CN104557916A - 2-取代β-咔啉类化合物及其用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用 - Google Patents

2-取代β-咔啉类化合物及其用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用 Download PDF

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CN104557916A CN201410742057.9A CN201410742057A CN104557916A CN 104557916 A CN104557916 A CN 104557916A CN 201410742057 A CN201410742057 A CN 201410742057A CN 104557916 A CN104557916 A CN 104557916A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种2-取代β-咔啉类化合物及其用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用。所涉及的化合物结构通式如式Ⅰ所示。本发明的化合物对肿瘤细胞的生长有很强的抑制作用，活性接近阳性对照紫杉醇；并且部分化合物的抗肿瘤活性明显优于紫杉醇，IC50值小于1μM，可成为肿瘤治疗的高效药物。

Description

2-取代β-咔啉类化合物及其用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体是2-取代β-咔啉类化合物的制备方法和在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
目前，肿瘤(特别是恶性肿瘤)是威胁人类健康和生命的主要疾病之一。虽然已开发出多种较为有效的抗肿瘤药物，但是由于肿瘤的转移性、耐药性等原因都会导致治疗的失败，因此，不断研发新的抗肿瘤药物意义重大。从天然产物中寻找抗肿瘤活性成分，以得到的活性成分作为前体化合物，对其进行改造修饰是抗肿瘤药物开发的主要途径之一。
发明内容
针对现有技术的缺陷或不足，本发明提供了一种2-取代β-咔啉类化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：
R1表示氢或甲基；
R2表示氢、羟基或甲氧基；
R3表示氢、C1-C6烷基、C1-C12酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻甲基苄基、对甲基苄基、对氟苄基、邻氟苄基或3,5-二氟苄基；
R4表示C2-C8溴代烷基、苄基、邻甲基苄基、对甲基苄基、对氟苄基、邻氟苄基或3,5-二氟苄基；
X表示溴或氯。
本发明还提供了上述2-取代β-咔啉类化合物药学可接受的盐或溶剂合物。
本发明又提供了一种药物组合，该药物组合物包含上述2-取代β-咔啉类化合物或药学可接受的盐、制药学许可的载体或以该类化合物作为活性成分的混以药用赋形剂或者稀释剂的组合。
本发明同时提供了上述2-取代β-咔啉类化合物用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用。
与现有技术相比，本发明的化合物对肿瘤细胞的生长有很强的抑制作用，活性接近阳性对照紫杉醇；并且部分化合物的抗肿瘤活性明显优于紫杉醇，IC50值小于1μM，可成为肿瘤治疗的高效药物。
本发明涉及化合物对人胃腺癌细胞系(SGC-7901)、人肝癌细胞系(SMMC-7721)、宫颈癌细胞系(Hela)、人早幼粒白血病细胞(HL-60)和人肺癌细胞系(A-549)表现出了很好的抑制活性，有望成为抗肿瘤候选药物。
具体实施方式
本发明的化合物可参考以下方法制得，参考方法包括：
步骤(1)，以7-取代色胺或者色氨酸为起始原料，通过Piectet-Spengler反应，与甲醛或者乙醛发生环化，再经氧化后得第一步化合物：
或者，
步骤(2)，利用卤代烃或酰氯在碱性条件下与步骤(1)中的产物反应，9-取代衍生物：
步骤(3)，利用步骤(2)中的化合物与卤代烃直接反应，得通式Ⅰ所示的化合物：
或者，
利用步骤(1)中的产物与卤代烃直接反应，所得产物在碱性条件下与卤代烃或酰氯反应制得通式Ⅰ所示的化合物：
请将上述反应式中的化合物下方的标号删除，否则会导致与权利要求1中的通式Ⅰ发生混淆。
以下实施实例仅用于对本发明进行说明，不以任何方式限制本发明内容。
本发明实施实例中所用原料均为市售商品，所得化合物波谱数据均按照常规测试方法所得。
以下实施例中相关中间体的制备方法可参考以下方法：
β-咔啉的合成：
5mmol色氨酸加入到100mL圆底烧瓶中，加入容有1mL浓盐酸的50mL水溶液，30℃下搅拌至完全溶解；加入10mmol甲醛继续反应6h，用碳酸氢钠水溶液调节pH值至6，过滤烘干后得3-羧基-四氢β-咔啉。将干燥的3-羧基-四氢β-咔啉加入到100mL圆底烧瓶中，加入50mL冰乙酸和7mmol二氧化硒，回流12h，调节pH值至8，经乙酸乙酯萃取后浓缩，再经丙酮重结晶得目标物β-咔啉(2.3mmol，产率46％)。
1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉的合成：
5mmol 6-甲氧基色氨加入到100mL圆底烧瓶中，加入容有1mL浓盐酸的50mL水溶液，30℃下搅拌至完全溶解；加入10mmol乙醛继续反应10h，用碳酸氢钠水溶液调节pH值至8，过滤烘干后得1-甲基-7-甲氧基-四氢β-咔啉。将干燥的1-甲基-7-甲氧基-四氢β-咔啉加入到100mL圆底烧瓶中，加入50mL甲苯和5％的Pd/C 100mg，回流24h，热过滤，过滤液减压浓缩后，再经丙酮重结晶，可得1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉(3.6mmol，产率72％)。
9-取代β-咔啉的合成
1mmol β-咔啉加入到25mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF，5mg NaH和2mmol卤代烃，35℃下搅拌反应8h；加入10mL冰-水淬灭反应，与4℃静止12h，过滤，烘干后得9-取代β-咔啉(产率60％-90％)。
实施例1：
该实施例为1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐(化合物1)的合成：
1-甲基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐(1)(0.34mmol，产率34％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.65(d,J＝6.6Hz,1H),8.48(d,J＝6.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.40-7.49(m,3H),7.21-7.24(br,3H),7.12(dd,J＝2.1,8.8Hz,1H),6.04(s,2H),4.69(t,J＝7.6Hz,2H),4.69(s,3H),3.32-3.34(m,2H),1.83-1.90(m,2H),1.26-1.42(m,10H),0.88(t,J＝6.87Hz,3H)；13C-NMR(400MHz,MeOD):δ164.64,148.23,135.35,134.31,134.17,129.24(2C),128.50,126.44(2C),124.03,113.86,113.42,113.05,93.14,60.37,55.26,45.44,31.53,30.06,28.94,28.83,26.24,22.21,13.05；ESI-MS m/z:451.2[M+H]+。
实施例2：
该实施例为1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-烯丙基-β-咔啉氯盐(化合物2)的合成：
参考实施例1中所示的合成路线图，1-甲基-7-甲氧基-9-烯丙基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-烯丙基-β-咔啉氯盐(2)(0.35mmol，产率35％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.65(d,J＝6.6Hz,1H),8.49(d,J＝6.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),7.21(d,J＝6.94Hz,1H),7.15(d,J＝5.15Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.02(s,2H),5.33(m,2H),5.28(d,J＝10.62Hz,1H),5.56(s,3H),4.01(s,3H)；13C-NMR(MHz,MeOD):164.82,148.35,139.14,135.86,135.55,134.20,134.11,133.25,129.17(2C),128.65,126.43(2C),124.10,115.58,114.03,113.66,113.07,92.92,60.44,55.21；ESI-MS m/z:379.3[M+H]+。
实施例3：
该实施例为1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-(4-甲基)苄基-β-咔啉氯盐(化合物3)的合成：
参考实施例1中所示的合成路线图，1-甲基-7-甲氧基-9-(4-甲基)苄基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-苄基-7-甲氧基-9-(4-甲基)苄基-β-咔啉氯盐(3)(0.41mmol，产率41％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.66(d,J＝6.6Hz,1H),8.53(d,J＝6.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.41(m,3H),7.19(d,J＝9.78Hz,1H),7.12-7.17(m,5H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),5.96(s,2H),5.94(s,2H),3.95(s,3H),2.93(s,3H),2.30(s,3H)；13C-NMR(400MHz,MeOD):164.89,148.92,139.48,137.61,135.90,135.74,134.55,134.22,133.76,129.58,129.08,128.55,126.30,125.04,124.23,114.09,113.84,113.11,92.86,60.33,55.25,48.50,19.64,15.27；ESI-MS m/z:443.2[M+H]+。
实施例4：
该实施例为1-甲基-2-(4-甲基)苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐(化合物4)的合成：
1-甲基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol对甲基氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-(4-甲基)苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐(4)(0.38mmol，产率38％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.63(d,J＝6.6Hz,1H),8.46(d,J＝6.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.24(d,J＝1.92Hz,1H),7.10-7.14(m,3H),5.98(s,2H),4.69(t,J＝10.4Hz,2H),4.04(s,3H),3.33(m,2H),2.4(s,3H),1.26-1.37(m,10H),0.89(t,J＝6.85Hz,3H)；13C-NMR(400MHz,MeOD):164.65,148.27,138.84,135.27,135.26,134.19,131.20,129.83,126.53,124.04,113.85,113.41,113.05,93.08,60.33,55.17,48.50,45.44,31.48,30.07,28.88,28.83,26.24,22.20,19.68,13.05；ESI-MS m/z:465.3[M+H]+。
实施例5：
该实施例为1-甲基-2-(4-甲基)苄基-7-甲氧基-9-(2-甲基)苄基-β-咔啉氯盐(化合物5)的合成：
参考实施例4中所示的合成路线，1-甲基-7-甲氧基-9-(2-甲基)苄基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol对甲基氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-(4-甲基)苄基-7-甲氧基-9-(2-甲基)苄基-β-咔啉氯盐(5)(0.45mmol，产率45％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.65(d,J＝6.59Hz,1H),8.54(d,J＝6.59Hz,1H),8.38(d,J＝8.82Hz,1H),7.33(d,J＝7.50Hz,1H),7.13-7.23(m,5H),7.0-7.1(m,3H),6.28(d,J＝7.74Hz,1H),5.89(s,4H),3.93(s,3H),3.33(m,3H),2.52(s,3H),2.33(s,3H)；13C-NMR(400MHz,MeOD):164.96,148.71,138.73,135.934,135.5,134.61,134.56,134.30,131.05,130.55,129.71,127.55,126.46,126.39,124.18,123.59,114.07,113.83,113.03,92.73,60.22,55.22,47.05,19.70,17.68；ESI-MS m/z:457.4[M+H]+。
实施例6：
该实施例为1-甲基-2-(4-甲基)苄基-7-甲氧基-9-(2-氟)苄基-β-咔啉氯盐(化合物6)的合成：
参考实施例4中所示的合成路线，1-甲基-7-甲氧基-9-(2-氟)苄基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol对甲基氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-(4-甲基)苄基-7-甲氧基-9-(2-氟)苄基-β-咔啉氯盐(6)(0.39mmol，产率39％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.66(d,J＝6.63Hz,1H),8.53(d,J＝6.59Hz,1H),8.37(d,J＝8.82Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.21-7.25(m,4H),7.17(dd,J＝2.04,8.82Hz,1H),7.03-7.06(m,3H),6.64(t,J＝7.34Hz,1H),6.03(s,2H),5.91(s,2H),3.96(s,3H),3.37(m,3H),2.34(s,3H)；13C-NMR(400MHz,MeOD):164.94,148.73,138.75,135.93,135.80,134.67,134.67,131.0,3129.84,129.76,129.72,126.70,126.44,124.79,124.76,124.22,115.61,115.40,114.09,113.88,113.14,92.92,60.27,55.24,43.46,19.71,15.00；ESI-MS m/z:461.3[M+H]+。
实施例7：
该实施例为1-甲基-2-(4-氟)苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐(化合物7)的合成：
1-甲基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol对氟氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-(4-氟)苄基-7-甲氧基-9-辛基-β-咔啉氯盐(7)(0.51mmol，产率51％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.63(d,J＝6.59Hz,1H),8.47(d,J＝6.55Hz,1H),8.30(d,J＝8.86Hz,1H),7.25-7.30(m,3H),7.17-7.22(m,3H),7.13(dd,J＝2.04,8.86Hz,1H),6.02(s,2H),4.70(t,J＝7.6Hz,2H),4.05(s,3H),3.33(s,2H),1.27-1.44(s,10H),0.89(t,J＝6.85Hz,1H)；13C-NMR(400MHz,MeOD):164.72,148.30,135.39,135.15,134.31,130.29,128.78,128.70,124.03,116.10,115.88,113.97,113.47,113.06,93.13,59.63,55.25,45.41,31.43,30.11,28.87,28.83,26.20,22.22,15.45,12.96；ESI-MS m/z:469.2[M+H]+。
实施例8：
该实施例为1-甲基-2-(4-氟)苄基-7-甲氧基-9-(2-甲基)苄基-β-咔啉氯盐(化合物8)的合成：
参考实施例7中所示的合成路线，1-甲基-7-甲氧基-9-(2-甲基)苄基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol对氟氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-(4-氟)苄基-7-甲氧基-9-(2-甲基)苄基-β-咔啉氯盐(8)(0.48mmol，产率48％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.67(d,J＝6.63Hz,1H),8.56(d,J＝6.63Hz,1H),8.39(d,J＝8.78Hz,1H),7.33(d,J＝7.50Hz,1H),7.12-7.23(m,7H),7.01(t,J＝7.56Hz,1H),6.30(d,J＝7.70Hz,1H),5.93(d,J＝9.46Hz,1H),3.94(s,3H),2.83(s,3H),2.53(s,3H)；13C-NMR(400MHz,MeOD):165.03,148.80,139.35,135.97,135.53,134.63,134.56,134.42,130.56,130.18,128.78,128.69,127.56,126.39,124.21,123.62,116.03,115.81,114.18,113.90,113.04,92.74,59.59,55.22,48.46,17.68,14.66；ESI-MS m/z:461.3[M+H]+。
实施例9：
该实施例为1-甲基-2-(4-氟)苄基-7-甲氧基-9-(4-氟)苄基-β-咔啉氯盐(化合物9)的合成：
参考实施例7中所示的合成路线，1-甲基-7-甲氧基-9-(4-氟)苄基-β-咔啉1mmol加入到50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙酸乙酯和2mmol对氟氯化苄，80℃下反应24h；减压浓度后，硅胶柱层析分离，得1-甲基-2-(4-氟)苄基-7-甲氧基-9-(4-氟)苄基-β-咔啉氯盐(9)(0.42mmol，产率42％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):8.66(d,J＝6.63Hz,1H),8.54(d,J＝6.59Hz,1H),8.37(d,J＝8.78Hz,1H),7.12-7.22(m,6H),7.08(s,2H),7.06(s,2H),5.97(s,2H),5.95(s,2H),3.96(s,3H),3.37(s,3H)；13C-NMR(400MHz,MeOD):165.15,164.14,163.58,161.60,161.25,148.83,136.04,135.67,134.68,132.80,130.24,130.06,128.82,128.69,127.24,127.17,124.33,116.04,115.77,115.65,114.24,113.85,113.08,93.03,59.65,55.33；ESI-MS m/z:465.2[M+H]+。
上述实施例所合成化合物的体外抗肿瘤活性试验：
利用MTT法测试了合成的化合物对人胃腺癌细胞系(SGC-7901)、人肝癌细胞系(SMMC-7721)、宫颈癌细胞系(Hela)、人早幼粒白血病细胞(HL-60)和人肺癌细胞系(A-549)5种肿瘤细胞的抑制活性。
具体试验方法：将细胞以约105个/mL的密度接种于96孔板，每孔接种150μL，置CO2培养箱中培养至对数生长期。然后按预设的浓度加入待测样品，每个浓度设6个重复。对照组加入等体积的溶解样品用的溶剂。继续培养72h后，取出96孔板，每孔加入20μL的MTT(5mg/mL)，然后置于37℃，4h后，小心除去上清，每孔加入100μL的DMSO，振荡约10min溶解沉淀，在波长490nm处，用酶标仪检测各孔OD值。
用以下公式求出每个样品浓度的抑制率：
抑制率％＝(1-样品组平均OD值/对照组平均OD值)×100％
用GraphPad Prism处理数据，以细胞抑制率对药物浓度对数作图，按作图法求出每个样品的IC50值。结果如表1所示。
表1
上述部分化合物的体外抗肿瘤活性表明：本发明所得化合物有很好的抗肿瘤活性，有可能成为肿瘤治疗的候选药物。并且，这类化合物的原料廉价，合成条件简单，便于进行放大生产，具有较好的应用前景。

Claims (4)

1.2-取代β-咔啉类化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：
R1表示氢或甲基；
R2表示氢、羟基或甲氧基；
R3表示氢、C1-C6烷基、C1-C12酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲苯磺酰基、邻甲基苄基、对甲基苄基、对氟苄基、邻氟苄基或3,5-二氟苄基；
R4表示C2-C8溴代烷基、苄基、邻甲基苄基、对甲基苄基、对氟苄基、邻氟苄基或3,5-二氟苄基；
X表示溴或氯。
2.权利要求1所述2-取代β-咔啉类化合物药学可接受的盐或溶剂合物。
3.一种药物组合，其特征在于,该药物组合物包含有权利要求1所述2-取代β-咔啉类化合物或药学可接受的盐、制药学许可的载体或以该类化合物作为活性成分的混以药用赋形剂或者稀释剂的组合。
4.权利要求1所述化合物用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用。
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