CN108929317A - 一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，属于化学医药技术领域。所述的制备方法，包括以下步骤：1.化合物I和化合物II在完成Buchwald‑Hartwig芳胺化反应后，经水洗分液后得到化合物III反应液；2.将氯化氢或含氯化氢的溶剂加入到化合物III反应液中得到化合物IV的反应液；3.在化合物IV的反应液中加入碱进行碱化处理；4.将化合物V加入到步骤3中的化合物IV中进行反应，反应后析晶得到化合物VI。本发明所提供的制备方法，科学合理，简单易行，降低了生产成本，同时极大提高了产品的纯度和收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，属于化学医药技术领域。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的一种在全球范围内流行的慢性致死传染性疾病。MTB主要通过侵袭肺部形成肺结核，也可能侵入人体其他器官(如骨骼、关节、淋巴结和肠道等)形成肺外结核。结核病主要通过呼吸道传播，故肺结核占临床结核病的80％以上。据WHO最新统计数据显示，2014年，全球新增结核病例600万，其中150万人死亡；耐多药结核(multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB)病例高达48万，其中包括艾滋病阳性患者39万人，结核/艾滋病(MTB/HIV)双重感染将严重威胁人类的健康。由日本大冢制药研发的抗结核药Delamanid(代号：OPC-67683)是一种硝基二氢咪唑并噁唑衍生物，该药物可通过抑制分枝菌酸(结核分枝杆菌外部的蜡状外壳的一个重要组成部分，可帮助菌体抵抗青霉素及其他大部分抗生素)合成而发挥疗效，体内外均对耐药结核分枝杆菌表现出强烈活性。Delamanid的结构式如式1所示：
Delamanid的中间体(R)-1-[4-(2,3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶，目前文献报道的(R)-1-[4-(2,3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的合成，在专利文献(CN101675044)报道了如路线1和路线2所示的制备方法，其中路线1存在以下缺点：(1)反应需要频繁的更换反应溶剂，三废严重，对环境不友好，这在医药化工领域是不受欢迎需要尽量避免的；(2)化合物1和2反应完成后需加入成盐剂对甲苯磺酸，将化合物3以其对甲苯磺酸盐的形式析出，反应时间长，收率低且需要再用碱将化合物3游离出来，步骤比较繁琐。而路线2中钯碳加氢存在一定的危险性，操作不当会引起爆炸，工业化生产困难极大。因此，需要一种简便易行，利于工业化放大且能高效的获得高纯度(R)-1-[4-(2,3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的方法。
在化学反应过程中随着主成分的生成总会伴随着或多或少的副反应及未充分反应掉的原料，在实际的生产过程中为了控制成本及简化操作一直是后处理需要解决的问题，因此选择合适的反应后处理方式显得尤为重要，尤其对于医药化工领域。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，科学合理，简单易行，降低了生产成本，同时极大提高了产品的收率。
本发明所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物I和化合物II在完成Buchwald-Hartwig芳胺化反应后，经水洗分液后得到化合物III反应液；
2)将氯化氢或含氯化氢的溶剂加入到化合物III反应液中得到化合物IV的反应液；
3)在化合物IV的反应液中加入碱进行碱化处理；
4)将化合物V加入到步骤3中的化合物IV中进行反应，反应后析晶得到化合物VI；
化学反应式如下：
所述的步骤1Buchwald-Hartwig芳胺化反应中，钯源为二氯化钯、四(三苯基膦)钯或醋酸钯中的一种；使用的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔戊醇钠、叔戊醇钾、LiHMDS、醋酸钾、醋酸钠、氟化钾、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠中的一种。
优选的，所述的钯源为醋酸钯；使用的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯中的一种。
更优选的，所述的使用的碱为叔丁醇钠或碳酸铯。
所述的步骤1Buchwald-Hartwig芳胺化反应中，使用的溶剂为醇类、醚类、芳香烃或酰胺类溶剂中的一种。
优选的，所述的步骤1Buchwald-Hartwig芳胺化反应中，使用的溶剂为异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、甲苯、二甲苯、DMF或DMAC中的一种。
优选的，所述的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯中的一种。
更优选的，所述的溶剂为甲苯。
所述的步骤2中含氯化氢的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或乙酸中的一种。
优选的，所述的步骤2中含氯化氢的溶剂为乙酸乙酯。
所述的步骤3中，加入的碱为甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种。
优选的，所述的步骤3中，加入的碱为叔丁醇钠。
所述的步骤1中反应温度为50-110℃；步骤2中反应温度为20-60℃；步骤3中反应温度为-10-10℃；步骤4中，反应温度为40-60℃。
所述的步骤4中，析晶溶剂为混合溶剂，为醇类与水的混合溶剂。
优选的，所述的析晶溶剂为乙醇与水混合或异丙醇与水的混合溶剂中的一种；其中，醇类与水的体积比为1.5-2.5:1。
优选的，所述的步骤4中，析晶溶剂为异丙醇和水的混合溶剂。
所述的化合物I与化合物II的摩尔比为1:1.0-1.5；化合物III与HCl的摩尔当量比为1:1.0-1.1；化合物IV与化合物V的摩尔为1:1.0-1.2。
所述的步骤3中，加入的碱与化合物IV的摩尔比为1:1.0-1.1。
化合物I是4-(4-三氟甲氧基苯氧基哌啶)；
化合物II是2-对溴苯氧基四氢吡喃；
化合物III是1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶；
化合物IV是4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚；
化合物V是(R)-2-甲基缩水甘油基对硝基苯磺酸酯；
化合物VI是(R)-1-[4-(2,3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶。
在Buchwald-Hartwig芳胺化反应后处理后的有机相中可直接加入含等当量HCl的溶剂从而脱除THP保护基，然后再加入碱和(R)-2-甲基缩水甘油对硝基苯磺酸酯生成该Delamanid关键中间体，从而极大简化了生产工艺，降低了生产成本，且反应操作简单适合工业化大规模生产。
所述的步骤1中反应过程中会产生很多杂质，加之由于原料与产品本身结构的相似性往往会造成杂质、原料和产品难分离的特性，现有技术中就不得不采用柱层析的后处理方法，而柱层析的放大生产劣势显而易见，在操作过程中会产生大量的有机溶剂，通过对该路线的研究发现，采用一锅法能有效的解决上述问题：利用产生的杂质不能往下有效传递的特点，往反应液中加入氯化氢能快速的生成所需要的目标中间体IV，在对中间体IV进行碱处理后直接加入化合物V，反应完成后加入不良溶剂可直接得到Delamanid中间体VI。
上述反应步骤1采用的配体均为已知的配体，如Buchwald配体：Xphos，tBu-Xphos，Johnphos，Davephos，Sphos，Ruphos和Brettphos。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.所述的制备方法，不需要分离目标中间体，只需要依次加入反应物，且极大提高了产品的收率；
2.所述的制备方法，科学合理，简单易行，适合大规模化生产，同时降低了生产成本，提高了产品的纯度。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实施例中Delamanid的中间体合成所采用的起始物化合物I和II通过市售的方法获得。
实施例1
N2保护条件下，于一500mL三口瓶内一次加入化合物I(15.24g，58.30mmoL)，化合物II(15.00g，58.30mmoL)，150mL脱水甲苯，油浴预热，于50℃条件下一次加入Pd(OAc)2(262mg，2mol％)，Xphos(834.5mg，3mol％)，叔丁醇钠(7.85g，81.70mmoL)，于80℃反应1.5h后TLC跟踪至两原料无变化后，加入100ml H2O分液，得含中间体III的黄色透明甲苯相，减压浓缩除微量水至KF≤0.5％；
于60℃条件下有机相中加入2M EA/HCl(27.70mL，55.39mmoL)，反应30min得化合物IV的反应液；
将上述反应液内温降至10℃，往其中加入叔丁醇钠(5.32g，55.39mmoL)并在此温度下反应30min；往上述反应液中一次性加入化合物V(15.14g，55.39mmoL)，并转移至60℃油浴继续反应，TLC跟踪至化合物IV和化合物V残留无变化时，加入100mL H2O分液，甲苯相减压浓缩后得一棕红色油状物；
往油状物中加入120mL异丙醇和水的混合溶剂(v:v＝2:1)加热至60℃溶清0.5h后缓慢降温至0℃，继续搅拌1h后抽滤得近白色目标化合物VI，于50℃鼓风干燥箱烘至恒重得18.76g，纯度98.5％，收率76％，(以化合物I计)，mp：81.7～84.8℃；ESI-MS m/z:424.2[M+H]+1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.16(d,2H,J＝8.0Hz),6.96～6.93(m,4H)，6.90～6.87(m,2H)，4.46～4.44(m，1H),3.97(dd，2H，J＝8.0，12.0Hz)，3.42～3.37(m,2H),3.04～2.98(m,2H),2.88(d,1H,J＝4.0Hz),2.74(d,1H,J＝4.0Hz)，2.17～2.11(m2H),2.01～1.93(m,2H),1.50(s,3H)；由此可知，得到的物质为(R)-1-[4-(2,3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶。
实施例2
N2保护条件下，于一500mL三口瓶内一次加入化合物I(15.24g，58.30mmoL)，化合物II(15.00g，58.30mmoL)，150ml脱水甲苯，油浴预热，于50℃条件下一次加入Pd(OAc)2(262mg，2mol％)，tBu-Xphos(743mg，3mol％)，叔丁醇钠(7.85g，81.70mmoL)，于80℃反应1.5h后TLC跟踪至两原料无变化后，加入100mL H2O分液，得含中间体III的黄色透明甲苯相，减压浓缩除微量水至KF≤0.5％；
于60℃条件下有机相中加入2M EA/HCl(27.70mL，55.39mmoL)，反应30min得化合物IV的反应液；
将上述反应液内温降至10℃，往其中加入叔丁醇钾(6.22g，55.39mmoL)并在此温度下反应30min；往上述反应液中一次性加入化合物V(15.14g，55.39mmoL)，并转移至60℃油浴继续反应，TLC跟踪至化合物IV和化合物V残留无变化时，加入100mL H2O分液，甲苯相减压浓缩后得一棕红色油状物；
往油状物中加入120mL异丙醇和水的混合溶剂(v:v＝2:1)加热至60℃溶清0.5h后缓慢降温至0℃，继续搅拌1h后抽滤得近白色目标化合物VI，于50℃鼓风干燥箱烘至恒重得17.28g，纯度97.5％，收率70％，(以化合物I计)。
实施例3
N2保护条件下，于一5L三口瓶内一次加入化合物I(152.4g，583.0mmoL)，化合物II(150.0g，612.1mmoL)，1.5L甲苯，油浴预热，于50℃条件下一次加入Pd(OAc)2(1.31g，1mol％)，Xphos(4.18g，1.5mol％)，叔丁醇钠(78.5g，817.0mmoL)，于80℃反应1.5h后TLC跟踪至两原料无变化后，加入1L H2O分液，得含中间体III的黄色透明甲苯相，减压浓缩除微量水至KF≤0.5％；
于60℃条件下有机相中加入2M EA/HCl(277.0mL，553.9mmoL)，反应30min得化合物IV的反应液；
将上述反应液内温降至10℃，往其中加入叔丁醇钠(53.2g，553.9mmoL)并在此温度下反应30min；往上述反应液中一次性加入化合物V(151.4g，55.39mmoL)，并转移至60℃油浴继续反应，TLC跟踪至化合物IV和化合物V残留无变化时，加入1L H2O分液，甲苯相减压浓缩后得一棕红色油状物；
往油状物中加入1.2L异丙醇和水的混合溶剂(v:v＝2:1)加热至60℃溶清0.5h后缓慢降温至0℃，继续搅拌1h后抽滤得近白色目标化合物VI，于50℃鼓风干燥箱烘至恒重得197.47g，纯度98.8％，收率80％(以化合物I计)。
实施例4
N2保护条件下，于一250mL三口瓶内一次加入化合物I(5.08g，19.40mmoL)，化合物II(15.00g，20.37mmoL)，50mL脱水甲苯，油浴预热，于50℃条件下一次加入Pd(OAc)2(87.3mg，2mol％)，Xphos(278.2mg，3mol％)，叔丁醇钠(2.62g，27.2mmoL)，于80℃反应1.5h后TLC跟踪至两原料无变化后，加入50mL H2O分液，得含中间体III的黄色透明甲苯相，减压浓缩除微量水至KF≤0.5％；
于60℃条件下有机相中加入2M EtOH/HCl(9.30mL，18.46mmoL)，反应30min得化合物IV的反应液；
将上述反应液内温降至10℃，往其中加入叔丁醇钠(1.77g，18.46mmoL)并在此温度下反应30min；往上述反应液中一次性加入化合物V(5.05g，18.46mmoL)，并转移至60℃油浴继续反应，TLC跟踪至化合物IV和化合物V残留无变化时，加入50mL H2O分液，甲苯相减压浓缩后得一棕红色油状物；
往油状物中加入40mL异丙醇和水的混合溶剂(v:v＝2:1)加热至60℃溶清0.5h后缓慢降温至0℃，继续搅拌1h后抽滤得近白色目标化合物VI，于50℃鼓风干燥箱烘至恒重得17.77g，纯度98.0％，收率72％(以化合物I计)。
将实施例2-4中所得产物进行质谱检测，得到质谱数据与实施例1中一致。
实施例5
Delamanid API的合成
于一100mL三口瓶内依次加入化合物VI(9.00g，21.3mmoL)，2-溴-4-硝基咪唑(4.40g，22.9mmoL)，无水乙酸钠(349mg，4.3mmoL)，23mL乙酸叔丁酯，转移至100℃油浴，待内温升至100±3℃时，体系开始溶清为一棕红色溶液，HPLC和TLC跟踪至化合物VI和2-溴-4-硝基咪唑残留无变化时减压浓缩溶剂得一糖浆状黏浆，往其中加入27mL MeOH和LiOH·H2O(1.07g，25.5mmoL)，转移至50℃油浴继续搅拌，待内温升至50℃搅拌10min左右时开始析出大量黄色固体，体系变为一黄色浆体，增加转速后继续搅拌2h后往其中加入27mL H2O，继续搅拌1h后转移至15℃继续搅拌1h后抽滤得土黄色固体粗品，将粗品转移至一100mL单口瓶内往其中加入45mL MeOH/EA的混合溶剂，转移至60℃油浴加热，热打浆2h后转移至15℃条件下继续打浆1h后抽滤得近白色固体湿品，将湿品转移至50℃鼓风干燥箱烘至恒重，收率65％，纯度99.98％。
Claims (10)
1.一种一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)化合物I和化合物II在完成Buchwald-Hartwig芳胺化反应后，经水洗分液后得到化合物III反应液；
2)将氯化氢或含氯化氢的溶剂加入到化合物III反应液中得到化合物IV的反应液；
3)在化合物IV的反应液中加入碱进行碱化处理；
4)将化合物V加入到步骤3的化合物IV中进行反应，反应后析晶得到化合物VI；
化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：步骤1Buchwald-Hartwig芳胺化反应中，钯源为二氯化钯、四(三苯基膦)钯或醋酸钯中的一种；使用的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔戊醇钠、叔戊醇钾、LiHMDS、醋酸钾、醋酸钠、氟化钾、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：步骤1 Buchwald-Hartwig芳胺化反应中，使用的溶剂为醇类、醚类、芳香烃或酰胺类溶剂中的一种。
4.根据权利要求3所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：步骤1 Buchwald-Hartwig芳胺化反应中，使用的溶剂为异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、甲苯、二甲苯、DMF或DMAC中的一种。
5.根据权利要求1所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：步骤2中含氯化氢的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或乙酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：步骤3中，加入的碱为甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种。
7.根据权利要求1所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：步骤1中反应温度为50-110℃；步骤2中反应温度为20-60℃；步骤3中反应温度为-10-10℃；步骤4中，反应温度为40-60℃。
8.根据权利要求1所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：步骤4中，析晶溶剂为混合溶剂，为醇类与水的混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：析晶溶剂为乙醇与水混合或异丙醇与水的混合溶剂中的一种；其中，醇类与水的体积比为1.5-2.5:1。
10.根据权利要求1所述的一锅法制备Delamanid高纯度中间体的方法，其特征在于：化合物I与化合物II的摩尔比例为1:1.0-1.5；化合物III与HCl的摩尔当量为1:1.0-1.1；化合物IV与化合物V的摩尔比例为1:1.0-1.2。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20181204 |
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