JP5113802B2 - ビス(スチリル)ピリミジン及びビス(スチリル)ベンゼン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むβアミロイド集積関連疾患の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents
ビス(スチリル)ピリミジン及びビス(スチリル)ベンゼン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むβアミロイド集積関連疾患の予防または治療用医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
前記Xは、互いに独立して窒素または炭素であり;
前記R1は水素、ヒドロキシ、C1〜C4のアルコキシ及びC1〜C4のアルキルチオからなる群から選択されるいずれか一つであり;
前記R2及びR3は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜C4のアルコキシ及びジ(C1〜C4)アルキルアミノからなる群から選択されるいずれか一つである。
前記Xは、互いに独立して、窒素または炭素であり;
R1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及びエチルチオからなる群から選択されるいずれか一つであり;
R2及びR3は、互いに独立的して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選択されるいずれか一つであることが好ましい。
(1)(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(2)(E,E)−4,6−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(3)(E,E)−1,3−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ベンゼン、
(4)(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(5)(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(6)(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(7)(E,E)−4,6−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(8)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(9)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(10)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(11)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(12)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(13)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(14)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(15)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(16)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(17)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(18)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(19)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(20)(E,E)−1,3−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ベンゼン、
(21)(E,E)−1,3−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ベンゼン、
(22)(E,E)−3,5−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)フェノール、
(23)(E,E)−3,5−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)フェノール、
(24)(E,E)−3,5−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)フェノール、
(25)(E,E)−3,5−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)フェノール、
(26)(E,E)−3,5−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]フェノール、及び
(27)(E,E)−3,5−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]フェノールからなる群から選択されるいずれか一つである。
本発明による化学式1の誘導体は、下記のスキーム1に示したように、化学式2のピリミジン誘導体化合物と化学式3のベンズアルデヒド誘導体化合物を塩基条件下で縮合反応させる工程(工程1)、及び前記工程1で製造した化学式4の化合物を脱保護反応させる工程(工程2)からなる製造方法によって製造することができる。
また、本発明による化学式1の誘導体は、下記のスキーム2に示したように化学式5のベンゼン誘導体化合物と化学式3のベンズアルデヒド誘導体化合物をエーテル類の有機溶媒に溶解させた後、0℃で塩基を添加して反応させる工程(工程A)、及び前記工程Aで製造した化学式6の化合物を脱保護反応させる工程(工程B)を含んで成る製造方法によって製造することができる。
本発明による製造方法1で出発物質に使用する化学式2の4,6−ジメチルピリミジン化合物を、下記のスキーム3に示したような有機化学分野で一般的に知られている方法で製造して使用した。すなわち、化学式7の化合物と2,4−ペンタジオンを炭酸カリウム水溶液で加熱還流させて得た。
本発明による製造方法2で出発物質で使用する化学式5の1,3−ビス(ジエチルホスホノメチル)ベンゼンは、下記のスキーム4に示したような有機化学分野で一般的に知られているアルブーゾフ(Arbuzof)反応を使用して製造した。すなわち、α−ジブロモ−m−ザイレンをトリエチルホスフィンとともにトルエンで加熱還流させて得た。
本発明による製造方法2で出発物質に使用する化学式5の3,5−ビス(ジエチルホスホノメチル)フェノールを、下記のスキーム5に示したような有機化学分野で一般的に知られている方法でアルブーゾフ(Arbuzov)反応を使用して製造した。すなわち、3,5−ジ(ヒドロキシメチル)フェノールを無水1,4−ジオキサンに溶解した後、BF3?Et2Oとヨウ化カリウムを添加して、3,5−ビス(アイオドメチル)フェノールを得た後、それをトリエチルホスフィンとともにトルエンで加熱還流させて、3,5−ビス(ジエチルホスホノメチル)フェノールを得た。
10mlの5N水酸化ナトリウム水溶液に、4,6−ジメチルピリミジン0.21g(2.0mmol)、4−メトキシ−3−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンズアルデヒド1.1g(4mmol)、テトラブチルアンモニウム水素スルファート0.1g(0.29mmol)を加えて、5時間加熱還流した。固体をろ過して水で洗浄した。得られた固体は、真空乾燥器で乾燥させてエチルアセテートで再結晶して(E,E)−4,6−ビス[4’−メトキシ−3’−(4”−メトキシベンジルオキシ)スチリル]ピリミジン1.06gを得た。
前記工程1で得た(E,E)−4,6−ビス[4’−メトキシ−3’−(4”−メトキシベンジルオキシ)スチリル]ピリミジン1.06gを、90mlのエチルアルコールと30mlの1N HCl混合溶液に溶解した後、20時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、沈殿物をろ過して水と核酸で洗浄して、(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ピリミジン0.6g(79%)を得た。
10mlの5N水酸化ナトリウム水溶液に、4,6−ジメチルピリミジン0.21g(2.0mmol)、3−(N,N−ジメチルアミノ)−4−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド0.83g(4mmol)、テトラブチルアンモニウム水素スルファート0.1g(0.29mmol)を加えて、5時間加熱還流した。反応液をエチルアセテートで抽出して、有機層を減圧蒸留して得られた化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、(E,E)−4,6−ビス[4’−(メトキシメトキシ)−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン0.51gを得た。
前記工程1で得た(E,E)−4,6−ビス[4’−(メトキシメトキシ)−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン0.51gを、45mlのエチルアルコールと15mlの1N HCl混合溶液に溶解した後、10時間熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウム1.26gを加え、水400mlを加えて結晶をろ過して、(E,E)−4,6−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン0.31g(38%)を得た。
1,3−ビス(ジエチルホスホノメチル)ベンゼン0.75gと4−メトキシ−3−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド0.78gを、THF溶液に溶解した後、反応液を0℃に冷却してカリウム t−ブトキシド0.88gを加えた。反応液は、室温で2時間反応させた。反応液に200mlの水を加えて沈殿物をろ過して、白色固体である(E,E)−1,3−ビス[4’−メトキシ−3’−(メトキシメトキシ)スチリル]ベンゼン0.69gを得た。
前記工程1で得た(E,E)−1,3−ビス[4’−メトキシ−3’−(メトキシメトキシ)スチリル]ベンゼン0.69gを、60mlのエチルアルコールと20mlの1N HCl混合溶液に溶解した後、1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水100mlを加えて沈殿物をろ過して、(E,E)−1,3−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ベンゼン0.52g(77%)を得た。
本発明による実施例化合物のβアミロイドフィブリル阻害程度を測定するために、ThT蛍光強度を使用して下記の実験を遂行した。
本発明による実施例化合物の細胞に対する毒性の程度を測定するために、HT−22細胞を使用して下記の実験を遂行した。
本発明による実施例化合物のβアミロイドによる毒性の軽減程度を測定するために、下記の実験を遂行した。前記実験例2のような方法で、HT−22細胞を培養した後、実施例1〜27の化合物を添加して1時間培養した。凝集したβアミロイド(Aβ25−35)を25μMの濃度で処理した後、18時間培養してβアミロイド毒性による細胞壊死を誘導した。5mg/ml MTT溶液をウェル当り15μlずつ入れて、4時間培養後、溶解化緩衝液を100μlずつ添加して反応させた。18時間後、マイクロプレートリーダーを使用して570nm/630nmで吸光度を測定した。その結果を下記の表5に示した。
本発明による実施例化合物がアルツハイマー病を誘発するβアミロイドが投与されたマウスの学習能力及び記憶力を回復させる程度を調べるために下記の実験を遂行した。
実験には、4〜5週齢、20〜25g重量のマウスを使用し、各群別に6匹ずつ使用した。脳室内の注射は、文献に記載された方法によって脳室内に注射した(Laursen&Belknap,J.Pharmacol.Methods.1986年,第16巻,355頁)。50μlハミルトン注射器に26ゲージ注射針の先2.4mmを十字縫合(bregma)に挿入して投与した。すべてのサンプルは、経口投与あるいはフードペレット(food pellet)を通じて各々10匹ずつのマウスに投与した。脳室内注射後、化合物を2日間投与して、2日にY−迷路検査、2〜3日に物体認識検査、3〜4日に受動回避検査、3〜7日に水中迷路検査を実施した。すべての資料は、6匹の平均値を求めた。
Y−迷路を通じて短期記憶力を評価し、空間的な記憶力を自発的交差行動(spontaneous alternation behavior)で測定した。Y字形模様の通路に一端にマウスの頭部分が向かうように置いて、8分間自由に三つの通路で往来させた。交差回数は、マウスが連続的に三つの通路を通過した時に一回交差したと定めた。自発的な交差通行量は、交差回数通路を通過した全体回数(number of arm entries)の百分比で計算した。
本発明による実施例化合物が形質転換マウスの学習及び記憶力を回復させる程度を調べるために下記の実験を遂行した。
1−1.散剤の製造
Claims (13)
- (1)(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(2)(E,E)−4,6−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(4)(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(5)(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(6)(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(7)(E,E)−4,6−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(8)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(9)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(10)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(11)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(12)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(13)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(14)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(15)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(16)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(17)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(18)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(19)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(22)(E,E)−3,5−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)フェノール、
(23)(E,E)−3,5−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)フェノール、
(24)(E,E)−3,5−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)フェノール、
(25)(E,E)−3,5−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)フェノール、
(26)(E,E)−3,5−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]フェノール、及び
(27)(E,E)−3,5−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]フェノール、からなる群から選択されるいずれか一つであるビス(スチリル)ピリミジンまたはビス(スチリル)ベンゼン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - (8)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(9)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(10)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(11)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(12)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(13)2−メトキシ−(E,E)−4,6−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(14)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(15)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)ピリミジン、
(16)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(17)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)ピリミジン、
(18)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(19)2−メチルチオ−(E,E)−4,6−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]ピリミジン、
(22)(E,E)−3,5−ビス(4’−ヒドロキシスチリル)フェノール、
(23)(E,E)−3,5−ビス(3’−ヒドロキシスチリル)フェノール、
(24)(E,E)−3,5−ビス(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシスチリル)フェノール、
(25)(E,E)−3,5−ビス(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシスチリル)フェノール、
(26)(E,E)−3,5−ビス[4’−ヒドロキシ−3’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]フェノール、及び
(27)(E,E)−3,5−ビス[3’−ヒドロキシ−4’−(N,N−ジメチルアミノ)スチリル]フェノール、からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載のビス(スチリル)ピリミジンまたはビス(スチリル)ベンゼン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。 - 下記のスキーム1
R 2 及びR 3 は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択されるいずれか一つであり、
R4及びR5は、前記R2及びR3と同一であるが、ヒドロキシである場合にはそれを保護するp−メトキシベンジルまたはメトキシメチルで保護されており、化学式1aは請求項1に記載のビス(スチリル)ピリミジン誘導体である)
により示される、
化学式2のピリミジン誘導体化合物と化学式3のベンズアルデヒド誘導体化合物とを塩基条件下で縮合反応させる工程(工程1)、及び
前記工程1で製造した化学式4の化合物を脱保護反応させる工程(工程2)
からなる請求項1に記載のビス(スチリル)ピリミジンの誘導体の製造方法。 - 前記工程1の縮合反応が、相間移動触媒の存在下において水酸化ナトリウム水溶液で加熱還流させて遂行されることを特徴とする、請求項3に記載の製造方法。
- 前記相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウム水素スルファートまたはベンジルトリメチルアンモニウムであることを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。
- 前記工程2の脱保護反応が、塩酸/エチルアルコール(3:1)溶媒で加熱還流させるか、またはトリフルオル酢酸を含むメチレンクロライド溶媒により遂行されることを特徴とする、請求項3に記載の製造方法。
- 下記のスキーム2
R 2 、及びR 3 は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択されるいずれか一つであり、
R4及びR5は、前記R2及びR3と同一であるが、ヒドロキシである場合にはそれを保護するp−メトキシベンジルまたはメトキシメチルで保護されており、化学式1bは請求項1に記載のビス(スチリル)ベンゼン誘導体である)
により示される、
化学式5のベンゼン誘導体化合物と化学式3のベンズアルデヒド誘導体化合物をエーテル類の有機溶媒に溶解させた後、0℃で塩基を添加して反応させる工程(工程A);及び
前記工程Aで製造した化学式6の化合物を脱保護反応させる工程(工程B)
からなる請求項1に記載のビス(スチリル)ベンゼン誘導体の製造方法。 - 前記工程Aの塩基が、金属水素化合物、金属アルコキシド、アルキルアルカリ金属化合物及びアミド型アルカリ金属化合物からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項7に記載の製造方法。
- 前記塩基が、水素化ナトリウム(NaH)、水素化リチウム(LiH)、水素化カリウム(KH)からなる群から選択されるアルカリ金属水素化合物;または、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウム t−ブトキシド、カリウム t−ブトキシド、カリウムイソプロポキシド、及びリチウムイソプロポキシドからなる群から選択される金属アルコキシドであることを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
- 前記工程Aの反応溶媒が無水テトラヒドロフランであり、塩基がカリウム t−ブトキシドであることを特徴とする、請求項7に記載の製造方法。
- 請求項1に記載のビス(スチリル)ピリミジンまたはビス(スチリル)ベンゼン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、βアミロイド集積関連疾患の予防及び治療用医薬組成物。
- βアミロイド集積関連疾患がアルツハイマー病であることを特徴とする、請求項1に記載のビス(スチリル)ピリミジンまたはビス(スチリル)ベンゼン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、請求項11に記載のβアミロイド集積関連疾患の予防及び治療用医薬組成物。
- 請求項1に記載のビス(スチリル)ピリミジンまたはビス(スチリル)ベンゼン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩がβアミロイドの集積を阻害することを特徴とする、請求項1に記載のビス(スチリル)ピリミジンまたはビス(スチリル)ベンゼン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、請求項11に記載のβアミロイド集積関連疾患の予防及び治療用医薬組成物。
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