CN102321031A - 一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的类姜黄素化合物多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用,本发明中的类姜黄素多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的合成方法简便,不仅解决了姜黄素稳定性差易水解的缺点,并且具有显著的抗肿瘤活性,因此此类化合物在预防或治疗肿瘤的药物方面有着广泛的前景,多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物结构式为:。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用。
背景技术
取代嘧啶化合物在药物研发和应用中占有重要作用,许多抗肿瘤、抗炎药物以及农药和兽药等含有嘧啶环作为药效团,因此嘧啶化合物的设计、制备方法和应用一直是新药研究和开发的热点。
姜黄作为中国传统中药具有抗炎、抗病毒等作用,姜黄中的姜黄素是其发挥生物活性的重要活性成份之一。姜黄素作为天然产物来源的活性分子,其结构具有1,5-二苯乙烯基-2,4,戊二酮的特点,对治疗肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、前列腺癌等均有效,在肿瘤治疗方面具有毒性低、疗效确切、多靶点作用的特点,由于其广谱抗癌作用,近年来倍受药物化学和药理学研究的关注。
但是具有1,5-二苯乙烯基-2,4,戊二酮结构特点的姜黄素在水中溶解度低,稳定性差,并且姜黄素在体内的吸收少、生物利用度低,极大地限制了它的应用。目前国际国内虽然对姜黄素都有结构优化和改造方面的文献, 其中主要集中在β-二酮类似物、α, β-不饱和酮类似物的合成和共轭苯环的取代修饰等领域,但在增加疗效方面均未取得明显的进展,这已成为限制此类化合物开发应用的瓶颈问题,所以通过各种途径,包括生物转化和改变化学结构等方法,获取低毒、高效的类姜黄素化合物是有机化学和药物化学的一个重大课题。
由姜黄素的分子模板设计的取代嘧啶类化合物虽已有专利报道,如姜黄素取代嘧啶类衍生物及其制备方法和应用,但是其溶解度仍较低,活性较弱,本领域仍然需开发更加有效地抑制肿瘤生长、理化性质更适合药物体内吸收、代谢的化合物,制备方法仍然需要优化。
发明内容
针对现有技术中制得的姜黄素类抗肿瘤药物的溶解度较低、活性较弱等不足,本发明提供了一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用,本发明制得的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物在嘧啶环的2,5位均含有或部分含有取代基,它的稳定性和水溶性比较好,应用于制备预防或治疗肿瘤的药物。
为实现上述发明目的,本发明采用下述技术方案予以实现:
一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物,它具有式(Ⅰ)所示结构:
(Ⅰ)
其中:
R表示氧、硫或者氮;
R1表示氢或羟基;
R2表示氢、羟基或甲氧基;
R3表示氢、羟基或甲氧基;
R4表示氢或甲氧基;
R5表示氢、C1-C8烷基、C1-C8醇烷基、烯丙基、乙氧羰甲基、甲氧羰乙基、苄基、5-(8-羟基喹啉)甲基、4-甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、4,4,5,5,5-五氟戊基、苯乙基、1-(2,3,4,5-四乙酰基)半乳糖基或1-(2-硝基-4-甲氧酰基苯基);
R6表示氢、乙氧羰基乙基、乙氧羰基丙基、乙氧羰基烯丙基、C1-C8烷基、C2-C8取代不饱和脂肪链、取代杂环、1,2-反式-D-葡萄糖基丙基、1,2-反式-L-鼠李糖基丙基,1,2-反式-D-吡喃核糖基丙基、1,2-反式-D-呋喃核糖基丙基或1,2-反式-D-阿拉伯糖苷丙基。
本发明所述的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物,可以为以下化合物:
2-甲硫基-3-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶;
2-乙硫基-3-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶;
2-烯丙硫基-3-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶;
2-巯基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基)-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-苯乙硫基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-甲氧羰基乙硫基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-(8-羟基-5-甲硫基喹啉基)-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-(1′-硫代-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-1′-脱氧-β-D-半乳糖)-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶;
2-(β-羟基乙基)氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-(γ-羟基丙基)氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-乙氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
或2-丙氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶。
本发明所述的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法,当所述化合物中R为氧或硫时,它包括以下步骤:
(1) 2,4-戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以1:1.2-1.5的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3-位R6取代的2,4-戊二酮中间体1;
(2) 以所述中间体1或直接以2,4-戊二酮为反应物与硫脲、尿素或胍以1:1.0-1.5的摩尔比在酸催化下,于80-100℃条件下反应,得到5-位R6取代或R6为氢的中间体2;
(3) 以所述中间体2与苯环上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以1:2.0-2.4的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4,6-位由相应苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中间体3;
(4) 在有机胺存在下,所述中间体3与含有R5取代基的卤代化合物以1:1.0-1.5的摩尔比反应,得到嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代、5-位由R6取代或R6为氢、2-位巯基或羟基的氢被R5取代的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物。
本发明所述的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法,当所述化合物中R为氮时,它包括以下步骤:
(1) 2,4-戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以1:1.2-1.5的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3-位R6取代的2,4-戊二酮中间体1;
(2) 以所述中间体1或直接以2,4-戊二酮为反应物与尿素以1:1.0-1.5的摩尔比在酸催化下,于80-100℃条件下反应,得到5-位R6取代或R6为氢的中间体2;
(3) 以所述中间体2与苯环上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以1:2.0-2.4的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4,6-位由相应苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中间体3;
(4) 以所述中间体3在三氯氧磷中100oC回流,加入DIPEA,得到嘧啶环2-位被氯取代,4,6-位由相应苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中间体4;
(5) 以所述中间体4与具有R5取代基的胺以1:2.0-5.0的摩尔比在乙醇中回流可得到嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代、5-位由R6取代或R6为氢、2-位氨基的氢被R5取代的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物。
对上述技术方案的进一步改进:步骤(1)中所述碱性溶液为含甲醇钠的甲醇溶液或者碳酸钾丙酮溶液。
对上述技术方案的进一步改进:步骤(2)和(3)中的所述酸指对甲苯磺酸或浓盐酸。
对上述技术方案的进一步改进:步骤(2)中所述中间体2为4,6-二甲基-2-羟基嘧啶化合物、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶化合物或4,6-二甲基-2-氨基基嘧啶化合物。
对上述技术方案的进一步改进:步骤(3)中所述苯环上不同取代的苯甲醛为藜芦醛、茴香醛、香草醛或3,4,5-三甲氧基苯甲醛。
本发明还提供了所述的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物中的应用。具体是所述化合物在制备用于预防和治疗肺癌和白血病药物中的应用。
与现有技术相比,本发明的优点和积极效果是:本发明的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物结构简单,合成方便,不仅解决了现有技术中姜黄素稳定性差、易水解的缺点,并且利用了姜黄素具有的显著抗肿瘤功效。将本发明所述化合物应用于制备预防或治疗肿瘤的药物中有着广泛的应用前景。
附图说明
图1是本发明中多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物中R为氧或硫,且R6为除氢以外的取代基时的反应流程图。
图2是本发明中多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物中R为氧或硫,且R6为氢时的反应流程图。
图3是本发明中多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物中R为氮,且R6为氢时的反应流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
制备本发明所述多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物,当R为氧或硫,且R6为除氢以外的取代基时的反应流程图如图1所示。
1、化合物2的制备
在500 ml 茄形瓶中加入2,4-戊二酮(图中化合物1)120 ml(1mol),含10%的甲醇钠的甲醇溶液20 ml,搅拌下加入3-溴丙酸乙酯 128 ml (1mol),100oC搅拌两小时。反应结束后,旋转蒸发除去溶剂,剩余粘稠状液体置于蒸馏烧瓶中减压蒸馏,得4-乙酰基-5-氧代己酸乙酯,即为化合物2,其产率为90%。b.p.108-112℃/2.5 mmHg(185 g)。
上述方法中3-溴丙酸乙酯被其他含有R6取代基的卤代化合物替换,即可得到具有不同R6取代基团的中间体。
2、化合物3、4、5的制备
在250 mL茄形瓶中加入尿素6.0 g(0.1 mol),对甲苯磺酸21 g (0.11mol),4-乙酰基-5-氧代己酸乙酯18.6 g(0.1 mol)和无水乙醇120 mL,加热回流12 h。在停止加热前改回流装置为蒸馏装置,馏出乙醇60-70ml,然后停止加热搅拌,将反应物室温放置24小时,生产大量粉红色结晶,抽滤,依次用少量冷乙醇洗,乙醚洗涤,真空干燥,得产物3-(4,6-二甲基-2-羟基嘧啶-5-基)丙酸乙酯对甲苯磺酸盐26 g,即为化合物3,其产率为65%。
当反应物尿素(也称为脲)被硫脲或胍取代,即可制得化合物4、5。
3、化合物6、7、8的制备
取藜芦醛500 g(3 mmol),3-(4,6-二甲基-2-羟基嘧啶-5-基)丙酸乙酯对甲苯磺酸盐410 mg (1 mmol)和对甲苯磺酸54 mg (3 mmol),加入无水乙醇40 ml将反应物溶解,加热回流48 h。反应完毕减压蒸除溶剂,固体用氯仿溶解,饱和碳酸氢钠水溶液脱酸。得粗产品300 mg,其产率为58%。粗产品经硅胶柱分离纯化得到2-羟基-5-乙氧羰乙基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶,即为化合物6,mp: 206-208℃。
化合物6的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:IR (KBr) 3205, 2933, 1728, 1647, 1558, 1514, 1438, 1260 cm-1; UV (CH2Cl2) 233, 274, 412 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.37 (1H, s, -OH), 7.75 (2H, d, J = 15.4 Hz, C2-H), 7.35 (2H, s, C6-H), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz, C4-H), 7.21 (2H, d, J = 15.4 Hz, C3-H), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz, C5-H), 3.96 (2H, q, J = 7.1 Hz, C3'-H), 3.84 (6H, s, -OMe), 3.81 (6H, s, -OMe), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz, C1'-H), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz, C4'-H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.2, 150.4, 148.9, 138.6, 128.5, 122.2, 111.7, 110.5, 60.0, 55.6, 55.5, 35.0, 20.4, 13.9; MS (ESI) m/z ESI+ 521.2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z calcd for C29H33N2O7 521.2288, found 521.2266.
上述化合物2-羟基-5-乙氧羰乙基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶为本发明以嘧啶为母核的姜黄素类化合物的一种,它是以2-羟基嘧啶为母核的反应产物之一,可以通过改变3,4-二甲氧基苯甲醛2,3,4,5,6位上的取代基而获得其他化合物。
化合物7可以通过将反应物3-(4,6-二甲基-2-羟基嘧啶-5-基)丙酸乙酯改变为3-(4,6-二甲基-2-巯基嘧啶-5-基)丙酸乙酯和将藜芦醛改变为茴香醛获得。
化合物8由3-(4,6-二甲基-2-羟基嘧啶-5-基)丙酸乙酯和茴香醛反应的。化合物8的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:Mp: 178-179℃; IR (KBr) 3201, 2961, 2925, 1732, 1640, 1601, 1558, 1511, 1434, 1256, 1173, 828 cm-1; UV (CH2Cl2) 249, 285, 400 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.39 (1H, s, -OH), 7.76 (2H, d, J = 15.9 Hz, C2-H), 7.68 (4H, d, J = 8.7 Hz, C4-H), 7.19 (2H, d, J = 15.4 Hz, C3-H), 7.00 (4H, d, J = 8.3 Hz, C5-H), 3.98 (2H, q, J = 7.1 Hz, C3'-H), 3.82 (6H, s, -OMe), 3.09 (2H, t, J = 7.7 Hz, C1'-H), 2.48 (2H, t, J = 7.7 Hz, C2'-H), 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz, C4'-H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.0, 160.5, 138.1, 129.6, 128.2, 114.4, 60.0, 55.3, 34.8, 20.4, 13.9 ppm; MS (ESI) m/z ESI+ 461.2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z calcd for C27H29N2O5+ 461.2076, found 461.2076。
4、化合物9、10、11的制备
在100 mL茄形瓶中加入2-巯基-5-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶0.51 g (1 mmol),然后加入DMF 20 mL将固体溶解,向反应液中滴加碘甲烷0.14 g(1 mmol),一次性加入1mL DIPEA,室温下搅拌反应至少6小时。反应完毕减压蒸干溶剂,残余物以适量四氢呋喃溶解,加入2g 硅胶,旋转蒸干,上硅胶柱,以乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂梯度洗脱,得到目标化合物2-甲硫基-3-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶0.16 g,即为化合物9,产率为30.0%。
化合物9的熔点及核磁共振氢谱碳谱数据为:Mp:191-193℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.50 (1H, s, -OH), 7.88 (2H, d, J = 15.1 Hz, C1-H), 7.35(2H, d, J =1.8 Hz,C3-H);7.32 (2H, d, J =15.1 Hz,C2-H);7.23(2H, dd, J =8.2 Hz,C5-H) 6.84 (2H, d, J = 7.8 Hz, C4-H), 4.00 (2H, q, J = 7.3 Hz, C3'-H), 3.87 (6H, s, -OMe), 3.25 (2H, t, J = 7.3 Hz, C1'-H), 2.61(3H, s, C7-H);2.55 (2H, t, J = 7.3 Hz, C1'-H), 1.12 (3H, t, J = 6.8 Hz, C4'-H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.6, 167.6, 161.3, 149.0, 138.6, 148.4, 138.6, 128.0, 122.9, 122.5, 119.46, 116.3, 112.3, 60.7, 56.3, 34.8, 21.3, 14.4; HRMS (ESI) m/z calcd for C28H31N2O6S+523.1903, found 523.1893。
上述化合物9为本发明以嘧啶为母核的姜黄素类化合物的一种,可以用上述同样方法通过改变碘甲烷为其他卤代化合物而获得其他化合物,如将碘甲烷改为碘乙烷获得2-乙硫基-3-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶即化合物10,化合物10的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:Mp:162-163℃;1HNMR (DMSO-d6) δ9.50 (2H, s, -OH), 7.88 (2H, d, J = 15.1 Hz, C1-H), 7.34(2H,d, J =1.9 Hz,C3-H);7.31 (2H,d, J =15.1 Hz,C2-H);7.20(2H,dd, J =8.3Hz,C5-H) 6.83 (2H, d, J = 7.8 Hz, C4-H), 4.00 (2H, q, J = 7.3 Hz, -CH2S), 3.87 (6H, s, -OMe), 3.24(2H, t, J = 8.7 Hz, C1'-H), 3.19(2H, q, J =7.3 Hz, C3'-H),2.55(2H,t, J =7.3 Hz, C2'-H); 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz,-CH3) ; 1.11 (3H, t, J = 7.3Hz, C4'-H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.7, 167.3, 161.4, 149.0, 148.5, 138.5, 128.0, 122.9, 122.6, 119.6, 116.3, 112.2, 60.7, 56.3, 35.1, 25.2 , 15.3, 14.5 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd for C29H33N2O6S+ 537.2059, found 537.2047。
将碘甲烷改为烯丙基氯获得2-烯丙硫基-3-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶即化合物11,化合物11的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:Mp: 184-185℃;1H NMR (DMSO-d6) δ9.50 (2H, s, -OH), 7.88 (2H, d, J = 15.4Hz, C1-H), 7.35 (2H,d, J =2.2 Hz,C3-H); 7.31 (2H, d, J =15.4 Hz, C2-H); 7.21 (2H, dd, J =7.7Hz, C5-H) 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz, C4-H), 6.02 (1H, m, C2’’-H), 5.37(1H, d, J =17.6Hz, C3’’-H); 5.13 (1H, d, J =9.9Hz, C3’’-H); 4.00 (2H, q, J =6.6 Hz, -CH2S), 3.91 (2H, q, J =6.6 Hz, C3'-H); 3.87 (6H, s, -OMe), 3.25(2H, t, J = 7.8 Hz, C1'-H), 2.54 (2H, t, J =7.9 Hz, C2'-H); 1.11 (3H, t, J = 7.7Hz, C4'-H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.5, 166.6, 161.5, 149.0, 148.5, 138.6, 135.1; 128.0, 123.2, 122.7, 119.5, 118.0; 116.3, 112.2, 60.7, 56.3, 35.1, 33.6, 21.3, 14.5 ppm; HRMS (ESI) m/z calcd for C30H33N2O6S+ 549.2059, found 549.2077.。
实施例2
制备本发明所述的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物,当R为氧或硫,且R6为氢时,反应流程图如图2所示。
1、化合物12、13、14的制备
在250 mL茄形瓶中加入尿素12.0 g(0.2mol)和无水乙醇100 mL,搅拌下加热至沸腾,然后一次性加入2,4-戊二酮24 mL (0.2mol)。向上述反应物中加入浓盐酸27 mL,继续回流搅拌24h至TLC检测反应完成。将反应液冷却至室温,放置12h,使结晶完全。将固体结晶过滤,依次用冷无水乙醇和乙醚洗涤,真空干燥,得产物4,6-二甲基-2-羟基嘧啶24 g,即为化合物13,产率为75%。
化合物12,14的合成方法同上,将尿素换做硫脲即可得4,6-二甲基-2-巯基嘧啶,为化合物12,将尿素换做胍即可得4,6-二甲基-2-氨基嘧啶,即为化合物14。
2、化合物15、16、17的制备
在100 mL茄形瓶中加入4,6-二甲基-2-羟基嘧啶160 mg(1 mmol), 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛450 mg(3 mmol)和对甲苯磺酸18 mg (1 mmol),加入无水乙醇40 ml将反应物溶解,加热回流24h。反应完毕,减压蒸除溶剂,将固体用氯仿溶解,饱和碳酸氢钠水溶液脱酸。得粗产品0.26g,产率为66%。粗产品经硅胶柱分离纯化,得2-羟基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶,即为化合物15。
化合物15的红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:IR (KBr) 3207, 1621, 1581, 1513, 1280, 1190 cm-1; UV (CH2Cl2) 412 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.5 (1H, s, -OH), 9.61 (2H, s, -OH), 7.74 (2H, d, J = 15.8 Hz, C2-H), 7.26 (2H, s, C6-H), 7.08 (2H, dd, J = 1.1, 8.2 Hz, C4-H), 6.87-6.82 (5H, m, C1-H, C3-H, C5-H), 3.85 (6H, s, -OMe); 13C NMR (DMSO-d6) δ 157.6, 148.8, 147.9, 138.5, 126.8, 122.3, 115.7, 110.7, 99.2, 55.6 ppm; MS (ESI) m/z ESI+ 393.1 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z calcd for C22H21N2O5 393.1450, found 393.1436。
上述化合物2-羟基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶为本发明以嘧啶为母核的姜黄素类化合物的一种,是以2-羟基嘧啶为母核的反应产物之一,可以通过改变3-甲氧基-4-羟基苯甲醛2,3,4,5,6位上的取代基而获得其他化合物。
将上述反应中的4,6-二甲基-2-羟基嘧啶替换为4,6-二甲基-2-巯基嘧啶,3-甲氧基-4-羟基苯甲醛替换为茴香醛即可得化合物16;同样的方法用4,6-二甲基-2-羟基嘧啶与3,4,5-三甲氧基苯甲醛反应可制得化合物17。
3、化合物18、19、20、21、22、23的制备
在250 mL茄形瓶中加入上述步骤制备的中间体4,6-二甲基-2-巯基嘧啶3.12g (10 mol)和3,4,5-三甲氧基苯甲醛5.88g(30 mmol)及和对甲苯磺酸180 mg (10 mmol),加入无水乙醇120 ml将反应物溶解,加入苯30 mL,回流分水12 h。反应完毕减压蒸除全部溶剂,将固体用氯仿溶解,饱和碳酸氢钠水溶液脱酸。得产品2-巯基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶3.12g,即为化合物18,产率为63%。
在100 mL 茄形瓶中加入上述步骤制备的2-巯基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶(0.5 g, 1 mmol),加入20 mL DMF溶解,然后滴加4,4,5,5,5-五氟戊醇对甲苯磺酸酯(0.33g,1 mmol),加入1 mL DIPEA,室温下搅拌反应12小时以上。反应结束后减压蒸干溶剂,残余物用适量四氢呋喃溶解,加入2 g硅胶,蒸干上硅胶柱,以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂梯度洗脱,收集有荧光的谱带,得到2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基)-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶0.14 g,即为化合物19,产率为26.7%。
化合物19的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:became darken at 80℃; IR (KBr) 3209, 2940, 2837, 1630, 1581, 1503, 1458, 1128, 814 cm-1; UV (CH2Cl2) 254, 381 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (2H, d, J = 15.9 Hz, C2-H), 7.34 (1H, s, C1-H), 7.21 (2H, d, J = 15.4 Hz, C3-H), 7.06 (4H, s, C4-H), 3.86 (12H, s, -OMe), 3.72 (6H, s, -OMe), 3.30 (2H, t, J = 7.7 Hz, C5-H), 2.43 (2H, m, C6-H), 2.04 (2H, m, C7-H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6) δ 170.3, 162.9, 153.1, 138.8, 136.9, 131.0, 125.1, 112.4, 105.2, 60.1, 55.9, 29.1, 28.8, 20.7 ppm; MS (ESI) m/z ESI+ 657.1 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z calcd for C31H34N2O6SF5 657.2058, found 657.2058。
上述化合物2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基)-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶为本发明的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的一种,可以用同样的方法,通过改变4,4,5,5,5-五氟戊醇对甲苯磺酸酯的反应原料获得其他化合物。
当4,4,5,5,5-五氟戊醇对甲苯磺酸酯的反应原料用β-溴乙苯替代时,可以得到2-苯乙硫基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶,为化合物20。
化合物20的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:became darken at 60℃; IR (KBr) 3210, 2939, 1630, 1581, 1501, 1457, 1128, 815 cm-1; UV (CH2Cl2) 234, 258, 383 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (2H, d, J = 15.9 Hz, C2-H), 7.38-7.31 (5H, m, C1-H, C7-H, C8-H), 7.26-7.22 (3H, m, C3-H, C9-H), 7.04 (4H, s, C4-H), 3.86 (12H, s, -OMe), 3.72 (6H, s, -OMe), 3.45 (2H, m, C5-H), 3.06 (2H, m, C6-H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6) δ 170.3, 162.8, 153.1, 140.4, 138.8, 136.8, 131.0, 128.5, 128.3, 126.2, 125.2, 124.8, 112.2, 105.2, 60.1, 55.9, 35.4, 30.4 ppm; MS (ESI) m/z ESI+ 601.2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z calcd for C34H37N2O6S 601.2372, found 601.2361。
同样地,当4,4,5,5,5-五氟戊醇对甲苯磺酸酯的反应原料用碘代丙酸甲酯替代时,可以得到2-甲氧羰基乙硫基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶,为化合物21。
化合物21的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:蜡状物,IR (KBr) 3211, 2925, 1734, 1628, 1580, 1502, 1420, 1127 cm-1; UV (CH2Cl2) 255, 381 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (2H, d, J = 15.9 Hz, C2-H), 7.36 (1H, s, C1-H), 7.21 (2H, d, J = 16.0 Hz, C3-H), 7.06 (4H, s, C4-H), 3.86 (12H, s, -OMe), 3.71 (6H, s, -OMe), 3.65 (3H, s, C7-H), 3.42 (2H, t, J = 6.8 Hz, C5-H), 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz, C6-H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.1, 169.9, 162.9, 153.1, 138.8, 137.1, 131.0, 125.1, 112.2, 105.3, 60.1, 55.9, 51.5, 33.8, 23.3 ppm; MS (ESI) m/z ESI+ 583.2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z calcd for C30H35N2O8S 583.2114, found 583.2118。
当4,4,5,5,5-五氟戊醇对甲苯磺酸酯的反应原料用5-氯甲基-8-羟基喹啉替代时,可以得到2-(8-羟基-5-甲硫基喹啉基)-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶,即为化合物22。
化合物22的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:Mp: 192-194℃; IR (KBr) 3210, 1630, 1580, 1563, 1502, 1237, 1193, 818, 787 cm-1; UV (CH2Cl2) 246, 346, 384 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (1H, s, -OH), 8.88 (1H, dd, J = 1.7, 4.4 Hz, C8-H), 8.65 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz, C10-H),7.86 (2H, d, J = 15.9 Hz, C2-H), 7.67 (1H, d, J = 7.7 Hz, C6-H), 7.62 (1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz, C9-H), 7.41 (1H, s, C1-H), 7.24 (2H, d, J = 15.9 Hz, C3-H), 7.06 (4H, s, C4-H), 7.02 (1H, d, J = 7.7 Hz, C7-H), 4.96 (2H, s, C5-H), 3.85 (12H, s, -OMe), 3.71 (6H, s, -OMe) ppm; 13C NMR (DMSO-d6) δ 170.2, 162.9, 153.1, 147.9, 138.8, 137.1, 132.9, 131.1, 128.9, 127.1, 125.2, 123.1, 121.7, 112.2, 110.5, 105.3, 60.1, 55.9, 31.2 ppm; MS (ESI) m/z ESI+ 654.2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z calcd for C36H36N3O7S 654.2274, found 654.2270。
当反应原料3,4,5-三甲氧基苯甲醛由香草醛替代,反应原料4,4,5,5,5-五氟戊醇对甲苯磺酸酯用2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-1-溴-α-D-半乳糖替代时,可以得到2-(1′-硫代-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-1′-脱氧-β-D-半乳糖)-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶,即为化合物23。
化合物23的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为:Mp: 137-140℃; IR (KBr) 3225, 1752, 1668, 1628, 1600, 1561, 1513, 1430, 1242, 812 cm-1; UV (CH2Cl2) 245, 291, 387 nm; 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.53 (2H, s, -OH), 7.88 (2H, d, J = 16.0 Hz, C2-H), 7.35 (2H, d, J = 1.8 Hz, C6-H), 7.23 (1H, s, C1-H), 7.18 (2H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz, C4-H), 7.06 (2H, d, J = 15.9 Hz, C3-H), 6.83 (2H, d, J = 8.2 Hz, C5-H), 6.04 (1H, d, J = 10.6 Hz, C7-H), 5.61 (1H, dd, J = 4.1, 10.1 Hz, C9-H), 5.42 (1H, d, J = 4.1 Hz, C10-H), 5.17 (1H, dd, J = 10.1, 10.6 Hz, C8-H), 4.61 (1H, m, C11-H), 4.11 (1H, dd, J = 4.1, 11.9 Hz, C12-H1), 3.96 (1H, dd, J = 1.8, 11.9 Hz, C12-H2) 3.86 (6H, s, -OMe), 2.16-1.70 (12H, 4s, -OAc) ppm; 13C NMR (DMSO-d6) δ 170.1, 169.8, 169.6, 169.4, 167.3, 163.3, 162.3, 148.6, 147.9, 137.7, 127.0, 122.5, 121.9, 115.6, 113.0, 110.9, 81.3, 74.4, 70.9, 68.1, 66.4, 62.1, 55.7, 20.5, 20.4, 20.3, 20.1 ppm; MS (ESI) m/z ESI+ 739.1 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z calcd for C36H39N2O13S 739.2173, found 739.2197。
实施例3
制备本发明所述的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物,其中R为氮,且R6为氢时,反应流程图如图3所示。
1、化合物24、25的合成
在100 mL茄形瓶中加入4,6-二甲基-2-羟基嘧啶160 mg(1 mmol), 3,4-二甲氧基苯甲醛499 mg(3 mmol)和对甲苯磺酸18 mg (1 mmol),加入无水乙醇40 ml将反应物溶解,加热回流24h。反应完毕,减压蒸除溶剂,将固体用氯仿溶解,饱和碳酸氢钠水溶液脱酸。得粗产品0.31g,产率为70%。粗产品经硅胶柱分离纯化,得2-羟基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶,即为化合物24。
上述合成方法中将3,4-二甲氧基苯甲醛换成4-甲氧基苯甲醛可得2-羟基-4,6-二(4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶,化合物25。
2、化合物26、27、28的合成
在100ml茄形瓶中加入2-羟基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶2.0g(4.56mmol),加入35ml三氯氧磷,2ml DIPEA,1000C反应4个小时。反应完毕,减压蒸除大部分三氯氧磷,剩余粘稠状液体倾入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,有大量沉淀生成,抽滤,滤饼用水洗涤三次,干燥后柱层析纯化,得化合物25即2-氯-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶796mg产率40%
化合物26的核磁共振氢谱炭谱数据为:1H NMR ( CDCl3) δ 7.84 ( 1H, s), 7.82 (1H, s), 7.16-7.15 ( 2H, dd, J=8.22, 1.44), 7.12-7.11 ( 2H, d, J=2.22), 7.05 ( 2H, s), 6.89 ( 1H, s), 6.87 ( 1H, s), 6.85 ( 1H, s), 6.82 ( 1H, s), 3.92 ( 6H, s), 3.91 ( 6H, s) ppm; 13C NMR (CDCl3) δ 165.8, 161.5, 150.8, 149.3, 138.6, 128.4, 122.5, 122.2, 113.8, 111.2, 109.6, 56.0 ppm。
将上述方法中的2-羟基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶换成2-羟基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶和2-羟基-4,6-二(4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶即分别可得化合物2-氯-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶和2-氯-4,6-二(4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶即化合物27和28。
3、化合物29—32的合成
在100ml茄形瓶中加入2-氯-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶219mg(0.5mmol),加入50ml无水乙醇溶解,然后加入乙醇胺2ml,90oC回流反应10h。反应完毕后,减压蒸干乙醇,柱层析纯化,得2-(β-羟基乙基)氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶,139mg,产率60%,即化合物29。
化合物29的核磁共振氢谱炭谱数据为: 1H NMR ( CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J=15.9), 7.15 (1H, d, J= 2.16), 7.13 (1H, d, J=2.22), 7.12 ( 2H, d, J=1.68), 6.88 (2H, d, J=8.22), 6.82 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.71 (1H, s), 5.53 ( 1H, t, J=5.79), 3.94 ( 6H, s), 3.92 ( 6H,s), 3.91 (2H, t, J= 4.98), 3.70 ( 2H, q, J=5.46) ppm ;13C NMR (CDCl3) δ 163.9, 163.0, 150.3, 149.2, 136.1, 129.0, 124.4, 121.7, 111.2, 109.4, 107.0, 64.7, 56.0, 45.1 ppm。
将上述方法中的乙醇胺换成正丙醇胺可得化合物30即2-(γ-羟基丙基)氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶。
化合物30的核磁共振氢谱和炭谱数据为: 1H NMR ( CDCl3) δ 7.64 (2H, d, J= 15.9), 7.14 ( 1H, d, J=1.62), 7.12 (1H, s), 7.11 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.28), 6.81 (2H, d, J=15.9), 6.7 (1H, s), 5.56 (1H, t, J=6.6), 3.93 (6H, s), 3.90 (6H, s), 3.72( 2H, q, J=6.33), 3.68 (2H, t, J=5.52), 1.79 ( 2H, m) ppm; 13C NMR (CDCl3) δ 163.9, 163.0, 150.3, 149.2, 136.1, 128.9, 124.3, 121.7, 111.1, 109.4, 106.2, 58.4, 55.9, 37.2, 33.3 ppm。
将前面所述方法中的乙醇胺换成乙胺和正丙胺可分别得化合物31和32即2-乙氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶和2-丙氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶。
化合物31的核磁共振氢谱和炭谱数据为: 1H NMR ( CDCl3) δ 7.71 ( 2H, d, J=15.9), 7.14 (4H, d, J=6.6), 6.88 (2H, d, J=8.82), 6.84 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.67 (1H, s), 5.32 ( 1H, t, J=6.6), 3.95 ( 6H, s), 3.91 ( 6H, s), 3.58 ( 2H, m), 1.29 ( 3H, t, J= 8.34) ppm;13C NMR (CDCl3) δ 163.7, 162.7, 150.0, 149.2, 135.3, 129.3, 125.1, 121.5, 111.2, 109.4, 106.3, 56.2, 37.5, 15.7 ppm。
化合物32的核磁共振氢谱和炭谱数据为:1H NMR ( CDCl3) δ 7.71 ( 2H, d, J=15.4), 7.13 (4H, d, J=4.38), 6.87 ( 2H, d, J=8.82), 6.83 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.66 (1H, s), 5.09 ( 1H, t, J=5.49), 4.12 ( 2H, q, J=7.14), 3.94 (6H, s), 3.90 ( 6H, s), 3.52 ( 2H, q, J=6.87), 1.16 ( 2H, m), 1.25( 3H, t, J= 7.14), 1.03 ( 3H, t, J=7.41) ppm ; 13C NMR (CDCl3) δ 163.7, 162.7, 150.0, 149.2, 135.3, 129.3, 125.1, 121.5, 111.2, 109.4, 106.3, 56.0, 43.4, 23.1, 11.7 ppm。
根据文献Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (2008) 8035–8041中的方法,我们合成了化合物姜黄素(33),并将其抗肿瘤活性与发明中的化合物进行比较
33
实施例4、本发明的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物抗肿瘤活性研究实验
本发明通过药理学实验证明本发明的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物具有显著的抗肿瘤功效,其活性普遍优于姜黄素本身。说明该化合物及其衍生物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物方面有着广泛的应用前景。
本发明的衍生物经体外抗肿瘤活性筛选表明,此类衍生物具有较好的细胞毒活性或具有良好的抑制细胞生长作用,所选用的细胞株为人肺癌细胞(A549)及人白血病细胞(HL60)。
试验具体方法为使用MTT法对人肺癌细胞(A549)及人白血病细胞(HL60)的IC50值进行测定。将两种细胞株分别加入含有FBS和培养基的96孔板中,在37度和5%的二氧化碳环境下培养,24小时后加入不同浓度的本发明的化合物,以DMSO为对照;72小时后加入MTT,继续培养3小时;去除含有MTT的培养基和DMSO溶解残余物,用酶标仪测定其OD值,按照通用方法计算IC50值。该类衍生物的抗肿瘤活性结果如表1所示。
表1 本发明制得的化合物对人肺癌细胞(A549)及人白血病细胞 (HL60) 的IC50值(单位:μM)
细胞毒性, IC50 (μM) | HL60 | A549 |
化合物6 | 3.4 | >10 |
化合物7 | 5.6 | 8.6 |
化合物8 | 3.9 | >10 |
化合物9 | >10 | 3.5 |
化合物10 | 7.6 | 1.8 |
化合物11 | 2.9 | 8.6 |
化合物15 | 3.3 | 0.9 |
化合物16 | 7.2 | 1.4 |
化合物17 | 0.3 | 2.2 |
化合物19 | >10 | 4.0 |
化合物20 | 0.5 | 1.2 |
化合物21 | >10 | 2.3 |
化合物29 | 1.5 | 1.2 |
化合物30 | 2.0 | 1.9 |
化合物31 | 3.4 | 4.5 |
化合物32 | 2.8 | 3.2 |
化合物33 | 10.3 | 18.6 |
由由以上数据可以表明,本发明的姜黄素类衍生物对两种人肿瘤细胞株均表现出了一定的抑制活性,其中化合物20对人白血病细胞(HL60)的IC50值达到0.5μM,其中化合物17对人白血病细胞(HL60)的IC50值达到0.3μM,化合物15对人肺癌细胞(A549)的IC50值达到0.9μM,表现出了良好的抑制活性,比姜黄素本身的活性高出了10倍以上。而其他化合物也表现出了一定的抑制活性,普遍优于姜黄素本身的抗肿瘤活性。所以,本发明的姜黄素类衍生物,不仅改善了姜黄素所存在的稳定性差的问题,同时还表现出了比姜黄素更好的抗肿瘤活性,为该衍生物在治疗肿瘤方面的研究开辟了广阔的前景。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其进行限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的普通技术人员来说,依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物,它具有式(Ⅰ)所示结构:
(Ⅰ)
其中:
R表示氧、硫或者氮;
R1表示氢或羟基;
R2表示氢、羟基或甲氧基;
R3表示氢、羟基或甲氧基;
R4表示氢或甲氧基;
R5表示氢、C1-C8烷基、C1-C8醇烷基、烯丙基、乙氧羰甲基、甲氧羰乙基、苄基、5-(8-羟基喹啉)甲基、4-甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、4,4,5,5,5-五氟戊基、苯乙基、1-(2,3,4,5-四乙酰基)半乳糖基或1-(2-硝基-4-甲氧酰基苯基);
R6表示氢、乙氧羰基乙基、乙氧羰基丙基、乙氧羰基烯丙基、C1-C8烷基、C2-C8取代不饱和脂肪链、取代杂环、1,2-反式-D-葡萄糖基丙基、1,2-反式-L-鼠李糖基丙基,1,2-反式-D-吡喃核糖基丙基、1,2-反式-D-呋喃核糖基丙基或1,2-反式-D-阿拉伯糖苷丙基。
2.根据权利要求1所述的一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物,其特征在于它为:
2-甲硫基-3-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶;
2-乙硫基-3-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶;
2-烯丙硫基-3-乙氧羰乙基-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶;
2-巯基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-(4,4,5,5,5-五氟戊硫基)-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-苯乙硫基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-甲氧羰基乙硫基-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-(8-羟基-5-甲硫基喹啉基)-4,6-二(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-(1′-硫代-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-1′-脱氧-β-D-半乳糖)-4,6-二(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)嘧啶;
2-(β-羟基乙基)氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-(γ-羟基丙基)氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
2-乙氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶;
或2-丙氨基-4,6-二(3,4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶。
3.根据权利要求1所述的一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法,其特征在于当所述化合物中R为氧或硫时,它包括以下步骤:
(1) 2,4-戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以1:1.2-1.5的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3-位R6取代的2,4-戊二酮中间体1;
(2) 以所述中间体1或直接以2,4-戊二酮为反应物与硫脲、尿素或胍以1:1.0-1.5的摩尔比在酸催化下,于80-100℃条件下反应,得到5-位R6取代或R6为氢的中间体2;
(3) 以所述中间体2与苯环上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以1:2.0-2.4的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4,6-位由相应苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中间体3;
(4) 在有机胺存在下,所述中间体3与含有R5取代基的卤代化合物以1:1.0-1.5的摩尔比反应,得到嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代、5-位由R6取代或R6为氢、2-位巯基或羟基的氢被R5取代的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物。
4.根据权利要求1所述的一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法,其特征在于当所述化合物中R为氮时,它包括以下步骤:
(1) 2,4-戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以1:1.2-1.5的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3-位R6取代的2,4-戊二酮中间体1;
(2) 以所述中间体1或直接以2,4-戊二酮为反应物与尿素以1:1.0-1.5的摩尔比在酸催化下,于80-100℃条件下反应,得到5-位R6取代或R6为氢的中间体2;
(3) 以所述中间体2与苯环上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以1:2.0-2.4的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4,6-位由相应苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中间体3;
(4) 以所述中间体3在三氯氧磷中100oC回流,加入DIPEA,得到嘧啶环2-位被氯取代,4,6-位由相应苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中间体4;
(5) 以所述中间体4与具有R5取代基的胺以1:2.0-5.0的摩尔比在乙醇中回流可得到嘧啶环4,6-位由不同苯乙烯基取代、5-位由R6取代或R6为氢、2-位氨基的氢被R5取代的多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物。
5.根据权利要求3或4所述的一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述碱性溶液为含甲醇钠的甲醇溶液或者碳酸钾丙酮溶液。
6.根据权利要求3或4所述的一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法,其特征在于:步骤(2)和(3)中的所述酸指对甲苯磺酸或浓盐酸。
7.根据权利要求3或4所述的一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述中间体2为4,6-二甲基-2-羟基嘧啶化合物、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶化合物或4,6-二甲基-2-氨基基嘧啶化合物。
8.根据权利要求3或4所述的一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述苯环上不同取代的苯甲醛为藜芦醛、茴香醛、香草醛或3,4,5-三甲氧基苯甲醛。
9.根据权利要求1所述的一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物中的应用,其特征在于:所述化合物在制备用于预防和治疗肺癌和白血病药物中的应用。
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