TW202031265A - 用於皮下投藥之醫藥調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於重量比為約20:1之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯之組合物以及藉由皮下投與此類組合物治療帕金森氏病及相關病況之方法。

Description

用於皮下投藥之醫藥調配物
本發明係關於用於皮下投與之左旋多巴前藥及碳度巴前藥之穩定醫藥調配物。
帕金森氏病(Parkinson's disease)係一種慢性及進展性神經退化性病況，其特徵在於大腦中神經傳遞質多巴胺(亦即，3,4-二羥基苯乙胺)水準降低。投與左旋多巴(亦即，L-3,4-二羥基苯丙胺酸)為當前用於治療帕金森氏病患者之最有效療法。碳度巴與左旋多巴之共投與抑制至多巴胺之外周代謝，其顯著減小治療有效之臨床反應所需的左旋多巴劑量且減小相關副作用。
含有左旋多巴及碳度巴之錠劑(特定言之左旋多巴與碳度巴之重量比(w/w)為4:1的產品)之經口投與長期以來一直治療帕金森氏病。舉例而言，Sinemet® 為來自美國Merck Sharp及Dohme Corp.之左旋多巴及碳度巴之製劑的註冊商標，該製劑具有左旋多巴與碳度巴之4:1重量比(w/w)。然而，由於左旋多巴半衰期較短，即使在與碳度巴共投與時，此等口服錠劑亦難以持續維持大腦中所需的多巴胺水準。
左旋多巴錠劑之口服攝取與血漿左旋多巴之可變暴露相關聯。與左旋多巴及碳度巴錠劑之經口投與相比已有效減小多巴胺水準之變化的一個方法為左旋多巴/碳度巴凝膠之連續腸道遞送。來自美國AbbVie Inc.的商品名稱在歐洲已知為Duodopa® 且在美國已知為Duopa® 的一種產品為左旋多巴/碳度巴單水合物(左旋多巴與碳度巴單水合物之w/w比率為4:1)於水凝膠(羧甲基纖維素鈉)中之懸浮液。經由通過以手術方式植入之經皮內視鏡檢胃造口術孔口插入之空腸管將凝膠遞送至近端小腸。連續遞送左旋多巴以在不使用手術植入的情況下在大腦中提供治療性多巴胺水準可為有利的。
左旋多巴及碳度巴在中性pH下各自具有低水溶解度。包含左旋多巴之穩定的更可溶調配物(或能夠在活體內生物轉化成左旋多巴之化合物)由於左旋多巴及碳度巴之相對不可溶性質而難以獲得。由於各種技術難題，例如化學穩定性不足、溶解度不足、活體內生物轉化問題及毒性等原因，導致用於皮下遞送左旋多巴之先前前藥方法失敗。尚無可商購的皮下投與之左旋多巴產品，且左旋多巴之皮下投與(無論是否與碳度巴一起)尚未成功商業化。
適合於皮下投藥之左旋多巴及碳度巴之某些前藥已描述於WO 2016/065019 A1中，其投與、製造方法及用途以引用之方式併入。然而，提供用於投與此類前藥之安全及穩定組合物將係有益的。
用於調配左旋多巴之前藥的一個方法描述於WO 2018/154447 A1中。此方法需要使用一種、兩種或更多種抗氧化劑，其增加了維持產品品質的複雜性。所描述之組合物含有1.36%碳度巴磷酸酯(CD-p)及5.64%左旋多巴磷酸酯(LD-p)。
用於皮下遞送左旋多巴之另一種方法描述於WO 2015/136538 A1中。此方法描述需要碳度巴精胺酸複合物與左旋多巴結合之多巴去羧酶抑制劑組合物。然而，未報告皮下遞送其中所描述之組合物的證據。
迄今為止，仍需要適合於皮下遞送左旋多巴及碳度巴前藥之商業可行醫藥組合物以供用於治療帕金森氏病。
本發明係關於適合於皮下投藥之包含約20:1之左旋多巴磷酸酯前藥與碳度巴磷酸酯前藥之比率的安全及穩定水性醫藥組合物。組合物提供適合於皮下投藥之穩定液體。在某些實施例中，當向人類個體投與時，此類組合物達成類似於與Sinemet® 產品相當的口服左旋多巴/碳度巴療法之左旋多巴之藥物動力學血漿暴露。此類藥物動力學血漿暴露隨時間推移始終維持。此外，此類組合物在人體內係安全的且具有良好耐受性。自此態樣檢視，本發明提供適合於皮下投藥之醫藥組合物，其包含如本文中所描述之左旋多巴磷酸酯前藥及碳度巴磷酸酯前藥以及至少一種醫藥學上可接受之載劑，其中左旋多巴磷酸酯前藥與碳度巴磷酸酯前藥之重量比為約20:1且可在人體內投與。在一些實施例中，組合物為pH在約6.5至約9.0之間的水性液體組合物。 因此，本發明係關於一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含：  下式化合物：
Figure 02_image005
及 下式化合物：
Figure 02_image007
， 其中化合物(A-1)與化合物(B-1)之重量比為約20:1，且其中醫藥組合物適合於皮下投藥。  在另一態樣中，本發明係關於一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含：  下式化合物：
Figure 02_image009
及 下式化合物：
Figure 02_image011
， 其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL；其中醫藥組合物適合於皮下投藥，且  其中醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。  在另一態樣中，本發明係關於一種穩定液態醫藥組合物，其包含：  下式化合物：
Figure 02_image013
， 下式化合物：
Figure 02_image015
， 及水； 其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL； 其中醫藥組合物適合於皮下投藥，且 其中組合物大體上不含抗氧化劑。 在另一態樣中，本發明係關於一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含： 下式化合物：
Figure 02_image017
及 下式化合物：
Figure 02_image019
， 其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL； 其中醫藥組合物適合於皮下投藥，且 其中在25℃下5天接著在5℃下30天後，在6.5與9.0之間的pH下，組合物包含小於約5.4% w/w的DHPPA-P。
如本文中所揭示，本發明係關於以下實施例。
實施例1.一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含 下式化合物：
Figure 02_image021
及 下式化合物：
Figure 02_image023
， 其中化合物(A-1)與化合物(B-1)之重量比為約20:1，且其中醫藥組合物適合於皮下投藥。
實施例2.如實施例1之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(A-1)之濃度介於約216 mg/mL與約264 mg/mL之間。
實施例3.如實施例1或2之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(B-1)之濃度介於9.6 mg/mL與13.2 mg/mL之間。
實施例4.如實施例1之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL，且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL。
實施例5.如實施例1至4中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
實施例6.如實施例1之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(A-1)之濃度介於324 mg/mL與396 mg/mL之間，且化合物(B-1)之濃度介於16.2 mg/mL與19.8 mg/mL之間。
實施例7.如實施例6之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(A-1)之濃度為約360 mg/mL，且化合物(B-1)之濃度為約18 mg/mL。
實施例8.如實施例6或7之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
實施例9.如實施例1至5中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之6.57與8.03左旋多巴之間比約1碳度巴的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
實施例10.如實施例9之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30左旋多巴比約1碳度巴的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
實施例11.如實施例1至5中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中向成年人類群體連續皮下投與該醫藥組合物在投與後2-16小時內達至左旋多巴之平均血漿濃度，其波動程度約為0.3或更小，其中波動程度在給定時間段定義為([Cmax -Cmin ]/Cave )。
實施例12.如實施例1至5中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中向成年人類群體連續皮下投與該組合物在投與後2-72小時內達至左旋多巴之平均血漿濃度，其波動程度約為0.40，其中波動程度在給定時間段定義為([Cmax -Cmin ]/Cave )。
實施例13.如實施例1至5中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在具有包含約5.5%或更少氧氣之氣態頂空的小瓶中。
實施例14.如實施例13之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物之pH介於約6.8與約7.8之間。
實施例15.如前述實施例中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物大體上不含抗氧化劑。
實施例16.如前述實施例中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物大體上不含精胺酸。
實施例17.如前述實施例中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中在25℃下5天接著在5℃下30天後，在6.5與9.0之間的pH下，該組合物相對於碳度巴4'單磷酸酯包含小於約5.4% w/w DHPPA-P。
實施例18.如前述實施例中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含抗壞血酸或抗壞血酸之醫藥學上可接受之鹽。
實施例19.如前述實施例中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含L-半胱胺酸或其醫藥學上可接受之鹽；N-乙醯基半胱胺酸(NAC)或其醫藥學上可接受之鹽；麩胱甘肽或其醫藥學上可接受之鹽；二乙醯基半胱胺酸或其醫藥學上可接受之鹽；及亞硫酸氫鈉，或其任何組合。
實施例20.如前述實施例中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物大體上不含抗氧化劑，且其中該組合物在pH中性條件下在於25℃下儲存5天接著於5℃下條件下儲存30天之後包含小於約15微克/毫升的肼。
實施例21.一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含 下式化合物：
Figure 02_image025
， 下式化合物：
Figure 02_image027
， 及水；  其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL；其中該醫藥組合物適合於皮下投藥，且，  其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
實施例22.如實施例21之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在10-cc小瓶中穩定至少三個月，該小瓶在2℃至8℃之間的溫度下在1大氣壓下具有小於約9%的氧氣。
實施例23.如實施例22之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
實施例24.如實施例23之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.8與約7.8之間。
實施例25.如實施例22至24中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該小瓶在小瓶頂空中具有小於約5.5%的氧氣。
實施例26.一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含 下式化合物：
Figure 02_image029
， 下式化合物：
Figure 02_image031
， 及水；  其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL；  其中該醫藥組合物適合於皮下投藥，且，   其中該醫藥組合物大體上不含抗氧化劑。
實施例27.如實施例26之穩定醫藥組合物，其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
實施例28.如實施例27之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在10-cc小瓶中穩定至少三個月，該小瓶在2℃至8℃之間的溫度下在1大氣壓下具有小於約9%的氧氣。
實施例29.如實施例26至28中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
實施例30.如實施例29之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.8與約7.8之間。
實施例31.如實施例28至30中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該小瓶具有小於約5.5%的氧氣。
實施例32.一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含 下式化合物：
Figure 02_image033
及 下式化合物：
Figure 02_image035
； 其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL；  其中該醫藥組合物適合於皮下投藥，且，  其中該醫藥組合物在於25℃下儲存5天接著於5℃下儲存30天之後在6.5與9.0之間的pH下包含小於約5.4% w/w DHPPA-P。
實施例33.如實施例32之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在10-cc小瓶中穩定至少三個月，該小瓶在2℃至8℃之間的溫度下在1大氣壓下具有小於約9%的氧氣體積。
實施例34.如實施例32或33之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
實施例35.如實施例34之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.8與約7.8之間。
實施例36.如實施例33至35中任一例之穩定液態水性醫藥組合物，其中該小瓶具有小於約5.5%的氧氣。
實施例37.如實施例32至36中任一例之穩定醫藥組合物，其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
實施例38.一種治療個體之帕金森氏病的方法，其包含向有需要之患者皮下投與如實施例1至37中任一例之醫藥組合物。
實施例39.一種治療個體之帕金森氏病的方法，其包含向需要帕金森氏病治療之患者皮下投與如實施例32之醫藥組合物，以在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
實施例40.一種自基線分值改良個體之帕金森氏病症狀之「關閉」時間的方法，其包含以能有效將帕金森氏病症狀自基線減少至少46%的量向需要治療帕金森氏病之患者皮下投與如實施例1-37中任一例之醫藥組合物。
實施例41.一種改良個體之運動障礙協會統一帕金森氏病評定量表(Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale；MDS-UPDRS)總分的方法，該個體具有基線MDS-UPDRS分值，該方法包含以能有效將基線MDS-UPDRS總分減少至少9個單位的量向需要治療帕金森氏病之個體皮下投與如請求項21之醫藥組合物。
實施例42.一種改良個體之生活品質的方法，該個體具有基線帕金森氏病調查表-39項(PDQ-39)彙總指數分值，該方法包含以能有效將基線PDQ-39分值減少至少6.9個單位的量向需要治療帕金森氏病之個體皮下投與如請求項21之醫藥組合物。
實施例43.一種改良個體之睡眠的方法，該個體具有基線帕金森氏病睡眠量表-2 (PDSS-2)總分，該方法包含以能有效將基線PDSS-2總分減少至少2個單位的量向需要治療帕金森氏病之個體皮下投與如請求項21之醫藥組合物。
實施例44.如實施例38-43中任一例之方法，其中該個體經治療至少10天而無發生罹患皮膚結節。
實施例44.一種與接受含有左旋多巴及碳度巴之錠劑之經口投與的個體相比減小個體之帕金森氏病症狀「關閉」時間之發生率的方法，其包含向需要治療帕金森氏病之患者皮下投與如實施例1至21中任一例之醫藥組合物。
實施例45.如實施例44之方法，其中在無棘手的運動困難的情況下減少個體之帕金森氏病症狀「關閉」時間之發生率同時增加「開啟」時間。
本發明之其他益處將為熟習此項技術者在閱讀本專利申請案時顯而易見。以下段落中所描述之本發明之實施例意欲說明本發明且不應認為其縮窄本發明之範疇。
本發明描述以下出人意料的發現：向人類皮下投與左旋多巴磷酸酯前藥與碳度巴磷酸酯前藥之劑量比率為約20:1 w/w之醫藥組合物提供有效水準的左旋多巴至碳度巴暴露。此類組合物併入有出人意料地低於預期但仍治療相關的碳度巴之量。組合物中之碳度巴載藥量的減少有益於患者，原因在於其減少與碳度巴降解相關聯之任何副產物且因此造成組合物之穩定性增加及安全概況改良。因此，本發明提供用於皮下投與之左旋多巴及碳度巴磷酸酯前藥之穩定水性醫藥調配物。
如先前所提及，用於皮下輸注之生理學上可接受之pH下的左旋多巴之固有的低水溶解度對改良之醫藥組合物及治療方法之研發呈現出重大的技術挑戰。此類挑戰包括例如難以在所需pH限度內達成適當的劑量體積及調配穩定性。此等由於醫藥組合物及治療方法需要對人類患者大腦中之多巴胺水準提供藥物動力學上適當及藥物動力學上一致的控制而更加複雜。
本發明之醫藥組合物已解決用於與或不與碳度巴一起投與左旋多巴之先前方法的挑戰。可向罹患帕金森氏病及相關病況之患者投與此類醫藥組合物。
在本發明之各種實施例中，醫藥組合物包含在活體內轉化成左旋多巴及碳度巴之左旋多巴及碳度巴前藥。本發明之醫藥組合物允許藉由連續皮下投與遞送。此類皮下投與可維持類似於市售腸道凝膠調配物之連續左旋多巴穩態血漿濃度，該調配物之左旋多巴與碳度巴比率為4:1，當前以商品名Duodopa® /Duopa® 出售。此外，此連續投與提供以下優點：藉由投與左旋多巴與碳度巴之比率為4:1以Sinemet® 出售之口服錠劑，基本上消除左旋多巴穩態血漿藥物濃度(CSS )的顯著波動。與十二指腸內投與之凝膠及口服療法相比，當前醫藥調配物亦已降低碳度巴之相對濃度。本發明之醫藥組合物及方法體現在治療帕金森氏病及其他相關病況方面的進展。
本發明之醫藥組合物達成類似於當前出售之十二指腸內凝膠療法之連續左旋多巴穩態濃度(CSS )且在口服療法的情況下未見左旋多巴CSS 之顯著波動。另外，此類連續左旋多巴穩態血漿濃度在不需要手術植入如十二指腸內投與所需之經皮內視鏡檢胃造口術孔口的情況下藉由本發明之醫藥組合物來達成。此外，本發明之醫藥組合物在約中性pH水準下達成低含量之肼及DHPPA-P降解產物，同時基本上不含抗氧化劑。舉例而言，醫藥組合物在於25℃下儲存約5天且於5℃下儲存約30天之後釋放小於約15微克/毫升的肼。此類醫藥組合物優於使用抗氧化劑且具有大於9.1之pH水準的如WO 2018/15447中所描述之組合物。
左旋多巴磷酸酯前藥為：
Figure 02_image037
。  化合物(A-1)具有化學名稱左旋多巴-4'-單磷酸酯，其已指派CAS登記號97321-87-4。左旋多巴-4'-單磷酸酯之國際非專利名稱為福斯左旋多巴(foslevodopa)。
碳度巴磷酸酯前藥為
Figure 02_image039
。  化合物(B-1)具有化學名稱碳度巴-4'-單磷酸酯，其已指派CAS登記號28860-95-9。碳度巴-4'-單磷酸酯之國際非專利名稱為福斯碳度巴(foscarbidopa)。
如本文中所使用，某些術語可用於本發明中。
在本文中列舉數值範圍時，以相同程度之精確度明確涵蓋該範圍內之各中間數值。舉例而言，對於6至9之範圍，除6與9以外涵蓋數值7與8，且對於6.0至7.0之範圍，明確涵蓋數值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9及7.0。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。
如片語中所用之術語「及/或」(諸如本文中之「A及/或B」)意欲意謂「A及B」、「A或B」、「A」或「B」。
術語「約」通常係指熟習此項技術者視為等效於列舉值（亦即具有相同功能或結果）之一系列數值。在許多情況下，術語「約」可包括經四捨五入至最接近有效數字之數值。在某些情況下，術語「約」可用於表示落入列舉值之± 20%內的值，例如在列舉值之± 15%、± 10%、± 7.5%、± 5%、± 4%、± 3%、± 2%或± 1%內。
術語「基本上不含」意謂不作為賦形劑添加。
術語「pH中性條件」意謂介於約pH 6.8與約7.8之間。
術語「穩定」意謂醫藥組合物在pH中性條件下在於25℃下儲存5天接著於5℃下儲存30天之後包含小於約15微克/毫升之肼。
術語「基線」意謂恰好在投與經研究療法之前對目標變量的第一次量測。
術語「容器」意謂使用任何適合之材料製得的任何經塗佈或未經塗佈之適合容器，且包括但不限於小瓶、濾筒、注射器、瓶子及諸如玻璃、塑膠及/或其任何組合之材料。
除非上下文另外要求，否則術語「包含(comprise/comprises/comprising)」基於將其解釋為包含地而非排他性地的明確理解而使用，使得其指示包括所列舉特徵但不排除一或多個其他此類特徵。
術語「患者」、「個體(subject)」、「個體(individual)」及類似者係指人類。
與醫藥賦形劑結合使用之術語「載劑」係指與醫藥投與相容的任何及所有溶劑、分散介質、防腐劑、包衣、等張及吸收延遲劑，及類似者。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括：(1)酸加成鹽，與無機酸形成者，無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者；或與有機酸形成者，有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基-雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸及類似者；及(2)在存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺、二環己胺及類似者)配位時形成之鹽。此類鹽揭示於WO 2016/065019 A1中。
在一個實施例中，醫藥組合物包含水性載劑中之左旋多巴磷酸酯前藥及碳度巴磷酸酯，且醫藥組合物適合於皮下投藥。醫藥組合物包含約20比約1的左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯之比率。在一個實施例中，醫藥組合物包含約240 mg/mL之左旋多巴4'-單磷酸酯及約12 mg/mL之碳度巴4'-單磷酸酯。在另一實施例中，醫藥組合物包含約360 mg/mL之左旋多巴4'-單磷酸酯及約18 mg/mL之碳度巴4'-單磷酸酯。在另一實施例中，醫藥組合物包含約60 mg/mL之左旋多巴4'-單磷酸酯及約3 mg/mL之碳度巴4'-單磷酸酯。
在一個實施例中，組合物中之化合物(A-1)之濃度介於216 mg/mL與264 mg/mL之間。在另一實施例中，化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL。在一個實施例中，組合物中之化合物(B-1)之濃度介於9.6 mg/mL與13.2 mg/mL之間。在另一實施例中，化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL。在一個實施例中，組合物中之化合物(A-1)之濃度介於216 mg/mL與264 mg/mL之間，且組合物中之化合物(B-1)之濃度介於9.6 mg/mL與13.2 mg/mL之間。在另一實施例中，化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL，且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL。因此，在一個實施例中，組合物中之化合物(A-1)之濃度介於216 mg/mL與264 mg/mL之間。在另一實施例中，化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL。在一個實施例中，組合物中之化合物(B-1)之濃度介於9.6 mg/mL與13.2 mg/mL之間。在另一實施例中，化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL。在一個實施例中，組合物中之化合物(A-1)之濃度介於216 mg/mL與264 mg/mL之間，且組合物中之化合物(B-1)之濃度介於9.6 mg/mL與13.2 mg/mL之間。在另一實施例中，化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL，且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL。因此，在一個實施例中，醫藥組合物包含約240 mg/mL之左旋多巴4'-單磷酸酯及約12 mg/mL之碳度巴4'-單磷酸酯。在一個實施例中，組合物中之化合物(A-1)之濃度介於324 mg/mL與396 mg/mL之間。在另一實施例中，化合物(A-1)之濃度為約360 mg/mL。在一個實施例中，組合物中之化合物(B-1)之濃度介於16.2 mg/mL與19.8 mg/mL之間。在另一實施例中，化合物(B-1)之濃度為約18 mg/mL。在一個實施例中，組合物中之化合物(A-1)之濃度介於324 mg/mL與396 mg/mL之間，且組合物中之化合物(B-1)之濃度介於16.2 mg/mL與19.8 mg/mL之間。在另一實施例中，化合物(A-1)之濃度為約360 mg/mL，且化合物(B-1)之濃度為約18 mg/mL。因此，在一個實施例中，醫藥組合物包含約360 mg/mL之左旋多巴4'-單磷酸酯及約18 mg/mL之碳度巴4'-單磷酸酯。
在一個實施例中，化合物(A-1)之濃度為約60 mg/mL，且化合物(B-1)之濃度為約3 mg/mL。因此，在另一實施例中，醫藥組合物包含約60 mg/mL之左旋多巴4'-單磷酸酯及約3 mg/mL之碳度巴4'-單磷酸酯。
在一個實施例中，醫藥組合物使用中和劑來製造。在一個實施例中，中和劑為氫氧化鈉。在另一實施例中，中和劑為氫氧化鉀。如本文中所描述，醫藥組合物之最終pH可為約6.5至約pH 9.2，包括在6.5與9.2之間以0.1增量增加的pH值。在一個實施例中，醫藥組合物之最終pH (例如，在與水重組之後)介於約6.8與約7.8之間。因此，醫藥組合物之最終pH可選自約6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7或7.8。在一個實施例中，醫藥組合物之最終pH介於約7.0與約7.5之間。因此，醫藥組合物之最終pH可選自約7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5。
包含左旋多巴及碳度巴磷酸酯前藥之調配物可經受氧化及/或降解，導致釋放各種降解產物，諸如肼及/或2-甲基-3-(3,4-二羥基苯基)-丙酸(DHPPA-P)。舉例而言，肼可由碳度巴-4'-單磷酸酯之氧化降解產生。將肼視為雜質且應控制醫藥組合物中肼之釋放。在一個實施例中，醫藥組合物係穩定的，在室溫(例如25℃)下儲存約5天及冷藏條件(例如5℃)下儲存約30天之後釋放小於約0.50 mg/mL之DHPPA-P。
在另一實施例中，醫藥組合物在於25℃下儲存5天接著於5℃下儲存30天之後在介於6.5與9.0之間的pH下包含小於約5.4% w/w DHPPA-P。在一個實施例中，醫藥組合物在室溫(例如25℃)下儲存約5天及冷藏條件(例如5℃)下儲存約30天之後釋放小於約15微克/毫升之肼。因此，舉例而言，醫藥組合物在pH中性條件下在於25℃下儲存5天接著於5℃下儲存30天之後可包含小於約15微克/毫升的肼。
在一些實施例中，組合物在冷藏條件下(例如，在介於2℃與8℃之間的溫度下)及如10-cc小瓶中所建立之等效條件下(例如，使用15 cc或20 cc小瓶)穩定(例如，根據上文所陳述之措施)至少三個月，該小瓶在1大氣壓下在頂空中具有小於約9%的氧氣。較佳地，小瓶(例如，15 cc或20 cc小瓶)在1大氣壓下含有小於約5.5%的氧氣。小瓶或其他適用於儲存組合物之容器中的氧氣可藉由用氮或任何適合之惰性氣體吹掃來吹掃成小於約9%的氧氣。
本發明之醫藥組合物在向人類個體投與後呈現理想的藥物動力學。在一個實施例中，醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之6.57與8.03左旋多巴之間比約1碳度巴的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。在另一實施例中，醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30左旋多巴比約1碳度巴的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。特定而言，本發明之醫藥組合物可提供高度穩定的穩態血漿水準之左旋多巴(例如，在連續皮下投與之後)。因此，在一個實施例中，向成年人類群體連續皮下投與醫藥組合物在投與後2-16小時內達至左旋多巴之平均血漿濃度，其波動程度約為0.3或更小，其中波動程度在給定時間段定義為([Cmax -Cmin ]/Cave )。在另一實施例中，向成年人類群體連續皮下投與組合物在投與後2-72小時內達至左旋多巴之平均血漿濃度，其波動程度約為0.40，其中波動程度在給定時間段定義為([Cmax -Cmin ]/Cave )。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物大體上不含抗氧化劑。在另一實施例中，組合物大體上不含精胺酸。在另一實施例中，組合物基本上不含抗壞血酸或抗壞血酸之醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，組合物基本上不含L-半胱胺酸或其醫藥學上可接受之鹽；N-乙醯基半胱胺酸(NAC)或其醫藥學上可接受之鹽；麩胱甘肽或其醫藥學上可接受之鹽；二乙醯基半胱胺酸或其醫藥學上可接受之鹽；及亞硫酸氫鈉，或其任何組合。
本發明亦關於其中使用當前醫藥組合物之治療方法。自此態樣來看，本發明提供一種如本文中所揭示之適用作藥劑之醫藥組合物。療法中亦提供如本文中所揭示之醫藥組合物之用途。特定而言，本發明提供用於使用本文中所揭示之組合物治療對左旋多巴及碳度巴有反應的病況(諸如帕金森氏病)之方法。在一個態樣中，本發明提供一種治療個體之帕金森氏病的方法，其包含向有需要之患者皮下投與如本文中所揭示之醫藥組合物。亦提供如本文中所揭示之用於治療帕金森氏病之醫藥組合物。進一步提供式(A-1)化合物及式(B-1)化合物在製備如本文中所揭示之用於治療帕金森氏病的醫藥組合物中之用途。在一個實施例中，治療包含向成年人類患者投與醫藥組合物，其中該投與提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之血漿暴露比率。在其他態樣及實施例中，本發明提供改良帕金森氏病之具體措施的方法。因此，本發明提供一種改良個體之帕金森氏病症狀之「關閉」時間的方法，該方法包含以能有效將帕金森氏病症狀自基線減少至少46%的量向需要治療帕金森氏病之患者皮下投與如本文中所揭示之醫藥組合物。本發明亦提供一種治療個體之帕金森氏病的方法，其包含以能有效將基線MDS-UPDRS總分減少至少9個單位的量向需要治療帕金森氏病之個體皮下投與如本文中所揭示之醫藥組合物，該個體具有基線運動障礙協會統一帕金森氏病評定量表(MDS-UPDRS)總分。本發明亦提供一種治療個體之帕金森氏病的方法，其包含以能有效將基線PDQ-39分值減少至少6.9個單位的量向需要治療帕金森氏病之個體皮下投與如本文中所揭示之醫藥組合物，該個體具有基線帕金森氏病調查表-39項(PDQ-39)彙總指數分值。本發明亦提供一種治療個體之帕金森氏病的方法，其包含以能有效將基線PDSS-2總分減少至少2個單位的量向需要治療帕金森氏病之個體皮下投與如本文中所揭示之醫藥組合物，該個體具有基線帕金森氏病睡眠量表-2 (PDSS-2)總分。在實施例中，本文中所揭示之治療可繼續至少10天而個體未發生罹患皮膚結節。本發明亦提供一種與接受含有左旋多巴及碳度巴之錠劑之經口投與的個體相比減少個體之帕金森氏病症狀「關閉」時間之發生率的方法，其包含向需要治療帕金森氏病之患者皮下投與如本文中所揭示之醫藥組合物。
本發明亦關於適合於液態醫藥劑量調配物容納之即用型小瓶或濾筒或容器或外殼。此類容納可提供保存含有左旋多巴磷酸酯前藥及碳度巴磷酸酯前藥(例如，在如本文中所揭示之醫藥組合物中)中之一或多者的液態調配物的功能。小瓶亦可充當左旋多巴磷酸酯前藥及/或碳度巴磷酸酯前藥粉劑形式之儲存，使得小瓶可呈即用型格式，其中與水性媒劑之重組產生即時抽取或裝載至注射容器。穩定醫藥組合物包含介於約216 mg/mL與約264 mg/mL之間的左旋多巴-4'-單磷酸酯濃度、介於約9.6 mg/mL與約13.2 mg/mL之間的碳度巴-4'-單磷酸酯濃度。
本發明亦關於適合於液態醫藥劑量調配物容納之即用型小瓶或濾筒或容器或外殼。此類容納可提供保存含有左旋多巴磷酸酯前藥及碳度巴磷酸酯前藥中之一或多者的液體調配物之功能。小瓶亦可充當左旋多巴磷酸酯前藥及/或碳度巴磷酸酯前藥粉劑形式之儲存，使得小瓶可呈即用型格式，其中與水性媒劑之重組產生即時抽取或裝載至注射容器。
如上文所提及，碳度巴與左旋多巴一起給藥以藉由抑制代謝左旋多巴之芳族-L-胺基酸去羧酶(DDC)來改良左旋多巴暴露。以4:1比率經口給藥左旋多巴與碳度巴在過去已用於抑制DDC酶。基於在人體內觀測到的左旋多巴與碳度巴血漿暴露比率，發現用於皮下投藥之包含左旋多巴磷酸酯前藥及碳度巴磷酸酯前藥之組合物的經改良比率為約20:1。使用包含左旋多巴磷酸酯前藥及碳度巴磷酸酯前藥之20:1重量比之組合物的優點在於減少過量的碳度巴前藥劑量。 實例1A  健康個體之安全性、耐受性及藥物動力學
此實例表明20:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物係安全的且亦評估其藥物動力學。 方法
為了評定在16小時內作為單次連續皮下輸注(CSCI)遞送之左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯的安全性、耐受性及藥物動力學，總共8個健康老年(45-75歲)人類個體參與單盲安慰劑對照之3期交叉設計臨床研究。各劑量之左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯組合物或安慰劑以單盲方式作為單次CSCI向腹部投與，該投與經由連接至流動泵之輸注套件在16小時的時間段內以恆定速率遞送。由640/160 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯、640/64 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯CSCI、640/32 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯CSCI或安慰劑CSCI組成之方案A、B、C及D在16小時內以恆定速率分別遞送於腹部中。在導液管啟動之前，在輸注(0小時)之前，以及在輸注開始之後0.5、1、2、4、8、12、16、20、24、26及28小時，自8個健康老年(45-75歲)人類個體中之各者收集血液樣本以用於藥物動力學分析。 群體
合格個體為年齡介於45與75歲之間(包括端點)的健康男性及女性志願者。若為女性，則個體必須停經後至少1年或以手術方式不育。排除標準包含顯著皮膚病況或病症(例如，牛皮癬、異位性皮膚炎等)的病史或最近曬傷、痤瘡、疤痕組織、紋身、開放傷口、烙印或著色之證據。
安全性結果
與接受安慰劑之個體相比，關於CSCI輸注或快速注射左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯組合物後出現的治療引發之不良事件之性質或頻率無明顯的模式。個體對所有經測試方案具有良好耐受性。未報告不良事件或實驗室發現之相關模式。不存在對血壓或脈搏率之個體測量或來自ECG之定量測量的顯著觀測結果。 藥物動力學結果
如圖1至圖3中所示，分別以左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯之4:1 (方案A，圖1)；10:1 (方案B，圖2)；及20:1 (方案C，圖3)之w/w不同比率將左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯之組合物皮下遞送至健康人類志願者。將皮下遞送之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯之比率中之各者的時間-濃度血漿水準曲線(圖1至圖3)與獲自以4:1左旋多巴:碳度巴之重量比向相同人類經口投與左旋多巴及碳度巴的左旋多巴及碳度巴血漿水準之時間-濃度曲線(圖4)進行比較。另外，將健康人類志願者經由以20:1比率皮下投與左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯獲得的左旋多巴血漿水準之時間-濃度曲線(圖5)與患者經由以4:1左旋多巴比碳度巴之w/w比率十二指腸內投與Duodopa®獲得的左旋多巴血漿水準之時間-濃度曲線(圖6)進行比較。此外，將健康人類志願者經由以20:1 w/w比率皮下投與左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯獲得的左旋多巴血漿水準之時間-濃度曲線與患者經由以4:1左旋多巴比碳度巴之w/w比率經口投與左旋多巴及碳度巴獲得的左旋多巴血漿水準之時間-濃度曲線(圖7)進行比較。
圖1提供健康人類志願者在以4:1 (640 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/160 mg碳度巴4'-單磷酸酯)之w/w比率皮下投與CSCI包含左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯之組合物之後左旋多巴及碳度巴血漿水準的時間-濃度曲線。健康老年志願者以左旋多巴4'-單磷酸酯比碳度巴4'-單磷酸酯4:1之比率給藥。如圖1中所示，與對於以4:1之w/w比率經口投與左旋多巴及碳度巴之7.39比1 (圖4)相比，左旋多巴AUC(0-t) /碳度巴AUC(0-t) 之血漿暴露比率為1.79比1。
圖2提供健康老年人類志願者在以10:1 (640 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/64 mg碳度巴4'-單磷酸酯)之w/w比率連續皮下輸注包含左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯之組合物之後左旋多巴及碳度巴血漿水準的時間-濃度曲線。由自暴露比率分析得出之結果展示，與對於以4:1之w/w比率經口投與左旋多巴及碳度巴之7.39比1 (圖4)相比，左旋多巴AUC(0-t) /碳度巴AUC(0-t) 之左旋多巴:碳度巴血漿暴露比率為3.94比1。
出人意料地，發現20:1給藥比率(640 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/32 mg碳度巴4'-單磷酸酯)可產生類似於以4:1 (例如，Sinemet® )之比率經口給藥左旋多巴與碳度巴的用於皮下投與左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯之左旋多巴比碳度巴暴露比率。圖3提供健康人類志願者在於人體內連續皮下輸注給藥包含左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯之醫藥組合物之後左旋多巴及碳度巴血漿水準的時間-濃度分佈。如圖3中所示，CSCI給藥組合物產生出人意料的發現，以20:1 (640 mg左旋多巴4'-單磷酸酯比32 mg碳度巴4'-單磷酸酯)之w/w比率可將左旋多巴/碳度巴暴露比率與經口給藥4:1左旋多巴比碳度巴(圖4)進行比較。暴露比率經計算為左旋多巴AUC0-t /碳度巴AUC0-t 。由暴露比率分析得出之結果出乎意料地展示，對於包含以20:1之w/w比率投與皮下之左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯之組合物，左旋多巴:碳度巴血漿暴露比率為7.30比1 ng*h /mL，對於以4:1 (例如，Sinemet® )之w/w比率經口投與左旋多巴及碳度巴(圖4)而言，該比率在7.39比1值的約99%或0.09 (單位)內。此外，與4:1左旋多巴4'-單磷酸酯比碳度巴4'-單磷酸酯比率相比，20:1左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯組合物導致總體在理論上減少約80%的肼暴露，此另外有利地允許在左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯之固定體積組合物中存在更多左旋多巴4'-單磷酸酯。
圖4提供健康老年人類志願者在以4:1之比率經口投與左旋多巴與碳度巴之組合之後左旋多巴及碳度巴血漿水準的時間-濃度曲線。在開放標記研究中將總共300/75 mg左旋多巴/碳度巴以3分次劑量之100/25 mg左旋多巴/碳度巴向8個健康老年(45-75歲)人類個體經口投與。在第0、5及10小時投與劑量。在第1天初始給藥之後，在第一次劑量之前(0小時)及在0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4小時，在第二次劑量之前(5小時)、5.25、5.5、5.75、6、6.5、7、8、9小時，在第三次劑量之前(10小時)、10.25、10.5、10.75、11、11.5、12、13、14、15、19及24小時收集血液樣本以用於藥物動力學分析。 結果
圖5提供健康老年人類志願者在於5分鐘內以20:1之w/w比率皮下投與左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯之醫藥組合物作為初始推注輸注接著在72小時內連續皮下輸注(960 mg/48 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯)之後左旋多巴及碳度巴血漿水準的時間-濃度曲線，且表1提供其藥物動力學參數。 表1：健康人類志願者中作為初始推注輸注遞送接著CSCI之組合物的幾何平均(平均，% CV)藥物動力學參數
N =5a
藥物動力學參數(單位) 碳度巴 左旋多巴
Cmax ng/mL 121 (123 931 (941, 17)
Tmax b h 48.0 (1.0 - 64.0) 52.0 (1.0 - 72.0)
AUCt ng•h/mL 7930 (8100, 23) 59100 (59900, 20)
AUCinf ng•h/mL 8070 (8240, 23) 59200 (60100, 20)
t1/2 c h 3.41 (0.498) 2.53 (0.525)
DFL (2-16)b (ng•h/mL)/mg 0.246 (0.219 - 0.379) 0.202 (0.098 - 0.417)
DFL (2-72)b (ng•h/mL)/mg 0.356 (0.337 - 0.441) 0.412 (0.205 - 0.431)
a.作為初始推注輸注遞送之10/200 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯繼之以每24小時48/960 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯(全部輸注時間為72小時)。 b.中值(最小至最大)。 c.調和平均值(偽標準差)。
如表2中所示，在72小時內連續皮下輸注組合物(960 mg/48mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯)在2-16小時內達至左旋多巴之平均血漿濃度，其波動程度約為0.3或更小，其中波動程度在2小時至72小時之給定時間段定義為([Cmax -Cmin ]/Cave )。Cmax 為在連續皮下輸注組合物(960 mg/48 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯)之後達成的左旋多巴之最高(或峰值)血漿濃度。Cmin 為在連續皮下輸注組合物(960 mg/48 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯)期間左旋多巴2小時至72小時之最低觀測血漿濃度。Cave 為在連續皮下輸注組合物(960 mg/48 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯)期間觀測到的左旋多巴之平均血漿濃度。
在72小時內連續皮下輸注組合物(960 mg/48 mg左旋多巴4'-單磷酸酯/碳度巴4'-單磷酸酯)在投與期間的2-72小時內達至左旋多巴之穩定血漿濃度，其波動程度為約0.4或更小，其中波動程度在給定時間段定義為([Cmax -Cmin ]/Cave )。低左旋多巴濃度穩態(Css )暴露波動(ng/mL)類似於Duodopa® (左旋多巴比碳度巴單水合物之比率為4:1)中可見之Css 暴露波動，當前醫療標準要求十二指腸內投與。 表2：健康人類志願者之左旋多巴及碳度巴血漿水準之藥物動力學參數
藥物動力學參數 組合物(N=5) Duodopa (N=18) 口服左旋多巴/碳度巴(N=8)
左旋多巴波動程度(2-16小時) 0.24* ± 0.12 0.52 ± 0.20 4.1 ± 1.4
*與口服波動程度相比，p ＜ 0.001
圖6提供經由以4:1之左旋多巴與碳度巴之比率在十二指腸內投與Duodopa®獲得之左旋多巴血漿水準的時間-濃度曲線。圖5及圖6之比較展示，健康老年人類志願者在皮下投與以20:1之w/w比率包含左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物之後左旋多巴及碳度巴血漿水準的時間-濃度曲線隨時間推移提供相對於Duodopa®更穩定的血漿中左旋多巴之濃度。
圖7為健康老年人類志願者在投與20:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物及包含以4:1之w/w比率經口投與的左旋多巴及碳度巴之組合的醫藥組合物之連續皮下輸注之後左旋多巴血漿水準的時間-濃度曲線之比較。口服左旋多巴暴露資料按比例增大(乘以2)以匹配藉由左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯醫藥組合物來達成之平均左旋多巴暴露。如圖7中所示，以20:1比率皮下投與左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯之醫藥組合物(實線)表明維持最小穩態波動內之穩態暴露下的左旋多巴血漿濃度及維持左旋多巴血漿暴露24小時的能力，而口服左旋多巴血漿濃度(虛線)隨時間推移而波動。 實例1B  患有帕金森氏病之個體72小時皮下輸注之安全性、耐受性及藥物動力學
此實例表明20:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物係安全的且亦評估其在72小時內的藥物動力學。
方法
為了評定在72小時內作為單次連續皮下輸注(CSCI)遞送之左旋多巴4'-單磷酸酯及碳度巴4'-單磷酸酯的安全性、耐受性及藥物動力學單盲單次劑量遞增研究評估大約16個患有帕金森氏病之個體中左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯之醫藥組合物及安慰劑之皮下輸注。
各組中至多四個個體之四個治療組接受單次劑量之20:1 (200 mg/10 mg)之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物接著藉由經由輸液泵之CSCI接受72-小時劑量之20:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物。藉由經由輸液泵之CSCI，第一組接受960/48 mg，第二組接受2400/120 mg，第三組接受3600/180 mg，且第四組接受4800/240 mg之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物。 群體
合格個體為診斷患有特發性帕金森氏病之年齡45至85的成年男性及女性個體，其對左旋多巴有反應，總體健康狀況良好，且每天至少接受三個劑量穩定口服左旋多巴方案。
如圖16A及圖16B中所示，來自不同劑量之具有20:1之比率之左旋多巴4'單磷酸酯比碳度巴4'單磷酸酯的醫藥組合物之左旋多巴及碳度巴中之各者之平均量測濃度在72小時內保持恆定。 實例2  穩定性
此實例表明20:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物隨時間推移而穩定。 方法
如表3中所示，製備包含在結構中對應於式(A-1)之左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及在結構中對應於式(B-1)之碳度巴4'-單磷酸酯前藥的各種水性醫藥組合物、水及充分中和劑，以獲得最終量測pH。製備具有如表3中所示之調配物的醫藥組合物且將其填充於全部液體體積為約11 mL之10-cc小瓶(具有約13.5 mL之最高填充體積)中，並且用氮氣吹掃小瓶體積之其餘部分，留下約5.5%的氧氣頂空。 表3：例示性調配物
調配物 標稱碳度巴4'-單磷酸酯濃度 (mg/mL) 標稱左旋多巴4'-單磷酸酯濃度 (mg/mL) 中和劑 pH 溫度 (℃)
1 12 240 NaOH 6.59 23.8
2 12 240 NaOH 7.13 23.3
3 12 240 NaOH 7.72 23.9
4 12 240 NaOH 8.54 23.8
5 12 240 NaOH 9.13 23.6
6 18 360 NaOH 6.62 23.3
7 18 360 NaOH 7.12 23.9
8 18 360 NaOH 7.95 24.0
9 18 360 NaOH 8.63 23.1
10 18 360 NaOH 9.23 23.1
11 3 60 NaOH 6.62 23.8
12 3 60 NaOH 6.97 23.8
13 3 60 NaOH 7.45 23.3
14 3 60 NaOH 8.04 23.4
15 3 60 NaOH 8.68 23.0
16 12 240 KOH 7.45 23.6
分開量測DHPPA-P及肼之量。肼水準之量測係基於肼至雙亞苄肼之衍生作用，且方法包含梯度逆相高效液相層析(HPLC)與紫外線(UV)偵測以量測肼及DHPPA-P。 穩定性結果
表4-7顯示表3中調配物1-16分別隨時間推移之經量測DHPPA-P及肼釋放。以mg/mL及%w/w量測DHPPA-P。%w/w計算為DHPPA-P的量/碳度巴4'-單磷酸酯的量乘以100。以微克/毫升及%w/w量測肼。%w/w計算為肼的量/碳度巴4'-單磷酸酯的量乘以100。 表4：隨時間推移之DHPPA-P mg/mL
標稱碳度巴4'-單磷酸酯濃度(mg/mL) 標稱左旋多巴4'-單磷酸酯濃度(mg/mL) 中和劑 pH    在25℃下5天加上5℃下30天之後的DHPPA-P 在25℃下5天加上5℃下65天之後的DHPPA-P
12 240 NaOH 6.59 0.08 0.09
12 240 NaOH 7.13 0.15 0.18
12 240 NaOH 7.72 0.22 0.23
12 240 NaOH 8.54 0.21 0.22
12 240 NaOH 9.13 0.23 0.23
18 360 NaOH 6.62 0.04 0.05
18 360 NaOH 7.12 0.09 0.10
18 360 NaOH 7.95 0.15 0.17
18 360 NaOH 8.63 0.19 0.22
18 360 NaOH 9.23 0.23 0.28
3 60 NaOH 6.62 0.08 0.09
3 60 NaOH 6.97 0.12 0.14
3 60 NaOH 7.45 0.14 0.15
3 60 NaOH 8.04 0.15 0.14
3 60 NaOH 8.68 0.14 0.14
12 240 KOH 7.45 0.16 0.18
表5：隨時間推移之DHPPA-P %w/w (DHPPA-P/碳度巴4'-單磷酸酯)
標稱碳度巴4'-單磷酸酯濃度(mg/mL) 標稱左旋多巴4'-單磷酸酯濃度(mg/mL) 中和劑 pH    在25℃下5天加上5℃下30天之後的DHPPA-P 在25℃下5天加上5℃下65天之後的DHPPA-P
12 240 NaOH 6.59 0.63 0.75
12 240 NaOH 7.13 1.26 1.51
12 240 NaOH 7.72 1.8 1.93
12 240 NaOH 8.54 1.73 1.84
12 240 NaOH 9.13 1.88 1.93
18 360 NaOH 6.62 0.24 0.28
18 360 NaOH 7.12 0.49 0.54
18 360 NaOH 7.95 0.82 0.95
18 360 NaOH 8.63 1.08 1.22
18 360 NaOH 9.23 1.28 1.57
3 60 NaOH 6.62 2.77 3.10
3 60 NaOH 6.97 4.07 4.57
3 60 NaOH 7.45 4.70 5.03
3 60 NaOH 8.04 4.87 4.83
3 60 NaOH 8.68 4.53 4.80
12 240 KOH 7.45 1.36 1.53
表6：隨時間推移之肼µg /mL
標稱碳度巴4'-單磷酸酯濃度(mg/mL) 標稱左旋多巴4'-單磷酸酯濃度(mg/mL) 中和劑 pH    在25℃下5天加上5℃下30天之後的肼 在25℃下5天加上5℃下65天之後的肼
12 240 NaOH 6.59 13.7 18.8
12 240 NaOH 7.13 9.8 12.5
12 240 NaOH 7.72 5.6 5.5
12 240 NaOH 8.54 3.3 5.1
12 240 NaOH 9.13 2.9 3.9
18 360 NaOH 6.62 13.2 16.8
18 360 NaOH 7.12 9.6 17.7
18 360 NaOH 7.95 6.0 9.4
18 360 NaOH 8.63 6.5 5.8
18 360 NaOH 9.23 4.0 5.6
3 60 NaOH 6.62 6.5 7.8
3 60 NaOH 6.97 4.1 4.1
3 60 NaOH 7.45 1.7 2.3
3 60 NaOH 8.04 1.0 1.3
3 60 NaOH 8.68 1.0 1.2
12 240 KOH 7.45 6.3 8.5
表7：隨時間推移之肼水準%w/w (肼/碳度巴4'-單磷酸酯)
標稱碳度巴4'-單磷酸酯濃度(mg/mL) 標稱左旋多巴4'-單磷酸酯濃度(mg/mL) 中和劑 pH    在25℃下5天加上5℃下30天之後的肼 在25℃下5天加上5℃下65天之後的肼
12 240 NaOH 6.59 0.11 0.16
12 240 NaOH 7.13 0.08 0.10
12 240 NaOH 7.72 0.05 0.05
12 240 NaOH 8.54 0.03 0.04
12 240 NaOH 9.13 0.02 0.03
18 360 NaOH 6.62 0.07 0.09
18 360 NaOH 7.12 0.05 0.10
18 360 NaOH 7.95 0.03 0.05
18 360 NaOH 8.63 0.04 0.03
18 360 NaOH 9.23 0.02 0.03
3 60 NaOH 6.62 0.22 0.26
3 60 NaOH 6.97 0.14 0.14
3 60 NaOH 7.45 0.06 0.08
3 60 NaOH 8.04 0.03 0.04
3 60 NaOH 8.68 0.03 0.04
12 240 KOH 7.45 0.05 0.07
表4-7中所示的結果標繪為如圖8至圖11中所示之等高線圖。圖8為在25℃下5天加上5℃下30天之後關於碳度巴4'-單磷酸酯量的DHPPA-P水準(%w/w)與pH之圖形表示。
圖9為在25℃下5天加上5℃下65天之後關於碳度巴4'-單磷酸酯量的DHPPA-P水準(%w/w)與pH之圖形表示。
圖10為在25℃下5天繼之以5℃下30天之後關於碳度巴4'-單磷酸酯量的肼水準(%w/w)與pH之圖形表示。
圖11為在25℃下5天繼之以5℃下65天之後關於碳度巴4'-單磷酸酯量的肼水準(%w/w)與pH之圖形表示。
如圖8及圖9中所示，在碳度巴4'-單磷酸酯之較高濃度及較低pH下，DHPPA-P水準較低。
如圖10及圖11中所示，在較高pH值下肼水準較低。在約6.5與9.0之間的最終pH值下濃度為約240 mg/mL之左旋多巴4'-單磷酸酯及12 mg/mL之碳度巴4'-單磷酸酯(分子量為約170 mg左旋多巴)之調配物顯示低水準之DHPPA-P及肼。 實例3
在健康志願者中連續皮下輸注左旋多巴及碳度巴前藥24小時：10天內模擬暴露1年之安全性及耐受性
此研究經設計以評定24小時連續皮下輸注包含在結構中對應於式(A-1)之左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及在結構中對應於式(B-1)之碳度巴4'-單磷酸酯前藥(前藥組合)的水性醫藥組合物之安全性及局部耐受性。研究藉由將醫藥組合物連續10天投與於健康志願者腹部之受限區域中來模擬暴露一年。 方法
研究為健康志願者經由24小時連續皮下輸注10天在腹部之相對側上同步接受足以提供600 mg左旋多巴及等體積的生理鹽水之醫藥組合物之第1階段隨機化安慰劑對照之研究。如表8中所示，研究3個階段由組成。 表8：在10天內模擬暴露1年之安全性及耐受性研究之研究設計示意圖
篩選 (28天) 限制階段 共投與醫藥組合物及安慰劑 追蹤 (28 ± 3天
      ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓         
天數 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
      ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑      
中間列天數指示要求限制或臨床就診  頂部及底部列框指示進行盲輸注部位評估當天↓ 24小時皮下輸注安慰劑至輸注部位↑ 24小時皮下輸注醫藥組合物至輸注部位
如表8中所示，篩選階段持續28天且經實施確保患者滿足合格性及標準且亦收集病史及基線臨床評定。下一階段為限制階段，在此期間患者受限於研究點13天(第-1天至第12天)。在限制階段期間，在第1天開始輸注，其中各患者同步投與醫藥組合物及等體積的安慰劑(生理鹽水)。此輸注在腹部之相對側上的兩個5 cm直徑區域中投與。個體及輸注部位評估者對於在腹部各側上投與何種治療不知情。輸注套件每天更換一次，且各輸注套件之導液管置放於前一天使用的部位之5-cm直徑區域內。在10天內連續輸注24小時/天，其中個體接受約600至約700 mg/天之左旋多巴等效劑量。接著，實施28天之追蹤階段以允許任何不良事件之事後報告。每天一次更換輸注套件並在相同皮膚表面上重新施用。 輸注部位輪換
優良臨床實驗規範及軼事資料建議定期輪換注射部位，保持其相隔至少2.5 cm，以減小感染或刺激、脂肪組織積聚(肥大)及疤痕形成(纖維化)的風險。此研究(Smith Cleo 90)所選擇之輸注套件建議每隔3天更換該套件以保持套件無菌性。在臨床實務中，預期患者將在已使用11個替代部位之後採用諸如時鐘之允許輪換的輪換流程，其允許使用相同輸注部位。個體對於在臍(中心)周圍的輸注部位採用輪換時程。若輪換開始於12點鐘位置且順時針前進，假定各輸注部位使用3天，則患者將在大約36天-(12*3 = )36天之後返回至12點鐘位置處之輸注部位，相同輸注部位平均使用10次/年。此研究提供加速的長期使用模擬，用於評定健康人類志願者對於患者將在一年中使用的重複輸注部位之數目的局部耐受性。 群體
研究之關鍵納入標準為： ●  45至75歲的成年男性或女性健康人類志願者；  ●  身體質量指數(BMI)自18.0 kg/m2 至32.0 kg/m2 ，(包括端點)；  ●  基於病史、體檢及無臨床意義之實驗室值、心電圖(ECG)或重要參數，總體健康狀況良好；及  ●  無研究調查員判定可干擾研究評定之重大皮膚病況或病症之病史。  評估及分析
每天一次評定全身及局部安全性及耐受性。顯著的皮膚反應當場定義為通常與使用輸注套件可預測之反應不相關的事件(輸注部位評估量表上等級≥ D或≥ 6)。個體及評估者兩者對其中輸注包含左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯之醫藥組合物及安慰劑之腹部側邊均不知情。特定而言，評定完成10天給藥階段之33個健康人類志願者對於24小時連續皮下輸注醫藥組合物於腹部中10天的局部皮膚耐受性。不知情評估者使用輸注部位評估第2部分量表(表9)評定局部皮膚耐受性。此評估包括數值評級(0-7)及字母評級(A-G)量表。顯著的皮膚反應當場定義為通常與使用輸注套件可預測之反應不相關的事件(等級≥ D或≥ 6)。主要端點為在10天輸注的＞2天在醫藥組合物輸注部位處具有顯著皮膚反應的健康人類志願者之數目。藉由克洛珀-皮爾森法(Clopper-Pearson method)獲得將在10天輸注的＞2天具有顯著皮膚反應的群體比例之95%上信賴界。對於各輸注部位評估量表，執行單側病徵測試來針對醫藥組合物更可能具有較高評級的對立假設測試在最終評估時醫藥組合物與安慰劑之間無差別的假設 表9：輸注部位評定評級量表
數值評級(第1部分) 字母評級(第2部分)
等級 描述 等級 描述
0 無刺激之證據 A 無發現
1 極小紅斑，幾乎不可察覺 B 略微光滑外觀
2 中度紅斑，容易可見；或極小水腫；或極小丘疹反應 C 明顯光滑
3 紅斑及丘疹 D 光滑伴隨脫皮及開裂
4 明確的紅斑 E 光滑伴隨裂紋
5 紅斑、水腫及丘疹 F 覆蓋貼片部位之全部或部分的乾燥漿液性泌出物之膜
6 水泡性疹 G 小點狀腐蝕及/或痂
7 擴散超出測試部位的強烈反應
除了輸注部位評估之外，安全性評定亦包括以下：具有治療引發AE及嚴重不良事件(SAE)之個體百分比、臨床實驗室值自基線至研究結束的改變、生命徵象量測值、心電圖(ECG)及體檢結果。 結果
安全性資料集包括如表10中所示之34個個體。 表10.基線人口統計資料
特性 安全群體 (N=34)
性別，n (%) 女性 男性 9 (26.5) 25 (73.5)
種族，n (%) 西班牙人或拉丁美洲人 非西班牙人或拉丁美洲人 5 (14.7) 29 (85.3)
人種，n (%) 白種人 黑人或非裔美國人 多種人種    24 (70.6) 7 (20.6) 3 (8.8)
年齡，年數 平均值(SD) 範圍 56.1 (7.2) 45 - 69
體重(kg)，平均值(SD) 81.6 (10.1)
BMI (kg/m2 )，平均值(SD) 27.0 (2.7)
BMI =身體質量指數；SD =標準差。  耐受性
對於圖12及圖13中之各別輸注部位評定量表，各健康人類志願者個體(醫藥組合物相較於安慰劑部位)自研究第1天至第10天所報告之最高等級以圖形方式概述。在完成10天給藥的個體中，報告顯著皮膚反應的個體百分比在醫藥組合物輸注部位處為0% (0/33)且在安慰劑輸注部位處為3.0% (1/33)。根據在第10天輸注之皮膚病學評定醫藥組合物與安慰劑之間的差別在數值(P = 0.828)或字母(P = 0.363)評級量表中無統計學意義。在如此研究中所投與之10天醫藥組合物輸注的大於2天將具有顯著皮膚反應的群體比例之95%上信賴界為0.087 (群體之8.7%)。在如此研究中所投與之10天安慰劑輸注的大於2天將具有顯著皮膚反應的群體比例之95%上信賴界亦為0.087 (群體之8.7%)。 安全性
不存在有臨床意義之實驗室值、生命徵象或ECG結果。總體而言，97%個體報告至少一個不良事件(AE)。存在一個在研究完成之後4天報告的嚴重AE，認為其不可能與研究藥物有關。不存在由AE (表11)所致之中斷。最頻繁報告的不良事件為輸注部位紅斑(91%)、輸注部位反應(44%)及輸注部位疼痛(32%) (表12)。全部輸注部位AE在嚴重程度上係輕度或中度的且快速溶解。 表11：健康人類志願者個體之治療引發不良事件
具有任何不良事件之個體 總共 N=34 N (%)
不良事件 33 (97.1)
具有藥物相關之合理可能性的AE 17 (50.0)
重度AE 1 (2.9)*
嚴重AE 1 (2.9)*
導致研究藥物中斷之AE 0
*肌肉骨骼痛判定為不可能與研究藥物相關。AE =不良事件  表12：健康人類志願者個體之輸注部位治療引發不良事件
   總共 N=34 n (%) 前藥組合 N=34 n (%) 安慰劑 N=34 n (%)
所關注之輸注部位AE 31 (91.2) 30 (88.2) 30 (88.2)
淤血 4 (11.8) 2 (5.9) 2 (5.9)
腐蝕 1 (2.9) 0 1 (2.9)
紅斑 31 (91.2) 28 (82.4) 30 (88.2)
出血 1 (2.9) 1 (2.9) 1 (2.9)
水腫 9 (26.5) 9 (26.5) 0
疼痛 11 (32.4) 11 (32.4) 2 (5.9)
反應 15 (44.1) 14 (41.2) 13 (38.2)
包含在結構中對應於式(A-1)之左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及在結構中對應於式(B-1)之碳度巴4'-單磷酸酯前藥的醫藥組合物有可能提供充分控制運動症狀且成為帕金森氏病患者之替代治療選項所需的廣泛範圍之左旋多巴暴露。此研究表明醫藥組合物通常具有良好耐受性且在連續10天皮下投與於腹部受限區域的較低但臨床相關劑量下不會引起顯著的皮膚反應。 實例4
評估帕金森氏病患者連續4週皮下輸注左旋多巴及碳度巴前藥之安全性及耐受性的第1b階段研究之設計。
此研究經設計以評估4週連續皮下輸注以w/w 20:1比率包含在結構中對應於式(A-1)之左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及在結構中對應於式(B-1)之碳度巴4'-單磷酸酯前藥的水性醫藥組合物之安全性及耐受性。另外，評定藉由連續皮下輸注醫藥組合物來達成之穩態血漿左旋多巴水準，且藉由表18A中列出之端點中相對於基線的改變來評定探測性功效。 方法
設計了患有帕金森氏病之患者之單臂開放標記第1b階段研究，該等患者經由24小時連續皮下輸注28天用個體化治療性劑量之醫藥組合物治療。自美國網站募集患者。研究由4個階段組成且以圖形方式展現於圖14A中。篩選階段包括2次就診，包括確定合格性且確認患者當前的帕金森氏病療法已穩定30天之監視階段。篩選階段亦包括緊隨第2次就診之7天的監視階段。患者使用個體給藥日記記錄帕金森氏病藥物且使用可穿戴式裝置監視運動症狀。
滴定階段為登記階段的部分且隨後為篩選階段。在滴定階段第1天，患者接受單次劑量之醫藥組合物，接著以恆定速率連續輸注，其中基於患者的臨床反應按調查員之判斷進行後續劑量調整。治療劑量定義為能夠藉由使「關閉」發作之數目最小化且使功能性「開啟」時間最大化同時使棘手的運動困難最小化來引發對運動症狀之充足控制。患者繼續接受在滴定階段期間確定的治療劑量之醫藥組合物，直至28天治療期為止。研究之關鍵納入標準概述於表13中。 表13：表1.患者之關鍵納入及排除標準
  納入 排除  
  30至85歲成年男性或女性患者左旋多巴反應性特發性帕金森氏病之臨床診斷 先前暴露於醫藥組合物  
  調查員判定其症狀在當前穩定治療中未得到充分控制之患者 研究調查員判定可干擾研究評定之嚴重皮膚病況或病症之病史  
  具有可辨識/可識別的「關閉」及「開啟」狀態 MMSE分值＜ 24  
  具有最低2.5小時之「關閉」時間/天 在篩選時的異常實驗室值、ECG或重要參數  
ECG =心電圖；MMSE =細微精神狀態檢查； PD =帕金森氏病。
藉由不良事件監視、實驗室值、生命徵象、心電圖及安全性量表(包括哥倫比亞自殺評定量表)評定全身安全性及耐受性。輸注部位評級量表(表14A)及探測性功效評定(表14B)用於評定研究結果。
個體基於調查表在帕金森氏病日記中記錄帕金森氏病症狀。各個體記錄他/她是否「開啟」、「關閉」或「休眠」以及他/她的運動困難(棘手或不棘手的)之嚴重程度。在各就診中，標準化「關閉」時間、無運動困難之標準化「開啟」時間及無棘手的運動困難之標準化「開啟」時間展示相對於基線的改變之統計顯著性。在任何就診中，具有不棘手的運動困難之標準化「開啟」時間及具有棘手的運動困難之標準化「開啟」時間均未展示統計顯著性。
個體MDS-UPDRS之評估由以下部分組成： ●  第1部分：日常生活經歷之非運動態樣(nM-EDL) ●  第2部分：日常生活經歷之運動態樣(M-EDL) ●  第3部分：運動檢查(包括Hoehn及Yahr階段) ●  第4部分：運動併發症
MDS-UPDRS總分在0至176之範圍內，其中176表示最差(整體)功能障礙且0 無功能障礙。在全部就診中平均總基線分值範圍為大約45至47，且在全部就診中平均就診總分範圍為大約34至45。在總分、第1部分分值及第2部分分值的第7天、第28天及最終就診，及在第4部分分值的第28天及最終就診展示相對於基線的統計學上顯著之改變。在第3部分「開啟」分值的任何就診中不存在統計學上顯著之改變。
PDQ-39量測與患有帕金森氏病之個體相關的健康態樣。各項按以下5點量表評分：0 =從未，1 =偶爾，2 =有時，3 =經常，4 =始終(或適當時根本無法進行)。較高分值始終與諸如震顫及僵硬之更嚴重的疾病症狀相關聯。大多數個體「從未」或「偶爾」有反應，而七個個體「始終」或「根本無法」有反應。結果展現為彙總指數。PDQ-39彙總指數範圍為0至100，其中較低分值指示更佳的感知到的健康狀況。用於評估之領域及指數如下： 彙總指數  移動性領域分值  日常生活活動領域  情感幸福領域分值  恥辱感領域分值  社會支援領域分值  認知領域分值  通信領域分值  身體不適領域分值
在彙總指數之所有就診中展示相對於基線的統計學上顯著之改變。
PDSS-2量表表徵患有帕金森氏病之個體之夜間睡眠問題的各種態樣。PDSS-2由15個問題組成，其在夜間及醒來時評估運動及非運動症狀，以及分組成3個領域之睡眠紊亂：夜間的運動症狀、夜間的PD症狀及睡眠紊亂。計算各領域分值以及總分。基於在0 (從未)至4 (極經常)之範圍內的5點李克特類型量表(5-point Likert-type scale)評定睡眠問題的頻率。大多數個體「從未」或「偶爾」有反應，而七個個體「始終」或「根本無法」有反應。
KPPS評定患有帕金森氏病之個體的疼痛。量表量測七個疼痛領域之頻率及嚴重程度：肌肉骨胳疼痛、慢性疼痛、波動相關疼痛、夜間疼痛、口面疼痛、局部四肢疼痛/水腫/腫脹及神經根疼痛。亦評定總分。對於第28天及最終就診時的總分及第28天的波動相關疼痛分值，展示相對於基線的統計學上顯著之改變。
PAS量測患有帕金森氏病之個體之焦慮症的嚴重程度。評定持續性焦慮症、間歇性焦慮症及回避行為之分值以及總分。在第28天及最終就診時展示總分及回避行為之相對於基線的統計學上顯著之改變。
所有個體配戴運動性360裝置，其不斷記錄評定震顫、運動困難及移動性之資料。在關於震顫、運動困難及緩慢之任何就診時不存在相對於基線的統計學上顯著之改變。
實施輸注部位評定評級量表及探測性功效評定且在下表14A及14B中展示。 表14A：輸注部位評定評級量表
數值評級(第1部分)    字母評級(第2部分)
等級 描述    等級 描述
0 无刺激之證據    A 無發現
1 極小紅斑，幾乎不可察覺    B 略微光滑外觀
2 中度紅斑，容易可見；或極小水腫；或極小丘疹反應    C 明顯光滑
3 紅斑及丘疹    D 光滑伴隨脫皮及開裂
4 明確的紅斑    E 光滑伴隨裂紋
5 紅斑、水腫及丘疹    F 覆蓋貼片部位之全部或部分的
6 水泡性疹       乾燥漿液性泌出物之膜
7 擴散超出測試部位的強烈反應    G 小點狀腐蝕及/或痂
表14B：探測性功效評定
端點 評定
平均每天「關閉」及「開啟」次數 帕金森氏病日記
帕金森氏病症狀 運動障礙協會統一帕金森氏病評定量表(UPDRS)
運動症狀 運動性360可穿戴式裝置
睡眠症狀 帕金森氏病睡眠量表-2 (PDSS-2)
生活品質 帕金森氏病調查表-39項(PDQ-39)
焦慮症症狀 帕金森氏病焦慮症量表(PAS)
疼痛症狀 金氏帕金森氏病疼痛量表(King's Parkinson's Disease Pain Scale；KPPS)
實施探測性分析以評定醫藥組合物對帕金森氏病症狀在減少「關閉」時間以及運動及非運動症狀方面之功效。 結果
二十一個患者參加。研究群體主要為男性(61.9%)及白種人(100%)；1個(4.8%)個體為美籍西班牙人或拉丁美洲人。平均(SD)年齡為61.6 (10.3)歲。自診斷以來平均(SD)帕金森氏病持續時間為9.0 (4.0)年，且運動波動之平均(SD)持續時間為6.0 (4.1)年。基線處每天平均「關閉」時間為6.54小時，在3.77至9.46小時範圍內。七個個體(33%)提前中斷。兩個個體由於不良事件而中斷。
個體之基線人口統計資料及疾病特徵展示於表15中。 表15：患者之基線人口統計資料及疾病特徵
  總共 N=21
  性別，n (%) 女性    男性    8 (38)    13 (62)
  人種，n (%)    白種人 21 (100)
  年齡，平均值(SD)       61.6 (10.3)
  帕金森氏病持續時間，年數，n (%)    ＜ 10年    ≥ 10年 12 (57.1)       9 (42.9)
  帕金森氏病發病年齡，年數，平均值 (SD)       52.0 (10.6)
  自帕金森氏病發病以來的時間，年數，平均值 (SD)       10.1 (4.0)
  帕金森氏病診斷時的年齡，年數，平均值 (SD)       53.2 (10.9)
  自帕金森氏病診斷以來的時間，年數，平均值 (SD)       9.0 (4.0)
  運動波動發病時的年齡，年數，平均值 (SD)       56.2 (10.5)
  自運動波動發病以來的時間，年數，平均值 (SD)       6.0 (4.1)
  MMSE總分*，平均值 (SD)       28.8 (1.4)
*患者必須具有MMSE分值≥ 24以納入研究中。 MMSE =細微精神狀態檢查；SD =標準差。  
輸注部位評級之結果展示於圖14B及圖14C以及下表16中。 表16：患者之輸注部位治療引發不良事件(AE)
   輕度 n (%) 中度 n (%) 重度 (n %) 總共 n (%)
所關注之輸注部位AE 12 (57.1%) 1 (4.8%) 1 (4.8%) 14 (66.7%)
不適 1 (4.8%) 0 0 1 (4.8%)
紅斑 5 (23.8%) 1 (4.8%) 0 6 (28.6%)
刺激 2 (9.5%) 1 (4.8%) 0 3 (14.3%)
結節 2 (9.5%) 0 0 2 (9.5%)
疼痛 6 (28.6%) 1 (4.8%) 0 7 (33.3%)
蒼白 1 (4.8%) 0 0 1 (4.8%)
丘疹 0 1 (4.8%) 0 1 (4.8%)
疹 1 (4.8%) 0 0 1 (4.8%)
反應 0 0 1 (4.8%) 1 (4.8%)
溫暖 0 1 (4.8%) 0 1 (4.8%)
表描繪如各患者評定之各較佳術語的最重度AE；患者各列計數一次；因此，總和大於各行中的總數。AE =不良事件。
在帕金森氏病中，「關閉」時間係指一天中藥物未很好地起作用，使得帕金森氏病症狀(震顫、僵硬、運動徐緩以及諸如抑鬱、疼痛、焦慮症之非運動症狀)再現或惡化的時間段。相比之下，術語「開啟」時間係指對症狀充分控制之時間段。「關閉」時間有時可預測地及逐漸(「劑末現象」)出現，或其可突然及出乎意料地(「突然關閉」、「反覆發作」)出現。帕金森氏病患者的劑末現象時間段之頻率及時序以及「關閉」時間的小時數與生活品質惡化顯著相關。
可使用工具及調查表評定帕金森氏病的生活品質，調查表諸如帕金森氏病調查表-39項(PDQ-39，一種自我報告調查表)，其評估帕金森氏病對特定功能及幸福維度之影響；及PDSS-2 (帕金森氏病睡眠量表之修訂版本)，其經設計以表徵及定量帕金森氏病中夜間睡眠問題的各種態樣。疾病嚴重程度實際上經由統一帕金森氏病評定量表(UPDRS)或經由運動障礙協會修訂版本(MDS-UPDRS) (一種由基於評估者之訪問及經設計以為縱向評定及疾病追蹤提供可定量分值之臨床評定構成的工具)評估。
如表17中所示及圖14E中所示，量測相對於基線標準化「關閉」時間的患者變化。預先指定之功效端點的概述提供於表18A中，且功效評定展示於表18B中。 表17：相對於基線標準化「關閉」時間的患者變化
個體 基線處之平均標準化「關閉」時間(小時)a 研究結束時的平均標準化「關閉」時間(小時)b 改良(小時) 改良百分比
17-1 6.51 2.64 3.87 59.40
17-2 7.25 4.63 2.62 36.17
17-3 4.77 0.18 4.59 96.27
17-4c,e 4.87 11.22 -6.36d -130.64d
17-5 4.85 5.01 -0.17d -3.41d
17-6 8.89 0.37 8.51 95.79
17-7 9.46 0.60 8.86 93.70
17-8c 8.67 8.01 0.66 7.60
17-9c 7.93 4.00 3.93 49.59
17-10c,f 5.80 9.41 -3.61d -62.25d
17-11 7.33 2.51 4.82 65.79
17-12 6.91 1.19 5.72 82.77
17-13c 5.96 4.29 1.67 27.98
17-14 8.80 1.45 7.35 83.48
17-15 6.18 2.47 3.71 60.07
17-16 6.37 3.62 2.75 43.15
17-17 3.99 0 3.99 100
17-18 3.77 1.16 2.61 69.18
17-19 5.76 0.59 5.16 89.71
17-20c 6.81 2.80 4.02 58.95
平均 6.54 3.31 3.24 46.17
a. 平均基線「關閉」時間經計算為自第-3天至第-1天之平均「關閉」時間。 b. 研究結束時的平均「關閉」時間經計算為在研究藥物最後劑量前的平均「關閉」時間。 c. 提前中斷研究藥物。 d. 在標準化「關閉」時間惡化。 e. 個體與輸注套件程序不相容。 f. 個體中斷研究藥物但同意完成研究就診。 表18A：患者之預先指定之功效端點
參數 N 基線平均值(SD) 最終平均值(SD) 相對於基線至最終平均值的改變 (SD)
標準化「關閉」時間(小時/天)    20 6.54 (1.65) 3.31 (3.14) -3.24 (3.65)
無棘手的運動困難之標準化「開啟」時間a (小時/天)    20 8.57 (2.24) 11.86 (4.34) 3.30 (4.11)
無運動困難之標準化「開啟」時間(小時/天)    20 5.82 (3.29) 9.81 (5.90) 3.99 (5.37)
具有不棘手的運動困難之標準化「開啟」時間(小時/天)    20 2.75 (3.18) 2.06 (3.62) -0.69 (3.77)
具有棘手的運動困難之標準化「開啟」時間(小時/天)    20 0.89 (1.92) 0.83 (2.69) -0.06 (3.05)
MDS-UPDRS總分(第I-III部分)    20 46.7 (18.73) 37.7 (18.01) -9.0 (11.87)
PDQ-39彙總指數    20 23.2 (8.99) 16.3 (9.16) -6.9 (8.39)
PDSS-2總分    20 22.7 (14.25) 20.7 (17.67) -2.0 (11.48)
KPPS 18 17.7 (21.20) 11.7 (13.78) -6.0 (9.82)
PAS 18 11.0 (5.37) 8.1 (4.54) -2.9 (5.39)
運動性360每日震顫分值 21 0.060 (0.0984) 0.075 (0.1993) 0.015 (0.1674)
運動性360每日運動困難分值 21 0.709 (0.2652 0.682 (0.2845) -0.027 (0.1932)
運動性360每日緩慢分值 17 1.438 (0.5213) 1.442 (0.5392) 0.004 (0.3392)
表18B：功效評定
評定 工具
標準化「關閉」及「開啟」時間 PD日記
PD症狀 MDS-UPDRS第I-IV部分*
睡眠症狀 PDSS-2
生活品質 PDQ-39
健康相關之生活品質 EQ-5D-5L
*或UPDRS第I-V部分，其中MDS-UPDRS之經驗證轉換不可用。EQ-5D-5L =EuroQoL 5維度調查表；MDS-UPDRS =運動障礙協會統一帕金森氏病評定量表；PD =帕金森氏病；PDQ-39 = 39項PD調查表；PDSS-2 = PD睡眠量表-2。
對功效資料之分析顯示20個患者中的17個在「關閉」時間具有改良。個體自基線至研究結束之「關閉」時間平均(SD)減少3.24 (3.65)小時(46.2%改良)。四個個體報告在研究結束時每日「關閉」時間減少＞90%。標準化「關閉」時間、具有不棘手的運動困難之「開啟」時間及具有棘手的運動困難之「開啟」時間平均減少，導致無運動困難之標準化「開啟」時間平均(SD)改良3.99 (5.37)小時。如圖14D中所示，運動障礙協會統一帕金森氏病評定量表(MDS-UPDRS)總分相對於基線平均(SD)減少9.0 (11.87)，帕金森氏病調查表-39項(PDQ-39)彙總指數減少6.9 (8.39)，且帕金森氏病睡眠量表-2 (PDSS-2)總分減少2.0 (11.48)。在連續皮下輸注醫藥組合物之後，對於以下觀測到相對於基線的統計學上顯著之改變：帕金森氏病運動困難「開啟」及「關閉」時間、MDS-UPDRS總分、日常生活經歷之非運動態樣、日常生活經歷之運動態樣及運動併發症，及PDQ-39彙總指數，及日常生活活動領域、情感幸福、認知、通信、移動性、移動性及身體不適。
圖21及表18C顯示與接受口服Sinemet® 之患者相比接受醫藥組合物之經歷「關閉」時間之患者的百分比。如圖21中所示，與接受CSCI醫藥組合物之患者相比，接受口服Sinemet® 治療之患者顯示在早晨及用餐時間前後的「關閉」時間出現非所要峰值。表18C展示接受口服Sinemet® 的患者約86.7%的時間在醒來後的第一個早晨症狀為在基線處「關閉」。然而，接受CSCI醫藥組合物之患者在28天研究結束時，約84.2%的時間第一個早晨症狀為無運動困難之「開啟」。 表18C：帕金森氏病日記中功效評定清晨第一個非睡眠症狀
非睡眠症狀    關閉 無運動困難之開啟 具有不棘手的運動困難之開啟 具有棘手的運動困難之開啟
就診 天數* N n (%) n (%) n (%) n (%)
基線 1 20 18 (90.0) 1 (5.0) 0    1 (5.0)
2 20 18 (90.0) 1 (5.0) 0    1 (5.0)
3 20 16 (80.0) 4 (20.0) 0    0   
平均值# 86.7    10.0          3.3
                          
第7天 1 20 4 (20.0) 14 (70.0) 1 (5.0) 1 (5.0)
2 17 2 (11.8) 10 (58.8) 5 (29.4) 0   
3 18 5 (27.8) 8 (44.4) 5 (27.8) 0   
平均值# 19.9    57.7    20.7    1.7
                          
第14天 1 15 3 (20.0) 12 (80.0) 0    0   
2 15 3 (20.0) 10 (66.7) 2 (13.3) 0   
3 16 3 (18.8) 13 (81.3) 0    0   
平均值# 19.6    76.0    4.4      
                          
第21天 1 15 1 (6.7 14 (93.3) 0       0
2 15 1 (6.7) 14 (93.3) 0       0
3 13 2 (15.4) 10 (76.9) 1 (7.7)    0
平均值# 9.6    87.8    2.6      
                          
第28天 1 13 0    12 (92.) 1 (7.7) 0   
2 14 2 (14.3) 11 (78.6) 1 (7.1) 0   
3 11 2 (18.2) 9 (81.8) 0    0   
平均值# 10.8    84.2    4.9      
基線為在開始治療期之前的最後一個非缺失值。 *：天數為在就診日期之前的天數。若天數為X，則PD日記日期為在就診日期之前的第X天，XX = 1,2,3。 #：平均值為3天平均百分比。  實例5
為了有助於醫師對實例4中所描述之研究的最適當起始劑量之判定，創造將口服左旋多巴轉化成碳度巴4'-單磷酸酯及左旋多巴4'-單磷酸酯醫藥組合物的演算法。此演算法考慮在連續皮下遞送時左旋多巴暴露之較低變化及波動、24小時暴露、來自先前研究之左旋多巴與組合物之藥物動力學曲線及其他臨床考慮因素。
在劑量評估中使用來自完成給藥之患者的資料。完成研究的所有患者(N = 14)在開始醫藥組合物之後3週內達成所需劑量範圍；3個患者在口服向醫藥組合物轉化之後的同一天達成所需劑量範圍，7個個體需要1週，1個個體需要2週，而其餘的3個患者需要3週。各時間處之調整範圍為-0.04 mL/h至+0.08 mL/h (-136 mg左旋多巴/天至273 mg左旋多巴/天的等效物)，同時自第1天至第28天(考慮全部調整)輸注速率之差別範圍為-0.06 mL/h至+0.08 mL/h (-204 mg左旋多巴/天與+273 mg左旋多巴/天之等效物)。考慮到在登記時要求所有患者個體報告由其最佳口服藥物不充分地控制之運動波動，此等資料表明轉化演算法能有效導引醫藥組合物之起始劑量，此係由於連續輸注速率之變化量值被認為較小(除1個個體之外全部在20%內)且在3週內達至所需劑量範圍。
在研究開始及結束時按患者個體之左旋多巴劑量水準提供於表19中。在24小時治療期中遞送之醫藥組合物之劑量範圍為每天大約28.8/576 mg至約240/4800 mg之碳度巴4'-單磷酸酯/左旋多巴4'-單磷酸酯(以分子量計，分別等效於大約400 mg至3400 mg之左旋多巴)。在研究結束時平均值及中值劑量為大約117.5/2350 mg及96/1920 mg (以分子量計，分別等效於1670 mg及1360 mg之左旋多巴)。 表19：在研究開始及研究結束時按患者個體列出左旋多巴劑量水準(毫克/24小時)
   第1天 研究結束 研究結束與基線之間的差別 (%)
個體 左旋多巴4'-單磷酸酯 (mg/24h) 左旋多巴等效物(mg/24h) 左旋多巴4'-單磷酸酯(mg/24h) 左旋多巴等效物(mg/24h)
19-1 3936 2795 3648 2590 -7.3
19-2 4800 3408 4800 3408 0.0
19-3 1536 1091 1824 1295 18.8
19-4a 3840 2726 4032 2863 5.0
19-5 2112 1500 2304 1636 9.1
19-6 1920 1363 1920 1363 0.0
19-7a 768 545 768 545 0.0
19-8 1152 818 1344 954 16.7
19-9a 1248 886 1344 954 7.7
19-10a 3264 2317 3264 2317 0.0
19-11a 1344 954 1536 1091 14.3
19-12 1344 954 1536 1091 14.3
19-13 1728 1227 1728 1227 0.0
19-14a 2880 2045 3072 2181 6.7
19-15 1152 818 1440 1022 25.0
19-16 2976 2113 3360 2386 12.9
19-17 576 409 768 545 33.3
19-18 2880 2045 2880 2045 0.0
19-19 3456 2454 3552 2522 2.8
19-20 3072 2181 3264 2317 6.3
a- 提前中斷研究藥物
如所描述，若患者在進入研究之前具有2000 mg之左旋多巴等效劑量，則20:1 w/w比率之在結構中對應於式(A-1)之左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及在結構中對應於式(B-1)之碳度巴4'-單磷酸酯前藥的醫藥組合物之建議起始劑量為遞送超過24小時的4032 mg左旋多巴4'-單磷酸酯。由於各患者之左旋多巴劑量係藉由個別化患者滴定來測定，因此此等研究中之患者以在結構中對應於式(A-1)之左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及在結構中對應於式(B-1)之碳度巴4'-單磷酸酯前藥的醫藥組合物之劑量開始，預期該劑量導致接近其先前方案之暴露，並選擇進一步劑量修改以達成理想臨床反應。以此方式，可在一劑量範圍內達成個體化可滴定劑量以滿足治療需要。 實例6
帕金森氏病之24小時左旋多巴及碳度巴前藥連續皮下輸注治療在健康人類志願者體內的藥物動力學
此研究經設計以表徵包含在結構中對應於式(A-1)之左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及在結構中對應於式(B-1)之碳度巴4'-單磷酸酯前藥之組合的水性醫藥組合物在連續皮下輸注至腹部之後的藥物動力學。 方法
在開放標記研究中向8個健康志願者(45-75歲)皮下投與醫藥組合物前藥24小時。給藥由100 mg左旋多巴磷酸酯負載劑量組成，接著在24小時內連續穩定輸注850 mg左旋多巴磷酸酯。向中之皮下空間投與醫藥組合物之所有輸注。在輸注醫藥組合物期間及之後，收集連續血漿樣本以對左旋多巴及碳度巴進行分析。使用來自先前Duopa第1階段研究(Nyholm, D.等人AAPS Journal 2013; 15-2: 316-329)之左旋多巴及碳度巴藥物動力學資料來比較當前醫藥組合物與Duopa之間的藥物動力學資料。在整個研究中評定包括與皮下輸注部位相關之局部不良事件(AE)的安全性及耐受性。在投與醫藥組合物後，初始16小時內的左旋多巴平均藥物動力學曲線類似於對帕金森氏病患者之先前Duodopa第1階段研究(Nyholm, D.等人AAPS Journal 2013; 15-2: 316-329) (圖15及圖16)。 結果
在投與醫藥組合物期間及之後，已發現初始16小時內健康人類志願者之碳度巴平均藥物動力學曲線提供與對帕金森氏病患者之先前Duodopa第1階段研究(Nyholm, D.等人AAPS Journal 2013; 15-2: 316-329)相比具有較小波動的藥物動力學曲線(圖17及圖18)。在輸注醫藥組合物之後的左旋多巴及碳度巴藥物動力學參數展示於表20中。 表20：健康人類志願者在輸注水性醫藥組合物之後的左旋多巴及碳度巴藥物動力學參數
藥物動力學參數 單位 左旋多巴幾何平均值 (%CV) 碳度巴幾何平均值 (%CV)
Cmax ng/mL 836 (20) 103 (15)
Tmax a hr 20 [1-24] 20 [1-24]
t1/2 b hr 1.7 (20) 2.4 (29)
AUCt ng*hr/mL 19100 (16) 2410 (15)
AUCinf ng*hr/mL 19200 (16) 2500 (16)
a.中值[最小值-最大值]  b.調和平均值(偽%CV)
在輸注醫藥組合物之後，由於左旋多巴濃度水準變低，因此Tmax 範圍為1至24小時，表明Cmax 可在輸注期間的任何時間點出現。波動程度([Cmax -Cmin ]/Cave )通常用於定量藥物動力學波動。在投與後醫藥組合物似乎對左旋多巴及碳度巴兩者先前報告之Duodopa資料(Nyholm, D.等人AAPS Journal 2013; 15-2: 316-329)具有較低波動程度(表21)。 表21：在投與水性醫藥組合物及Duodopa後平均左旋多巴及碳度巴波動程度參數(± SD)
藥物動力學參數 組成物A (N = 8) (健康人類志願者) Duopa (N = 18) (患者)
左旋多巴波動程度(2-16小時) 0.11 ± 0.02 0.52 ± 0.20
碳度巴波動程度(2-16小時) 0.08 ± 0.05 0.96 ± 0.49
在研究之後，對結果進行分析。五個個體報告至少一個不良事件。在少數個體中觀測到輕度輸注部位反應及注射部位刺激。所有不良事件係短暫的且並不引起研究之中斷，且輸注部位處不存在結節形成物。
醫藥組合物能夠在24小時內經由皮下遞送提供穩定左旋多巴及碳度巴暴露，其中左旋多巴濃度水準波動極低。醫藥組合物具有有利的安全概況。 實例7
為了表徵在不同部位投與之包含在結構中對應於式(A-1)之左旋多巴4'-單磷酸酯前藥及在結構中對應於式(B-1)之碳度巴4'-單磷酸酯前藥(前藥組合)的水性醫藥組合物之藥物動力學及安全性及耐受性，在健康志願者之以下三個輸注部位投與醫藥組合物：腹部、手臂及大腿。 方法
在隨機化交越設計中向12個健康志願者(45-75歲)在以下三個皮下輸注部位皮下投與醫藥組合物24小時：腹部、手臂及大腿。劑量由在各輸注部位處在24小時內以穩定速率遞送之960 mg之在結構中對應於式(A-1)的左旋多巴4'-單磷酸酯前藥組成。併入醫藥組合物輸注的結束與下一醫藥組合物輸注的開始之間的24小時之最小清除期。在輸注醫藥組合物之後，收集連續血漿樣本以對左旋多巴及碳度巴進行分析。在整個研究中評定包括與皮下輸注部位相關之局部不良事件的安全性及耐受性。 結果
在投與醫藥組合物期間及之後，左旋多巴及碳度巴平均PK曲線兩者似乎在三個皮下輸注部位之間類似(圖19及圖20)。在不同皮下輸注部位處輸注醫藥組合物之後的左旋多巴及碳度巴PK參數展示於表22中。 表22：健康人類志願者在24小時皮下輸注水性醫藥組合物之後的幾何平均(% CV)左旋多巴及碳度巴PK參數
左旋多巴藥物動力學參數 單位 腹部 手臂 大腿
Cmax ng/mL 1030 (25) 1030 (28) 1080 (27)
Tmax a h 16.0 (16.0 - 24.0) 26.0 (12.0 - 24.5) 16.0 (16.0 - 24.0)
AUCt ngžh/mL 22600 (25) 22600 (25) 22500 (23)
AUC∞ ngžh/mL 22700 (25) 22800 (25) 22800 (23)
T1/2 b h 2.30 (0.248) 2.35 (0.343) 2.70 (0.633)
              
碳度巴藥物動力學參數 單位 腹部 手臂 大腿
Cmax ng/mL 611 (27) 607 (27) 629 (29)
Tmax a h 16.0 (12.0 - 24.0) 16.0 (12.0 - 24.5) 16.0 (16.0 - 24.0)
AUCt ngžh/mL 13600 (26) 13600 (26) 13600 (26)
AUC∞ ngžh/mL 13700 (26) 13700 (26) 13800 (125)
T1/2 b h 2.52 (0.298 2.54 (0.345) 3.02 (0.797)
a. 中值(最小值至最大值)  b. 調和平均值(偽標準差)
表22及圖19中所示之結果顯示在投與醫藥組合物後，左旋多巴平均PK概況在三個皮下輸注部位(腹部、手臂及大腿)之間類似。另外，表22及圖20中所示之結果顯示在投與醫藥組合物後，碳度巴平均PK概況在三個皮下輸注部位(腹部、手臂及大腿)之間類似。結果顯示醫藥組合物在輸注至不同輸注部位時具有相當的左旋多巴及碳度巴暴露。另外，觀測到輸注醫藥組合物具有良好耐受性，跨三個不同輸注部位在不良事件曲線中無顯著模式。所有不良事件為輕度的且並不引起研究之中斷。基於此等結果，患者具有替代皮下輸注部位選項以用於投與醫藥組合物。應瞭解前述詳細描述及隨附實例僅為說明性的且不應視為對本發明範疇之限制，本發明範疇僅由隨附申請專利範圍及其等效物界定。
本發明實施例之各種改變及修改對於熟習此項技術者顯而易見。包括但不限於與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、組合物、調配物或使用方法相關之改變及修改的此類改變可在不背離其精神及範疇的情況下進行。
圖1為健康人類志願者在皮下投與4:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物之後左旋多巴及碳度巴水準的血漿時間-濃度曲線。
圖2為健康人類志願者在皮下投與10:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物之後左旋多巴及碳度巴水準的血漿時間-濃度曲線。
圖3為健康人類志願者在皮下投與20:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物之後左旋多巴及碳度巴水準的血漿時間-濃度曲線。
圖4為健康人類志願者在經口投與4:1之比率之左旋多巴與碳度巴的醫藥組合物之後左旋多巴及碳度巴水準的血漿時間-濃度曲線。
圖5為健康人類志願者在皮下投與20:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的單次劑量之醫藥組合物繼之以該醫藥組合物之連續皮下輸注的72小時劑量期間左旋多巴血漿水準(±標準差)的血漿時間-濃度曲線。
圖6為人類患者在腸道投與4:1之左旋多巴與碳度巴之比率的Duodopa®之後左旋多巴水準的血漿時間-濃度曲線。
圖7為以20:1比率皮下投與左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯及以比率4:1經口投與左旋多巴與碳度巴之健康人類志願者的左旋多巴水準之血漿時間-濃度曲線之比較。口服左旋多巴血漿濃度以係數2按比例增大。
圖8為在25℃下5天加上5℃下30天後，關於碳度巴4'-單磷酸酯濃度與pH之DHPPA-P水準(%w/w)的圖形表示，其中%w/w為DHPPA-P的量相對於碳度巴4'-單磷酸酯的量乘以100。
圖9為在25℃下5天接著5℃下65天後，關於碳度巴4'-單磷酸酯濃度與pH之DHPPA-P水準(%w/w)的圖形表示，其中%w/w為肼的量/碳度巴4'-單磷酸酯的量乘以100。
圖10為在25℃下5天接著5℃下30天後，關於碳度巴4'-單磷酸酯濃度與pH之肼水準(%w/w)的圖形表示。
圖11為在25℃下5天接著5℃下65天後，關於碳度巴4'-單磷酸酯濃度與pH之肼水準(%w/w)的圖形表示。
圖12為按醫藥組合物(20:1比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯)及安慰劑在輸注部位評估數字量表上10天中之任一天所接受的最高評級之個體百分比的圖形表示。
圖13為按20:1比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的醫藥組合物及安慰劑在輸注部位評估字母評級量表上10天中之任一天所接受的最高評級之個體百分比的圖形表示。
圖14A為臨床研究A之研究設計之圖形表示，其用以評估在患者體內4週連續皮下輸注20:1比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯之醫藥組合物的安全性及耐受性。
圖14B為展示使用數字量表對患者進行輸注部位評級之臨床研究A之結果的圖。
圖14C為展示使用字母量表對患者進行輸注部位評級之臨床研究A之結果的圖。
圖14D為展示患者之臨床研究A之MDS-UPDRS總分中相對於基線的平均(SD)改變的圖。
圖14E為展示患者在臨床研究A之定期安排之訪問的「關閉」時間內相對於基線的平均(SD)改變的圖。
圖15為健康人類志願者在皮下投與20:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的單次劑量之醫藥組合物繼之以連續皮下劑量之該醫藥組合物24小時(臨床研究B)之後左旋多巴血漿水準(±標準差)的血漿時間-濃度曲線。
圖16A為帕金森氏病患者在皮下投與初始單次劑量接著在72小時內連續皮下投與左旋多巴4'單磷酸酯與碳度巴4'單磷酸酯之比率為20:1的不同劑量之醫藥組合物之後左旋多巴血漿水準的血漿時間-濃度曲線。
圖16B為帕金森氏病患者在皮下投與初始單次劑量接著在72小時內連續皮下投與左旋多巴4'單磷酸酯與碳度巴4'單磷酸酯之比率為20:1的不同劑量之醫藥組合物之後碳度巴血漿水準的血漿時間-濃度曲線。
圖17為健康人類志願者在皮下投與20:1之比率之左旋多巴4'-單磷酸酯與碳度巴4'-單磷酸酯的單次劑量之醫藥組合物繼之以連續皮下劑量之該醫藥組合物24小時(臨床研究B)之後碳度巴血漿水準(±標準差)的血漿時間-濃度曲線。
圖18為人類患者在24小時內在腸道投與4:1之左旋多巴與碳度巴之比率的Duodopa®之後碳度巴水準的血漿時間-濃度曲線。
圖19為比較健康人類志願者在皮下輸注至腹部、手臂及大腿(臨床研究B)之後的平均左旋多巴藥物動力學曲線的圖。
圖20為比較健康人類志願者在皮下輸注至腹部、手臂及大腿(臨床研究B)之後的平均碳度巴藥物動力學曲線的圖。
圖21展示與接受口服Sinemet® 之患者(臨床研究B)相比在接受醫藥組合物的一天中經歷「關閉」時間之患者的百分比。
Figure 108141664-A0101-11-0002-1

Claims (45)

  1. 一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含  下式化合物：
    Figure 03_image001
    ，  下式化合物：
    Figure 03_image003
    ，且  其中化合物(A-1)與化合物(B-1)之重量比為約20:1，且其中該醫藥組合物適合於皮下投藥。
  2. 如請求項1之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(A-1)之濃度介於約216 mg/mL與約264 mg/mL之間。
  3. 如請求項1之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(B-1)之濃度介於9.6 mg/mL與13.2 mg/mL之間。
  4. 如請求項1之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL。
  5. 如請求項4之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
  6. 如請求項1之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(A-1)之濃度介於324 mg/mL與396 mg/mL之間，且化合物(B-1)之濃度介於16.2 mg/mL與19.8 mg/mL之間。
  7. 如請求項6之穩定液態水性醫藥組合物，其中化合物(A-1)之濃度為約360 mg/mL，且化合物(B-1)之濃度為約18 mg/mL。
  8. 如請求項7之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
  9. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之介於6.57與8.03左旋多巴之間比約1碳度巴的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
  10. 如請求項9之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30左旋多巴比約1碳度巴的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
  11. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中向成年人類群體連續皮下投與該醫藥組合物在投與後2-16小時內達至左旋多巴之平均血漿濃度，其波動程度約為0.3或更小，其中該波動程度在給定時間段定義為([Cmax -Cmin ]/Cave )。
  12. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中向成年人類群體連續皮下投與該組合物在投與後2-72小時內達至左旋多巴之平均血漿濃度，其波動程度約為0.40，其中該波動程度在給定時間段定義為([Cmax -Cmin ]/Cave )。
  13. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在具有包含約5.5%或更少氧氣之氣態頂空的小瓶中。
  14. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物之pH介於約6.8與約7.8之間。
  15. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物大體上不含抗氧化劑。
  16. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物大體上不含精胺酸。
  17. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中在25℃下5天接著在5℃下30天後，在6.5與9.0之間的pH下，該組合物包含小於約5.4% w/w的DHPPA-P。
  18. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含抗壞血酸或抗壞血酸之醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項5之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含L-半胱胺酸或其醫藥學上可接受之鹽；N-乙醯基半胱胺酸(NAC)或其醫藥學上可接受之鹽；麩胱甘肽或其醫藥學上可接受之鹽；二乙醯基半胱胺酸或其醫藥學上可接受之鹽；及亞硫酸氫鈉，或其任何組合。
  20. 如請求項5之穩定液態醫藥組合物，其中該醫藥組合物在pH中性條件下在於25℃下儲存5天接著於5℃下條件下儲存30天之後包含小於約15微克/毫升的肼。
  21. 一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含  下式化合物：
    Figure 03_image043
    ，  下式化合物：
    Figure 03_image045
    ，  及水；  其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL；  其中該醫藥組合物適合於皮下投藥，且  其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
  22. 如請求項21之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在10-cc小瓶中穩定至少三個月，該小瓶在2℃至8℃之間的溫度下在1大氣壓下具有小於約9%的氧氣。
  23. 如請求項22之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
  24. 如請求項23之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物之pH介於約6.8與約7.8之間。
  25. 如請求項24之組合物，其中該小瓶具有小於約5.5%的氧氣。
  26. 一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含  下式化合物：
    Figure 03_image047
    ，  下式化合物：
    Figure 03_image049
    ，  及水；  其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL；  其中該醫藥組合物適合於皮下投藥，且  其中該組合物大體上不含抗氧化劑。
  27. 如請求項26之穩定醫藥組合物，其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
  28. 如請求項27之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在10-cc小瓶中穩定至少三個月，該小瓶在2℃至8℃之間的溫度下在1大氣壓下具有小於約9%的氧氣。
  29. 如請求項28之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
  30. 如請求項29之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物之pH介於約6.8與約7.8之間。
  31. 如請求項30之組合物，其中該小瓶具有小於約5.5%的氧氣。
  32. 一種穩定液態水性醫藥組合物，其包含  下式化合物：
    Figure 03_image051
    ， 下式化合物：
    Figure 03_image053
    ， 及水；  其中化合物(A-1)之濃度為約240 mg/mL且化合物(B-1)之濃度為約12 mg/mL；  其中該醫藥組合物適合於皮下投藥，且  其中在25℃下5天接著在5℃下30天後，在6.5與9.0之間的pH下，該醫藥組合物包含小於約5.4% w/w的DHPPA-P。
  33. 如請求項32之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物在10-cc小瓶中穩定至少三個月，該小瓶在2℃至8℃之間的溫度下在1大氣壓下具有小於約9%的氧氣。
  34. 如請求項33之穩定液態水性醫藥組合物，其中該組合物之pH介於約6.5與約9.0之間。
  35. 如請求項34之穩定液態水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物之pH介於約6.8與約7.8之間。
  36. 如請求項35之組合物，其中該小瓶具有小於約5.5%的氧氣。
  37. 如請求項36之穩定醫藥組合物，其中該醫藥組合物在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
  38. 一種治療個體之帕金森氏病的方法，其包含向需要帕金森氏病治療之患者皮下投與如請求項32之醫藥組合物，以在向成年人類投與時提供如藉由AUC(0-t) 對AUC(0-t) 所量測之約7.30比1的左旋多巴與碳度巴之平均血漿暴露比率。
  39. 一種自基線分值改良個體之帕金森氏病症狀之「關閉」時間的方法，其包含以能有效將帕金森氏病症狀自基線減少至少46%的量向需要治療帕金森氏病之患者皮下投與如請求項21之醫藥組合物。
  40. 一種改良個體之運動障礙協會統一帕金森氏病評定量表(Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale；MDS-UPDRS)總分的方法，該個體具有基線MDS-UPDRS分值，該方法包含以能有效將該基線MDS-UPDRS總分減少至少9個單位的量向需要治療帕金森氏病之個體皮下投與如請求項21之醫藥組合物。
  41. 一種改良個體之生活品質的方法，該個體具有基線帕金森氏病調查表-39項(PDQ-39)彙總指數分值，該方法包含以能有效將該基線PDQ-39分值減少至少6.9個單位的量向需要治療帕金森氏病之個體皮下投與如請求項21之醫藥組合物。
  42. 一種改良個體之睡眠的方法，該個體具有基線帕金森氏病睡眠量表-2 (PDSS-2)總分，該方法包含以能有效將該基線PDSS-2總分減少至少2個單位的量向需要治療帕金森氏病之個體皮下投與如請求項21之醫藥組合物。
  43. 一種如請求項38-42中任一項之方法，其中該個體經治療至少10天而並未發生罹患皮膚結節。
  44. 一種與接受含有左旋多巴及碳度巴之錠劑之經口投與的個體相比減小個體之帕金森氏病症狀「關閉」時間之發生率的方法，其包含向需要治療帕金森氏病之患者皮下投與如請求項21之醫藥組合物。
  45. 如請求項44之方法，其中在無棘手的運動困難的情況下減少個體之帕金森氏病症狀「關閉」時間之發生率同時增加「開啟」時間。
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