^８がメチルであり、そしてＲ^９がメチルのとき、Ｚは、ＮＲ^２ではない、
   化合物。
2. Ｚが、−Ｏ−であり、そしてＲ^１が、３０個未満の炭素および１，０００未満の式量を有する有機基である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｚが、−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲ^１が、３０個未満の炭素および１，０００未満の式量を有する有機基である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｚが、−Ｎ（Ｒ^２）−であり、そしてＲ^１が、３０個未満の炭素および１，０００未満の式量を有する有機基である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１が、１６個と２６個との間の炭素原子を含有する直鎖炭化水素部分であり、ここで、該部分は、Ｃ１６：０；Ｃ１６：１；Ｃ１６：２；Ｃ２０：１；Ｃ２０：２；Ｃ２０：３；Ｃ２０：４；Ｃ２２：４；Ｃ２２：５；Ｃ２２：６およびＣ２４：４からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^１が、インスリンのフラグメントであり、ここで、該インスリンフラグメントは、インスリンレセプターと結合する、請求項１に記載の化合物。
8. 前記インスリンフラグメントが、
   （ａ）インスリン鎖ＡのＮ末端に由来の１４個〜２１個のアミノ酸残基を有するペプチド鎖；および
   （ｂ）インスリン鎖ＢのＮ末端に由来の１６個〜２２個のアミノ酸残基を有する他のペプチド鎖からなる、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^１が、トランスフェリンレセプターに結合するタンパク質である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^１が、脳内でリガンドに結合可能な抗体または抗体フラグメントである、請求項１に記載の化合物。
11. 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^１が、成長因子である、請求項１に記載の化合物。
13. 前記成長因子が、ＥＧＦである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９の各々が、別個に、水素、ハロゲン、低級アルキルラジカルおよび低級アルコキシラジカルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
15. 請求項１に記載の化合物であって、Ｚが−Ｏ−のときにＲ^１が水素でありそしてＺが−Ｎ（Ｒ^２）−のときにＲ^１およびＲ^２の両方が水素である対応する化合物と比べて増大した血液脳関門の透過を有する、化合物。
16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、組成物。
17. 次式：
    

    

    の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ^１は、疎水性部分であり、該疎水性部分は、少なくとも１０個の炭素原子を有する非芳香族有機部分および少なくとも６個の炭素を有する芳香族部分から選択され、そしてＲ^２は、水素であるか；あるいは
    Ｒ^１およびＲ^２の各々は、少なくとも１個の炭素原子を有する疎水性有機部分から選択され、但し、Ｒ^１およびＲ^２は、全体で、少なくとも６個の炭素原子を有し、さらに但し、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環式部分を形成し得る、
    化合物。
18. 請求項１７に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、組成物。
19. 化合物であって、
    （１）ＰＰＡＲαアゴニストおよび／またはＰＰＡＲδアゴニストであり、かつ
    （２）細胞におけるβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する、
    化合物。
20. 次式：
    

    

    を有する、請求項１９に記載の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ^１は、少なくとも４個の炭素を有する有機部分である；
    Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；
    Ｒ^１０は、結合であるか、または直鎖アルキレン鎖または分枝アルキレン鎖または直鎖アルケニレン鎖または分枝アルケニレン鎖である；
    Ｒ^１１は、水素、アルキルまたはアラルキルである；そして
    Ｒ^１２は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルからなる群から選択される；そして
    ｎは、１、２または３である、
    化合物。
21. Ｒ^１３が、
    

    

    から選択され、そしてＲ^１４が、
    

    

    から選択される、請求項２０に記載の化合物。
22. 次式：
    

    

    を有し、
    ここで、ｎが、２である、請求項２０に記載の化合物。
23. 次式：
    

    

    を有し、
    ここで、ｎが、３である、請求項２０に記載の化合物。
24. Ｒ^１が、３０個未満の炭素および１，０００未満の式量を有する有機基である、請求項２０に記載の化合物。
25. Ｒ^１が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
26. Ｒ^１が、１６個と２６個との間の炭素原子を含有する直鎖炭化水素部分であり、ここで、該部分は、Ｃ１６：０；Ｃ１６：１；Ｃ１６：２；Ｃ２０：１；Ｃ２０：２；Ｃ２０：３；Ｃ２０：４；Ｃ２２：４；Ｃ２２：５；Ｃ２２：６およびＣ２４：４からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
27. Ｒ^１が、インスリンのフラグメントであり、ここで、該インスリンフラグメントは、インスリンレセプターと結合する、請求項２０に記載の化合物。
28. 前記インスリンフラグメントが、
    （ａ）インスリン鎖ＡのＮ末端に由来の１４個〜２１個のアミノ酸残基を有するペプチド鎖；および
    （ｂ）インスリン鎖ＢのＮ末端に由来の１６個〜２２個のアミノ酸残基を有する他のペプチド鎖からなる、請求項２７に記載の化合物。
29. Ｒ^１が、トランスフェリンレセプターに結合するタンパク質である、請求項２０に記載の化合物。
30. Ｒ^１が、脳内でリガンドに結合可能である抗体または抗体フラグメントである、請求項２０に記載の化合物。
31. 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項３０に記載の化合物。
32. Ｒ^１が、成長因子である、請求項２０に記載の化合物。
33. 前記成長因子が、ＥＧＦである、請求項３２に記載の化合物。
34. 請求項２０に記載の化合物であって、Ｒ^１が水素である対応する化合物と比べて増大した血液脳関門の透過を有する、化合物。
35. 請求項１９〜３４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、組成物。
36. 細胞においてβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する方法であって、該細胞を、請求項１〜１５、１７または１９〜３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１６、１８および３５のいずれか１項に記載の組成物で処理する工程を包含する、方法。
37. 細胞でのβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する方法であって、該細胞を、次式：
    

    

    の化合物で処理する工程を包含する、方法であって、
    ここで、各出現例において別個に、
    Ｒ^１５およびＲ^１７は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルラジカルからなる群から選択される；
    Ｒ^１６は、水素、ハロゲンおよび低級アルコキシラジカルからなる群から選択される；
    Ｗは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＯＭおよび−（ＮＨ）_ｐＮＨ_２ラジカルからなる群から選択され、ここで、ｐは、０または１であり、そしてＭは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたはアンモニウムイオンである；
    ｍは、０、１、２または３である；
    Ｙは、６個〜１０個の炭素原子を有するアリールラジカル；
    

    

    からなる群から選択される；
    ここで、
    Ｒ^１８は、水素または低級アルキルラジカルである；
    Ｒ^１９は、水素、Ｈ_２Ｎ−、
    

    

    、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシ−フェニルであり、但し、Ｒ^１８が水素であり、そしてＲ^１９が、水素、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシフェニルであるとき、Ｒ^１６は、ハロまたは低級アルコキシである；
    Ｒ^２０は、低級アルキルラジカル、ハロラジカル、６個〜１０個の炭素原子を有するアリールラジカルおよび６個〜１０個の炭素原子を有するハロアリールラジカルからなる群から選択される；
    Ｒ^２１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロラジカルからなる群から選択される；
    Ｒ^２２は、水素および低級アルキルラジカルからなる群から選択される；そして
    Ｅは、
    

    

    からなる群から選択される；
    ここで、
    Ｒ^２３は、水素または低級アルキルである；
    Ｒ^２４は、水素または低級アルキルである；そして
    ｑは、０〜３の整数である、
    方法。
38. 前記細胞が、脳細胞である、請求項３６または３７に記載の方法。
39. 前記β−アミロイドが、β−アミロイド−４２である、請求項３６または３７に記載の方法。
40. β−アミロイドの産生および／または放出を調節することを包含する処置が必要なヒトにおいてβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を包含する処置方法であって、該ヒトに、請求項１〜１５、１７または１９〜３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１６、１８および３５のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
41. β−アミロイドの産生および／または放出を調節することを包含する処置が必要なヒトにおいてβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を包含する処置方法であって、該ヒトに、次式：
    

    

    の化合物を投与する工程を包含する、方法であって：
    ここで、各出現例において別個に、
    Ｒ^１５およびＲ^１７は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルラジカルからなる群から選択される；
    Ｒ^１６は、水素、ハロゲンおよび低級アルコキシラジカルからなる群から選択される；
    Ｗは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＯＭおよび−（ＮＨ）_ｐＮＨ_２ラジカルからなる群から選択され、ここで、ｐは、０または１であり、そしてＭは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたはアンモニウムイオンである；
    ｍは、０、１、２または３である；
    Ｙは、６個〜１０個の炭素原子を有するアリールラジカル；
    

    

    からなる群から選択される；
    ここで、
    Ｒ^１８は、水素または低級アルキルラジカルである；
    Ｒ^１９は、水素、Ｈ_２Ｎ−、
    

    

    、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシ−フェニルであり、但し、Ｒ^１８が水素であり、そしてＲ^１９が、水素、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシフェニルであるとき、Ｒ^１６は、ハロまたは低級アルコキシである；
    Ｒ^２０は、低級アルキルラジカル、ハロラジカル、６個〜１０個の炭素原子を有するアリールラジカルおよび６個〜１０個の炭素原子を有するハロアリールラジカルからなる群から選択される；
    Ｒ^２１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロラジカルからなる群から選択される；
    Ｒ^２２は、水素および低級アルキルラジカルからなる群から選択される；そして
    Ｅは、
    

    

    からなる群から選択される；
    ここで、
    Ｒ^２３は、水素または低級アルキルである；
    Ｒ^２４は、水素または低級アルキルである；そして
    ｑは、０〜３の整数である、
    方法。
42. β−アミロイドの産生および／または放出を調節することを包含する処置が必要なヒトにおいてβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を包含する処置方法であって、該ヒトに、次式：
    

    

    の化合物を投与する工程を包含する、方法であって：
    ここで、
    Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、水素、金属カチオン、およびアンモニウムカチオンからなる群から選択される；
    Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^１０−Ｎ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１１、−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；
    Ｒ^１０は、結合であるか、または直鎖アルキレン鎖もしくは分枝アルキレン鎖または直鎖アルケニレン鎖もしくは分枝アルケニレン鎖である；
    Ｒ^１１は、水素、アルキルまたはアラルキルである；
    Ｒ^１２は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルからなる群から選択される；そして
    ｎは、１、２または３である、
    方法
43. 前記ヒトが、アルツハイマー病に冒されている、請求項４０〜４２に記載の方法。
44. 前記ヒトが、頭部外傷を受けている、請求項４０〜４２に記載の方法。
45. 前記ヒトが、該ヒトがアルツハイマー病を発症する可能性を高める遺伝子的疾病素質または環境暴露を有する、請求項４０〜４２に記載の方法。
46. 前記ヒトが、初期アルツハイマー病を示唆する最小認知障害を示す、請求項４０〜４２に記載の方法。
47. β−アミロイドの産生および／または放出を調節することを包含する処置が必要な非ヒト哺乳動物においてβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を包含する処置方法であって、該非ヒト哺乳動物に、請求項１〜１５、１７または１９〜３４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１６、１８および３５のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
48. β−アミロイドの産生および／または放出を調節することを包含する処置が必要な非ヒト哺乳動物においてβ−アミロイドの産生および／または放出を調節する工程を包含する処置方法であって、該非ヒト哺乳動物に、次式：
    

    

    の化合物を投与する工程を包含する、方法であって、
    ここで、各出現例において別個に、
    Ｒ^１５およびＲ^１７は、それぞれ別個に、水素および低級アルキルラジカルからなる群から選択される；
    Ｒ^１６は、水素、ハロゲンおよび低級アルコキシラジカルからなる群から選択される；
    Ｗは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＯＭおよび−（ＮＨ）_ｐＮＨ_２ラジカルからなる群から選択され、ここで、ｐは、０または１であり、そしてＭは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたはアンモニウムイオンである；
    ｍは、０、１、２または３である；
    Ｙは、６個〜１０個の炭素原子を有するアリールラジカル；
    

    

    からなる群から選択される；
    ここで、
    Ｒ^１８は、水素または低級アルキルラジカルである；
    Ｒ^１９は、水素、Ｈ_２Ｎ−、
    

    

    、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシ−フェニルであり、但し、Ｒ^１８が水素であり、そしてＲ^１９が、水素、フェニル、（低級）アルコキシフェニルまたはジ（低級）アルコキシフェニルであるとき、Ｒ^１６は、ハロまたは低級アルコキシである；
    Ｒ^２０は、低級アルキルラジカル、ハロラジカル、６個〜１０個の炭素原子を有するアリールラジカルおよび６個〜１０個の炭素原子を有するハロアリールラジカルからなる群から選択される；
    Ｒ^２１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロラジカルからなる群から選択される；
    Ｒ^２２は、水素および低級アルキルラジカルからなる群から選択される；そして
    Ｅは、
    

    

    からなる群から選択される；
    ここで、
    Ｒ^２３は、水素または低級アルキルである；
    Ｒ^２４は、水素または低級アルキルである；そして
    ｑは、０〜３の整数である、
    方法。

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