KR20210091139A - 피하 투여용 약제학적 제형 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 약 20:1의 중량기준 중량비를 갖는 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 조성물 및 이러한 조성물을 피하 투여함으로써 파킨슨 병 및 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

피하 투여용 약제학적 제형
본 개시내용은 피하 투여를 위한 레보도파 전구약물 및 카르비도파 전구약물의 안정한 약제학적 제형에 관한 것이다.
파킨슨 병은 신경 전달 물질인 도파민(즉, 3,4-디하이드록시페네틸아민)의 뇌에서 감소된 수준을 특징으로 하는 만성 및 진행성 신경퇴행 질환이다. 레보도파(즉, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌)의 투여는 현재 파킨슨 병 환자 치료에 가장 효과적인 치료법이다. 카르비도파와 레보도파의 병용 투여는 레보도파의 도파민으로의 말초 대사를 억제하여, 치료적으로 효과적인 임상 반응에 필요한 레보도파 용량을 유의하게 감소시키고, 관련 부작용을 감소시킨다.
레보도파 및 카르비도파를 함유하는 정제, 특히 레보도파 대 카르비도파의 중량비(w/w)가 4:1인 제품의 경구 투여는 파킨슨 병의 치료를 위해 오랫동안 사용되어 왔다. 예를 들어, Sinemet®는 레보도파와 카르비도파의 중량비(w/w)가 4:1인 미국 Merck Sharp and Dohme Corp.의 레보도파 및 카르비도파 제조를 위한 등록 상표이다. 그러나, 레보도파는 카르비도파와 병용 투여하더라도 반감기가 짧기 때문에 이러한 경구용 정제로는 뇌에서 원하는 도파민 수준을 지속적으로 유지하기가 어렵다.
레보도파 정제의 경구 섭취는 혈장 레보도파에 대한 다양한 노출과 관련이 있다. 레보도파 및 카르비도파 정제의 경구 투여와 비교하여 도파민 수준의 가변성을 줄이는 데 효과적인 한 가지 접근법은 레보도파/카르비도파 겔의 지속적인 장 전달이다. 유럽에서는 Duodopa®, 미국에서는 Duopa®로 알려진 미국 AbbVie Inc.의 한 제품은 수성 겔(카르복시메틸 셀룰로스 나트륨) 중 레보도파/카르비도파 일수화물(레보도파 대 카르비도파 일수화물의 4:1 w/w 비율)의 현탁액이다. 겔은 외과적으로 이식된 경피적 내시경 위루포트를 통해 삽입된 공장 튜브를 통해 근위 소장으로 전달된다. 수술용 임플란트 사용 없이, 뇌에 치료적 도파민 수준을 제공하기 위해 레보도파를 지속적으로 전달하는 것이 유익할 수 있다.
레보도파 및 카르비도파는 각각 중성 pH에서 낮은 수용해도를 갖는다. 레보도파(또는 생체 내에서 레보도파로 생체전환할 수 있는 화합물)를 포함하는 안정하고 더 가용성인 제형은 레보도파 및 카르비도파의 상대적으로 불용성 특성으로 인해 달성하기 어렵다. 레보도파를 피하로 전달하기 위한 이전의 전구약물 접근법은 몇 가지 이유를 들자면, 불충분한 화학적 안정성, 불충분한 용해도, 생체 내 생물전환 문제 및 독성과 같은 다양한 기술적 과제로 인해 실패하였다. 피하로 투여되는 레보도파 제품은 상업적으로 이용가능하지 않으며, 카르비도파의 유무에 관계없이 레보도파의 피하 투여는 아직 성공적으로 상용화되지 않았다.
피하 투여에 적합한 레보도파 및 카르비도파의 특정 전구약물은 국제공개 WO 2016/065019 A1호에 기재되어 있으며, 그의 투여, 제조 방법 및 용도는 참고로 포함된다. 그러나, 이러한 전구약물을 투여하기 위한 안전하고 안정적인 조성물을 제공하는 것이 유익할 것이다.
레보도파의 전구약물을 제형화하는 한 가지 접근법은 국제공개 WO 2018/154447 A1호에 기재되어 있다. 이러한 접근법은 하나, 둘 또는 그 이상의 항산화제를 사용해야 하므로 제품 품질 유지에 복잡성이 추가된다. 기재된 조성물은 카르비도파의 1.36% 인산염 에스테르(CD-p) 및 레보도파의 5.64% 인산염 에스테르(LD-p)를 함유한다.
레보도파를 피하로 전달하기 위한 또 다른 접근법은 국제공개 WO 2015/136538 A1호에 기재되어 있다. 이 접근법은 레보도파와 조합된 카르비도파 아르기닌 복합체를 필요로 하는 도파 데카르복실라제 억제제 조성물을 설명한다. 그러나, 여기에 기재된 조성물을 피하로 전달하는 증거는 보고되지 않았다.
현재까지, 파킨슨 병 치료를 위한 레보도파 및 카르비도파 전구약물의 피하 전달에 적합한 상업적으로 실행 가능한 약제학적 조성물에 대한 요구가 남아있다.
본 개시내용은 약 20:1의 레보도파 포스페이트 전구약물 대 카르비도파 포스페이트 전구약물의 비율을 포함하는 피하 투여에 적합한 안전하고 안정적인 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 피하 투여에 적합한 안정적인 액체를 제공한다. 특정 실시형태에서, 인간 대상체에게 투여될 때, 이러한 조성물은 Sinemet® 제품에 필적하는 경구 레보도파/카르비도파 요법과 유사한 레보도파의 유사한 약동학적 혈장 노출을 달성한다. 이러한 약동학적 혈장 노출은 시간이 지남에 따라 지속된다. 더욱이, 이러한 조성물은 안전하며, 인간 대상체에서 잘 관용된다. 이러한 양태에서 볼 때, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 레보도파 포스페이트 전구약물 및 카르비도파 포스페이트 전구약물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 피하 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 레보도파 포스페이트 전구약물 대 카르비도파 포스페이트 전구약물의 중량기준 중량비는 약 20:1이며, 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 6.5 내지 약 9.0의 pH를 갖는 수성 액체 조성물이다.
따라서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이며:
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00001
, 및
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00002
,
여기서, 화합물 (A-1) 대 화합물 (B-1)의 중량 대 중량비는 약 20:1이며, 상기 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이며:
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00003
, 및
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00004
,
여기서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이고; 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하고,
여기서, 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 대 1임을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 안정한 액체 약제학적 조성물에 관한 것이며:
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00005
,
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00006
,
및 물;
여기서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이고;
여기서, 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하고,
여기서, 상기 조성물은 항산화제가 실질적으로 없다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이며:
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00007
, 및
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00008
,
여기서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이고;
여기서, 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하고,
여기서, 상기 조성물은 25℃에서 5일 후 5℃에서 30일 후 6.5 내지 9.0의 pH에서 약 5.4% w/w 미만의 DHPPA-P를 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 개시내용은 하기 실시형태에 관한 것이다.
실시형태 1. 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물로서:
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00009
, 및
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00010
,
여기서, 화합물 (A-1) 대 화합물 (B-1)의 중량 대 중량비는 약 20:1이며, 상기 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합한, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 상기 화합물 (A-1)의 농도는 약 216 mg/mL 내지 약 264 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물 (B-1)의 농도는 9.6 mg/mL 내지 약 13.2 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 4. 실시형태 1에 있어서, 상기 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 6. 실시형태 1에 있어서, 상기 화합물 (A-1)의 농도는 324 mg/mL 내지 396 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 16.2 mg/mL 내지 19.8 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 7. 실시형태 6에 있어서, 상기 화합물 (A-1)의 농도는 약 360 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 18 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 8. 실시형태 6 또는 7에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 6.57 내지 8.03 레보도파 대 약 1 카르비도파임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 레보도파 대 약 1 카르비도파임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 성인 인간 집단에 대한 약제학적 조성물의 연속 피하 투여로 인해 투여 후 2~16시간에 걸쳐 약 0.3 이하의 변동도(degree of fluctuation)를 갖는 레보도파의 평균 혈장 농도를 달성하며, 여기서, 변동도는 주어진 기간 동안 ([Cmax-Cmin]/Cave)로 정의되는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 성인 인간 집단에 대한 약제학적 조성물의 연속 피하 투여로 인해 투여 후 2~72시간에 걸쳐 약 0.40의 변동도를 갖는 레보도파의 평균 혈장 농도를 달성하며, 여기서, 변동도는 주어진 기간 동안 ([Cmax-Cmin]/Cave)로 정의되는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 5.5% 이하의 산소를 포함하는 기체 헤드스페이스를 갖는 바이알 내에 존재하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 14. 실시형태 13에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 pH는 약 6.8 내지 약 7.8인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 항산화제가 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 아르기닌이 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25℃에서 5일 후 5℃에서 30일 후에 6.5 내지 9.0의 pH에서 카르비도파 4' 모노포스페이트에 대해 약 5.4% w/w 미만의 DHPPA-P를 포함하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 아스코르브 산 또는 아스코르브 산의 약제학적으로 허용되는 염이 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 글루타티온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 디아세틸 시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 중아황산나트륨, 또는 이들의 임의의 조합이 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 항산화제가 실질적으로 없으며, 상기 조성물은 pH 중성 조건에서 25℃에서 5일 저장 후 5℃ 조건에서 30일 후 약 15 마이크로그램/mL 미만의 하이드라진을 포함하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 21. 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물로서:
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00011
,
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00012
,
및 물;
여기서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이고; 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하고,
여기서, 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 대 1임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 22. 실시형태 21에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 2℃ 내지 8℃ 온도에서 1기압에서 약 9% 미만의 산소를 갖는 10-cc 바이알에서 적어도 3개월 동안 안정한, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 23. 실시형태 22에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 24. 실시형태 23에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.8 내지 약 7.8인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 25. 실시형태 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이알은 바이알 헤드스페이스 내에 약 5.5% 미만의 산소를 갖는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 26. 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물로서:
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00013
,
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00014
,
및 물;
여기서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이고;
여기서, 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하고,
상기 약제학적 조성물은 항산화제가 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 27. 실시형태 26에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 대 약 1임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 28. 실시형태 27에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 2℃ 내지 8℃ 온도에서 1기압에서 약 9% 미만의 산소를 갖는 10-cc 바이알에서 적어도 3개월 동안 안정한, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 29. 실시형태 26 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 30. 실시형태 29에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.8 내지 약 7.8인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 31. 실시형태 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이알은 약 5.5% 미만의 산소를 갖는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 32. 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물로서:
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00015
, 및
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00016
;
여기서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이고;
여기서, 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하고,
상기 약제학적 조성물은 25℃에서 5일 동안 저장한 후 5℃에서 30일 동안 저장한 후 6.5 내지 9.0의 pH에서 약 5.4% w/w 미만의 DHPPA-P를 포함하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 33. 실시형태 32에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 2℃ 내지 8℃ 온도에서 1기압에서 약 9% 미만의 산소를 갖는 10-cc 바이알에서 적어도 3개월 동안 안정한, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 34. 실시형태 32 또는 33에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 35. 실시형태 34에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.8 내지 약 7.8인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 36. 실시형태 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이알은 바이알 헤드스페이스 내에 약 5.5% 미만의 산소를 갖는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 37. 실시형태 32 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 대 1임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
실시형태 38. 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 파킨슨 병을 치료하는 방법.
실시형태 39. 실시형태 32의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 투여하여, 성인 인간에게 투여될 때 약 7.30 대 1의 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비를 제공하는 단계를 포함하는, 대상체에서 파킨슨 병을 치료하는 방법.
실시형태 40. 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 환자에게 기준선으로부터 적어도 46%까지 파킨슨 병의 증상을 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 기준선 점수로부터 대상체의 파킨슨 병 증상의 "오프(off)" 시간을 개선하는 방법.
실시형태 41. 청구항 21의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 대상체에게 기준선 운동 장애 사회-통합형 파킨슨 병 평가척도(Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS) 총 점수를 적어도 9 단위까지 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 기준선 MDS-UPDRS 점수를 갖는 대상체에서 MDS-UPDRS 총 점수를 개선하는 방법.
실시형태 42. 제21항의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 대상체에게 기준선 PDQ-39 점수를 적어도 6.9 단위까지 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 기준선 파킨슨 병 설문지-39 항목(PDQ-39) 요약 지수 점수를 갖는 대상체에서 삶의 질을 개선하는 방법.
실시형태 43. 제21항의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 대상체에게 기준선 PDSS-2 총 점수를 적어도 2 단위까지 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 기준선 파킨슨 병 수면 척도-2(PDSS-2) 총 점수를 갖는 대상체에서 수면을 개선하는 방법.
실시형태 44. 실시형태 38 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 피부 결절의 발생 없이 적어도 10일 동안 치료되는, 방법.
실시형태 44. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 레보도파 및 카르비도파를 함유하는 정제의 경구 투여를 받는 대상체와 비교하여 대상체에서 파킨슨 병 증상의 "오프" 시간의 발생률을 감소시키는 방법.
실시형태 45. 실시형태 44에 있어서, 대상체에서 파킨슨 병 증상의 "오프" 시간의 발생률은 문제있는 이상운동증 없이 "온(on)" 시간을 증가시키면서 감소되는, 방법.
본 개시내용의 추가 이점은 본 특허 출원을 읽음으로써 당업자에게 명백할 것이다. 하기 단락에 기재된 개시내용의 실시형태는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 좁히는 것으로 간주되어서는 안 된다.
도 1은 4:1의 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물을 피하 투여한 후 건강한 인간 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 수준의 혈장 시간-농도 프로파일이다.
도 2는 10:1의 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물을 피하 투여한 후 건강한 인간 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 수준의 혈장 시간-농도 프로파일이다.
도 3은 20:1의 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물을 피하 투여한 후 건강한 인간 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 수준의 혈장 시간-농도 프로파일이다.
도 4는 4:1 비율의 레보도파 및 카르비도파의 약제학적 조성물을 경구 투여한 후 건강한 인간 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 수준의 혈장 시간-농도 프로파일이다.
도 5는 20:1의 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물의 볼루스 용량을 피하 투여한 후 약제학적 조성물의 72-시간 용량의 연속 피하 주입하는 동안 건강한 인간 지원자에서 레보도파 혈장 수준의 혈장 시간-농도 프로파일(± 표준 편차)이다.
도 6은 4:1의 레보도파 대 카르비도파 비로 Duodopa®를 장내 투여한 후 인간 환자에서 레보도파 수준의 혈장 시간-농도 프로파일이다.
도 7은 피하 투여된 20:1 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 및 경구 투여된 4:1비율의 레보도파 및 카르비도파의 건강한 인간 지원자에서 레보도파 수준의 혈장 시간-농도 프로파일의 비교이다. 경구 레보도파 혈장 농도는 2배 증가했다.
도 8은 25℃에서 5일 및 5℃에서 30일후 pH에 따른 카르비도파 4'-모노포스페이트 농도에 대한 DHPPA-P 수준(%w/w)을 그래프로 나타낸 것이며, 여기서 %w/w는 카르비도파 4'-모노포스페이트의 양에 대한 DHPPA-P의 양에 100을 곱한 것이다.
도 9는 25℃에서 5일 및 5℃에서 65일후 pH에 따른 카르비도파 4'-모노포스페이트 농도에 대한 DHPPA-P 수준(%w/w)을 그래프로 나타낸 것이며, 여기서 %w/w는 카르비도파 4'-모노포스페이트의 양에 대한 하이드라진의 양에 100을 곱한 것이다.
도 10은 25℃에서 5일 및 5℃에서 30일후 pH에 따른 카르비도파 4'-모노포스페이트 농도에 대한 하이드라진 수준(%w/w)을 그래프로 나타낸 것이다
도 11은 25℃에서 5일 및 5℃에서 65일후 pH에 따른 카르비도파 4'-모노포스페이트 농도에 대한 하이드라진 수준(%w/w)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 주입 부위 평가 수치 척도에 대해 약제학적 조성물(20:1 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트) 및 위약을 10일 중 임의의 일에 받은 최고 등급에 의한 대상체의 백분율을 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 주입 부위 평가 문자 등급 척도에 대해 20:1 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물 및 위약을 10일 중 임의의 일에 받은 최고 등급에 의한 대상체의 백분율을 그래프로 나타낸 것이다.
도 14a는 환자에서 20:1 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물의 4-주 연속 피하 주입의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 임상 연구 A에 대한 연구 설계를 그래프로 나타낸 것이다.
도 14b는 환자에서 수치 척도를 사용한 주입 부위 등급의 임상 연구 A에 대한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 14c는 환자에서 문자 척도를 사용한 주입 부위 등급의 임상 연구 A에 대한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 14d는 환자에서 임상 연구 A에 대한 MDS-UPDRS 총 점수에서 기준선으로부터의 평균(SD) 변화를 보여주는 그래프이다.
도 14e는 환자에서 임상 연구 A에 대한 정기적으로 예정된 방문에서 "오프" 시간에 기준선으로부터의 평균(SD) 변화를 보여주는 그래프이다.
도 15는 20:1의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물의 볼루스 용량을 피하 투여한 후 24시간 동안 약제학적 조성물의 연속 피하 용량을 피하 투여한 후 건강한 인간 지원자에서 레보도파 혈장 수준의 혈장 시간-농도 프로파일(± 표준 편차)이다(임상 연구 B).
도 16a는 초기 볼루스 용량의 피하 투여 후, 20:1 레보도파 4' 모노포스페이트 대 카르비도파 4' 모노포스페이트의 비율을 갖는 약제학적 조성물의 다양한 용량의 72시간에 걸친 연속 피하 투여 후 파킨슨 병 환자에서 레보도파 혈장 수준의 혈장 시간-농도 프로파일이다.
도 16b는 초기 볼루스 용량의 피하 투여 후, 20:1 레보도파 4' 모노포스페이트 대 카르비도파 4' 모노포스페이트의 비율을 갖는 약제학적 조성물의 다양한 용량의 72시간에 걸친 연속 피하 투여 후 파킨슨 병 환자에서 카르비도파 혈장 수준의 혈장 시간-농도 프로파일이다.
도 17은 20:1의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물의 볼루스 용량을 피하 투여한 후 24시간 동안 약제학적 조성물의 연속 피하 용량을 피하 투여한 후 건강한 인간 지원자에서 카르비도파 혈장 수준의 혈장 시간-농도 프로파일(± 표준 편차)이다(임상 연구 B).
도 18은 24시간에 걸쳐 4:1의 레보도파 대 카르비도파의 비율로 Duodopa®를 장내 투여한 후 인간 환자에서 카르비도파 수준의 혈장 시간-농도 프로파일이다.
도 19는 건강한 인간 지원자에서 복부, 팔 및 허벅지에 대한 피하 주입 후 평균 레보도파 약동학적 프로파일을 비교하는 그래프이다(임상 연구 B).
도 20은 건강한 인간 지원자에서 복부, 팔 및 허벅지에 대한 피하 주입 후 평균 카르비도파 약동학적 프로파일을 비교하는 그래프이다(임상 연구 B).
도 21은 경구 Sinemet®를 투여받은 환자와 비교하여 약제학적 조성물을 투여받은 1일 동안 "오프" 시간을 경험하는 환자의 백분율을 보여준다(임상 연구 B).
본 개시내용은 카르비도파 포스페이트 전구약물에 대한 레보도파 포스페이트 전구약물의 약 20:1 w/w의 투여 비를 갖는 약제학적 조성물을 인간에게 피하 투여하면 카르비도파 노출에 대한 유효 수준의 레보도파가 제공된다는 예상치 못한 발견을 기술한다. 이러한 조성물은 예상보다 놀랍도록 낮지만 여전히 치료학적으로 적절한 양의 카르비도파를 포함한다. 조성물에서 카르비도파 약물 부하의 감소는 카르비도파 분해와 관련된 모든 부산물을 감소시키고 따라서 조성물의 안정성을 증가시키고 안전성 프로파일을 개선한다는 점에서 환자에게 유익하다. 따라서, 본 개시내용은 피하 투여를 위한 레보도파 및 카르비도파 포스페이트 전구약물의 안정한 수성 약제학적 제형을 제공한다.
앞서 언급한 바와 같이, 피하 주입을 위한 생리학적으로 허용되는 pH에서 레보도파의 본질적으로 낮은 수용해도는 개선된 약제학적 조성물 및 치료 방법의 개발에 상당한 기술적 과제를 제시한다. 이러한 과제에는 예를 들어 필요한 pH 제한 내에서 적절한 투여량 및 제형 안정성을 달성하는 데 있어서의 어려움이 포함된다. 이러한 과제는 약제학적 조성물 및 치료 방법이 인간 환자의 뇌에서 도파민 수준의 약동학적으로 적절하고 약동학적으로 일관된 제어를 제공해야 한다는 요건으로 인해 더욱 복잡해진다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 카르비도파와 함께 또는 없이 레보도파를 투여하기 위한 이전 접근법의 과제를 극복했다. 이러한 약제학적 조성물은 파킨슨 병 및 관련 질환을 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 다양한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 생체 내에서 레보도파 및 카르비도파로 전환되는 레보도파 및 카르비도파 전구약물을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 연속 피하 투여에 의한 전달을 가능하게 한다. 이러한 피하 투여는 현재 Duodopa®/Duopa®로 시판되고 있는, 레보도파 대 카르비도파의 4:1 비율인 상업적으로 입수가능한 장(intestinal) 겔 제형과 유사한 연속적인 레보도파 정상 상태 혈장 농도를 유지할 수 있다. 더욱이, 이러한 연속 투여는 Sinemet®로 시판되는, 레보도파 대 카르비도파의 4:1 비율인 경구 정제 투여로 레보도파 정상-상태 혈장 약물 농도(CSS)의 현저한 변동을 본질적으로 제거하는 이점을 제공한다. 본 약제학적 제형은 또한 십이지장 내 투여된 겔 및 경구 요법에 비해 감소된 상대적인 카르비도파 농도를 갖는다. 본 개시내용의 약제학적 조성물 및 방법은 파킨슨 병 및 기타 관련 병태의 치료의 발전을 나타낸다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 현재 시판되는 십이지장 내 겔 요법과 유사하고 경구 요법으로 볼 수 있는 레보도파 CSS의 상당한 변동없이 연속적인 레보도파 정상 상태 농도(CSS)를 달성한다. 또한, 이러한 연속 레보도파 정상 상태 혈장 농도는 십이지장 내 투여에 필요한 경피 내시경 위루 포트의 외과적 이식을 필요로 하지 않으면서 본 개시내용의 약제학적 조성물로 달성된다. 또한, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 항산화제가 실질적으로 없는 동안 약 중성 pH 수준에서 낮은 수준의 하이드라진 및 DHPPA-P 분해물을 달성한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 25℃에서 약 5일 동안 및 5℃에서 약 30일 동안 저장 후 약 15 마이크로그램/mL 미만의 하이드라진을 방출한다. 이러한 약제학적 조성물은 항산화제를 사용하고 국제공개 WO 2018/15447호에 기재된 바와 같은 9.1 이상의 pH 수준을 갖는 조성물보다 유리하다.
레보도파 포스페이트 전구약물은 하기이다:
Figure pct00017
.
화합물 (A-1)의 화학명은 CAS 등록 번호 97321-87-4로 지정된, 레보도파-4'-모노포스페이트이다. 레보도파-4'-모노포스페이트의 국제 비독점 명칭은 포스레보도파(foslevodopa)이다.
카르비도파 포스페이트 전구약물은 하기이다:
Figure pct00018
.
화합물 (B-1)의 화학명은 CAS 등록 번호 28860-95-9로 지정된, 카르비도파-4'-모노포스페이트이다. 카르비도파-4'-모노포스페이트의 국제 비독점 명칭은 포스카르비도파(foscarbidopa)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특정 용어가 본 명세서에서 사용될 수 있다.
본원에서 숫자 범위가 언급되는 경우, 범위 내의 각각의 개재 숫자는 동일한 정밀도로 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 6 내지 9 범위의 경우, 6과 9 외에 숫자 7과 8이 고려되며, 6.0 내지 7.0 범위의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0이 명시적으로 고려된다.
단수 형태들은 문맥상 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" 또는 "B"를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "약"은 일반적으로 당업자가 인용된 값(즉, 동일한 기능 또는 결과를 가짐)과 동등하다고 간주할 수 있는 숫자 범위를 지칭한다. 많은 경우에, 용어 "약"은 가장 가까운 유효 숫자로 반올림된 숫자를 포함할 수 있다. 특정 예에서, 용어 "약"은 인용된 값의 ± 20% 내에, 예를 들어 인용된 값의 ± 15%, ± 10%, ± 7.5%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2% 또는 ± 1% 이내 속하는 값을 나타내기 위해 사용될 수 있다.
용어 "실질적으로 없는"은 부형제로서 첨가되지 않음을 의미한다.
용어 "pH 중성 조건"은 약 pH 6.8 내지 약 7.8을 의미한다.
용어 "안정한"은 약제학적 조성물이 pH 중성 조건에서 25℃에서 5일 동안 저장한 후 5℃에서 30일 동안 저장한 후 약 15 마이크로그램/mL 미만의 하이드라진을 포함함을 의미한다.
용어 "기준선"은 연구된 요법의 투여 직전에 표적 변수의 첫 번째 측정을 의미한다.
용어 "용기"는 임의의 적합한 재료를 사용하여 제조된 임의의 코팅되거나 코팅되지 않은 적합한 용기를 의미하고, 바이알, 카트리지, 주사기, 병, 및 유리, 플라스틱 및/또는 임의의 조합과 같은 재료를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 용어들 "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은 하나 이상의 다른 그러한 특징을 제외하지 않고 인용된 특징의 포함을 나타내도록 배타적이 아니라 포괄적으로 해석되어야 한다는 근거와 명확한 이해를 바탕으로 사용된다.
용어 "환자", "대상체", "개인" 등은 인간을 지칭한다.
약제학적 부형제와 관련하여 사용되는 용어 "담체"는 약제학적 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 보존제, 코팅, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염에는: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸-비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된, 산 부가염; 및 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성되는; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민 등과 배위하는 염이 포함된다. 이러한 염은 국제공개 WO 2016/065019 A1호에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 수성 담체에 레보도파 포스페이트 전구약물 및 카르비도파 포스페이트를 포함하고, 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하다. 약제학적 조성물은 약 20 내지 약 1의 레보도파 4'-모노포스페이트 대 카르비도파 4'-모노포스페이트의 비를 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 240 mg/mL의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 약 12 mg/mL의 카르비도파 4'-모노포스페이트를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 360 mg/mL의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 약 18 mg/mL의 카르비도파 4'-모노포스페이트를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 60 mg/mL의 4'-모노포스페이트 및 약 3 mg/mL의 카르비도파 4'-모노포스페이트를 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물 중 화합물 (A-1)의 농도는 216 mg/mL 내지 264 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이다. 일 실시형태에서, 조성물 중 화합물 (B-1)의 농도는 9.6 mg/mL 내지 13.2 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이다. 일 실시형태에서, 조성물 중 화합물 (A-1)의 농도는 216 mg/mL 내지 264 mg/mL이고, 조성물 중 화합물 (B-1)의 농도는 9.6 mg/mL 내지 13.2 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이다. 따라서, 일 실시형태에서, 조성물 중 화합물 (A-1)의 농도는 216 mg/mL 내지 264 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이다. 일 실시형태에서, 조성물 중 화합물 (B-1)의 농도는 9.6 mg/mL 내지 13.2 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이다. 일 실시형태에서, 조성물 중 화합물 (A-1)의 농도는 216 mg/mL 내지 264 mg/mL이고, 조성물 중 화합물 (B-1)의 농도는 9.6 mg/mL 내지 13.2 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이다. 따라서, 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 240 mg/mL의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 약 12 mg/mL의 카르비도파 4'-모노포스페이트를 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물 중 화합물 (A-1)의 농도는 324 mg/mL 내지 396 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 360 mg/mL이다. 일 실시형태에서, 조성물 중 화합물 (B-1)의 농도는 16.2 mg/mL 내지 19.8 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (B-1)의 농도는 약 18 mg/mL이다. 일 실시형태에서, 조성물 중 화합물 (A-1)의 농도는 324 mg/mL 내지 396 mg/mL이고, 조성물 중 화합물 (B-1)의 농도는 16.2 mg/mL 내지 19.8 mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 360 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 18 mg/mL이다. 따라서, 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 360 mg/mL의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 약 18 mg/mL의 카르비도파 4'-모노포스페이트를 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 60 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 3 mg/mL이다. 따라서, 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 60 mg/mL의 4'-모노포스페이트 및 약 3 mg/mL의 카르비도파 4'-모노포스페이트를 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 중화제를 사용하여 제조된다. 일 실시형태에서, 중화제는 수산화나트륨이다. 또 다른 실시형태에서, 중화제는 수산화칼륨이다. 본원에 기재된 바와 같이, 약제학적 조성물은 6.5 내지 9.2 사이에서 0.1씩 증가하는 pH 값을 포함하여, 약 6.5 내지 약 pH 9.2의 최종 pH를 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 6.8 내지 약 7.8의 최종 pH(예를 들어, 물로 재구성후)를 갖는다. 따라서, 약제학적 조성물은 약 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 또는 7.8로부터 선택되는 최종 pH를 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 7.0 내지 약 7.5의 최종 pH를 갖는다. 따라서, 약제학적 조성물은 약 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 또는 7.5로부터 선택되는 최종 pH를 가질 수 있다.
레보도파 및 카르비도파 포스페이트 전구약물을 포함하는 제형은 산화 및/또는 분해를 거쳐 하이드라진 및/또는 2-메틸-3-(3,4-디하이드록시페닐)-프로피온산(DHPPA-P)과 같은 다양한 분해물의 방출을 초래할 수 있다. 예를 들어, 하이드라진은 카르비도파 4'-모노포스페이트의 산화적 분해로 인해 생성될 수 있다. 하이드라진은 불순물로 간주되며, 약제학적 조성물에서 하이드라진의 방출이 조절되어야 한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 실온, 예를 들어 25℃에서 약 5일 동안, 및 냉장 조건에서, 예를 들어 약 5℃에서 약 30일 동안 저장한 후 약 0.50 mg/mL 미만의 DHPPA-P를 방출한다.
또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 25℃에서 약 5일 동안 저장 후, 5℃에서 30일 동안 저장한 후 6.5 내지 9.0의 pH에서 약 5.4% w/w 미만의 DHPPA-P를 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 실온, 예를 들어 25℃에서 약 5일 동안, 및 냉장 조건에서, 예를 들어 약 5℃에서 약 30일 동안 저장한 후 약 15 마이그로그램/mL 미만의 하이드라진을 방출한다. 따라서, 예를 들어, 약제학적 조성물은 pH 중성 조건에서 25℃에서 5일 동안 저장한 후 5℃에서 30일 동안 저장한 후 약 15 마이크로그램/mL 미만의 하이드라진을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 1 기압에서 헤드 스페이스에 산소가 약 9% 미만인 10-cc 바이알(예를 들어, 15cc 또는 20cc 바이알 사용)에서, 냉장 조건, 예를 들어 2℃ 내지 8℃의 온도 및 확립된 동등한 조건에서 (예를 들어, 상기에 명시된 측정하에) 적어도 3개월 동안 안정하다. 바람직하게는 바이알(예를 들어, 15 cc 또는 20 cc 바이알)은 1 기압에서 약 5.5% 미만의 산소를 포함한다. 조성물을 저장하기 위한 바이알 또는 다른 적합한 용기 내의 산소는 질소 또는 임의의 적합한 불활성 가스로 퍼징함으로써 약 9% 미만의 산소로 퍼징될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 인간 대상체에게 투여 후 바람직한 약동학을 나타낸다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 6.57 내지 8.03 레보도파 대 약 1 카르비도파임을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 레보도파 대 약 1 카르비도파임을 제공한다. 특히, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 (예를 들어, 연속 피하 투여 후) 매우 안정한 상태 혈장 수준의 레보도파를 제공할 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 성인 인간 집단에 대한 약제학적 조성물의 연속 피하 투여로 인해 투여 후 2~16시간에 걸쳐 약 0.3 이하의 변동도를 갖는 레보도파의 평균 혈장 농도를 달성하며, 여기서, 변동도는 주어진 기간 동안 ([Cmax-Cmin]/Cave)로 정의된다. 또 다른 실시형태에서, 성인 인간 집단에 대한 조성물의 연속 피하 투여로 인해 투여 후 2~72시간에 걸쳐 약 0.40의 변동도를 갖는 레보도파의 평균 혈장 농도를 달성하며, 여기서, 변동도는 주어진 기간 동안 ([Cmax-Cmin]/Cave)로 정의된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 항산화제가 실질적으로 없다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 아르기닌이 실질적으로 없다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 아스코르브 산 또는 아스코르브 산의 약제학적으로 허용되는 염이 실질적으로 없다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 글루타티온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 디아세틸 시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 중아황산나트륨, 또는 이들의 임의의 조합이 실질적으로 없다.
본 개시내용은 또한 본 약제학적 조성물이 사용되는 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 양태에서 볼 때, 본 개시내용은 약제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다. 또한 치료에서 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 특히, 본 개시내용은 본원에 개시된 조성물을 사용하여 레보도파 및 카르비도파에 반응하는 병태, 예컨대 파킨슨 병의 치료 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 파킨슨 병을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 파킨슨 병의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다. 파킨슨 병의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조에서 화학식 (A-1)의 화합물 및 화학식 (B-1)의 화합물의 용도가 추가로 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 치료는 약제학적 조성물을 성인 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 투여는 약 7.30 대 1의 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비를 제공한다. 다른 양태들 및 실시형태에서, 본 개시내용은 파킨슨 병의 특정 측정이 개선되는 방법을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 환자에게 기준선으로부터 적어도 46%까지 파킨슨 병의 증상을 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 파킨슨 병 증상의 "오프" 시간을 개선하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 운동 장애 사회-통합형 파킨슨 병 평가척도(MDS-UPDRS) 총 점수를 갖는 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 대상체에게 기준선 MDS-UPDRS 총 점수를 적어도 9 단위까지 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 파킨슨 병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 기준선 파킨슨 병 설문지-39 항목(PDQ-39) 요약 지수 점수를 갖는 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 대상체에게 기준선 PDQ-39 점수를 적어도 6.9 단위까지 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 파킨슨 병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 기준선 파킨슨 병 수면 척도-2(PDSS-2) 총 점수를 갖는 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 대상체에게 기준선 PDSS-2 총 점수를 적어도 2 단위까지 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 파킨슨 병을 치료하는 방법을 제공한다. 실시형태에서, 본원에 개시된 치료는 대상체의 피부 결절의 발생 없이 적어도 10일 동안 계속될 수 있다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 레보도파 및 카르비도파를 함유하는 정제의 경구 투여를 받는 대상체와 비교하여 대상체에서 파킨슨 병 증상의 "오프" 시간의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 액상 약제학적 투여 제형 함유에 적합한 즉시 사용 가능한 바이알 또는 카트리지 또는 용기 또는 인클로저에 관한 것이다. 이러한 함유로 인해 (예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물에) 레보도파 포스페이트 전구약물 및 카르비도파 포스페이트 전구약물 중 하나 이상을 함유하는 액상 제형을 보유하는 기능이 제공될 수 있다. 바이알은 또한 레보도파 포스페이트 전구약물 및/또는 카르비도파 포스페이트 전구약물의 분말 형태를 저장하는 역할을 할 수 있어, 여기서, 수성 비히클을 사용하여 재구성하면 용기를 인출하거나 주입할 준비가 된다. 안정한 약제학적 조성물은 약 216 mg/mL 내지 약 264 mg/mL의 레보도파-4'-모노포스페이트 농도, 약 9.6 mg/mL 내지 약 13.2 mg/mL의 카르비도파-4'-모노포스페이트 농도를 포함한다.
본 개시내용은 또한 액상 약제학적 투여 제형 함유에 적합한 즉시 사용 가능한 바이알 또는 카트리지 또는 용기 또는 인클로저에 관한 것이다. 이러한 함유로 인해 레보도파 포스페이트 전구약물 및 카르비도파 포스페이트 전구약물 중 하나 이상을 함유하는 액상 제형을 보유하는 기능이 제공될 수 있다. 바이알은 또한 레보도파 포스페이트 전구약물 및/또는 카르비도파 포스페이트 전구약물의 분말 형태를 저장하는 역할을 할 수 있어, 여기서, 수성 비히클을 사용하여 재구성하면 용기를 인출하거나 주입할 준비가 된다.
위에서 언급한 바와 같이, 카르비도파는 레보도파를 대사하는 방향족-L-아미노산 데카르복실라제(DDC) 효소를 억제함으로써 레보도파 노출을 개선하기 위해 레보도파와 함께 투여된다. 과거에는 DDC 효소를 억제하기 위해 레보도파와 카르비도파를 4:1 비율로 경구 투여하는 것이 사용되었다. 하 투여용 레보도파 포스페이트 전구약물 및 카르비도파 포스페이트 전구약물을 포함하는 조성물의 개선된 비율은 인간에서 관찰된 레보도파 대 카르비도파 혈장 노출 비율을 기준으로 약 20:1인 것으로 밝혀졌다. 레보도파 포스페이트 전구약물 및 카르비도파 포스페이트 전구약물을 포함하는 조성물의 중량비로 20:1을 사용하는 이점은 과도한 카르비도파 전구약물 투여량이 감소된다는 점이다.
실시예 1A
건강한 대상체의 안전성, 내약성 및 약동학
본 실시예는 20:1 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물이 안전함을 입증하고, 또한 그의 약동학을 평가한다.
방법론
16시간에 걸쳐 단일 연속 피하 주입(CSCI)으로 전달된 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해, 총 8명의 건강한 노인(45~75세) 인간 대상체가 단일 맹검, 위약 대조, 3기 교차 설계 임상 연구에 참여하였다. 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 조성물 또는 위약의 각 용량을 이동식 펌프에 연결된 주입 셋트를 통해 16-시간에 걸쳐 일정한 속도로 전달된 복부에 단일 CSCI로서 단일 맹검 방식으로 투여하였다. 요법들 A, B, C 및 D는 각각 640/160 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트, 640/64 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트 CSCI, 640/32 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트 CSCI, 또는 위약 CSCI로 구성되며, 16시간에 걸쳐 일정한 속도로 복부에 전달된다. 카테타 프라이밍전, 주입전(0시간), 및 주입 시작후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 26 및 28시간 후에 8명의 건강한 노인(45~75세) 대상체 각각으로부터 약동학적 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하였다.
집단
자격을 갖춘 대상체는 45세 내지 75세의 건강한 남성 및 여성 지원자였다. 여성인 경우, 대상체는 적어도 1년 동안 폐경이거나, 외과적으로 무균상태여야 한다. 제외 기준에는 중요한 피부 상태 또는 장애(예를 들어, 건선, 아토피 피부염 등)의 이력 또는 최근의 일광 화상, 여드름, 흉터 조직, 타투, 열린 상처, 브랜딩, 또는 착색의 증가가 포함되었다.
안전성 결과
위약을 받은 대상체와 비교하여, 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 조성물의 CSCI 주입 또는 볼루스 주입 후 치료-긴급 부작용의 특성 또는 빈도와 관련하여 어떠한 패턴도 분명하지 않았다. 시험된 모든 요법은 대상체들이 잘 견뎌냈다. 부작용이나 실험실 결과에 대한 관련 패턴은 보고되지 않았다. 혈압이나 맥박수에 대한 개별 측정이나 ECG의 정량적 측정에 대한 주목할 만한 관찰은 없었다.
약동학적 결과
도 1~3에 도시된 바와 같이, 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 조성물은 각각 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 4:1(요법 A, 도 1); 10:1(요법 B, 도 2); 및 20:1(요법 C, 도 3)의 다양한 비율의 w/w로 건강한 인간 지원자에게 피하 전달되었다. 피하로 전달된 레보도파 4'-모노포스페이트 대 카르비도파 4'-모노포스페이트의 각 비율에 대한 시간-농도 혈장 수준 프로파일(도 1~3)을 동일한 사람에게 레보도파와 카르비도파를 4:1레보도파:카르비도파의 중량비로 경구 투여하여 수득된 레보도파 및 카르비도파 혈장 수준의 시간-농도 프로파일과 비교하였다(도 4). 또한, 20:1 비율로 레보도파 4'-모노포스페이트와 카르비도파 4'-모노포스페이트를 피하 투여하여 얻은 레보도파 혈장 수준의 건강한 인간 지원자의 시간-농도 프로파일(도 5)을 Duodopa®를 4:1레보도파:카르비도파의 중량비로 십이지장내 투여하여 수득된 레보도파 혈장 수준의 환자내 시간-농도 프로파일과 비교하였다(도 6). 또한, 20:1 w/w 비율로 레보도파 4'-모노포스페이트와 카르비도파 4'-모노포스페이트를 피하 투여하여 얻은 레보도파 혈장 수준의 건강한 인간 지원자의 시간-농도 프로파일을 레보도파와 카르비도파를 4:1레보도파:카르비도파의 w/w 비로 경구 투여하여 수득된 레보도파 혈장 수준의 환자내 시간-농도 프로파일과 비교하였다(도 7).
도 1은 4:1의 w/w 비율로 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트(640 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/160 mg 카르비도파 4'-모노포스페이트)를 포함하는 조성물의 CSCI 피하 투여 후 건강한 인간 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 혈장 수준의 시간-농도 프로파일을 제공한다. 건강한 노인 지원자는 레보도파 4'-모노포스페이트 대 카르비도파 4'-모노포스페이트를 4:1 비율로 투여받았다. 도 1에 도시된 바와 같이, 레보도파 AUC (0-t)/카르비도파 AUC (0-t)의 혈장 노출 비율은 4:1의 w/w 비율로 투여된 경구 레보도파 및 카르비도파의 경우 7.39 대 1와 비교되는 1.79:1이었다(도 4).
도 2는 10:1의 w/w 비율로 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트(640 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/64 mg 카르비도파 4'-모노포스페이트)를 포함하는 조성물의 연속 피하 주입 후 건강한 노인 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 혈장 수준의 시간-농도 프로파일을 제공한다. 노출 비율 분석 결과, 레보도파:카르비도파 혈장 노출 비율 AUC (0-t)/카르비도파 AUC (0-t)가 4:1의 w/w 비율로 투여된 경구 레보도파 및 카르비도파의 경우 7.39:1에 비해 3.94:1이었다(도 4).
놀랍게도, 20:1 투여 비율(640 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/32 mg 카르비도파 4'-모노포스페이트)이 4:1 비율로 투여된 경구 레보도파 및 카르비도파(예를 들어, Sinemet®)와 유사한 피하 투여된 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트에 대한 레보도파 대 카르비도파 노출 비율을 생성할 수 있다는 것이 발견되었다. 도 3은 인간에게 레보도파-4'-모노포스페이트 및 카르비도파-4'-모노포스페이트를 포함하는 약제학적 조성물의 연속 피하 주입 투여 후 건강한 인간 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 혈장 수준의 시간-농도 프로파일을 제공한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 조성물의 CSCI 투여는 20:1의 w/w 비율(640 mg 레보도파 4'-모노포스페이트 대 32 mg 카르비도파 4'-모노포스페이트)에서 4:1 경구 레보도파 대 카르비도파 투여에 대한 비슷한 레보도파/카르비도파 노출 비율을 초래한다는 예상치 못한 발견을 가져왔다(도 4). 노출 비율은 레보도파 AUC0-t/카르비도파 AUC0-t로 계산되었다. 노출 비율 분석의 결과는 예상치 않게 레보도파:카르비도파 혈장 노출 비율이 20:1의 w/w 비율로 피하 투여된 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트를 포함하는 조성물에 대해 7.30 대 1 ng*h/mL임을 보여주며, 이는 4:1의 w/w 비율로 투여된 경구 레보도파 및 카르비도파(예를 들어, Sinemet®)에 대한 7.39 대 1 값의 약 99% 또는 0.09(단위) 이내이다(도 4). 또한, 20:1 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 조성물은 4:1 레보도파 4'-모노포스페이트 대 카르비도파 4'-모노포스페이트 비율과 비교하여 하이드라진 노출이 약 80% 전체 이론적 감소되며, 이는 유익하게도 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 고정된 부피 조성에서 더 많은 레보도파 4'-모노포스페이트를 허용한다.
도 4는 4:1의 w/w 비율의 레보도파 및 카르비도파의 조합을 경구 투여한 후 건강한 노인 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 혈장 수준의 시간-농도 프로파일을 제공한다. 공개 라벨 연구에서 총 300/75 mg 레보도파/카르비도파를 100/25 mg 레보도파/카르비도파의 3회 분할 용량으로 8명의 건강한 노인(45~75세) 인간 대상체에게 경구 투여하였다. 0, 5 및 10시간에 투여량을 투여하였다. 혈액 샘플은 약동학적 분석을 위해 첫 번째 투여 전(0시간) 및 1일에 최초 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 두 번째 투여 전(5시간), 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.5, 7, 8, 9, 세 번째 투여 전(10시간), 10.25, 10.5, 10.75, 11, 11.5, 12, 13, 14, 15, 19, 및 24시간 후에 수집하였다.
결과
도 5는 시간-농도 프로파일을 제공하고, 표 1은 5분에 걸쳐 초기 볼루스 주입으로 20:1의 w/w 비율로 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물(960 mg/48 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트)을 피하 투여한 후 72시간에 걸쳐 연속 피하 주입한 후 건강한 노인 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 혈장 수준의 약동학적 매개변수를 제공한다.
Figure pct00019
표 2에 나타낸 바와 같이, 조성물(960 mg/48 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트)의 72시간에 걸친 연속 피하 주입은 2~16시간에 걸쳐 약 0.3 이하의 변동도를 갖는 레보도파의 평균 혈장 농도를 달성하며, 여기서, 변동도는 2시간 내지 72시간의 주어진 시간 동안 ([Cmax-Cmin]/Cave)로 계산된다. Cmax는 조성물(960 mg/48 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트)의 연속 피하 주입 후 달성된 레보도파의 최대(또는 피크) 혈장 농도이다. Cmin는 조성물(960 mg/48 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트)의 연속 피하 주입 동안 레보도파의 2시간 내지 72시간 관찰된 최소 혈장 농도이다. Cave는 조성물(960 mg/48 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트)의 연속 피하 주입 동안 관찰된 레보도파의 평균 혈장 농도이다.
조성물(960 mg/48 mg 레보도파 4'-모노포스페이트/카르비도파 4'-모노포스페이트)의 72시간에 걸친 연속 피하 주입은 투여 동안 2~72시간에 걸쳐 약 0.4 이하의 변동도를 갖는 레보도파의 안정한 혈장 농도를 달성하며, 여기서, 변동도는 주어진 시간 동안 ([Cmax-Cmin]/Cave)로 정의된다. 낮은 레보도파 농도 정상 상태(Css) 노출 변동(ng/mL)은 십이지장 내 투여가 필요한 현재 치료 표준인 Duodopa®(4:1 비율의 레보도파 대 카르비도파 일수화물)에서 볼 수 있는 것과 유사했다.
Figure pct00020
도 6은 4:1 레보도파 대 카르비도파의 비율로 Duodopa®을 십이지장내 투여를 통해 수득된 레보도파 혈장 수준의 환자에서의 시간-농도 프로파일을 제공한다. 도 5 및 6의 비교는 20:1의 w/w 비율로 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트를 포함하는 약제학적 조성물을 피하 투여한 후 건강한 노인 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 혈장 수준의 시간-농도 프로파일이 Duodopa®에 비해 시간이 지남에 따라 혈장내 보다 안정적인 레보도파 농도를 제공함을 보여준다.
도 7은 20:1 비율 w/w의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물을 연속 피하 주입한 후 건강한 노인 지원자에서 레보도파 혈장 수준의 시간-농도 프로파일을 경구 투여되는 4:1의 w/w 비율의 레보도파 및 카르비도파의 조합을 포함하는 약제학적 조성물과 비교한 것이다. 구강 레보도파 노출 데이터는 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 약제학적 조성물에 의해 달성된 평균 레보도파 노출과 일치하도록 확대(2 배)되었다. 도 7에 도시된 바와 같이, 20:1 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 피하 투여된 약제학적 조성물(실선)은 최소 정상 상태 변동 내 정상 상태 노출에서 레보도파 혈장 농도를 유지하는 능력을 입증하며, 24시간 동안 레보도파 혈장 노출을 유지하는 반면, 경구용 레보도파 혈장 농도(점선)는 시간이 지남에 따라 변동하였다.
실시예 1B
파킨슨 병 대상체에서 72-시간 피하 주입의 안전성, 내약성 및 약동학
본 실시예는 20:1 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물이 안전함을 입증하고, 또한 72시간에 걸쳐 그의 약동학을 평가한다.
방법론
72시간에 걸쳐 단일 연속 피하 주입(CSCI)으로 전달된 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해, 단일-맹검, 단일-용량 증량 연구에서 파킨슨 병을 앓고 있는 대략 16명의 대상체에서 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트 및 위약의 약제학적 조성물의 피하 주입을 평가하였다.
각 그룹에서 최대 4명의 대상체를 포함하는 4개의 치료 그룹은 20:1(200 mg/10 mg)의 비율로 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물의 볼루스 용량을 받은 후 주입 펌프를 통해 CSCI에 의해 20:1의 비율로 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물의 72-시간 용량을 받았다. 첫 번째 그룹은 960/48 mg, 두 번째 그룹은 2400/120 mg, 세 번째 그룹은 3600/180 mg, 네 번째 그룹은 4800/240 mg의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물을 주입 펌프를 통해 CSCI에 의해 받았다.
집단
자격을 갖춘 대상체는 레보도파 반응성이고, 일반적으로 건강하며, 안정된 경구 레보도파 요법을 하루에 적어도 3회 투여받는 특발성 파킨슨 병 진단을 받은 45 내지 85세의 성인 남성 및 여성 대상체이다.
도 16a 및 도 16b에 도시된 바와 같이, 레보도파 4' 모노포스페이트 대 카르비도파 4' 모노포스페이트의 비율이 20:1인 약제학적 조성물의 다양한 용량으로부터 레보도파 및 카르비도파 각각의 평균 측정 농도는 72시간 동안 일정하게 유지되었다.
실시예 2
안정성
본 실시예는 20:1 비율의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트의 약제학적 조성물이 시간이 지남에 따라 안정함을 입증한다.
방법론
화학식 (A-1)의 구조에 상응하는 레보도파 4'-모노포스페이트 전구약물 및 화학식 (B-1)의 구조에 상응하는 카르비도파 4'-모노포스페이트 전구약물, 물 및 최종 측정된 pH를 얻는데 충분한 중화제를 포함하는 다양한 수성 약제학적 조성물은 표 3에 제시된 바와 같이 제조되었다. 표 3에 제시된 제형을 갖는 약제학적 조성물을 제조하고, 약 11 mL의 총 액체 부피에 대해 10-cc 바이알(약 13.5 mL의 최대 충전 부피를 가짐)에 채우고, 나머지 바이알 부피를 질소로 퍼지하여 약 5.5% 산소 헤드스페이스를 남겼다.
Figure pct00021
DHPPA-P 및 하이드라진의 양을 별도로 측정하였다. 하이드라진 수준의 측정은 하이드라진에서 벤잘라진으로의 유도체화를 기반으로 했으며, 방법에는 하이드라진 및 DHPPA-P를 측정하기 위해 자외선(UV) 검출 기능이 있는 구배 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 포함되었다.
안정성 결과
표 4~7은 표 3의 제형 1~16에 대해 시간에 따른 측정된 DHPPA-P 및 하이드라진 방출을 각각 보여준다. DHPPA-P는 mg/mL 및 %w/w로 측정되었다. %w/w는 카르비도파 4'-모노포스페이트의 양당 DHPPA-P의 양에 100을 곱한 값으로 계산되었다. 하이드라진은 마이크로그램/mL 및 %w/w로 측정되었다. %w/w는 카르비도파 4'-모노포스페이트의 양당 하이드라진의 양에 100을 곱한 값으로 계산되었다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
표 4~7에 개시된 결과들은 도 8~11에 도시된 바와 같이 등고선 플롯으로 플롯되었다. 도 8은 25℃에서 5일 + 5℃에서 30일 후 pH에 따른 카르비도파 4'-모노포스페이트 양에 대한 DHPPA-P 수준(%w/w)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 25℃에서 5일 + 5℃에서 65일 후 pH에 따른 카르비도파 4'-모노포스페이트 양에 대한 DHPPA-P 수준(%w/w)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 25℃에서 5일 + 5℃에서 30일 후 pH에 따른 카르비도파 4'-모노포스페이트 양에 대한 하이드라진 수준(%w/w)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 25℃에서 5일 + 5℃에서 65일 후 pH에 따른 카르비도파 4'-모노포스페이트 양에 대한 하이드라진 수준(%w/w)을 그래프로 나타낸 것이다
도 8 및 9에 도시된 바와 같이, 더 높은 농도의 카르비도파 4'-모노포스페이트 및 더 낮은 pH에서, DHPPA-P 수준은 더 낮다.
도 10 및 11에 도시된 바와 같이, 하이드라진 수준은 더 높은 pH 값에서 더 낮다. 약 6.5 내지 9.0의 최종 pH 값에서 약 240 mg/mL의 레보도파 4'-모노포스페이트 및 12 mg/mL의 카르비도파 4'-모노포스페이트(분자량 기준 약 170 mg 레보도파)의 농도를 갖는 제형은 낮은 수준의 DHPPA-P 및 하이드라진을 나타냈다.
실시예 3
24시간 동안 건강한 지원자에서 레보도파 및 카르비도파 전구약물의 연속 피하 주입: 1년 노출을 시뮬레이션하기 위한 10일에 걸친 안전성 및 내약성
본 연구는 화학식 (A-1)의 구조에 상응하는 레보도파 4'-모노포스페이트 전구약물 및 화학식 (B-1)의 구조에 상응하는 카르비도파 4'-모노포스페이트 전구약물을 포함하는 수성 약제학적 조성물(전구약물 조합)의 24시간 연속 피하 주입의 안전성 및 국소 내약성을 평가하기 위해 설계되었다. 본 연구는 건강한 지원자의 복부의 제한된 영역에 연속 10일 동안 약제학적 조성물을 투여함으로써 1년 노출을 시뮬레이션하였다.
방법론
본 연구는 600 mg의 레보도파와 동일한 부피의 식염수를 24-시간 연속 피하 주입을 통해 동시에 10일 동안 복부의 반대쪽에 제공하기에 충분한 약제학적 조성물을 받은 건강한 지원자에 대한 1상, 무작위, 위약-대조 연구였다. 본 연구는 표 8에 제시된 바와 같이 3개의 기간으로 구성되었다.
Figure pct00026
표 8에 개시된 바와 같이, 스크리닝 기간은 28일 동안 지속되었으며, 환자가 적격성 및 기준을 충족하는지 확인하고 병력 및 기준 임상 평가를 수집하기 위해 수행되었다. 다음 기간은 환자가 13일 동안 연구 장소에 격리되어 있는 격리 기간이었다(-1일 ~ 12일). 격리 기간 동안, 주입은 1일차에 시작되어 각 환자에게 약제학적 조성물과 동일한 부피의 위약(식염수)이 동시에 투여되었다. 이 주입은 복부 반대쪽에 직경 5cm의 두 영역에 투여되었다. 대상체 및 주입 부위 평가자는 복부의 양쪽에 어떤 치료가 투여되었는지에 대해 블라인드되었다. 주입 세트는 매일 교체하고, 각 주입 세트의 카테터는 전날 사용된 부위의 직경 5cm 내에 배치되었다. 주입은 대상체가 약 600 내지 약 700 mg/일의 레보도파 등가 용량을 받은 10일에 걸쳐 24시간/일 동안 지속되었다. 다음으로, 28일의 추적 기간을 수행하여 부작용에 대한 임시보고를 허용했다. 주입 세트를 교체하고 동일한 피부 표면에 매일 다시 적용했다.
주입 부위 회전
우수 임상 시험 및 사례 증거(Good clinical practice and anecdotal data)는 감염 또는 자극, 지방 조직 축적(비대) 및 흉터 형성(섬유증)의 위험을 줄이기 위해 최소 2.5cm 간격을 유지하면서 주사 부위를 정기적으로 회전하도록 권장했다. 이 연구를 위해 선택한 주입 세트(Smith Cleo 90)는 세트 무균 상태를 유지하기 위해 3일마다 세트를 교체할 것을 권장했다. 임상 실습에서, 환자는 11개의 대체 부위를 사용한 후 동일한 주입 부위를 사용할 수 있는 회전을 허용하는, 시계와 같은 회전 방식을 채택할 것으로 예상된다. 개인은 배꼽(가운데) 주변의 주입 부위에 대한 순환 일정을 채택한다. 회전이 12시 위치에서 시작되어 시계 방향으로 진행되면, 각 주입 부위를 3일 사용한다고 가정하면, 환자는 대략 36일 후 12시 위치에 주입 부위로 되돌아올 것이며 - (12*3 =) 36일, 동일한 주입 부위를 1년에 10회 평균 사용할 것이다. 이 연구는 환자가 1년 동안 사용할 반복 주입 부위의 수에 대해 건강한 인간 지원자의 국소 내약성 평가를 위한 장기 사용에 대한 가속화된 시뮬레이션을 제공했다.
집단
연구의 주요 포함 기준은 하기와 같다:
ㆍ 45세 내지 75세의 건강한 성인 남성 또는 여성 지원자;
ㆍ 체질량 지수(BMI) 18.0 kg/m2 내지 32.0 kg/m2, 포함;
ㆍ 병력, 신체 검사를 기반으로 하고 임상적으로 유의미한 실험실 값, 심전도(ECG) 또는 바이탈 매개변수가 없는 일반적인 건강 상태; 및
ㆍ 연구 조사자가 연구 평가를 방해할 수 있다고 판단한 중요한 피부 상태 또는 장애의 이력이 없다.
평가 및 분석
전신 및 국소 안전성 및 내약성을 매일 평가하였다. 주목할만한 피부 반응은 주입 세트의 사용에서 일반적으로 예측 가능한 반응과 관련이 없는 이벤트로 사전에 정의되었다(주입 부위 평가 척도에서 등급 ≥D 또는 ≥6). 대상체와 평가자 모두 레보도파 4'-모노포스페이트 및 카르비도파 4'-모노포스페이트를 포함하는 수성 약제학적 조성물 및 위약이 주입된 복부 쪽에 대해 블라인드되었다. 구체적으로, 10-일 투여 기간을 완료한 33명의 건강한 인간 지원자를 대상으로 10일 동안 복부에 약제학적 조성물을 24-시간 연속 피하 주입한 국소 피부 내약성을 평가하였다. 국소 피부 내약성은 주입 부위 평가 2-파트 척도를 사용하여 맹검 평가자에 의해 평가되었다(표 9). 이 평가에는 숫자 등급(0~7) 및 문자 등급(A~G) 등급이 포함되었다. 주목할만한 피부 반응은 주입 세트의 사용에서 일반적으로 예측 가능한 반응과 관련이 없는 이벤트로 사전 정의되었다(등급 ≥D 또는 ≥6). 1차 평가변수는 10-일 주입 후 >2에 약제학적 조성물 주입 부위에서 주목할 만한 피부 반응을 보인 건강한 인간 지원자의 수였다. 10일 이상 주입한 후 2일 이상 주목할만한 피부 반응을 보일 수 있는 집단 비율에 대한 95% 신뢰 상한을 Clopper-Pearson 방법으로 얻었다. 각 주입 부위 평가 척도에 대해, 약제학적 조성물이 더 높은 등급을 가질 가능성이 더 높다는 대체 가설에 대한 최종 평가에서 약제학적 조성물과 위약 사이에 차이가 없다는 가설을 테스트하기 위해 일방적 사인 테스트를 수행하였다.
Figure pct00027
안전성 평가는 주입 부위 평가에 더하여 다음을 포함한다: 치료-긴급 AE 및 심각한 부작용(SAE)을 갖는 대상체의 백분율; 임상 실험실 값에서 기준선으로부터 연구 종료까지의 변화, 바이탈 징후 측정, 심전도(ECG) 및 신체 검사 결과.
결과
안전성 데이터 세트에는 표 10에 제시된 바와 같이 34명의 대상체가 포함되었다.
Figure pct00028
내약성
연구 1일차부터 10일차까지 각각의 건강한 인간 지원자 대상체(약제학적 조성물 대 위약 부위)에 대해 보고된 최고 등급은 도 12 및 도 13의 각 주입 부위 평가 척도에 대해 그래픽으로 요약한다. 10-일 투여를 완료한 대상체들 중, 주목할 만한 피부 반응을 보고한 대상체의 비율은 약제학적 조성물 주입 부위에서 0%(0/33), 위약 주입 부위에서 3.0%(1/33)이었다. 주입 10일째의 피부과 평가와 관련하여 약제학적 조성물과 위약 간의 차이는 숫자(P=0.828) 또는 문자(P=0.363) 등급 척도에서 통계적으로 유의하지 않았다. 이 연구에서 투여된 약제학적 조성물의 10-일 주입 중 2일차 이상에 주목할 만한 피부 반응을 보일 모집단의 비율에 대한 95% 신뢰 상한은 0.087(인구의 8.7%)이다. 이 연구에서 투여된 10 일 위약 주입 2 일 이상에 대해 주목할 만한 피부 반응을 보일 모집단 비율에 대한 95% 신뢰 상한도 0.087(인구의 8.7%)이다.
안전성
임상적으로 유의한 실험실 값, 바이탈 징후 또는 ECG 결과는 없었다. 전반적으로, 대상체들 중 97%가 적어도 하나의 이상 반응(AE)을 보고했다. 연구 완료 4일 후 보고된 심각한 AE가 1건 있었으며, 이는 연구 약물과 잠재적으로 관련이 없는 것으로 간주되었다. AE로 인한 중단은 없었다(표 11). 가장 빈번하게 보고된 이상 반응은 주입 부위 홍반(91%), 주입 부위 반응(44%), 및 주입 부위 통증(32%)이었다(표 12). 모든 주입 부위 AE는 경증 또는 중등도였으며, 신속하게 해결되었다.
Figure pct00029
Figure pct00030
화학식 (A-1)의 구조에 상응하는 레보도파 4'-모노포스페이트 전구약물 및 화학식 (B-1)의 구조에 상응하는 카르비도파 4'-모노포스페이트 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물은 운동 증상을 적당하게 조절하고 파킨슨 병 환자의 대체 치료 옵션이 되기 위해 필요한 광범위한 레보도파 노출을 제공할 수 있는 잠재력을 갖는다. 이 연구는 약제학적 조성물이 일반적으로 잘 견디며, 연속적으로 10일 동안 연속해서 복부의 제한된 영역에서 피하 투여된 낮지 만 임상적으로 관련된 투여량에서 주목할 만한 피부 반응을 일으키지 않음을 입증했다.
실시예 4
파킨슨 병 환자에서 레보도파 및 카르비도파 전구약물의 4-주 연속 피하 주입의 안전성 및 내약성을 평가하는 1b 상 연구를 위한 설계.
이 연구는 화학식 (A-1)의 구조에 상응하는 레보도파 4'-모노포스페이트 전구약물 및 화학식 (B-1)의 구조에 상응하는 카르비도파 4'-모노포스페이트 전구약물을 w/w 20:1 비율로 포함하는 수성 약제학적 조성물의 4-주 연속 피하 주입의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 설계되었다. 또한, 약제학적 조성물의 연속적인 피하 주입에 의해 달성된 정상 상태 혈장 레보도파 수준을 평가하고, 표 18A에 나열된 평가변수에서 기준선으로부터의 변화에 의해 탐색적 효능을 평가하였다.
방법
28일 동안 24-시간 연속 피하 주입을 통해 약제학적 조성물의 개인화된 치료 용량으로 치료된 파킨슨 병 환자에 대한 단일군(single-arm), 오픈-라벨(open-label), 1b 상 연구가 설계되었다. 환자들은 미국의 현장에서 모집되었다. 연구는 4개의 기간으로 구성되었으며, 도 14a에 그래프로 표시된다. 스크리닝 기간에는 자격을 확인하고 환자의 현재 파킨슨 병 치료가 30일 동안 안정적인지 확인하기 위한 모니터링 기간을 포함하여 2회의 방문이 포함되었다. 스크리닝 기간에는 방문 2 직후 7일 동안 모니터링 기간도 포함되었다. 환자는 대상체 투약 일기를 사용하여 파킨슨 병 약물을 기록하고, 웨어러블 장치를 사용하여 운동 증상을 모니터링하였다
적정 기간은 등록 기간의 일부였으며, 스크리닝 기간에 이어졌다. 적정 기간의 1일차에 환자는 약제학적 조성물의 볼루스 용량을 받은 후, 일정한 속도로 연속적으로 주입한 후 환자의 임상 반응에 기초하여 연구자의 재량에 따라 용량을 조정하였다. 치료 용량은 "오프" 에피소드의 수를 최소화하고 기능적 "온" 시간을 최대화하는 동시에 성가신 운동 장애를 최소화하여 운동 증상을 적절히 제어할 수 있는 용량으로 정의된다. 환자는 28일-치료 기간까지 적정 기간 동안 확립된 약제학적 조성물의 치료 용량을 계속 받았다. 연구의 주요 포함 기준은 표 13에 요약되어 있다.
Figure pct00031
전신 안전성 및 내약성은 이상 반응 모니터링, 실험실 값, 바이탈 징후, 심전도 및 컬럼비아 대학 자살 심각성 평가 척도(Columbia-Suicide Rating Scale)를 포함한 안전성 척도에 의해 평가되었다. 주입 부위 등급 척도(표 14A) 및 탐색적 효능 평가(표 14B)를 사용하여 연구 결과를 평가하였다.
대상체들은 파킨슨 병 일지의 설문지에 근거하여 파킨슨 병 증상을 기록하였다. 각 대상체는 자신이 "온", "오프" 또는 "잠자기"인지 여부와 운동이상증의 심각도(문제가 되는지 여부)를 기록하였다. 기준선으로부터의 변화에 대한 통계적 유의성은 운동이상증 없이 정상화된 "오프" 시간, 정상화된 "온" 시간, 및 문제가 있는 운동이상증없이 정규화된 "온" 시간 동안 각 방문에서 표시되었다. 통계적 유의성은 문제가 없는 운동이상증이 있는 정상화된 "온" 시간에 대해, 그리고 문제가 있는 운동이상증이 있는 정상화된 "온" 시간에 대해 어떤 방문에서도 나타나지 않았다.
대상체 MDS-UPDRS의 평가는 하기 섹션으로 구성된다:
ㆍ 파트 1: 일상 생활 경험의 비운동적 양태(nM-EDL)
ㆍ 파트 2: 일상 생활 경험의 운동적 양태(M-EDL)
ㆍ 파트 3: 운동 검사(Hoehn 및 Yahr 단계 포함)
ㆍ 파트 4: 운동 합병증
MDS-UPDRS 총 점수는 0에서 176까지의 범위이며, 176은 최악의 (전체) 장애를 나타내고, 0은 장애가 없음을 나타낸다. 평균 총 기준선 점수는 모든 방문에 대해 대략 45 내지 47의 범위였고, 평균 방문 총 점수는 모든 방문에 대해 대략 34 내지 45의 범위였다. 기준선으로부터 통계적으로 유의미한 변화는 7일차, 28일차, 총점, 파트 1 점수 및 파트 2 점수에 대한 최종 방문, 그리고 28일차 및 파트 4 점수에 대한 최종 방문에 나타났다. 파트 3 "온" 점수에 대한 임의의 방문에서 통계적으로 유의한 변화는 없었다.
PDQ-39는 파킨슨 병 대상체와 관련된 건강 양태들을 측정하였다. 각 항목은 하기의 5-점 척도로 채점되었다: 0 = 전혀 없음, 1 = 가끔, 2 = 때때로, 3 = 자주, 4 = 항상(또는 해당되는 경우 전혀 할 수 없음). 점수가 높을수록 떨림 및 뻣뻣함과 같은 질환의 더 심각한 증상과 지속적으로 연관된다. 대부분의 대상체는 "전혀" 또는 "가끔"으로 응답했으며, 반면 7명의 대상체는 "항상" 또는 "전혀 할 수 없음"으로 응답하였다. 결과는 요약 지수로 제시된다. PDQ-39 요약 지수의 범위는 0에서 100까지였으며, 점수가 낮을수록 건강 상태가 더 잘 인식되었음을 나타낸다. 평가에 사용되는 영역 및 지수는 하기와 같다:
요약 지수
이동성 영역 점수
일상 생활 영역의 활동
정서적 웰빙 영역 점수
스티그마 영역 점수
사회 지원 영역 점수
인지 영역 점수
의사소통 영역 점수
신체 불편 영역 점수
요약 지수에 대한 모든 방문에 대해 기준선으로부터 통계적으로 유의한 변화가 나타났다.
PDSS-2 척도는 파킨슨 병 대상체에서 야간 수면 문제의 다양한 양태들을 특성화한다. PDSS-2는 야간 및 기상시 운동 및 비-운동 증상을 평가한 15개의 질문으로 구성되어 있으며, 수면 장애는 야간 운동 증상, 야간 PD 증상 및 수면 장애의 3가지 영역으로 분류되었다. 각 영역에 대한 점수와 전체 점수를 계산하였다. 빈도는 0(전혀)에서 4(매우 자주) 범위의 5-점 리커트(Likert) 유형 척도를 기반으로 수면 문제에 대해 평가되었다. 대부분의 대상체는 "전혀" 또는 "가끔"으로 응답했으며, 7명의 대상체는 "항상" 또는 "전혀 할 수 없음"으로 응답했다.
KPPS는 파킨슨 병 대상체의 통증을 평가하였다. 척도는 근골격계, 만성, 변동 관련, 야행성, 구강 안면, 국소 사지 통증/부종/부기 및 방사통 등 7가지 통증 영역의 빈도와 심각도를 측정하였다. 총 점수도 평가하였다. 기준선으로부터 통계적으로 유의미한 변화가 28일차 및 최종 방문시 총 점수에 대해, 그리고 28일차에 변동 관련 통증 점수에 대해 나타났다.
PAS는 파킨슨 병 대상체에서 불안의 심각도를 측정했다. 지속적인 불안, 일시적 불안 및 회피 행동에 대한 점수와 총 점수를 평가했다. 총 점수 및 회피 행동에 대한 28일차 및 최종 방문에 대해 기준선에서 통계적으로 유의한 변화가 나타났다.
모든 대상체는 떨림, 운동이상증 및 이동성의 평가를 위해 데이터를 지속적으로 기록하는 Kinesia 360 장치를 착용했다. 떨림, 운동이상증 및 둔화에 대한 방문시 기준선에서 통계적으로 유의한 변화가 없었다.
주입 부위 평가 등급 척도 및 탐색적 효능 평가를 수행하고, 하기 표 14A 및 14B에 나타낸다.
Figure pct00032
Figure pct00033
"오프" 시간뿐만 아니라 운동 및 비-운동 증상을 감소시키는 데 있어서 파킨슨 병 증상에 대한 약제학적 조성물의 효능을 평가하기 위해 탐색적 분석을 수행하였다.
결과
21명의 환자들이 등록되었다. 연구 집단은 주로 남성(61.9%)과 백인(100%)이었으며; 1명(4.8%)의 대상체는 히스패닉 또는 라틴계였다. 평균(SD) 연령은 61.6(10.3)세였다. 진단 이후 평균(SD) 파킨슨 병 기간은 9.0(4.0)년이었고, 운동 변동의 평균(SD) 기간은 6.0(4.1)년이었다. 기준선에서 평균 "오프" 시간/일은 6.54시간이었으며, 범위는 3.77시간에서 9.46시간까지였다. 7명의 대상체(33%)가 조기 중단되었다. 2명의 대상체는 이상 반응으로 인해 중단되었다.
대상체의 기준선 인구통계 및 질환 특성은 표 15에 제시되어 있다.
Figure pct00034
주입 부위 등급의 결과는 하기 도 14b 및 14c 및 표 16에 제시되어 있다.
Figure pct00035
파킨슨 병에서 "오프"-시간은 약제가 잘 작동하지 않아 파킨슨 병 증상(떨림, 경직, 운동완만 및 우울증, 통증, 불안과 같은 비-운동 증상)의 재발 또는 악화를 유발하는 하루 중 기간을 지칭한다. 대조적으로, 용어 "온"-시간은 증상을 적당하게 조절하는 기간을 지칭한다. "오프"-시간은 때때로 예측 가능하고, 점진적으로 발생하거나("휴식"), 갑작스럽고 예기치 않게 나타날 수 있다("갑자기 꺼짐", "요요 에피소드"). 휴식 시간의 빈도와 시기, 그리고 "오프" 시간에서 시간은 파킨슨 병 환자의 삶의 질 저하와 상당히 관련이 있다.
파킨슨 병의 삶의 질은 파킨슨 병이 특정 기능 및 웰빙의 특정 차원에 미치는 영향을 평가하는 자가보고 설문지인, 파킨슨 병 설문지 - 39개 항목(PDQ-39), 및 파킨슨 병에서 야간 수면 문제의 다양한 측면을 특성화하고 정량화하기 위해 고안된 파킨슨 병 수면 척도의 수정된 버전인 PDSS-2와 같은 도구 및 설문지를 사용하여 평가할 수 있다. 질병 중증도는 통합형 파킨슨 병 평가척도(UPDRS) 또는 운동 장애 사회-통합형 파킨슨 병 평가척도(MDS-UPDRS)를 통해 평가하였으며, 이 도구는 평가자-기반 인터뷰 및 질환의 종방향 평가 및 추적에 대한 정량화 가능한 점수를 제공하도록 설계된 임상 평가로 구성된다.
기준선 정규화된 "오프" 시간으로부터의 환자 변화는 표 17 및 도 14e에 나타낸 바와 같이 측정되었다. 미리 지정된 효능 평가변수의 요약이 표 18A에 제공되고, 효능 평가가 표 18B에 제시되어 있다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
효능 데이터의 분석은 20명의 환자 중 17명이 "오프" 시간에 개선되었음을 보여주었다. 기준선에서 연구 종료까지 "오프" 시간의 평균(SD) 감소는 대상체 전체에서 3.24(3.65)시간이었다(46.2% 개선). 4명의 대상체는 연구 종료시 매일 "오프" 시간이 90% 초과 감소했다고 보고했다. 정규화된 "오프" 시간, 문제없는 운동이상증이 있는 "온" 시간, 그리고 문제있는 운동이상증이 있는 "온" 시간이 평균 감소하여, 3.99(5.37)시간의 운동이상증 없이 정규화된 "온" 시간이 평균(SD) 향상되었다. 도 14d에 도시된 바와 같이, 기준선으로부터 평균(SD) 감소는 운동 장애 사회-통합형 파킨슨 병 평가척도(MDS-UPDRS) 총 점수의 경우 9.0(11.87), 파킨슨 병 설문지-39 항목(PDQ-39) 요약 지수의 경우 6.9(8.39), 및 파킨슨 병 수면 척도-2(PDSS-2) 총 점수의 경우 2.0(11.48)이었다. 약제학적 조성물의 연속적인 피하 주입 후, 기준선으로부터 통계적으로 유의한 변화가 관찰되었다: 운동이상증에 대한 파킨슨 병 "온" 및 "오프" 시간, MDS-UPDRS 총 점수, 일상 생활 경험의 비-운동적 측면, 일상 생활 경험의 운동 측면, 및 운동 합병증, PDQ-39 요약 지수 및 일상 생활, 정서적 웰빙, 인지, 의사소통, 이동성, 스티그마 및 신체 불편함의 활동에 대한 영역.
도 21 및 표 18C는 경구 Sinemet®을 투여받은 환자와 비교하여 약제학적 조성물을 투여받은 "오프" 시간을 경험하는 환자의 백분율을 보여준다. 도 21에 도시된 바와 같이, 경구 Sinemet® 치료를 받은 환자는 CSCI 약제학적 조성물을 투여받은 환자와 비교하여 아침 및 식사 시간에 "오프" 시간에 바람직하지 않은 급증을 나타낸다. 표 18C는 Sinemet® 경구 투여받은 환자의 경우 아침에 깼을 때 최초 아침 증상 시간의 약 86.7%가 기준선에서 "오프" 상태였음을 보여준다. 반면에, CSCI 약제학적 조성물을 투여받은 환자에 대한 28-일 연구의 마지막에 최초 아침 증상 시간의 약 84.2%가 운동이상증 없이 "온"이었다.
Figure pct00039
실시예 5
실시예 4에 기재된 연구를 위한 가장 적절한 시작 용량의 의사 결정을 용이하게 하기 위해, 경구 레보도파를 카르비도파 4'-모노포스페이트 및 레보도파 4'-모노포스페이트 약제학적 조성물로 전환하는 알고리즘이 생성되었다. 이 알고리즘은 지속적으로 피하로 전달될 때 레보도파 노출의 낮은 변동성과 변동, 24-시간 노출, 조성물을 사용한 이전 연구에서 얻은 레보도파의 약동학적 프로파일 및 기타 임상 고려사항을 고려한다.
투여를 완료한 환자의 데이터가 투여량 평가에 사용되었다. 연구를 완료한 모든 환자(N=14)는 약제학적 조성물을 시작한 후 3주 이내에 원하는 용량 범위에 도달했으며; 3명의 환자는 경구-약제학적 조성물 전환 후 같은 날 원하는 용량 범위를 달성했고, 7명의 대상체는 1주, 1명의 대상체는 2주, 반면 나머지 3명의 환자는 3주가 필요했다. 각 시간의 조정 범위는 -0.04 mL/h ~ +0.08 mL/h(-136 mg 레보도파/일 ~ 273 mg 레보도파/일)인 반면, 1일에서 28일까지 주입 속도의 차이(모든 조정이 고려됨) 범위는 -0.06 mL/h ~ +0.08 mL/h(-204 mg 레보도파/일 ~ +273 mg 레보도파/일)이다. 등록 당시 모든 환자 대상체가 최상의 경구 약제에 의해 부적절하게 제어된 운동 변동을 보고해야 한다는 점을 고려할 때, 연속 주입 속도의 변화 크기는 작은 것으로 간주되었고(1명을 제외한 모든 대상체에 대해 20% 이내), 원하는 용량 범위가 3주 이내에 달성되었기 때문에, 이러한 데이터는 변환 알고리즘이 약제학적 조성물의 시작 용량을 안내하는 데 효과적임을 시사한다.
연구 시작 및 종료시 환자 대상체에 의한 레보도파 용량 수준은 표 19에 제공된다. 24-시간 치료 기간에 전달된 약제학적 조성물의 용량은 1일당 대략 28.8/576 mg 내지 약 240/4800 mg의 카르비도파 4'-모노포스페이트/레보도파 4'-모노포스페이트(분자량 기준으로 각각 레보도파 약 400 mg ~ 3400 mg에 해당)이다. 연구 종료시 평균 및 중앙 용량은 대략 117.5/2350 mg 및 96/1920 mg(분자량 기준으로 각각 1670 mg 및 1360 mg의 레보도파에 해당)이었다.
Figure pct00040
기재된 바와 같이, 환자가 연구 시작 전에 2000 mg의 레보도파 등가 용량을 갖는 경우, 화학식 (A-1)의 구조에 상응하는 레보도파 4'-모노포스페이트 전구약물 및 화학식 (B-1)의 구조에 상응하는 카르비도파 4'-모노포스페이트 전구약물의 20:1 w/w 비율의 약제학적 조성물의 권장 시작 용량은 24시간에 걸쳐 전달된 4032 mg 레보도파 4'-모노포스페이트이다. 각 환자에 대한 레보도파 용량은 개별화된 환자 적정에 의해 결정되므로, 이 연구에서 환자는 화학식 (A-1)의 구조에 상응하는 레보도파 4'-모노포스페이트 전구약물 및 화학식 (B-1)의 구조에 상응하는 카르비도파 4'-모노포스페이트 전구약물의 약제학적 조성물의 용량에서 시작하며, 이는 최적의 임상 반응을 달성하기 위해 추가 용량 수정 옵션과 함께 이전 요법에 가까운 노출을 초래할 것으로 예상된다. 이러한 방식으로, 치료 요구를 해결하기 위해 용량 범위에 걸쳐 개인화된, 적정 가능한 용량을 달성할 수 있다.
실시예 6
건강한 인간 지원자에서 파킨슨 병의 24-시간 레보도파 및 카르비도파 전구약물 연속 피하 주입 치료의 약동학
이 연구는 복부에 연속 피하 주입 후 화학식 (A-1)의 구조에 상응하는 레보도파 4'-모노포스페이트 전구약물 및 화학식 (B-1)의 구조에 상응하는 카르비도파 4'-모노포스페이트 전구약물의 조합(전구약물 조합)을 포함하는 수성 약제학적 조성물의 약동학을 특성화하기 위해 설계되었다.
방법들
약제학적 조성물 전구약물을 공개 라벨 연구에서 24시간 동안 8명의 건강한 지원자(45~75세)에게 피하 투여하였다. 투여량은 100 mg의 레보도파 포스페이트 로딩 용량에 이어 24-시간 동안 850mg의 레보도파 포스페이트를 연속적으로 꾸준히 주입하는 것으로 구성되었다. 약제학적 조성물의 모든 주입은 복부의 피하 공간에 투여되었다. 약제학적 조성물의 주입 동안 및 주입 후, 일련의 혈장 샘플을 수집하여 레보도파 및 카르비도파를 분석하였다. 이전 Duopa 1상 연구(문헌[Nyholm, D., et al. AAPS Journal 2013; 15-2: 316-329])로부터의 레보도파 및 카르비도파 약동학 데이터를 사용하여 본 약제학적 조성물과 Duopa 간의 약동학 데이터를 비교하였다. 피하 주입 부위와 관련된 국소 이상 반응(AE)을 포함한 안전성 및 내약성은 연구 전반에 걸쳐 평가하였다. 약제학적 조성물의 투여 후, 초기 16시간 동안의 레보도파 평균 약동학적 프로파일은 파킨슨 병 환자를 대상으로 한 이전 Duodopa 1상 연구(문헌[Nyholm, D., et al. AAPS Journal 2013; 15-2: 316-329])와 유사하다(도 15 및 16).
결과
약제학적 조성물의 투여 동안 및 이후에, 건강한 인간 지원자에서 초기 16시간 동안 카르비도파 평균 약동학적 프로파일이 파킨슨 병 환자를 대상으로 한 이전 Duodopa 1상 연구(문헌[Nyholm, D., et al. AAPS Journal 2013; 15-2: 316-329])보다 적은 변동을 갖는 약동학적 프로파일을 제공하는 것으로 밝혀졌다(도 17 및 18). 약제학적 조성물의 주입 후 레보도파 및 카르비도파 약동학적 파라미터는 표 20에 제시되어 있다.
Figure pct00041
약제학적 조성물의 주입 후, 레보도파 농도 수준의 낮은 가변성으로 인해, Tmax 범위는 1 내지 24시간이었으며, 이는 Cmax가 주입 동안 어느 지점에서나 발생할 수 있음을 입증한다. 변동도([Cmax-Cmin]/Cave)는 종종 약동학적 변동을 정량화하는 데 사용된다. 투여 후 약제학적 조성물은 레보도파 및 카르비도파 둘 다에 대해 이전에 보고된 Duodopa 데이터(문헌[Nyholm, D., et al. AAPS Journal 2013; 15-2: 316-329])에 대해 더 낮은 변동도를 갖는 것으로 나타났다(표 21).
Figure pct00042
연구 후, 결과를 분석하였다. 5명의 대상체가 적어도 한 번의 이상 반응을 보고했다. 약간의 대상체에게서 가벼운 주입 부위 반응과 주사 부위 자극이 관찰되었다. 모든 이상 반응은 일시적이었고, 연구 중단을 유발하지 않았으며, 주입 부위에 결절이 형성되지 않았다.
약제학적 조성물은 레보도파 농도 수준의 매우 낮은 변동으로 피하 전달 경로를 통해 24시간에 걸쳐 안정한 레보도파 및 카르비도파 노출을 제공할 수 있었다. 약제학적 조성물은 양호한 안전성 프로파일을 가졌다.
실시예 7
다른 부위에 투여된 화학식 (A-1)의 구조에 상응하는 레보도파 4'-모노포스페이트 전구약물 및 화학식 (B-1)의 구조에 상응하는 카르비도파 4'-모노포스페이트 전구약물을 포함하는 수성 약제학적 조성물(전구약물 조합)의 약동학 및 안전성 및 내약성을 특성화하기 위해, 약제학적 조성물을 건강한 지원자의 복부, 팔 및 허벅지의 3개의 주입 부위에 투여하였다.
방법들
약제학적 조성물은 무작위 교차 설계로 복부, 팔 및 허벅지의 3개의 피하 주입 부위에서 24시간 동안 12명의 건강한 지원자(45~75세)에게 피하 투여하였다. 화학식 (A-1)의 구조에 상응하는 레보도파 4'-모노포스페이트 전구약물 960 mg으로 구성된 투여량을 각 주입 부위에 24-시간 동안 일정한 속도로 전달하였다. 약제학적 조성물의 주입 종료와 약제학적 조성물의 다음 주입 시작 사이에 최소 24시간의 세척 기간이 포함되었다. 약제학적 조성물의 주입 후, 일련의 혈장 샘플을 수집하여 레보도파 및 카르비도파를 분석하였다. 피하 주입 부위와 관련된 국소 부작용을 포함한 안전성 및 내약성을 연구 전반에 걸쳐 평가하였다.
결과
약제학적 조성물의 투여 동안 및 투여 후, 레보도파 및 카르비도파 평균 PK 프로파일은 3개의 피하 주입 부위 사이에서 유사한 것으로 나타났다(도 19 및 20). 상이한 피하 주입 부위에 약제학적 조성물을 주입한 후 레보도파 및 카르비도파 PK 매개변수가 표 22에 제시되어 있다.
Figure pct00043
표 22 및 도 19에 나타낸 결과는 약제학적 조성물의 투여 후, 레보도파 평균 PK 프로파일이 3개의 피하 주입 부위(복부, 팔 및 허벅지) 사이에서 유사함을 보여준다. 또한, 표 22 및 도 20에 나타난 결과는 약제학적 조성물의 투여 후 카르비도파 평균 PK 프로파일이 3개의 피하 주입 부위(복부, 팔 및 허벅지) 사이에서 유사함을 보여준다. 결과는 약제학적 조성물이 상이한 주입 부위에 주입될 때 유사한 레보도파 및 카르비도파 노출을 갖는다는 것을 보여준다. 또한, 약제학적 조성물의 주입은 3개의 상이한 주입 부위에 걸쳐 부작용 프로파일에서 주목할만한 패턴없이 잘 견디는 것으로 관찰되었다. 모든 부작용은 경미했으며, 연구 중단을 유발하지 않았다. 이러한 결과에 기초하여, 환자는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 대안적인 피하 주입 부위 옵션을 갖는다. 상기 설명된 상세한 설명 및 수반되는 실시예는 단지 예시일 뿐이며, 본 발명의 범위에 대한 제한으로 간주되어서는 안 되며, 첨부된 청구범위 및 그의 등가물에 의해서만 정의된다는 것이 이해된다.
개시된 실시형태에 대한 다양한 변경 및 변형은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성물, 조성물, 제형 또는 사용 방법과 관련된 것들을 제한없이 포함하는 이러한 변경 및 변형은 그의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다

Claims (45)

  1. 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물로서,
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00044
    ,
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00045
    , 그리고
    여기서, 화합물 (A-1) 대 화합물 (B-1)의 중량 대 중량비는 약 20:1이며, 상기 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합한, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물 (A-1)의 농도는 약 216 mg/mL 내지 약 264 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물 (B-1)의 농도는 9.6 mg/mL 내지 약 13.2 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물 (A-1)의 농도는 324 mg/mL 내지 396 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 16.2 mg/mL 내지 19.8 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물 (A-1)의 농도는 약 360 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 18 mg/mL인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 6.57 내지 8.03 레보도파 대 약 1 카르비도파임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 레보도파 대 약 1 카르비도파임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 성인 인간 집단에 대한 약제학적 조성물의 연속 피하 투여로 인해 투여 후 2~16시간에 걸쳐 약 0.3 이하의 변동도(degree of fluctuation)를 갖는 레보도파의 평균 혈장 농도를 달성하며, 여기서, 변동도는 주어진 기간 동안 ([Cmax-Cmin]/Cave)로 정의되는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 성인 인간 집단에 대한 약제학적 조성물의 연속 피하 투여로 인해 투여 후 2~72시간에 걸쳐 약 0.40의 변동도를 갖는 레보도파의 평균 혈장 농도를 달성하며, 여기서, 변동도는 주어진 기간 동안 ([Cmax-Cmin]/Cave)로 정의되는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  13. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 5.5% 이하의 산소를 포함하는 기체 헤드스페이스를 갖는 바이알 내에 존재하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 pH는 약 6.8 내지 약 7.8인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  15. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 항산화제가 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  16. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 아르기닌이 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  17. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 25℃에서 5일 후 5℃에서 30일 후에 6.5 내지 9.0의 pH에서 약 5.4% w/w 미만의 DHPPA-P를 포함하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  18. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 아스코르브 산 또는 아스코르브 산의 약제학적으로 허용되는 염이 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  19. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 글루타티온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 디아세틸 시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 중아황산나트륨, 또는 이들의 임의의 조합이 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  20. 제5항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 pH 중성 조건에서 25℃에서 5일 저장 후 5℃ 조건에서 30일 후 약 15 마이크로그램/mL 미만의 하이드라진을 포함하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  21. 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물로서:
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00046
    ,
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00047
    ,
    및 물;
    여기서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이고;
    여기서, 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하고,
    여기서, 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 대 1임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 2℃ 내지 8℃ 온도에서 1기압에서 약 9% 미만의 산소를 갖는 10-cc 바이알에서 적어도 3개월 동안 안정한, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 pH는 약 6.8 내지 약 7.8인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 바이알은 약 5.5% 미만의 산소를 갖는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  26. 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물로서:
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00048
    ,
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00049
    ,
    및 물;
    여기서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이고;
    여기서, 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하고,
    여기서, 상기 조성물은 항산화제가 실질적으로 없는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 대 1임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 2℃ 내지 8℃ 온도에서 1기압에서 약 9% 미만의 산소를 갖는 10-cc 바이알에서 적어도 3개월 동안 안정한, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 pH는 약 6.8 내지 약 7.8인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 바이알은 약 5.5% 미만의 산소를 갖는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  32. 하기를 포함하는 안정한 액체 수성 약제학적 조성물로서:
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00050
    ,
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00051
    ,
    및 물;
    여기서, 화합물 (A-1)의 농도는 약 240 mg/mL이고, 화합물 (B-1)의 농도는 약 12 mg/mL이고;
    여기서, 약제학적 조성물은 피하 투여에 적합하고,
    상기 약제학적 조성물은 25℃에서 5일 후 5℃에서 30일 후 6.5 내지 9.0의 pH에서 약 5.4% w/w 미만의 DHPPA-P를 포함하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 2℃ 내지 8℃ 온도에서 1기압에서 약 9% 미만의 산소를 갖는 10-cc 바이알에서 적어도 3개월 동안 안정한, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 9.0인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 pH는 약 6.8 내지 약 7.8인, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 바이알은 약 5.5% 미만의 산소를 갖는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 성인 인간에게 투여될 때 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비가 약 7.30 대 1임을 제공하는, 안정한 액체 수성 약제학적 조성물.
  38. 제32항의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 투여하여, 성인 인간에게 투여될 때 약 7.30 대 1의 AUC (0-t) 대 AUC (0-t)에 의해 측정된 레보도파 대 카르비도파의 평균 혈장 노출 비를 제공하는 단계를 포함하는, 대상체에서 파킨슨 병을 치료하는 방법.
  39. 제21항의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 환자에게 기준선으로부터 적어도 46%까지 파킨슨 병의 증상을 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 기준선 점수로부터 대상체의 파킨슨 병 증상의 "오프(off)" 시간을 개선하는 방법.
  40. 제21항의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 대상체에게 기준선 운동 장애 사회-통합형 파킨슨 병 평가척도(Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS) 총 점수를 적어도 9 단위까지 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 기준선 MDS-UPDRS 점수를 갖는 대상체에서 MDS-UPDRS 총 점수를 개선하는 방법.
  41. 제21항의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 대상체에게 기준선 PDQ-39 점수를 적어도 6.9 단위까지 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 기준선 파킨슨 병 설문지-39 항목(PDQ-39) 요약 지수 점수를 갖는 대상체에서 삶의 질을 개선하는 방법.
  42. 제21항의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 대상체에게 기준선 PDSS-2 총 점수를 적어도 2 단위까지 감소시키는데 유효한 양으로 피하 투여하는 단계를 포함하는, 기준선 파킨슨 병 수면 척도-2(PDSS-2) 총 점수를 갖는 대상체에서 수면을 개선하는 방법.
  43. 제38 항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 피부 결절의 발생 없이 적어도 10일 동안 치료되는, 방법.
  44. 제21항의 약제학적 조성물을 파킨슨 병 치료를 필요로 하는 환자에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, 레보도파 및 카르비도파를 함유하는 정제의 경구 투여를 받는 대상체와 비교하여 대상체에서 파킨슨 병 증상의 "오프" 시간의 발생률을 감소시키는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 대상체에서 파킨슨 병 증상의 "오프" 시간의 발생률은 문제있는 이상운동증 없이 "온(on)" 시간을 증가시키면서 감소되는, 방법.
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