CN113766932A - 用于治疗呼吸性心律失常的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种扰乱神经回路和/或脑干呼吸网络的组合物及其使用方法。

Description

用于治疗呼吸性心律失常的方法和组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年4月18日提交的题为“Methods and Compositions forTreating Respiratory Arrhythmias(用于治疗呼吸性心律失常的方法和组合物)”的美国临时专利申请号62/835,691的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及扰乱神经回路和/或脑干呼吸网络的组合物和方法。这些组合物和方法可用于治疗和/或预防呼吸性心律失常(respiratory arrythmias)(例如，慢性呃逆(chronic hiccups)或散发性呃逆(sporadic hiccups))、恶心(nausea)、呕吐(vomiting)、唾液腺疾病(salivary gland disorders)和/或口腔干燥症(xerostomia)。

背景技术

一个多世纪以来，人们一直在研究和评估呼吸障碍(Respiratory disorders)，例如呼吸性心律失常。呼吸性心律失常是不规则的呼吸模式，其可能由多种疾病、病症和/或状况引起，或者它们可能是不同药物的副作用。呼吸性心律失常的治疗包括药物(例如，氯丙嗪(Thorazine))以及民间疗法、超适应症药物、按摩和增加吸入的二氧化碳的量。但是这些方法都不能系统地且充分地治疗呼吸性心律失常。因此，本公开提供了通过扰乱去往大脑中的神经回路的信号来治疗呼吸性心律失常的组合物和方法。

发明内容

本公开提供了一种药物组合物，其可以包括一种或多种扰乱刺激物，例如但不限于化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物。在一些方面，扰乱刺激是化学刺激物，例如但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。在一个方面，化学刺激物是D-苹果酸并且可以任选地包括乙酸化学刺激物。在另一个方面，化学刺激物是L-苹果酸并且可以任选地包括乙酸化学刺激物。在又一个方面，化学刺激物是D/L-苹果酸并且可以任选地包括乙酸化学刺激物。

药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂。赋形剂的非限制性实例包括溶剂、稀释剂、液体载体(liquid vehicles)、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，例如色素(colors)、甜味剂和风味组分。在一个方面，赋形剂是糖或糖醇，例如但不限于右旋糖(dextrose)、糊精、葡萄糖(glucose)、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。

本公开提供了一种口腔崩解片剂(ODT)，其可以包括一种或多种扰乱刺激物，例如但不限于化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物。在一些方面，扰乱刺激是化学刺激物，例如但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。在一个方面，化学刺激物是D-苹果酸并且可以任选地包括乙酸化学刺激物。在另一个方面，化学刺激物是L-苹果酸并且可以任选地包括乙酸化学刺激物。在又一个方面，化学刺激物是D/L-苹果酸并且可以任选地包括乙酸化学刺激物。

ODT还可以包括一种或多种赋形剂。赋形剂的非限制性实例包括溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，例如色素、甜味剂和风味组分。在一个方面，赋形剂是糖或糖醇，例如但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。

本文提供了通过向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物或ODT来治疗与呼吸性心律失常相关的疾病、病症或状况的方法。呼吸性心律失常可能由疾病、病症或状况引起，所述疾病、病症或状况例如但不限于癌症(cancer)、晚期癌症(advanced cancer)、呼吸暂停(apnea)、端坐呼吸(orthopnea)、呼吸困难(dyspnea)、呼吸过度(hyperpnea)、换气过度(hyperventilation)、换气不足(hypoventilation)、呼吸急促(tachypnea)、库斯毛耳氏呼吸(Kussmaul respiration)、陈-施二氏呼吸(Cheyne-Stokes respiration)、叹息式呼吸(sighing respiration)、比奥呼吸(Biot respiration)、长吸式呼吸(apneusticbreathing)、中枢神经性换气过度(central neurogenic hyperventilation)、中枢神经性换气不足(central neurogenic hypoventilation)、濒死呼吸(agonal breathing)、过敏症(allergies)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、帕金森病(Parkinson disease)、创伤(Trauma)、脊髓灰质炎后综合征(Postpolio syndrome)、肌萎缩性侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome)、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、重症肌无力(Myasthenia gravis)、肉毒中毒(Botulism)、杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、多肌炎(Polymyositis)/皮肌炎(dermatomyositis)、麻痹后肌病(Postparalysis myopathy)、哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和间质性肺病(interstitial lung disease)、焦虑相关疾病(anxiety related disorders)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、恐慌症(panic disorder)、Rett综合征(Rett syndrome)、术后恢复的影响(effects of post-surgery recovery)、体重减轻(weight loss)和失眠(insomnia)。在一个方面，与呼吸性心律失常相关的疾病、病症或状况是慢性呃逆、散发性呃逆。可以减小慢性呃逆、散发性呃逆的影响，使得受试者在一段时间内不打嗝，例如但不限于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)和超过120小时(5天)。

发明详述

I.呼吸和呼吸性心律失常

一般来说，呼吸由脑干呼吸网络(BRN)中空间组织的神经回路控制(Molkov etal.J Neurophysiol.2010Nov.104(5):2713-2729；Molkov et al.Frontiers in NeuralCircuits.2013Feb.7(16).DOI:10.3389/fncir.2013.00016；Molkov et al.PLOS ONE2014.9(10),e109894)。这些神经回路是“多稳态的”，这意味着取决于发送到BRN的输入信号，它们能够以多种性质不同的状态中的任何一种存在。这些信号可以包括来自肺机械感受器所提供的对肺容积的机械反馈以及来自外周和中枢化学感受器对血液和脑组织中二氧化碳和氧气水平的化学反馈的膜电位(电压，V)的差异。

提供给BRN的信号的变化(例如，扰乱)可导致神经回路在状态之间切换。例如，在神经回路的一种状态下，呼吸具有正常呼吸节律。“正常呼吸节律”或“平静呼吸”被定义为一段吸气期(例如，吸入)，然后是一段呼气期(例如，呼出)，其中呼气期长于吸气期。吸气神经元是在吸气期间活跃的神经元，而呼气神经元是在呼气期间活跃的神经元。

对神经回路和/或BRN的扰乱可以将神经回路的状态切换到这样一种状态：其中呼吸包括被至少一个快速和高振幅吸气期(例如，呃逆)分开的正常呼吸节律期。当神经回路处于引起与正常呼吸节律不同的呼吸的状态，这种呼吸形式被称为“呼吸性心律失常”。因此，BRN具有针对给定的一组信号表现出正常呼吸节律和呼吸性心律失常的能力。产生正常呼吸节律的呼吸的神经回路可以被扰乱，使得该神经回路产生呼吸性心律失常。此外，产生呼吸性心律失常的神经回路也可以被扰乱，以便使呼吸恢复到正常呼吸节律。

本文描述了扰乱神经回路和/或BRN以治疗和/或预防呼吸性心律失常的组合物和方法。

呼吸性心律失常可能由多种与呼吸不规则相关的疾病、病症和/或状况引起。与呼吸不规则相关的疾病、病症和/或状况的非限制性实例包括癌症、晚期癌症、呼吸暂停、端坐呼吸、呼吸困难、呼吸过度、换气过度、换气不足、呼吸急促、库斯毛耳氏呼吸、陈-施二氏呼吸、叹息式呼吸、比奥呼吸、长吸式呼吸、中枢神经性换气过度、中枢神经性换气不足、濒死呼吸、过敏症、多发性硬化症、帕金森病、创伤、脊髓灰质炎后综合征、肌萎缩性侧索硬化、吉兰-巴雷综合征、夏-马-图三氏病、重症肌无力、肉毒中毒、杜兴氏肌病营养不良、多肌炎/皮肌炎、麻痹后肌病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和间质性肺病、焦虑相关疾病、胃食管反流病(GERD)、恐慌症、Rett综合征、术后恢复的影响、体重减轻和失眠。

另外的呼吸性心律失常可能作为针对疾病、病症和/或状况的药物(例如，药物的剂量)或治疗程序的副作用引起。

除了正常呼吸节律的变化，呼吸性心律失常的体征和症状包括但不限于头痛、空气饥(air hunger)、叹气(sighing)/打哈欠(yawning)、胸闷(tight chest)、哮喘、惊恐发作(panic attacks)、风盛(excess wind)、痉挛(cramps)/震颤(tremors)、手指和脚趾针刺感(pins and needles in fingers and toes)、头晕(dizziness)/昏厥(fainting)、咳嗽、咽喉干燥(dry throat)、心悸(明显的心跳)、胸痛、焦虑、虚弱和虚幻感(unrealfeelings)。

诸如呼吸的节律行为的计算机建模

为了更好地了解人体中BRN和其他网络的节律行为，已经开发了各种模型来研究被馈送到产生运动输出的中枢模式发生器(CPG)的信号和被反馈进入CPG以调节运动输出的信号。CPG的一个实例是BRN中的呼吸CPG，它使用来自神经回路的信息来调节呼吸。

开发了一种模型来探索有肢动物的步态和控制步态的模式发生电路(Molkov etal.(2015)PLoS Comput Biol 11(5):e1004270.doi:10.1371/journal.pcbi.1004270)。Bacak等人开发了一种模型来探索混合模式振荡(MMO)，其中大振幅(LA)和小振幅(SA)振荡之间存在交替(Bacak et al.eLife 2016；5:e1343.DOI:10.7554/eLife.13403)。此外，Rubin等人描述了建模和定性分析来探索已知参与哺乳动物呼吸控制的两个神经振荡器之间的相互作用(Rubin et al.J Comput Neurosci.2011June；30(3):607-632.DOI:10.1007/s10827-010-0281-0)。

II.扰乱(Perturbation)

去往BRN和/或神经回路的信号可以通过被刺激物扰乱而改变，以使神经回路处于产生正常呼吸节律的状态，或者使神经回路从呼吸性心律失常状态回到正常呼吸节律的状态。扰乱刺激物可以直接或间接地作用于BRN或神经回路。扰乱刺激物可能对脑干(brainsteam)、海马体、气道、肺、关节本体感受器和/或外周化学感受器产生影响，这可以改变去往BRN和神经回路的信号，从而可以改变呼吸节律。扰乱刺激物类别的实例包括但不限于化学刺激物(例如，小分子、脂质、脂肪、核酸、肽、蛋白质)、机械刺激物(例如对形变感应感受器施加的力或压力)、电刺激物或其他刺激物。

化学刺激物

在一些实施方案中，呼吸性心律失常可以单独使用化学刺激物或与本文所述的组合物组合使用化学刺激物来治疗。化学刺激物可以来自体内(其被称为“内部化学刺激物”)，或者化学刺激物可以来自体外的来源(其被称为“外部化学刺激物”)。

内部化学刺激物

在一些实施方案中，呼吸性心律失常可以单独使用内部化学刺激物或与本文所述的组合物组合使用内部化学刺激物来治疗。作为一个非限制性实例，呼吸性心律失常是慢性呃逆。作为一个非限制性实例，呼吸性心律失常是散发性呃逆。

内部化学刺激物的一个实例是体内二氧化碳(CO₂)水平的升高，因为CO₂是哺乳动物吸气驱动的有效激活剂。提高哺乳动物中的CO₂水平可以由意志方法(例如，屏气)或非意志方法(例如，肾脏或呼吸疾病)引起。

外部化学刺激物

在一些实施方案中，呼吸性心律失常可以单独使用外部化学刺激物或与本文所述的组合物组合使用外部化学刺激物来治疗。作为一个非限制性实例，呼吸性心律失常是慢性呃逆。作为一个非限制性示例，呼吸性心律失常是散发性呃逆。

在一些实施方案中，外部化学刺激物可以单独使用或与本文所述的组合物组合使用以扰乱BRN或神经回路中的信号。

在一些实施方案中，外部化学刺激物增加吸气时吸入的CO₂的浓度。

在一些实施方案中，外部化学刺激物是酸性剂。酸性剂可以是有机的或无机的。酸性剂的非限制性实例包括乙酸、乌头酸、己二酸、海藻酸、L-抗坏血酸、氨基酸(所有)、苯甲酸、辛酸、胆酸、柠檬酸、脱氢乙酸、脱氧胆酸、异抗坏血酸(D-异抗坏血酸)、叶酸、甲酸、富马酸、L-谷氨酸、L-谷氨酸盐酸盐、甘氨胆酸、盐酸、D(-)-乳酸、乳酸、L(+)-乳酸、亚油酸、苹果酸、L-苹果酸、D-和L-苹果酸的混合物、马来酸、烟酸(Niacin)(尼克酸(nicotinic acid))、油酸、果胶酯酸、磷酸、L(+)-酒石酸氢钾、丙酸、酸式焦磷酸钠、山梨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基磺酸、硫酸、鞣酸、L(+)-酒石酸、牛磺胆酸、硫代二丙酸，以及它们的钙、铁、镁、钾和钠盐。

在一些实施方案中，外部化学刺激物是食品。食品的非限制性实例包括柑橘类水果(例如，柠檬和酸橙)、咖啡、酸奶制品(例如，酸奶、奶酪和酸奶油)和发酵制品(例如酒、醋、腌菜、泡菜和酱油)。

在一些实施方案中，外部化学刺激物是化学剂。化学剂的非限制性实例包括GABA受体激动剂(例如巴氯芬(baclofen))、香草酸受体亚型1(VR1)拮抗剂、Alpha2delta(α2δ)配体、NK1受体拮抗剂、NK3受体拮抗剂、TTX敏感型钠通道(利鲁唑(riluzole))、阿片类、多巴胺拮抗剂和抗精神病药物。

在一些实施方案中，外部化学刺激物是在与水接触后转化为酸的物质。非限制性实例包括酸的盐形式。其他非限制性实例是乙酸钠，当置于水中时，其将至少有一部分变成乙酸。

外部电刺激物

在一些实施方案中，可以单独使用外部电刺激物或与本文所述的组合物组合使用外部电刺激物来治疗呼吸性心律失常。作为一个非限制性实例，呼吸性心律失常是慢性呃逆。作为一个非限制性示例，呼吸性心律失常是散发性呃逆。

在一些实施方案中，外部电刺激针对延髓网状结构。

在一些实施方案中，外部电刺激是对膈膜的肌肉和/或神经的直接刺激。作为非限制性实例，外部电刺激是来自Synapse Biomedical Inc.的

膈膜起搏系统(DPS)，其包括(a)四个

电极被植入在膈膜中以提供直接肌肉刺激，(b)第五个电极被植入在皮肤下以将系统接地并使电路闭合，(c)一个电极连接器将电极聚集到一个插口中，(d)一个外部脉冲发生器(EPG)和一条可拆卸的电缆将电极插口连接到EPG。

在一些实施方案中，外部电刺激是通过经由胸部和/或颈部中的电极产生的膈神经刺激。作为非限制性实例，膈神经刺激装置是来自Avery Biomedical Devices的膈神经刺激器。

在一些实施方案中，外部电刺激针对前肢屈肌(Potts et al.Respiratoryrhythm entrainment by somatic afferent stimulation.J Neuroscience 2005)。

在一些实施方案中，外部电刺激针对声门。

外部机械刺激物

在一些实施方案中，可以单独使用外部机械刺激物或与本文所述的组合物组合使用外部机械刺激物来治疗呼吸性心律失常。作为一个非限制性实例，呼吸性心律失常是慢性呃逆。作为一个非限制性示例，呼吸性心律失常是散发性呃逆。

在一些实施方案中，外部机械刺激是对咽部的刺激。

在一些实施方案中，外部机械刺激是手指直肠按摩。

在一些实施方案中，外部机械刺激针对声门。

III.制剂

活性成分

在一些实施方案中，活性成分是化学刺激物。化学刺激物可以选自但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、马来酸、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，至少一种化学刺激物是酸，例如柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸和抗坏血酸。作为一个非限制性实例，至少一种化学刺激物是食用酸(food acid)，例如醋、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、叶酸、富马酸和乳酸。作为一个非限制性实例，至少一种化学刺激物是D-苹果酸。作为另一个非限制性实例，至少一种化学刺激物是L-苹果酸。作为另一个非限制性实例，至少一种化学刺激物是D-苹果酸和L-苹果酸的组合(其可以被称为“D/L-苹果酸”)。

在一些实施方案中，活性成分是化学刺激物并且至少一种化学刺激物是D-苹果酸。

在一些实施方案中，活性成分是化学刺激物并且至少一种化学刺激物是L-苹果酸。

在一些实施方案中，活性成分是化学刺激物并且至少一种化学刺激物是D-苹果酸和L-苹果酸的组合(其可以被称为“D/L-苹果酸”)。D/L-苹果酸可以包括1％至99％的D-或L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为1％的D-苹果酸并且包括百分比为99％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为2％的D-苹果酸并且包括百分比为98％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为3％的D-苹果酸并且包括百分比为97％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为4％的D-苹果酸并且包括百分比为96％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为5％的D-苹果酸并且包括百分比为95％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为6％的D-苹果酸并且包括百分比为94％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为7％的D-苹果酸并且包括百分比为93％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为8％的D-苹果酸并且包括百分比为92％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为9％的D-苹果酸并且包括百分比为91％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为10％的D-苹果酸并且包括百分比为90％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为11％的D-苹果酸并且包括百分比为89％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为12％的D-苹果酸并且包括百分比为88％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为13％的D-苹果酸并且包括百分比为87％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为14％的D-苹果酸并且包括百分比为86％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为15％的D-苹果酸并且包括百分比为85％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为16％的D-苹果酸并且包括百分比为84％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为17％的D-苹果酸并且包括百分比为83％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为18％的D-苹果酸并且包括百分比为82％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为19％的D-苹果酸并且包括百分比为81％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为20％的D-苹果酸并且包括百分比为80％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为21％的D-苹果酸并且包括百分比为79％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为22％的D-苹果酸并且包括百分比为78％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为23％的D-苹果酸并且包括百分比为77％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为24％的D-苹果酸并且包括百分比为76％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为25％的D-苹果酸并且包括百分比为75％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为26％的D-苹果酸并且包括百分比为74％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为27％的D-苹果酸并且包括百分比为73％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为28％的D-苹果酸并且包括百分比为72％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为29％的D-苹果酸并且包括百分比为71％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为30％的D-苹果酸并且包括百分比为70％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为31％的D-苹果酸并且包括百分比为69％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为32％的D-苹果酸并且包括百分比为68％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为33％的D-苹果酸并且包括百分比为67％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为34％的D-苹果酸并且包括百分比为66％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为35％的D-苹果酸并且包括百分比为65％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为36％的D-苹果酸并且包括百分比为64％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为37％的D-苹果酸并且包括百分比为63％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为38％的D-苹果酸并且包括百分比为62％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为39％的D-苹果酸并且包括百分比为61％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为40％的D-苹果酸并且包括百分比为60％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为41％的D-苹果酸并且包括百分比为59％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为42％的D-苹果酸并且包括百分比为58％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为43％的D-苹果酸并且包括百分比为57％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为44％的D-苹果酸并且包括百分比为56％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为45％的D-苹果酸并且包括百分比为55％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为46％的D-苹果酸并且包括百分比为54％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为47％的D-苹果酸并且包括百分比为53％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为48％的D-苹果酸并且包括百分比为52％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为49％的D-苹果酸并且包括百分比为51％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为50％的D-苹果酸并且包括百分比为50％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为51％的D-苹果酸并且包括百分比为49％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为52％的D-苹果酸并且包括百分比为48％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为53％的D-苹果酸并且包括百分比为47％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为54％的D-苹果酸并且包括百分比为46％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为55％的D-苹果酸并且包括百分比为45％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为56％的D-苹果酸并且包括百分比为44％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为57％的D-苹果酸并且包括百分比为43％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为58％的D-苹果酸并且包括百分比为42％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为59％的D-苹果酸并且包括百分比为41％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为60％的D-苹果酸并且包括百分比为40％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为61％的D-苹果酸并且包括百分比为39％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为62％的D-苹果酸并且包括百分比为38％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为63％的D-苹果酸并且包括百分比为37％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为64％的D-苹果酸并且包括百分比为36％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为65％的D-苹果酸并且包括百分比为35％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为66％的D-苹果酸并且包括百分比为34％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为67％的D-苹果酸并且包括百分比为33％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为68％的D-苹果酸并且包括百分比为32％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为69％的D-苹果酸并且包括百分比为31％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为70％的D-苹果酸并且包括百分比为30％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为71％的D-苹果酸并且包括百分比为29％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为72％的D-苹果酸并且包括百分比为28％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为73％的D-苹果酸并且包括百分比为27％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为74％的D-苹果酸并且包括百分比为26％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为75％的D-苹果酸并且包括百分比为25％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为76％的D-苹果酸并且包括百分比为24％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为77％的D-苹果酸并且包括百分比为23％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为78％的D-苹果酸并且包括百分比为22％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为79％的D-苹果酸并且包括百分比为21％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为80％的D-苹果酸并且包括百分比为20％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为81％的D-苹果酸并且包括百分比为19％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为82％的D-苹果酸并且包括百分比为18％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为83％的D-苹果酸并且包括百分比为17％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为84％的D-苹果酸并且包括百分比为16％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为85％的D-苹果酸并且包括百分比为15％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为86％的D-苹果酸并且包括百分比为14％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为87％的D-苹果酸并且包括百分比为13％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为88％的D-苹果酸并且包括百分比为12％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为89％的D-苹果酸并且包括百分比为11％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为90％的D-苹果酸并且包括百分比为10％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为91％的D-苹果酸并且包括百分比为9％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为92％的D-苹果酸并且包括百分比为8％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为93％的D-苹果酸并且包括百分比为7％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为94％的D-苹果酸并且包括百分比为6％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为95％的D-苹果酸并且包括百分比为5％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为96％的D-苹果酸并且包括百分比为4％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为97％的D-苹果酸并且包括百分比为3％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为98％的D-苹果酸并且包括百分比为2％的L-苹果酸。D/L-苹果酸可以包括百分比为99％的D-苹果酸并且包括百分比为1％的L-苹果酸。

在一些实施方案中，活性成分是多于一种化学刺激物的组合。作为一个非限制性实例，活性成分是乙酸和抗坏血酸、乙酸和苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、乙酸和柠檬酸、乙酸和苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和柠檬酸、乙酸和柠檬酸和抗坏血酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和柠檬酸、L-苹果酸和柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和富马酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和抗坏血酸、乙酸和柠檬酸和抗坏血酸和烟酸、乙酸和磷酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和磷酸、苹果酸钠和柠檬酸钠、乙酸钠和柠檬酸钠、苹果酸钾和抗坏血酸钠、苹果酸钠和柠檬酸钙、苹果酸钠和柠檬酸钾、乙酸钠和柠檬酸钾、乙酸钠和柠檬酸、苹果酸钠和乙酸、苹果酸钠和磷酸、苹果酸钠和柠檬酸、磷酸钙和盐酸、苹果酸钾和乙酸。作为一个非限制性实例，化学刺激物是D-苹果酸和乙酸。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是L-苹果酸和乙酸。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是D/L-苹果酸和乙酸。作为一个非限制性实例，化学刺激物是D-苹果酸和甘露糖醇。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是L-苹果酸和甘露糖醇。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是D/L-苹果酸和甘露糖醇。

在一些实施方案中，活性成分是本文描述的或本领域已知的任何化学刺激物单独或彼此组合或与其他药剂组合。

在一些实施方案中，制剂中活性成分或每种活性成分(如果存在多于一种)的百分比范围在20％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至25％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至30％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至35％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至40％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至45％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至50％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至55％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至60％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至65％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在20％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至30％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至35％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至40％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至45％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至50％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至55％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至60％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至65％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在25％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％至35％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％至40％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％至45％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％至50％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％至55％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％至60％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％至65％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在30％到80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在35％至40％之间。制剂中活性成分的百分比范围在35％至45％之间。制剂中活性成分的百分比范围在35％至50％之间。制剂中活性成分的百分比范围在35％至55％之间。制剂中活性成分的百分比范围在35％至60％之间。制剂中活性成分的百分比范围在35％至65％之间。制剂中活性成分的百分比范围在35％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在35％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在35％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在40％至45％之间。制剂中活性成分的百分比范围在40％至50％之间。制剂中活性成分的百分比范围在40％至55％之间。制剂中活性成分的百分比范围在40％至60％之间。制剂中活性成分的百分比范围在40％至65％之间。制剂中活性成分的百分比范围在40％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在40％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在40％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在45％至50％之间。制剂中活性成分的百分比范围在45％至55％之间。制剂中活性成分的百分比范围在45％至60％之间。制剂中活性成分的百分比范围在45％至65％之间。制剂中活性成分的百分比范围在45％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在45％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在45％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在50％至55％之间。制剂中活性成分的百分比范围在50％至60％之间。制剂中活性成分的百分比范围在50％至65％之间。制剂中活性成分的百分比范围在50％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在50％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在50％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在55％至60％之间。制剂中活性成分的百分比范围在55％至65％之间。制剂中活性成分的百分比范围在55％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在55％到75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在55％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在60％至65％之间。制剂中活性成分的百分比范围在60％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在60％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在60％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在65％至70％之间。制剂中活性成分的百分比范围在65％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在65％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在70％至75％之间。制剂中活性成分的百分比范围在70％至80％之间。制剂中活性成分的百分比范围在75％至80％之间。

在一些实施方案中，制剂中活性成分的百分比是在50％至75％之间的百分比。百分比可以是50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、75％或75％。制剂中活性成分的百分比可以是50％。制剂中活性成分的百分比可以是51％。制剂中活性成分的百分比可以是52％。制剂中活性成分的百分比可以是53％。制剂中活性成分的百分比可以是54％。制剂中活性成分的百分比可以是55％。制剂中活性成分的百分比可以是56％。制剂中活性成分的百分比可以是57％。制剂中活性成分的百分比可以是58％。制剂中活性成分的百分比可以是59％。制剂中活性成分的百分比可以是60％。制剂中活性成分的百分比可以是61％。制剂中活性成分的百分比可以是62％。制剂中活性成分的百分比可以是63％。制剂中活性成分的百分比可以是64％。制剂中活性成分的百分比可以是65％。制剂中活性成分的百分比可以是66％。制剂中活性成分的百分比可以是67％。制剂中活性成分的百分比可以是68％。制剂中活性成分的百分比可以是69％。制剂中活性成分的百分比可以是70％。制剂中活性成分的百分比可以是71％。制剂中活性成分的百分比可以是72％。制剂中活性成分的百分比可以是73％。制剂中活性成分的百分比可以是75％。制剂中活性成分的百分比可以是75％。

在一些实施方案中，如果存在多于一种化学刺激物，它们一起是制剂中的活性成分，则制剂中每种化学刺激物的百分比的范围可以独立地在1％至80％之间。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至5％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至10％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至15％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至20％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至25％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至30％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至35％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至40％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至45％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是1％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至10％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至15％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至20％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至25％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至30％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至35％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至40％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至45％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是5％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至15％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至20％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至25％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至30％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至35％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至40％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至45％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是10％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至20％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至25％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至30％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至35％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至40％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至45％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是15％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至25％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至30％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至35％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至40％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至45％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是20％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至30％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至35％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至40％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至45％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是25％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至35％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至40％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至45％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是30％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是35％至40％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是35％至45％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是35％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是35％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是35％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是35％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是35％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是35％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是35％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是40％至45％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是40％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是40％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是40％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是40％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是40％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是40％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是40％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是45％至50％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是45％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是45％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是45％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是45％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是45％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是45％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是50％至55％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是50％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是50％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是50％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是50％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是50％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是55％至60％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是55％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是55％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是55％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是55％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是60％至65％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是60％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是60％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是60％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是65％至70％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是65％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是65％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是70％至75％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是70％至80％。至少一种化学刺激物的百分比范围可以是75％至80％。

在一些实施方案中，如果制剂中存在多于一种化学刺激物，则制剂中每种化学刺激物的百分比可以独立地在1％至80％之间。至少一种化学刺激物的百分比可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。至少一种化学刺激物的百分比可以是1％。至少一种化学刺激物的百分比可以是2％。至少一种化学刺激物的百分比可以是3％。至少一种化学刺激物的百分比可以是4％。至少一种化学刺激物的百分比可以是5％。至少一种化学刺激物的百分比可以是6％。至少一种化学刺激物的百分比可以是7％。至少一种化学刺激物的百分比可以是8％。至少一种化学刺激物的百分比可以是9％。至少一种化学刺激物的百分比可以是10％。至少一种化学刺激物的百分比可以是11％。至少一种化学刺激物的百分比可以是12％。至少一种化学刺激物的百分比可以是13％。至少一种化学刺激物的百分比可以是14％。至少一种化学刺激物的百分比可以是15％。至少一种化学刺激物的百分比可以是16％。至少一种化学刺激物的百分比可以是17％。至少一种化学刺激物的百分比可以是18％。至少一种化学刺激物的百分比可以是19％。至少一种化学刺激物的百分比可以是20％。至少一种化学刺激物的百分比可以是25％。至少一种化学刺激物的百分比可以是30％。至少一种化学刺激物的百分比可以是35％。至少一种化学刺激物的百分比可以是40％。至少一种化学刺激物的百分比可以是45％。至少一种化学刺激物的百分比可以是50％。至少一种化学刺激物的百分比可以是55％。至少一种化学刺激物的百分比可以是60％。至少一种化学刺激物的百分比可以是65％。至少一种化学刺激物的百分比可以是70％。至少一种化学刺激物的百分比可以是75％。至少一种化学刺激物的百分比可以是80％。

示例性活性成分

在一些实施方案中，制剂包括至少两种化学刺激物作为活性成分。化学刺激物的百分比可以独立地选自例如但不限于25％、33％、33.3％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、66.7％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％或超过90％的百分比。化学刺激物的百分比范围可以独立地选自25％至30％、25％至35％、25％至40％、25％至45％、25％至50％、25％至55％、25％至60％、25％至65％、25％至70％、25％至75％、30％至35％、30％至40％、30％至45％、30％至50％、30％至55％、30％至60％、30％至65％、30％至70％、30％至75％、35％至40％、35％至45％、35％至50％、35％至55％、35％至60％、35％至65％、35％至70％、35％至75％、40％至45％、40％至50％、40％至55％、40％至60％、40％至65％、40％至70％、40％至75％、45％至50％、45％至55％、45％至60％、45％至65％、45％至70％、45％至75％、50％至55％、50％至60％、50％至65％、50％至70％、50％至75％、55％至60％、55％至65％、55％至70％、55％至75％、60％至65％、60％至70％、60％至75％、65％至70％、65％至75％和70％至75％。

在一些实施方案中，制剂包括两种化学刺激物作为活性成分。化学刺激物的百分比可以独立地选自例如但不限于25％、33％、33.3％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、66.7％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％或超过90％的百分比。

在一些实施方案中，制剂包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和甘露糖醇作为活性成分。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比是66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，制剂包括L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，制剂包括D-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，制剂包括D/L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分。作为一个非限制性实例，活性成分的百分比是25％并且其他75％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，活性成分的百分比是33.3％并且其他67.5％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，活性成分的百分比是50％并且其他50％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，活性成分的百分比是75％并且其他25％是D/L-苹果酸。

本文所述的制剂可以包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和至少一种膨胀剂(bulking agent)、填充剂或崩解剂。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为75％并且膨胀剂、填充剂或崩解剂的百分比为25％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为66.7％并且膨胀剂、填充剂或崩解剂的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为50％并且膨胀剂、填充剂或崩解剂的百分比为50％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为25％并且膨胀剂、填充剂或崩解剂的百分比为75％。

赋形剂

本文所述的制剂可以包括至少一种赋形剂。在一些实施方案中，制剂可以是药物组合物。赋形剂可以包括但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。

本文所述的制剂和/或药物组合物可以包含至少一种赋形剂，其为糖或糖醇。糖或糖醇的非限制性实例包括右旋糖、糊精、葡萄糖、蔗糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。

在一些实施方案中，赋形剂可以是至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％纯的。在一些实施方案中，赋形剂被批准用于人类和兽医用途。在一些实施方案中，赋形剂可以被美国食品和药物管理局批准。在一些实施方案中，赋形剂可以是药物级的。在一些实施方案中，赋形剂可以符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。

如本文所用，赋形剂包括但不限于适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂等。用于配制药物组合物的各种赋形剂和制备该组合物的技术是本领域已知的(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,A.R.Gennaro,Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006)。常规赋形剂介质的使用可被考虑在本公开的范围内，除非任何常规赋形剂介质可能与物质或其衍生物不相容，例如通过产生任何不希望的生物效应或以其他方式以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用。

本文所述的制剂和/或药物组合物可以包含至少一种为润滑剂的赋形剂。润滑剂的非限制性实例是滑石、十二烷基硫酸钠、固体聚乙二醇、硅(silicone)物质如二氧化硅(silicone dioxide)，以及硬脂酸盐如硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸钠。制剂和/或药物组合物中润滑剂的浓度可以为小于1％至高达5％，例如但不限于0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％和5.0％或者0.1％至0.5％、0.1％至1％、0.1％至2％、0.1％至3％、0.1％至4％、0.1％至5％、0.5％至1％、0.5％至2％、0.5％至3％、0.5％至4％、0.5％至5％、1.0％至2％、1.0％至3％、1.0％至4％、1.0％至5％、1.5％至2％、1.5％至3％、1.5％至4％、1.5％至5％、2.0％至3％、2.0％至4％、2.0％至5％、2.5％至3％、2.5％至4％、2.5％至5％、3％至4％、3％至5％、3.5％至4％、3.5％至5％、4％至5％和4.5％至5％。

本文所述的制剂和/或药物组合物可以包含至少一种为崩解剂的赋形剂。崩解剂的非限制性实例是交聚维酮(xPVP)、交联羧甲基纤维素钠(CCS)、碳酸氢钠、碳酸氢镁、淀粉(例如，预胶化淀粉、改性淀粉如羟基乙酸淀粉钠)、纤维素及其衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(MCC))和海藻酸盐(例如，海藻酸和海藻酸钠)。制剂和/或药物组合物中崩解剂的浓度可以为小于1％至高达20％，例如但不限于0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％或20％。制剂和/或药物组合物中崩解剂的浓度范围可以是1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至9％、1％至8％、1％至7％、1％至6％、1％至5％、1％至4％、1％至3％、1％至2％、2％至20％、2％至15％、2％至10％、2％至9％、2％至8％、2％至7％、2％至6％、2％至5％、2％至4％、2％至3％、3％至20％、3％至15％、3％至10％、3％至9％、3％至8％、3％至7％、3％至6％、3％至5％、3％至4％、4％至20％、4％至15％、4％至10％、4％至9％、4％至8％、4％至7％、4％至6％、4％至5％、5％至20％、5％至15％、5％至10％、5％至9％、5％至8％、5％至7％、5％至6％、6％至20％、6％至15％、6％至10％、6％至9％、6％至8％、6％至7％、7％至20％、7％至15％、7％至10％、7％至9％、7％至8％、8％至20％、8％至15％、8％至10％、8％至9％、9％至20％、9％至15％、9％至10％、10％至20％、10％至15％或者15％至20％。作为一个非限制性实例，制剂和/或药物组合物中崩解剂的浓度范围为1％至20％。作为一个非限制性实例，制剂和/或药物组合物中崩解剂的浓度范围为4％至8％。

药物组合物

根据本公开的药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量制备、包装和/或整批销售。如本文所用，“单位剂量”是指离散量的包含预定量的活性成分的药物组合物。活性成分的量通常等于将施用于受试者的活性成分的剂量和/或此类剂量的方便部分，例如此类剂量的二分之一或三分之一。

根据本公开的药物组合物中的活性成分(例如，化学刺激物)、赋形剂和/或任何附加成分的相对量可以变化，这取决于被治疗的受试者的身份、大小和/或状况，并进一步取决于组合物的给药途径。例如，组合物可以包含0.1％至99％(w/w)的活性成分。举例来说，组合物可以包含0.1％至100％，例如0.5％至50％、1-30％、5-80％、至少80％(w/w)的活性成分。

给药和递送

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成固体剂型。固体剂型可以通过本领域已知的和/或本文所述的任何方法形成。固体剂型的非限制性实例是口腔崩解片(ODT)。ODT可以通过例如但不限于直接压片、冷冻干燥或冻干、喷雾干燥、模压、相变过程、熔体造粒、升华、团块挤出(mass extrusion)、棉花糖工艺(cotton candy process)、崩解剂添加和纳米化的方法制备。

在一些实施方案中，可以将(一种或多种)活性成分配制用于口服递送。

口服给药

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成口服给药。用于口服给药的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂(包括咀嚼片和咀嚼片)、丸剂(包括咀嚼丸剂和可溶性丸剂)、粉剂、凝胶剂(包括可溶性凝胶剂)和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂混合，该赋形剂例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或填充剂或增量剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸)、粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)、保湿剂(例如，甘油)、崩解剂(例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)、溶液阻滞剂(例如，石蜡)、吸收促进剂(例如，季铵化合物)、润湿剂(例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)、吸附剂(例如，高岭土和膨润土)和润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包含缓冲剂。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成与在接触液体(例如，唾液)时崩解的片剂一起口服给药。这可以被称为口腔崩解片(ODT)。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成以胶囊的形式口服给药。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成以片剂的形式口服给药。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成以咀嚼片的形式口服给药。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成以硬糖的形式口服给药。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成以硬糖例如但不限于棒棒糖的形式口服给药。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成以粉剂的形式口服给药。

在一些实施方案中，口服制剂是将溶解在流体中以形成用于饮用的溶液的粉末。

在一些实施方案中，口服制剂是具有泡腾剂的粉剂，其将溶解在流体中以形成用于饮用的溶液。作为一个非限制性实例，口服制剂包括作为活性成分的酸和作为赋形剂的碱以产生与流体混合的泡腾制剂。

在一些实施方案中，口服制剂是具有泡腾剂的片剂，其将溶解在流体中以形成用于饮用的溶液。作为一个非限制性实例，口服制剂包括作为活性成分的酸和作为赋形剂的碱以产生与流体混合的泡腾制剂。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成以设计用于咀嚼而不是吞咽的柔软的粘性物质(例如口香糖)的形式口服给药。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成以薄膜的形式口服给药。该膜可以在与水基溶液(例如，唾液)接触后在一段时间内崩解(例如，在1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时或超过6小时后崩解)，或者该膜可以不溶于水。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于口服给药，以施用于口腔粘膜。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于口服给药，以舌下施用。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于口服给药，以施用于软腭。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于口服给药，以施用于舌头。

肠胃外给药

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成肠胃外给药。用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和/或酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和/或加香剂。在肠胃外给药的某些实施方案中，组合物与增溶剂例如

醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物和/或它们的组合混合。在其他实施方案中，包括表面活性剂，例如羟丙基纤维素。

为了延长活性成分的作用，通常需要减慢活性成分从胃肠外给药的吸收。肠胃外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于肠胃外给药，以施用于口腔粘膜。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于肠胃外给药，以舌下施用。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于肠胃外给药，以施用于软腭。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于肠胃外给药，以施用于舌头。

可注射给药

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成通过注射给药。作为一个非限制性实例，可以根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂配制无菌的可注射水性或油性悬浮液。无菌的可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂和/或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液和/或乳液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸可以用于制备可注射剂。

可注射制剂可以被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，和/或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。

为了延长活性成分的作用，通常需要减缓活性成分从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。活性成分的吸收速率取决于溶出速率，而溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。通过在可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊化基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于注射给药，以施用于口腔粘膜。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于注射给药，以舌下施用。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于注射给药，以施用于软腭。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于注射给药，以施用于舌头。

局部或透皮给药

在一些实施方案中，可以将活性成分配制成局部给药。皮肤可能是理想的递送目标部位，因为它很容易接近。通常考虑三种途径将本文所述的活性成分的制剂递送至皮肤：(i)局部施加(例如，用于局部/区域治疗)；(ii)皮内注射(例如，用于局部/区域治疗)；(iii)全身递送(例如，用于治疗影响皮肤和皮外区域的皮肤疾病)。可以通过本领域已知的几种不同方法将本文所述的活性成分的制剂递送至皮肤。

在一些实施方案中，给药途径可以是通过使用各种敷料(例如，伤口敷料)或绷带(例如，粘性绷带)。

用于局部和/或透皮给药的剂型可以包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂和/或任何需要的防腐剂和/或缓冲剂混合。此外，本公开考虑使用透皮贴剂，其通常具有向身体受控递送活性剂制剂的附加优点。这样的剂型可以例如通过将活性剂的制剂溶解和/或分散在合适的介质中来制备。可选地，或另外地，可以通过提供速率控制膜和/或通过将活性剂的制剂分散在聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。

适于局部给药的制剂包括但不限于液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，例如乳膏、软膏和/或糊剂，和/或溶液和/或悬浮液。

可局部给药的制剂可以例如包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，尽管活性成分的浓度可以高至活性成分在溶剂中的溶解度极限。用于局部给药的制剂还可以包含一种或多种本文所述的附加成分。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于局部或透皮给药，以施用于口腔粘膜。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于局部或透皮给药，以舌下施用。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于局部或透皮给药，以施用于软腭。

在一些实施方案中，可以将活性成分配制用于局部或透皮给药，以施用于舌头。

储库给药

如本文所述，在一些实施方案中，将本文所述的活性剂配制在储库用于延长释放。通常，靶向特定的器官或组织(“靶组织”)进行给药。

在一些实施方案中，活性剂的制剂在空间上被保留在靶组织内或接近靶组织。提供了通过使靶组织(其包含一个或多个靶细胞)与活性剂的制剂在使得它们基本上被保留在靶组织中(这意味着至少10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、96、97、98、99、99.9、99.99或大于99.99％的制剂被保留在靶组织中)的条件下接触而向哺乳动物受试者的靶组织提供活性剂的制剂的方法。

鼻内、鼻腔和口腔给药

在一些实施方案中，活性剂的制剂可以经鼻和/或鼻内给药。在一些实施方案中，本文所述的可用于肺部递送的制剂也可用于鼻内递送。在一些实施方案中，用于鼻内给药的制剂包含粗粉，该粗粉包含活性成分并且具有约0.2μm至500μm的平均颗粒。此类制剂以吸入鼻烟的方式给药，例如，通过鼻道从靠近鼻子的粉末容器快速吸入。

适合经鼻给药的制剂可以例如包含少至约0.1％(w/w)和多至100％(w/w)的活性成分，并且可以包含一种或多种本文所述的附加成分。药物组合物可以以适于口腔给药的制剂的形式制备、包装和/或销售。例如，此类制剂可以是使用常规方法制成的片剂和/或锭剂的形式，并且可以包含例如0.1％至20％(w/w)的活性成分，余量包含可口服溶解的和/或降解的组合物和任选的一种或多种本文所述的附加成分。或者，适于口腔给药的制剂可以包括包含活性成分的粉剂和/或气雾化和/或雾化溶液和/或悬浮液。此类粉末化、气雾化和/或气雾化的制剂在分散时可以包含约0.1nm至约200nm范围内的平均颗粒和/或液滴尺寸，并且还可以包含本文所述的任何附加成分中的一种或多种。

IV.治疗用途：呼吸性心律失常

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可以用于治疗呼吸性心律失常。作为一个非限制性实例，呼吸性心律失常是慢性呃逆。作为一个非限制性示例，呼吸性心律失常是散发性呃逆。作为一个非限制性实例，呼吸性心律失常是“特发性呃逆(idiopathichiccup)”，其是自发性的或原因未知的呃逆。作为一个非限制性示例，呼吸性心律失常是特发性呃逆，其可以是慢性呃逆。作为一个非限制性实例，呼吸性心律失常是特发性呃逆，其可以是散发性呃逆。

慢性呃逆

与呼吸性心律失常相关的状况的一个实例是“慢性呃逆”，其中几个正常呼吸节律(平静呼吸)周期被至少一个快速和高振幅吸气(呃逆)期分隔开，其持续超过24小时的较长一段时间。该段时间可以是但不限于超过24小时、28小时、32小时、36小时、40小时、44小时、48小时、52小时、56小时、60小时、64小时、68小时、72小时、76小时、80小时、84小时、88小时、92小时、96小时、100小时、104小时、108小时、112小时、116小时、120小时、124小时、128小时、132小时、136小时、140小时、144小时、148小时、152小时、156小时、160小时、164小时、168小时、172小时、176小时、180小时、184小时、188小时、192小时、196小时、200小时、204小时、208小时、212小时、216小时、220小时、224小时、228小时、232小时、236小时、240小时、244小时、248小时、252小时、256小时、260小时、264小时、268小时、272小时、276小时、280小时、284小时、288小时、292小时、296小时、300小时、304小时、308小时、312小时、316小时、320小时、324小时、328小时、332小时或者超过336小时。术语“慢性呃逆”可以与“顽固性呃逆(intractable hiccup)”或“持续性呃逆(persistent hiccup)”互换使用。

慢性呃逆是各种疾病、病症和/或状况的副作用，这些疾病、病症和/或状况例如但不限于癌症、晚期癌症、脑损伤(brain injury)、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)、帕金森病、多发性硬化症(MS)、癫痫(epilepsy)、中风(stroke)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、希克病(Hick’s disease)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、化疗引起的恶心和呕吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting，CINV)、胃食管反流病(GERD)、肾功能衰竭(Kidney Failure，ESRD)、麻醉(anesthesia)、手术(surgery)和心血管相关疾病(cardiovascular-related disease)。

慢性呃逆也可能是药物的副作用。在一些实施方案中，慢性呃逆是由大量药物引起的。在一些实施方案中，慢性呃逆是化疗的结果。在一些实施方案中，慢性呃逆是麻醉的结果。

如果不治疗，慢性呃逆的并发症包括但不限于焦虑(anxiety)、吸入综合征(aspiration syndrome)、心动过缓(bradycardia)/心传导阻滞(heart block)、伤口裂开(wound dehiscence)、体重减轻、呕吐(vomiting)、脱水(dehydration)、抑郁(depression)、呼吸困难/缺氧(hypoxia)、皮下气肿(subcutaneous emphysema)、言语障碍(speech impairment)、疲劳(fatigue)、营养不良(malnutrition)和纵隔积气(pneumomediastinum)。

已经探索了不同的治疗来治疗慢性呃逆，但这些治疗要么不成功，要么在易于使用方面不实用。以前探索的治疗包括手指直肠按摩、性交和增加吸入的二氧化碳水平。

本公开提供了用于治疗慢性呃逆的组合物和方法。

本公开向是或已经是肿瘤患者的受试者提供治疗慢性呃逆的组合物和方法。

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可以用于治疗和/或预防慢性呃逆。在一些实施方案中，慢性呃逆的影响被减小，因此受试者不打嗝持续的时间为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防慢性呃逆，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。活性成分可以由25％至75％的D-苹果酸、L-苹果酸或D/L-苹果酸制成。此外，活性成分还可以包括25％至75％的甘露糖醇。甘露糖醇可以以D或L形式或其组合存在。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防慢性呃逆，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防慢性呃逆，可以向受试者施用或递送包括L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防慢性呃逆，可以向受试者施用或递送包括D-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防慢性呃逆，可以向受试者施用或递送包括D/L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为25％，其他75％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比是50％，而其他50％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为33.3％，而其他67.5％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为75％，而其他25％是D/L-苹果酸。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可以与本文所述的其他扰乱组合使用。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可以与已知用于治疗呃逆的其他扰乱组合使用。扰乱的非限制性实例包括拮抗剂例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂或NK1受体拮抗剂，或神经阻滞剂或刺激。

在一些实施方案中，提供了用于治疗呼吸性心律失常(例如，慢性呃逆)的药物组合物，其包含(a)一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物的扰乱刺激物和(b)一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗呼吸性心律失常(例如，慢性呃逆)的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物的扰乱刺激物以及一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗呼吸性心律失常(例如，慢性呃逆)的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种化学刺激物以及糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT可以包括约40-80％的至少一种化学刺激物和约20-60％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约50％的至少一种化学刺激物和约50％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约75％的至少一种化学刺激物和约25％的糖或糖醇。

本文提供了用于治疗与呼吸性心律失常相关的疾病、病症或状况的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述段落中描述的药物组合物或ODT。呼吸性心律失常可以由疾病、病症和/或状况引起，该疾病、病症和/或状况选自癌症、晚期癌症、呼吸暂停、端坐呼吸、呼吸困难、呼吸过度、换气过度、换气不足、呼吸急促、库斯毛耳氏呼吸、陈-施二氏呼吸、叹息式呼吸、比奥呼吸、长吸式呼吸、中枢神经性换气过度、中枢神经性换气不足、濒死呼吸、过敏症、多发性硬化症、帕金森病、创伤、脊髓灰质炎后综合征、肌萎缩性侧索硬化、吉兰-巴雷综合征、夏-马-图三氏病、重症肌无力、肉毒中毒、杜兴氏肌营养不良、多肌炎/皮肌炎、麻痹后肌病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和间质性肺病、焦虑相关疾病、胃食管反流病(GERD)、恐慌症、Rett综合征、术后恢复的影响、体重减轻和失眠。作为一个非限制性实例，与呼吸性心律失常相关的疾病、病症或状况是慢性呃逆。在某些方面，药物组合物或ODT减少慢性呃逆的影响，从而受试者持续一段时间不打嗝，该段时间选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)和超过120小时(5天)。

散发性呃逆

与呼吸性心律失常相关的状况的一个实例是“散发性呃逆”，其中有被至少一个快速和高振幅吸气(呃逆)期分隔开的正常呼吸节律(平静呼吸)的不规则间隔周期。这些散发性呃逆可以持续从几分钟(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55)到几个小时(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23)但不超过24小时的间隔。间隔周期是不规则的，并且可能在超过24小时的一段时间内随机重复。该段时间可以是但不限于超过24小时、28小时、32小时、36小时、40小时、44小时、48小时、52小时、56小时、60小时、64小时、68小时、72小时、76小时、80小时、84小时、88小时、92小时、96小时、100小时、104小时、108小时、112小时、116小时、120小时、124小时、128小时、132小时、136小时、140小时、144小时、148小时、152小时、156小时、160小时、164小时、168小时、172小时、176小时、180小时、184小时、188小时、192小时、196小时、200小时、204小时、208小时、212小时、216小时、220小时、224小时、228小时、232小时、236小时、240小时、244小时、248小时、252小时、256小时、260小时、264小时、268小时、272小时、276小时、280小时、284小时、288小时、292小时、296小时、300小时、304小时、308小时、312小时、316小时、320小时、324小时、328小时、332小时或者超过336小时。术语“散发性呃逆”可以与“急性呃逆(acutehiccup)”互换使用。

散发性呃逆是各种疾病、病症和/或状况的副作用，这些疾病、病症和/或状况例如但不限于癌症、晚期癌症、脑损伤、视神经脊髓炎(NMO)、帕金森病、多发性硬化症(MS)、癫痫、中风、创伤性脑损伤、痴呆、阿尔茨海默病、希克病、亨廷顿病、化疗引起的恶心和呕吐(CINV)、胃食管反流病(GERD)、肾功能衰竭(ESRD)、麻醉、手术和心血管相关疾病。

散发性呃逆也可能是药物的副作用。在一些实施方案中，散发性呃逆是由大量药物引起的。在一些实施方案中，散发性呃逆是化疗的结果。在一些实施方案中，散发性呃逆是麻醉的结果。

如果不治疗，散发性呃逆的并发症包括但不限于焦虑、吸入综合征、心动过缓/心传导阻滞、伤口裂开、体重减轻、呕吐、脱水、抑郁、呼吸困难/缺氧、皮下气肿、言语障碍、疲劳、营养不良和纵隔积气。

已经探索了不同的治疗来治疗散发性呃逆，但这些治疗要么不成功，要么在易于使用方面不实用。以前探索的治疗包括手指直肠按摩、性交和增加吸入的二氧化碳水平。

本公开提供了用于治疗散发性呃逆的组合物和方法。

本公开向是或已经是肿瘤患者的受试者提供治疗散发性呃逆的组合物和方法。

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可以用于治疗和/或预防散发性呃逆。在一些实施方案中，散发性呃逆的影响被减小，因此受试者不打嗝持续的时间为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防散发性呃逆，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。活性成分可以由25％至75％的D-苹果酸、L-苹果酸或D/L-苹果酸制成。此外，活性成分还可以包括25％至75％的甘露糖醇。甘露糖醇可以以D或L形式或其组合存在。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防散发性呃逆，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防散发性呃逆，可以向受试者施用或递送包括L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防散发性呃逆，可以向受试者施用或递送包括D-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防散发性呃逆，可以向受试者施用或递送包括D/L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为25％，其他75％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比是50％，而其他50％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为33.3％，而其他67.5％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为75％，而其他25％是D/L-苹果酸。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可以与本文所述的其他扰乱组合使用。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可以与已知用于治疗呃逆的其他扰乱组合使用。扰乱的非限制性实例包括拮抗剂例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂或NK1受体拮抗剂，或神经阻滞剂或刺激。

在一些实施方案中，提供了用于治疗呼吸性心律失常(例如，散发性呃逆)的药物组合物，其包含(a)一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物的扰乱刺激物和(b)一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗呼吸性心律失常(例如，散发性呃逆)的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物的扰乱刺激物以及一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗呼吸性心律失常(例如，散发性呃逆)的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种化学刺激物以及糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT可以包括约40-80％的至少一种化学刺激物和约20-60％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约50％的至少一种化学刺激物和约50％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约75％的至少一种化学刺激物和约25％的糖或糖醇。

本文提供了用于治疗与呼吸性心律失常相关的疾病、病症或状况的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述段落中描述的药物组合物或ODT。呼吸性心律失常可以由疾病、病症和/或状况引起，该疾病、病症和/或状况选自癌症、晚期癌症、呼吸暂停、端坐呼吸、呼吸困难、呼吸过度、换气过度、换气不足、呼吸急促、库斯毛耳氏呼吸、陈-施二氏呼吸、叹息式呼吸、比奥呼吸、长吸式呼吸、中枢神经性换气过度、中枢神经性换气不足、濒死呼吸、过敏症、多发性硬化症、帕金森病、创伤、脊髓灰质炎后综合征、肌萎缩性侧索硬化、吉兰-巴雷综合征、夏-马-图三氏病、重症肌无力、肉毒中毒、杜兴氏肌营养不良、多肌炎/皮肌炎、麻痹后肌病、哮喘、散发性阻塞性肺病(COPD)和间质性肺病、焦虑相关疾病、胃食管反流疾病(GERD)、恐慌症、Rett综合征、术后恢复的影响、体重减轻和失眠。作为一个非限制性实例，与呼吸性心律失常相关的疾病、病症或状况是散发性呃逆。在某些方面，药物组合物或ODT减小散发性呃逆的影响，因此受试者不打嗝的时间选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)和超过120小时(5天)。

V.治疗用途：恶心和呕吐

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可用于治疗恶心。

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可用于治疗呕吐。

恶心和呕吐

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可用于治疗和/或预防恶心和/或呕吐。恶心和/或呕吐可能是由于细菌或病毒感染或者是药物或药物疗法的副作用。在一些实施方案中，恶心和/或呕吐的影响被减小，从而受试者不呕吐的时间段为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可用于治疗和/或预防化疗引起的恶心和呕吐(CINV)。在一些实施方案中，CINV的影响被减小，从而受试者不呕吐的时间段为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可以与化疗剂组合使用。

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可以与止吐药组合使用。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防恶心和/或呕吐，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。活性成分可以由25％至75％的D-苹果酸、L-苹果酸或D/L-苹果酸制成。此外，活性成分还可以包括25％至75％的甘露糖醇。甘露糖醇可以以D或L形式或其组合存在。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防恶心和/或呕吐，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。任何先前描述的制剂可以与化疗剂和/或止吐药联合施用或使用。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防恶心和/或呕吐，可以向受试者施用或递送包括L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。任何先前描述的制剂可以与化疗剂和/或止吐药联合施用或使用。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防恶心和/或呕吐，可以向受试者施用或递送包括D-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。任何先前描述的制剂可以与化疗剂和/或止吐药联合施用或使用。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防恶心和/或呕吐，可以向受试者施用或递送包括D/L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为25％，其他75％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比是50％，而其他50％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为33.3％，而其他66.7％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为75％，而其他25％是D/L-苹果酸。任何先前描述的制剂可以与化疗剂和/或止吐药联合施用或使用。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防化疗引起的恶心和呕吐(CINV)，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。任何先前描述的制剂可以与化疗剂和/或止吐药联合施用或使用。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防化疗引起的恶心和呕吐(CINV)，可以向受试者施用或递送包括L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。任何先前描述的制剂可以与化疗剂和/或止吐药联合施用或使用。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防化疗引起的恶心和呕吐(CINV)，可以向受试者施用或递送包括D-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。任何先前描述的制剂可以与化疗剂和/或止吐药联合施用或使用。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防化疗引起的恶心和呕吐(CINV)，可以向受试者施用或递送包括D/L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为25％，其他75％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为33.3％，而其他66.7％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比是50％，而其他50％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为75％，而其他25％是D/L-苹果酸。任何先前描述的制剂可以与化疗剂和/或止吐药联合施用或使用。

在一些实施方案中，提供了用于治疗恶心和/或呕吐的药物组合物，其包含(a)一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物的扰乱刺激物和(b)一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗恶心和/或呕吐的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物的扰乱刺激物和一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗恶心和/或呕吐的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种化学刺激物以及糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT可以包括约40-80％的至少一种化学刺激物和约20-60％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约50％的至少一种化学刺激物和约50％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约75％的至少一种化学刺激物和约25％的糖或糖醇。

本文提供了用于治疗恶心和/或呕吐的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述段落中描述的药物组合物或ODT。恶心和/或呕吐可以是由于细菌或病毒感染或者是药物或药物疗法的副作用。恶心和/或呕吐的影响被减小，从而受试者不呕吐的时间段为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

本文提供了用于治疗化疗引起的恶心和呕吐(CINV)的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述段落中描述的药物组合物或ODT。CINV的影响被减小，从而受试者不呕吐的时间段为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

VI.治疗用途：唾液腺疾病

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可用于治疗唾液腺疾病。

唾液腺疾病

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可用于治疗和/或预防唾液腺疾病的副作用。唾液腺制造唾液并将唾液释放到口腔中。有三种主要的唾液腺，(1)位于靠近耳朵的每个脸颊的上部的腮腺，(2)位于颌下方的颌下腺，和(3)位于舌头下的舌下腺。腮腺将唾液释放到靠近上颌臼齿的脸颊内侧。颌下腺在下门牙后面释放唾液。舌下腺将唾液释放到口腔底部。除了这三种主要的唾液腺外，还有500-1000个小唾液腺，它们遍布整个口腔和喉咙(例如，它们位于喉咙后部、舌头后部、内唇、内颊、上颚、咽和鼻窦)。作为一个非限制性实例，本文所述的活性成分的制剂可用于治疗和/或预防任何唾液腺的唾液产生减少。

最常见的唾液腺疾病包括但不限于涎石病(Sialolithiasis)(唾液腺结石)、涎腺炎(Sialadenitis)(唾液腺感染)、引起腺体肿胀的病毒感染(例如，流行性腮腺炎(mumps))、囊肿(cysts)(微小的充满流体的囊)、良性肿瘤(非癌性肿瘤)、恶性肿瘤(癌性肿瘤)、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)(慢性自身免疫性疾病)和涎腺病(Sialadenosis)(非特异性唾液腺疾病)。

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可用于治疗和/或预防唾液腺疾病。在一些实施方案中，唾液腺疾病的影响被减小并且受试者能够持续产生唾液的时间为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防唾液腺疾病，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。活性成分可以由25％至75％的D-苹果酸、L-苹果酸或D/L-苹果酸制成。此外，活性成分还可以包括25％至75％的甘露糖醇。甘露糖醇可以以D或L形式或其组合存在。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防唾液腺疾病，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为67.5％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防唾液腺疾病，可以向受试者施用或递送包括L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防唾液腺疾病，可以向受试者施用或递送包括D-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防唾液腺疾病，可以向受试者施用或递送包括D/L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为25％，其他75％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为33.3％，而其他66.7％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比是50％，而其他50％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为75％，而其他25％是D/L-苹果酸。

在一些实施方案中，提供了用于治疗唾液腺疾病的药物组合物，其包含(a)一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物的扰乱刺激物和(b)一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。在另一个方面，糖醇是异麦芽糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗唾液腺疾病的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物的扰乱刺激物和一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。在另一个方面，糖醇是异麦芽糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗唾液腺疾病的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种化学刺激物以及糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT可以包括约40-80％的至少一种化学刺激物和约20-60％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约50％的至少一种化学刺激物和约50％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约75％的至少一种化学刺激物和约25％的糖或糖醇。

本文提供了用于治疗唾液腺疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述段落中描述的药物组合物或ODT。唾液腺疾病的影响被减小，并且受试者能够持续产生唾液的时间为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

唾液腺疾病的副作用：口腔干燥症

本公开提供了用于治疗口腔干燥症的组合物和方法。口腔干燥症是由唾液流量减少或缺失引起的口干。口腔干燥症可能是医学状况的症状、药物的副作用和/或药物治疗(例如化疗或放疗)的副作用。

在一些实施方案中，口腔干燥症是唾液腺疾病的副作用。在一些实施方案中，唾液腺疾病是涎石病(唾液腺结石)。在一些实施方案中，唾液腺疾病是涎腺炎(唾液腺感染)。在一些实施方案中，唾液腺疾病是引起腺体肿胀的病毒感染(例如，流行性腮腺炎)。在一些实施方案中，唾液腺疾病是囊肿(微小的充满流体的囊)。在一些实施方案中，唾液腺疾病是良性肿瘤(非癌性肿瘤)。在一些实施方案中，唾液腺疾病是恶性肿瘤(癌性肿瘤)。在一些实施方案中，唾液腺疾病是干燥综合征(慢性自身免疫性疾病)。在一些实施方案中，唾液腺疾病是涎腺病(非特异性唾液腺疾病)。

在一些实施方案中，本文所述的活性成分的制剂可用于治疗和/或预防口腔干燥症。在一些实施方案中，口腔干燥症的影响被减小并且受试者能够持续产生唾液的时间为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防口腔干燥症，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。活性成分可以由25％至75％的D-苹果酸、L-苹果酸或D/L-苹果酸制成。此外，活性成分还可以包括25％至75％的甘露糖醇。甘露糖醇可以以D或L形式或其组合存在。在一些实施方案中，制剂可以包括糖醇，例如但不限于异麦芽糖醇。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防口腔干燥症，可以向受试者施用或递送包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。在一些实施方案中，制剂可以包括糖醇，例如但不限于异麦芽糖醇。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防口腔干燥症，可以向受试者施用或递送包括L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，L-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。在一些实施方案中，制剂可以包括糖醇，例如但不限于异麦芽糖醇。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防口腔干燥症，可以向受试者施用或递送包括D-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为75％并且甘露糖醇的百分比为25％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为66.7％并且甘露糖醇的百分比为33.3％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为50％并且甘露糖醇的百分比为50％。作为一个非限制性实例，D-苹果酸的百分比为25％并且甘露糖醇的百分比为75％。在一些实施方案中，制剂可以包括糖醇，例如但不限于异麦芽糖醇。

在一些实施方案中，为了治疗和/或预防口腔干燥症，可以向受试者施用或递送包括D/L-苹果酸和甘露糖醇作为活性成分的本发明制剂。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为25％，其他75％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为33.3％，而其他66.7％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比是50％，而其他50％是D/L-苹果酸。作为一个非限制性实例，为甘露糖醇的活性成分的百分比为75％，而其他25％是D/L-苹果酸。在一些实施方案中，制剂可以包括糖醇，例如但不限于异麦芽糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗口腔干燥症的药物组合物，其包含(a)一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物、外部机械刺激物的扰乱刺激物和(b)一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。在另一个方面，糖醇是异麦芽糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗口腔干燥症的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物的扰乱刺激物和一种或多种赋形剂。一种或多种扰乱刺激物可以是化学刺激物。化学刺激物可以包括但不限于乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。作为一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)。作为另一个非限制性实例，化学刺激物是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和乙酸。包括苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和/或乙酸的药物组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如但不限于溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。作为一个非限制性实例，赋形剂是糖或糖醇。糖或糖醇可以是但不限于右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。在一个方面，糖醇是甘露糖醇。在另一个方面，糖醇是异麦芽糖醇。

在一些实施方案中，提供了用于治疗口腔干燥症的口腔崩解片(ODT)，其包含一种或多种化学刺激物以及糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT可以包括约40-80％的至少一种化学刺激物和约20-60％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约50％的至少一种化学刺激物和约50％的糖或糖醇。作为一个非限制性实例，ODT包含约75％的至少一种化学刺激物和约25％的糖或糖醇。

本文提供了用于治疗口腔干燥症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述段落中描述的药物组合物或ODT。口腔干燥症的影响被减小，并且受试者能够持续产生唾液的时间为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)或超过120小时(5天)。

定义

在本说明书的不同地方，本公开的化合物的取代基以组或范围的方式公开。本公开特别意在包括这些组和范围的成员的每一个单独的子组合。

约：如本文所用，术语“约”是指所述值的+/-10％。

联合给药：如本文所用，术语“联合给药(administered in combination)”或“联合给药(combined administration)”是指同时或在一定时间间隔内向受试者施用两种或更多种药剂，使得每种药剂对患者的作用可能存在重叠。在一些实施方案中，它们在彼此相隔约60、30、15、10、5或1分钟内给药。在一些实施方案中，药剂的给药间隔足够紧密以致实现组合(例如，协同)效应。

大约：如本文所用，术语“大约”或“约”在应用于一个或多个目标值时，是指与所述的参考值相似的值。在某些实施方案中，术语“大约”或“约”是指以任一方向(大于或小于)落入所述参考值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小值之内的一系列值，除非另有说明或从上下文中以其他方式是明显的(除非该数字将超过可能值的100％)。

与……缔合：如本文所用，术语“与……缔合”、“缀合”、“连接”、“附接”和“拴系”，当针对两个或多个部分使用时，是指这些部分直接地或通过一个或多个用作连接剂的附加部分物理地相互缔合或连接，以形成足够稳定的结构，使得这些部分在使用该结构的条件下(例如，生理条件下)保持物理地缔合。“缔合”不需要是严格地通过直接共价化学键合的。它还可能暗示离子键或氢键或基于杂化的连接，其足够稳定，从而使“缔合的”实体保持物理地缔合。

生物相容：如本文所用，术语“生物相容”是指与活细胞、组织、器官或系统相容，引起伤害、毒性或被免疫系统排斥的风险很小或没有风险。

受控释放：如本文所用，术语“受控释放”是指符合特定释放模式以实现治疗结果的药物组合物或化合物释放特性。

递送：如本文所用，“递送”是指递送化合物、物质、实体、部分、货物或有效载荷的行为或方式。

递送剂：如本文所用，“递送剂”是指至少部分促进化合物、物质、实体、部分、货物或有效载荷向靶向细胞的体内递送的任何物质。

给药方案：如本文所用，“给药方案”是给药计划或医师确定的治疗、预防或姑息疗法的方案。

有效量：如本文所用，术语药剂的“有效量”是足以产生有益的或期望的结果(例如，临床结果)的量，因此，“有效量”取决于其所应用的环境。例如，在施用治疗癌症的药剂的情况下，药剂的有效量是例如，与不施用该药剂所获得的反应相比，足以实现对癌症的如本文所定义的治疗的量。

特征：如本文所用，“特征”是指特性、性质或独特元素。

制剂：如本文所用，“制剂”包括至少一种活性剂和递送剂。

患者：如本文所用，“患者”是指针对特定疾病或状况，可能寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、将接受治疗的受试者，或被受过训练的专业人员护理的受试者。

药学上可接受的：短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

药学上可接受的赋形剂：如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”是指除了本文所述的化合物之外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的载体)，并且其具有在患者中基本上无毒和非炎性的性质。赋形剂可以包括例如：抗黏剂、抗氧化剂、粘合剂(例如但不限于天然或合成聚合物)、螯合剂或络合剂、包衣、助压剂、崩解剂、染料(色素)或着色剂、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或涂料、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、抗结块剂、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、脱模剂或改性剂、吸附剂、表面活性剂、悬浮剂或分散剂、增溶剂或润湿剂、甜味剂(例如但不限于糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜)和水合水。示例性的赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、甲壳质、壳聚糖、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。

药学上可接受的盐：本公开还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式(例如，通过使游离碱基团与合适的有机酸反应)来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性部分如胺的无机或有机酸盐；酸性部分如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、乙酸、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。本公开的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本公开的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列举可以见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,17^th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.),Wiley-VCH,2008和Berge etal.,Journal of Pharmaceutical Science,66,1-19(1977)，其各自通过引用整体并入本文。

药学上可接受的溶剂化物：如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂化物”是指本发明的化合物，其中在晶格中并入了合适溶剂的分子。合适的溶剂在施用的剂量下是生理上可耐受的。例如，溶剂化物可以通过从包括有机溶剂、水或其混合物的溶液中结晶、重结晶或沉淀来制备。合适溶剂的实例是乙醇、水(例如，一水合物、二水合物和三水合物)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N’-二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(CAN)、丙二醇、乙酸乙酯、苯甲醇、2-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯等。当水是溶剂时，溶剂化物被称为“水合物”。

药代动力学：如本文所用，“药代动力学”是指分子或化合物在其涉及确定施用于活生物体的物质的归宿时的任何一种或多种性质。药代动力学被分为几个方面，包括吸收、分布、代谢和排泄的程度和速率。这通常被称为ADME，其中：(A)吸收是物质进入血液循环的过程；(D)分布是物质在整个身体的流体和组织中的分散或散布；(M)代谢(或生物转化)是母体化合物不可逆地转化为子体代谢物；(E)排泄(或消除)是指将物质从体内消除。在极少数情况下，一些药物不可逆地积聚在身体组织中。

物理化学：如本文所用，“物理化学”是指物理和/或化学性质或与之相关。

预防(preventing)：如本文所用，术语“预防”是指部分或完全地延迟感染、疾病、病症和/或状况的发作；部分或完全地延迟特定感染、疾病、病症和/或状况的一种或多种症状、特征或临床表现的发作；部分或完全地延迟特定感染、疾病、病症和/或状况的一种或多种症状、特征或表现的发作；部分或完全地延迟感染、特定疾病、病症和/或状况的进展；和/或降低发生与感染、疾病、病症和/或状况相关的病理的风险。

增殖：如本文所用，术语“增殖”是指生长、扩大或增加或导致迅速生长、扩大或增加。“增殖性”是指增殖的能力。“抗增殖性”是指具有与增殖性质相反或不相适应的性质。

预防(Prophylactic)：如本文所用，“预防”是指用于预防疾病传播的治疗或行动过程。

预防(Prophylaxis)：如本文所用，“预防”是指为维持健康和预防疾病传播而采取的措施。

纯化的：如本文所用，“纯化(purify)”、“经纯化的(purified)”、“纯化(purification)”是指制成基本上纯的或者清除不需要的组分、材料污染、混合物或缺陷。“经纯化的”是指纯的状态。“纯化(purification)”是指变纯的过程。

单一单位剂量：如本文所用，“单一单位剂量”是以一个剂量/一次/单一途径/单一接触点(即，单一给药事件)施用的任何治疗剂的剂量。在一些实施方案中，单个单位剂量作为离散剂型(例如，片剂、胶囊、贴剂、装载的注射器、小瓶等)提供。

稳定的：如本文所用，“稳定的”是指足够稳健以经受从反应混合物中分离到可用纯度并且优选能够配制成有效的治疗剂的化合物。

稳定化的：如本文所用，术语“稳定化”、“稳定化的”、“稳定化的区域”是指使或变得稳定。

受试者：如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指任何生物体，可以出于例如实验、诊断、预防和/或治疗目的向其施用根据本发明的组合物。典型的受试者包括动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人类灵长类动物和人类)和/或植物。

基本上：如本文所用，术语“基本上”是指表现出目标特性或性质的全部或接近全部范围或程度的定性条件。生物学领域的普通技术人员将理解，生物和化学现象极少(如果有的话)走到完成和/或行进到完全或达到或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于捕获许多生物和化学现象中固有的潜在的不完整性。

基本上相等：如本文所用，当它涉及剂量之间的倍数差时，该术语表示正/负2％。

基本上同时：如本文所用且当其涉及多个剂量时，该术语意指在2秒内。

患有：“患有”疾病、病症和/或状况的个体已被诊断具有或表现出疾病、病症和/或状况的一种或多种症状。

易患：“易患”疾病、病症和/或状况的个体尚未被诊断出和/或可能没有表现出疾病、病症和/或状况的症状但具有发展疾病或者其症状的倾向。在一些实施方案中，易患疾病、病症和/或状况(例如，癌症)的个体的特征可以是以下中的一种或多种：(1)与疾病、病症和/或状况的发展相关的基因突变；(2)与疾病、病症和/或状况的发展相关的遗传多态性；(3)与疾病、病症和/或状况相关的蛋白质和/或核酸的表达和/或活性的增加和/或降低；(4)与疾病、病症和/或状况的发展相关的习惯和/或生活方式；(5)疾病、病症和/或状况的家族史；和(6)暴露于与疾病、病症和/或状况的发展相关的微生物和/或被其感染。在一些实施方案中，易患疾病、病症和/或状况的个体将发展出该疾病、病症和/或状况。在一些实施方案中，易患疾病、病症和/或状况的个体不会发展出该疾病、病症和/或状况。

持续释放：如本文所用，术语“持续释放”是指在特定时间段内符合释放速率的药物组合物或化合物释放特性。

靶向细胞：如本文所用，“靶向细胞”是指任何一种或多种目标细胞。细胞可以在体外、体内、原位或生物体的组织或器官中发现。生物体可以是动物，优选哺乳动物，更优选人，最优选患者。

治疗剂：术语“治疗剂”是指当施用于受试者时具有治疗、诊断和/或预防作用和/或引发期望的生物学和/或药理学作用的任何药剂。

治疗有效量：如本文所用，术语“治疗有效量”是指施用于患有或易患感染、疾病、病症和/或状况的受试者时足以治疗该感染、疾病、病症和/或状况、改善其症状、诊断、预防和/或延迟其发作的待递送的药剂(例如，核酸、药物、治疗剂、诊断剂、预防剂等)的量。在一些实施方案中，以单剂量提供治疗有效量。在一些实施方案中，以包括多个剂量的剂量方案施用治疗有效量。本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，如果单位剂型包含在作为此类剂量方案的一部分给药时有效的量，则可以认为该单位剂型包含治疗有效量的特定药剂或实体。

治疗有效结果：如本文所用，术语“治疗有效结果”是指在患有或易患感染、疾病、病症和/或状况的受试者中足以治疗该感染、疾病、病症和/或状况、改善其症状、诊断、预防和/或延迟其发作的结果。

每日总剂量：如本文所用，“每日总剂量”是在24小时期间内给予或规定的量。它可以作为单一单位剂量给药。

治疗：如本文所用，术语“治疗”是指部分或完全地缓解、改善、改进、减轻特定的感染、疾病、病症和/或状况的一种或多种症状或特征、延迟其发作、抑制其进展、降低其严重性和/或降低其发生率。例如，“治疗”癌症可以指抑制肿瘤的存活、生长和/或扩散。治疗可以施用于未表现出疾病、病症和/或状况的迹象的受试者和/或仅表现出疾病、病症和/或状况的早期迹象的受试者以降低发展出与该疾病、病症和/或状况相关的病理学的风险。

本发明的一个或多个实施方案的细节在以下所附描述中阐述。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等同的任何材料和方法，但现在描述优选的材料和方法。本发明的其他特征、目的和优点将从描述中显而易见。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。在冲突的情况下，以本说明书为准。

通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。

实施例

实施例1.口腔崩解片的制备

口腔崩解片(ODT)可以通过本领域中描述的各种方法制备。下面简要描述那些方法的非限制性实例。可以使用这些方法，用本文所述的或者Nagar等人(Journal ofApplied Pharmaceutical Science 1(4)；2011:35-45)和Wah等人(InternationalJournal of Drug Delivery 2；2010:98-107)教导的任何活性成分来制备制剂。活性成分的非限制性实例是苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和甘露糖醇，其百分比为约75％苹果酸(例如，D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和约25％甘露糖醇或者约50％苹果酸(例如D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸)和约50％甘露糖醇。

直接压片

一方面，ODT可以通过直接压片方法来制备。在该方法中，使用常规设备、常用赋形剂和有限数量的加工步骤。它是最具成本效益的片剂制造技术。

冷冻干燥或冻干

一方面，ODT可以通过冷冻干燥方法来制备。在该方法中，将活性成分溶解或分散在载体的水溶液中。然后将混合物倒入带有一组预定尺寸和形状的孔的托盘中。然后使托盘通过液氮，冷冻含有活性成分的溶液。将冷冻的孔置于冷藏柜内继续冷冻干燥，然后包装和运输。该方法提供的制剂是高度多孔的、具有高比表面积、快速溶解并最终显示出改善的吸收和生物利用度。

喷雾干燥

一方面，ODT可以通过喷雾干燥方法来制备。在该方法中，将用作支持剂的水解和非水解的明胶、用作膨胀剂的甘露糖醇、用作崩解剂的羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠以及酸性剂(例如柠檬酸)和/或碱性剂(例如碳酸氢钠)合并形成片剂。当浸入水性介质中时，制备的片剂能够快速崩解(例如，在20秒内)。

模压

一方面，ODT可以通过模压来制备。在该方法中，将水溶性成分和水醇溶剂在低于传统压片使用的压力下模压成片剂。该方法产生的片剂更加多孔，并且具有增强的崩解/溶出和增加的吸收。这些片剂的溶出可以非常迅速(例如，5-15秒)。

相变过程

一方面，ODT可以通过相变过程来制备。在该过程中，将含有高和低熔点的两种糖或糖醇的粉末压片并加热至熔点之间的温度。由于较低熔点的糖或糖醇的相变引起颗粒间键的增加，加热过程后片剂硬度增加。

熔体造粒

一方面，ODT可以通过熔体造粒方法来制备。在该方法中，亲水性蜡质粘合剂(super polystate)PEG-6-硬脂酸酯与活性剂结合。super polystate不仅作为粘合剂起作用并增加片剂的物理抗性，而且有助于片剂的崩解。

升华

一方面，ODT可以通过升华来制备。在该过程中，将快速挥发的惰性固体成分(例如，尿素、樟脑碳酸铵、碳酸氢铵、六亚甲基四胺)添加到其他片剂成分中，并将混合物压制成片剂。通过升华去除挥发性物质，产生多孔结构。

团块挤出

一方面，ODT可以通过团块挤出方法来制备。在该方法中，使用水溶性聚乙二醇和甲醇的溶剂混合物软化活性剂。然后将软化的团块通过挤出机或注射器形成圆柱形，然后使用经加热的刀片将其切成均匀的段以形成片剂。

棉花糖工艺

一方面，ODT可以通过棉花糖工艺来制备。在该工艺中，通过闪速熔融和纺丝的同时作用形成多糖的基质。然后将棉花糖基质研磨并与活性剂和赋形剂混合。该工艺可以容纳高剂量的药物并提供改善的机械强度。

崩解剂添加

一方面，ODT可以通过崩解剂添加来制备。在该方法中，将所需浓度的超崩解剂(superdistegrant)添加到制剂中以实现快速崩解/溶出。该方法提供的片剂类似于常规片剂，但具有更高百分比的崩解剂、更低的硬度和更高的脆性百分比。

纳米化

一方面，ODT可以通过纳米化来制备。在该方法中，通过使用湿磨技术研磨药物，将药物的尺寸减小到纳米尺寸。药物的纳米晶体通过表面吸附在选定的稳定剂上而被稳定化以防止团聚，然后将其并入到ODT中。

等同方案和范围

本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的根据本发明的特定实施方案的许多等同方案。本发明的范围不旨在限于上述说明书，而是如所附权利要求中所述。

在权利要求中，诸如“一(a或an)”和“该”之类的冠词可以表示一个或多个，除非有相反的指示或从上下文中明显看出是其他方式。除非有相反的指示或从上下文中明显看出是其他方式，否则如果一个、超过一个或所有组成员存在于、采用于给定的产品或方法中或以其他方式与之相关，则认为在该组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或描述得到满足。本发明包括这样的实施方案，其中该组中的恰好一个成员存在于、采用于给定的产品或方法中或以其他方式与之相关。本发明包括这样的实施方案，其中超过一个或整个组成员存在于、采用于给定的产品或方法中或以其他方式与之相关。

还应注意，术语“包含”旨在是开放的并且允许但不要求包括额外的元素或步骤。因此，当本文使用术语“包含”时，也涵盖和公开了术语“由……组成”。

在给出范围时，包括端点。此外，应当理解，除非另有说明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中明显看出是其他方式，否则表示为范围的值可以采取本发明的不同实施方案中所述范围内的任何特定值或子范围，至范围下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。

此外，应当理解，落入现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一项或多项权利要求中排除。由于此类实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，因此即使在本文中未明确说明排除，它们也可以被排除。本发明的组合物的任何特定实施方案(例如，任何抗生素、治疗或活性成分；任何生产方法；任何使用方法；等)可以出于任何原因从任何一项或多项权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。

应当理解，已经使用的词语是描述性词语而不是限制性词语，并且可以在所附权利要求的范围内进行改变而不脱离本发明更广泛方面的真实范围和精神。

虽然已经相对于几个所描述的实施方案以一定的长度和一定的独特性描述了本发明，但并不意在应当将其限制于任何这样的细节或实施方案或任何特定实施方案，而是应通过参考所附权利要求书来解释，以便根据现有技术提供对这些权利要求的最广泛可能的解释，并因此有效地涵盖本发明的预期范围。

Claims (30)

1.一种药物组合物，其包含：

a.一种或多种扰乱刺激物，选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物；和

b.一种或多种赋形剂。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种扰乱刺激物是化学刺激物。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述化学刺激物选自乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸、马来酸、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述化学刺激物是D-苹果酸。

5.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述化学刺激物是L-苹果酸。

6.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述化学刺激物是D/L-苹果酸。

7.如权利要求4至6中任一项所述的药物组合物，其中所述化学刺激物还包括乙酸。

8.如权利要求2至7中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种赋形剂选自溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述赋形剂是糖或糖醇。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述糖或糖醇选自右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述糖或糖醇是糖醇并且其中所述糖醇是甘露糖醇。

12.一种口腔崩解片(ODT)，其包含：

a.一种或多种扰乱刺激物，选自化学刺激物、外部电刺激物和外部机械刺激物；和

b.一种或多种赋形剂。

13.如权利要求12所述的ODT，其中所述一种或多种扰乱刺激物是化学刺激物。

14.如权利要求13所述的ODT，其中所述化学刺激物选自乙酸、抗坏血酸、苹果酸、柠檬酸、D-苹果酸、L-苹果酸、D/L-苹果酸、马来酸、富马酸、烟酸(维生素B3)、磷酸、苹果酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、苹果酸钾、抗坏血酸钠、柠檬酸钙、柠檬酸钾、异抗坏血酸、天门冬氨酸、氢氰酸、琥珀酸、草酸、鞣酸、苯甲酸、磷酸钙和盐酸，包括其所有形式、对映异构体、异构体和类似物。

15.如权利要求14所述的ODT，其中所述化学刺激物是D-苹果酸。

16.如权利要求14所述的ODT，其中所述化学刺激物是L-苹果酸。

17.如权利要求14所述的ODT，其中所述化学刺激物是D/L-苹果酸。

18.如权利要求15至17中任一项所述的ODT，其中所述化学刺激物还包括乙酸。

19.如权利要求13至18中任一项所述的ODT，其中所述一种或多种赋形剂选自溶剂、稀释剂、液体载体、分散或悬浮介质或助剂、润滑剂、表面活性剂、增稠剂、乳化剂、脂质、脂质体、等渗剂、缓冲剂、胶凝剂、防腐剂和其他添加剂，如色素、甜味剂和风味组分。

20.如权利要求19所述的ODT，其中所述赋形剂是糖或糖醇。

21.如权利要求20所述的ODT，其中所述糖或糖醇选自右旋糖、糊精、葡萄糖、异麦芽糖醇、乳糖醇、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。

22.如权利要求21所述的ODT，其中所述糖或糖醇是糖醇并且其中所述糖醇是甘露糖醇。

23.如权利要求19至22中任一项所述的ODT，其中所述ODT包含约40-80％的所述至少一种化学刺激物和约20-60％的所述糖或糖醇。

24.如权利要求19至22中任一项所述的ODT，其中所述ODT包含约50％的所述至少一种化学刺激物和约50％的所述糖或糖醇。

25.如权利要求19至22中任一项所述的ODT，其中所述ODT包含约75％的所述至少一种化学刺激物和约25％的所述糖或糖醇。

26.如权利要求19至22中任一项所述的ODT，其中所述ODT包含约66.7％的所述至少一种化学刺激物和约33.3％的所述糖或糖醇。

27.一种治疗与呼吸性心律失常相关的疾病、病症或状况的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至11所述的药物组合物或权利要求12至26所述的ODT。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述呼吸性心律失常是由选自以下的疾病、病症或状况引起的：癌症、晚期癌症、呼吸暂停、端坐呼吸、呼吸困难、呼吸过度、换气过度、换气不足、呼吸急促、库斯毛耳氏呼吸、陈-施二氏呼吸、叹息式呼吸、比奥呼吸、长吸式呼吸、中枢神经性换气过度、中枢神经性换气不足、濒死呼吸、过敏症、多发性硬化症、帕金森病、创伤、脊髓灰质炎后综合征、肌萎缩性侧索硬化、吉兰-巴雷综合征、夏-马-图三氏病、重症肌无力、肉毒中毒、杜兴氏肌营养不良、多肌炎/皮肌炎、麻痹后肌病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和间质性肺病、焦虑相关疾病、胃食管反流病(GERD)、恐慌症、Rett综合征、术后恢复的影响、体重减轻和失眠。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述与呼吸性心律失常相关的疾病、病症或状况是慢性呃逆。

30.如权利要求29所述的方法，其中慢性呃逆的影响被减小，从而使受试者在一段时间内不打嗝，所述一段时间选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时(1天)、36小时、48小时(2天)、60小时、72小时(3天)、84小时、96小时(4天)、108小时、120小时(5天)和超过120小时(5天)。