JP2016196493A - 脳虚血疾患を予防及び治療する薬剤の製造におけるｌ−ブチルフタリドの使用 - Google Patents

Abstract

【課題】脳虚血誘発性疾患を予防及び治療する薬剤の製造における天然セロリの種子から抽出して得られるＬ−ブチルフタリドの提供。【解決手段】脳虚血誘発性疾患が、脳浮腫であり、下記式で表されるＬ−ブチルフタリドは、虚血から１５分後に経口投与される使用方法。動物又はヒトの脳虚血は、脳梗塞、神経脱落症状、記憶障害、脳浮腫、脳卒中、エネルギー代謝障害、脳血流の変化等を誘発する。インビボ実験によって、脳虚血によって誘発されるこれらの有害症状をＬ−ブチルフタリドが効果的に低減できる。【選択図】なし

Description

本発明は、脳虚血誘発性疾患の予防及び治療におけるＬ−ブチルフタリドの新規的な使用に関し、詳細には、脳虚血誘発性疾患を予防及び治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

ブチルフタリドの構造は、以下のとおりに表される。

ブチルフタリドの光学異性体には、その中に不斉炭素原子が一つ存在していることにより左旋性−ブチルフタリド（ｌ−ＮＢＰ）と右旋性Ｌ−ブチルフタリド（ｄ−ＮＢＰ）との二種がある。Ｌ−ブチルフタリドは、天然セロリの種子から抽出して直接得られるだけでなく、合成によっても得られる。中国特許第９９１０９６７３．８号明細書及びＪｕｎｓｈａｎ Ｙａｎｇ、Ｙａｌｕｎ Ｓｕ、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ、１９８４、３１：６７１には、Ｌ−ブチルフタリドを得る方法を開示している。

さらに、中国特許第９８１２５６１８．Ｘ号明細書には、血栓症及び血小板凝集に対する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用が開示されており、またＬ−ブチルフタリドが脳虚血後のＮＯＳ−ＮＯ−ｃＧＭＰ系機能及び神経細胞におけるアラキドン酸代謝を調節する効果を有することが明示されている。更に、中国特許第９３１１７１４８．２号には、哺乳類及びヒトにおける脳虚血誘発性疾患を予防及び治療する薬剤の製造においてのラセミ体のブチルフタリドの使用が開示されている。

本発明の目的は、動物アッセイによりＬ−ブチルフタリドのさらなる薬理効果を見出し、その新規的な医療用途を提供し、将来の医薬製剤の新規的な活性成分として使用する。

本発明の目的は、新しいＬ−ブチルフタリドの使用を提供することにある。

本発明は、哺乳類又はヒトにおける、脳虚血誘発性疾患を治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

特に、本発明は、脳傷害による脳虚血誘発性の神経症状を治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

特に、本発明は、脳虚血誘発性の記憶障害を治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

特に、本発明は、脳虚血誘発性の脳浮腫を治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

特に、本発明は、脳虚血誘発性の脳卒中を治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

特に、本発明は、脳虚血誘発性のエネルギー代謝障害を治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

特に、本発明は、脳の虚血領域における脳血流の変化を処置及び予防する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

特に、本発明は、持続性脳虚血により誘発される行動障害及び脳梗塞を治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

特に、本発明は、虚血再灌流により誘発される神経機能障害及び脳梗塞を治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用に関する。

インビボの動物実験で、Ｌ−ブチルフタリドが以下の機能を有することが示されている。
１．ラットにおいて脳傷害による脳虚血誘発性の神経症状を著しく低減
２．ラットにおいて脳虚血誘発性の記憶障害を低減
３．ラットにおいて脳虚血誘発性の脳浮腫を低減
４．ラットにおいて脳虚血誘発性の脳卒中を低減
５．ラットにおいて脳虚血誘発性のエネルギー代謝障害を低減
６．（ラットにおいて）虚血領域における脳血流を増加
７．ラットにおいて虚血により誘発される行動障害を低減
８．ラットにおいて脳虚血誘発性の脳梗塞領域を低減

本発明者は、前記インビボの動物実験に基づいて本発明を完成した。

本発明の利点は、脳虚血誘発性の疾患に対するＬ−ブチルフタリドの治療効果に存する。

本発明を、当業者に十分に理解されるようにインビボの動物実験により説明する。

［実施例１］
ラットにおいて脳傷害により誘発される神経症状に対するＬ−ブチルフタリドの効果

実験動物：雄性ウィスターラット

実験法：２２０ｇの重量の円錐形金属物体を高さ３０ｃｍの位置から自由落下させて左冠状縫合の後方で頭蓋冠に当てることにより、ラットに脳傷害を引き起こした。ｄｌ−ＮＢＰ、ｄ−ＮＢＰ、及びｌ−ＮＢＰ（５０ｍｇ／ｋｇ）、並びにビヒクル（対照群）を５分後に経口投与して、行動の変化を２４時間後に採点した。

実験結果：ラットにおいて脳傷害に起因した脳虚血誘発性の神経症状が発症した。経口投与後、ｌ−ＮＢＰ群の神経症状はビヒクル対照（群）と比較して著しく低減していたが、ｄｌ−ＮＢＰ群及びｄ−ＮＢＰ群の場合には著しい効果が観察されず、脳傷害で誘発される脳虚血により引き起こされる神経症状に対してｌ−ＮＢＰ（群）には著しい低減効果があることを示した。

［実施例２］
局所脳虚血誘発性の記憶障害に対するＬ−ブチルフタリドの効果

実験動物：実施例１に同じ

実験装置：シャトルボックス

実験法：
（１）学習及び記憶を習得させるように、ラットを訓練した。
（２）動脈結紮：タムラ（Ｔａｍｕｒａ）の方法に従って、ラットに動脈結紮を行った。２４時間後に、ラットに対して工程（１）の通り学習の実験を繰り返して行った。
（３）グループ分け及び投与：ラットを、正常群、擬似手術群、虚血対照群、並びにｄｌ−ＮＢＰ群、ｄ−ＮＢＰ群、及びｌ−ＮＢＰ群（１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）の９群に分けた。施術後１５分でラットに経口投与を行い、２４時間後に能動回避反応及び受動回避反応の潜在性の変化を観察した。

実験結果：正常群と比較して、虚血対照群のラットは明らかに記憶を失っており能動回避反応が劣ることが観察され、記憶障害の発症を示した。ビヒクル対照群と比較して、ｌ−ＮＢＰ群のラットの受動回避の回数は著しく増加していたが、このような効果はｄｌ−ＮＢＰ及びｄ−ＮＢＰを全投与しても観察されず、ｌ−ＮＢＰ群には局所脳虚血によって誘発される記憶障害を低減する効果があることを示した。

［実施例３］
ラットにおいて脳動脈結紮により誘発される脳浮腫に対するＬ−ブチルフタリドの効果

実験動物：実施例１に同じ

実験装置：酸素計

実験法：ラットの右中大脳動脈の結紮により脳浮腫を誘発させた。１５分後に、ｄｌ−ＮＢＰ、ｄ−ＮＢＰ、及びｌ−ＮＢＰ（４０ｍｇ／ｋｇ及び８０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。ラットを２４時間後に屠殺した。前脳を取り出して、左右両側の大脳半球の重量を測定した。１００℃で２４時間焼成して乾燥重量を求めた。脳組織中の水の重量は、湿重量から乾燥重量を引いて算出した。その後、組織を４時間硝化し、ＨＣｌを用いてｐＨを調整した。次に、イオン選択電極を酸素計に接続して、脳組織中のＮａ^＋及びＫ^＋の濃度を測定した。

実験結果：ｌ−ＮＢＰ群では、用量依存的に脳内の水及びＮａ^＋の含量が著しく低下し、且つＫ^＋の含量は増加することが示されたが、ｄ−ＮＢＰ群及びｄｌ−ＮＢＰ群では有意な効果がないことが示され、局所脳虚血によって誘発される脳浮腫をｌ−ＮＢＰによって著しく低減できることを示唆した。ｄｌ−ＮＢＰ（８０ｍｇ／ｋｇ）は、脳内の水及びＮａ^＋の含量を低下させ、且つＫ^＋の含量を増加させることを示したが、効果に統計的有意性はなかった。この結果は、ｄｌ−ＮＢＰ（８０ｍｇ／ｋｇ）の中にｌ−ＮＢＰ（４０ｍｇ／ｋｇ）が存在することに起因し、ｄｌ−ＮＢＰ中のｄ−ＮＢＰの存在がｌ−ＮＢＰの機能に拮抗することを示唆した。

［実施例４］
自然発症高血圧ラットにおける脳卒中に対するＬ−ブチルフタリドの効果

実験動物：６週齢の自然発症高血圧ラット

実験法：６週齢の自然発症高血圧ラットを、一群当たり１０匹のラットとして８群に分けた。６週から始めて、一日当たり０．８〜０．９ｇの食塩を投与した。食塩の量を一日当たり１．２〜１．３ｇまで徐々に増やした。ｄｌ−ＮＢＰ、ｄ−ＮＢＰ、及びｌ−ＮＢＰ（２５及び５０ｍｇ／ｋｇ／日）、ビヒクル（対照群）、並びにニモジピン（３７ｍｇ／ｋｇ／日）を、脳卒中の発症後第８週から始めて３週間まで、それぞれ経口投与した。神経脱落症状のスコア及び死亡時間を記録した。

実験結果：ｌ−ＮＢＰには、ビヒクルの対照と比較して脳卒中の発症の時間を著しく遅らせることを示し、脳卒中の発症を防ぐ効果を有することを示唆した。さらに、ｌ−ＮＢＰは、用量依存的に脳卒中発症後の生存率を著しく増加させ、且つ神経脱落症状を低減することを示し、自然発症高血圧によって誘発される脳卒中に対する治療効果を有することを示唆した。ｄｌ−ＮＢＰは、比較的高用量でこのような効果があるに過ぎず、ニモジピンの効果と類似しており、ｌ−ＮＢＰの効果がｄｌ−ＮＢＰの効果より強いことを示唆した。ｄ−ＮＢＰの効果は著しいものではなく、患者において重篤な高血圧症により誘発される脳卒中の予防及び治療効果がｌ−ＮＢＰにはあることを示唆した。

［実施例５］
マウスの断頭によって誘発される、虚血脳のエネルギー代謝に対するＬ−ブチルフタリドの効果

実験動物：昆明（ＫｕｎＭｉｎｇ）マウス

被検薬：注射用Ｌ−ブチルフタリドを、ツイーン８０で乳剤に製剤化

実験法：１０〜２２ｇの昆明マウスを、一群当たり１０匹のマウスとして８群に分けた。ｄｌ−ＮＢＰ、ｄ−ＮＢＰ、及びｌ−ＮＢＰ（５０ｍｇ／ｋｇ／日及び１００ｍｇ／ｋｇ／日）、フェノバルビタールナトリウム（陽性対照薬）（腹腔内、２２５ｍｇ／ｋｇ）、並びにビヒクルを経口投与した。投与後３０分でマウスを断頭した。断頭とホモジネーションとの間の１５秒の時間を、脳虚血時間とみなした。フォルベルグローバ（Ｆｏｌｂｅｒｇｒｏｖａ）の方法によって遠心単離を行い、乳酸、ＡＴＰ及びＰＣｒの含量を酵素法によって定量した。

実験結果：虚血対照群において、脳内の乳酸の含量は増加しており、且つＡＴＰ及びＰＣｒの含量は低下していた。陽性対照薬群（腹腔内）では、乳酸の含量が著しく低下していたが、ＡＴＰ及びＰＣｒの含量は増加していた。５０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇのｌ−ＮＢＰを経口投与した後は、乳酸の含量が著しく低下していたが、ＡＴＰ及びＰＣｒの含量は増加し、（陽性対照薬）対照群と比較すると、その差は大変著しいものであった。ｄｌ−ＮＢＰ群及びｄ−ＮＢＰ群では、このような著しい効果がなかった。これらの結果は、脳のエネルギー代謝を改善する効果をｌ−ＮＢＰが有することを示している。

［実施例６］
局所的脳血流に対するＮＢＰの効果

実験動物：雄性ウィスターラット

実験装置：ＳＸＰ手術用顕微鏡、６２ＴＺ−Ｖ型高周波電気メス、立体保定器（ｓｏｌｉｄ ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｒ）、ダイアモンドエレクトロ−テック（Ｄｉａｍｏｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｏ−Ｔｅｃｈ）化学マイクロセンサ１２３１、２チャンネル生理学的パラメータレコーダ（ｔｗｏ ｃｈａｎｎｅｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｒｅｃｏｒｄｅｒ）

実験法：
（１）ｄｌ−ＮＢＰ、ｄ−ＮＢＰ、及びｌ−ＮＢＰ（１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）、並びにビヒクルを正常ラットに経口投与して、投与後様々な時間に脳血流の変化を測定した。
（２）大脳動脈の結紮を、タムラの方法に従ってラットに対して行った。経口投与は、施術後１０分に実施した。ラットを、正常群、擬似手術群、ビヒクル対照群、ｄｌ−ＮＢＰ群、ｄ−ＮＢＰ群、及びｌ−ＮＢＰ群（１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）の９群に分けた。

実験結果：正常ラットにおける脳の血流速度は、ｌ−ＮＢＰの投与後３０分で著しく増加した。脳の血流速度は投与後５０分まで比較的高いレベルに維持され、その後増加の程度は徐々に低下したが、血圧に対する効果は全くなかった。ｄｌ−ＮＢＰ及びｄ−ＮＢＰにはこのような効果はなく、ｌ−ＮＢＰが血圧に実質的に影響することなく脳血流を増加させて、脳の血液供給を改善することを示唆した。動脈の結紮の後、ｌ−ＮＢＰ（１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）群においては、大脳動脈が遮断された側で線条体内における局所的血流を著しく増加させることができた。ビヒクルの対照群と比較して著しい差があった。さらに、薬物量によっても著しい差があり、ｌ−ＮＢＰの効果が用量依存的であることを示した。ｄｌ−ＮＢＰ（３０ｍｇ／ｋｇ）群でも同様の増加はあったものの、この効果に統計的有意性はなかった。他の被検薬群では、有意な効果は観察されなかった。この結果、ｌ−ＮＢＰは正常の脳血流を増加させるだけでなく、虚血領域における血流も増加させることが示された。

［実施例７］
持続性脳虚血ラットにおける行動障害及び脳梗塞領域に対するＬ−ブチルフタリドの効果

実験動物：実施例１に同じ

実験装置：ＣＯＯＬＰＩＸ９５５デジタルカメラ、７２２回折格子分光計、ＸＨＦ−１高速分散機、ＹＫＨ−ＩＩ液体高速混合機、ＷＺ−５０Ｃ２マイクロ注入ポンプ

実験法：ウィスターラットに３５０ｍｇ／ｋｇの１２％クロラール水和物を腹腔内注射することにより麻酔をかけて、側臥位に固定した。外耳道から眼角までの線の中点で皮膚を切開した。筋肉を層毎に分けて、頬骨弓及び側頭骨の鱗部を露出させた。頬骨弓をはさみで切り、次いで手術用顕微鏡下に置いた。中大脳動脈を露出させるように、頬骨弓と側頭骨の鱗部との間の前節部下２ｍｍの位置で、歯科用ドリルを用いることにより直径２ｍｍのウィンドウを穿孔した。濾紙の小片を中動脈上に被せて、１０μｌの５０％ＦｅＣｌ_３水溶液を濾紙上に滴下した。濾紙を３０分後に取り除き、生理食塩水で洗浄した。切開部の感染を防ぐよう、２〜３滴のペニシリン（１．６ｘ１０^５Ｕ／ｍＬ）を添加した。次いで、切開部を層毎に縫合した。

実験結果：
１．神経機能に対する効果
擬似手術群の動物の行動に著しい変化はなく、モデル対照群のスコアは擬似手術群と著しく異なっていた（Ｐ＜０．００１）。神経脱落症状スコアの改善は、モデル対照群と比較した場合、ラットにｌ−ＮＢＰ、ｄｌ−ＮＢＰ、及びｄ−ＮＢＰを静脈内注射した後に観察された。低用量、中用量、及び高用量のｄｌ−ＮＢＰを投与後２４時間で、スコアはそれぞれ１５．６％、２１．９％、及び３７．５％減少し、ＥＤ_３０は７．２ｍｇ／ｋｇであった。ｌ−ＮＢＰの場合、スコアはそれぞれ１７．２％、２９．７％、及び３５．９％減少し、ＥＤ_３０は６．２ｍｇ／ｋｇであった。（低用量、中用量、及び高用量の）ｄ−ＮＢＰの場合、スコアはそれぞれ１７．２％、２１．９％及び２８．１％減少し、ＥＤ_３０は１２．４ｍｇ／ｋｇであった。ｌ−ＮＢＰの効果はｄ−ＮＢＰの２倍であった。陽性薬であるニモジピンには有意な効果があった。

２．脳梗塞領域に対する効果
モデル群の動物における梗塞領域は、擬似手術群の動物と比較して著しく増加した。２．５ｍｇ／ｋｇの用量のｄｌ−ＮＢＰ及びｄ−ＮＢＰでは、梗塞領域を低減させる傾向を有することを示したが、その効果は有意ではなかった。ｌ−ＮＢＰは、脳虚血ラットにおける脳梗塞領域を著しく低減させることを示した。５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量のｌ−ＮＢＰは、モデルラットの脳梗塞領域を著しく低減させることを示し、その効果は用量の増加に伴って増大した。モデル対照群と比較して、（低用量、中用量、及び高用量の）ｄｌ−ＮＢＰにおいて脳梗塞領域はそれぞれ、２９．２％、３５．２％、及び４４．４％減少し、ＥＤ_４０は７．１ｍｇ／ｋｇであった。３種の用量（低用量、中用量、及び高用量）のｌ−ＮＢＰで、脳梗塞領域はそれぞれ、３８．４％、４１．９％、及び５０．７％減少し、ＥＤ_４０は３．３ｍｇ／ｋｇであった。（低用量、中用量、及び高用量の）ｄ−ＮＢＰにおいて、脳梗塞領域はそれぞれ２７．２％、３２．７％、及び３９．９％減少し、ＥＤ_４０は１０．３ｍｇ／ｋｇであった。ＥＤ_５０に換算した場合、ｌ−ＮＢＰの効果はｄ−ＮＢＰの約３．１倍であった。陽性薬であるニモジピンの効果は、有意であった。

［実施例８］
脳虚血再灌流ラットにおける行動障害及び脳梗塞領域に対するＬ−ブチルフタリドの効果

実験動物：実施例１に同じ

実験装置：実施例７に同じ

実験法：ラットに麻酔をかけて、側臥位に固定した。手術用顕微鏡下で、頸部正中線の皮膚切開を施して左総頸動脈を露出させた。総頸動脈の分岐点から頭蓋底の血管まで、周囲の神経及び筋膜を除去した。その後、外頸動脈の分岐である、後頭動脈、上甲状腺動脈、舌動脈及び顎動脈を順次分離し、結紮して、はさみで切断した。次いで迷走神経を含まないように内頸動脈を注意深く分離した。翼口蓋動脈を、内頸動脈の根元で結紮した。第３号のナイロン縫合糸（直径０．２８５ｍｍ）を含む注射用第６号針を、外頸動脈の自由端に穿刺し、ナイロン縫合糸を血管内に進めた。針を注意深く抜いて、中大脳動脈を効果的に遮断するよう、ナイロン縫合糸を外頸動脈の遠位端部からウィリス環に至るまで内頸動脈内に導いた。体重によって、挿入したナイロン縫合糸から総頸動脈の分岐点までの距離は１８〜２０ｍｍであった。出血を防ぐために、外頸動脈の自由端とその中のナイロン縫合糸を互いに結紮した。次いで、筋肉及び皮膚を層毎に縫合して、感染を防ぐためにペニシリンを滴下した。中大脳動脈を効果的に遮断するよう、ナイロン縫合糸の先端を火炎で燃やして丸めて、０．１％のポリ−Ｌ−リジンで被覆した。ナイロン縫合糸は、６０℃のオーブン中で１時間焼成した。細胞及びタンパク質をプラスチック表面に結合させ、かくして負に荷電したナイロン縫合糸を正に荷電したものに変えて、内皮細胞の陰イオン性部分を誘引するポリ−Ｌ−リジンの能力によってナイロン縫合糸を内皮表面に密着させる。その結果、縫合部の周囲からの血液の漏出が妨げられる。擬似手術群の動物から、内頸動脈のみを分離した。ＭＣＡＯの１時間後に、上肢の半身麻痺を著しく示さなかったラットと死亡したラットを除いた。ＭＣＡＯの開始から１．５時間後に、内頸動脈の管腔の中のナイロン縫合糸を注意深く引き出し、その内頸動脈を再灌流させた。ラットは次いで、ケージの中に戻した。

実験結果：
１．神経機能に対する効果
擬似手術群の動物の行動に著しい変化はなかったが、モデル対照群の動物のスコアは擬似手術群のスコアと著しく異なっていた（Ｐ＜０．００１）。神経脱落症状スコアの改善は、ｌ−ＮＢＰ、ｄｌ−ＮＢＰ、及びｄ−ＮＢＰの静脈内注射後２４時間で観察された。ｌ−ＮＢＰ、ｄｌ−ＮＢＰ、及びｄ−ＮＢＰの潜在力に有意差はなかった。陽性薬であるニモジピンには有意な効果があった。

２．脳梗塞領域に対する効果
モデル（対照）群の動物における梗塞領域は、擬似手術群と比較して著しく増加していた。ｄｌ−ＮＢＰ、ｌ−ＮＢＰ、及びｄ−ＮＢＰの静脈内注射はすべて、脳虚血再灌流ラットにおける脳梗塞領域を著しく低減させ、且つその効果は用量の増加に伴って増大することが示された。モデル対照群と比較して、３種の用量（低用量、中用量、及び高用量）のｄｌ−ＮＢＰで脳梗塞領域はそれぞれ３７．９％、４８．５％、及び５９．２％減少し、ＥＤ_５０は５．５ｍｇ／ｋｇであった。３種の用量（低用量、中用量、及び高用量）のｌ−ＮＢＰで脳梗塞領域はそれぞれ４０．８％、５７．０％、及び６８．５％減少し、ＥＤ_５０は３．８ｍｇ／ｋｇであった。３種の用量（低用量、中用量、及び高用量）のｄｌ−ＮＢＰで脳梗塞領域はそれぞれ３４．８％、４６．５％、及び６０．９％減少し、ＥＤ_５０は５．７ｍｇ／ｋｇであった。ＥＤ_５０に換算した場合、ｌ−ＮＢＰの効果はｄ−ＮＢＰの約１．５倍であった。陽性薬であるニモジピンには有意な効果はなかった。

Claims (3)

1. 脳虚血誘発性疾患を治療する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用であって、
   前記脳虚血誘発性疾患は、脳浮腫であり、前記Ｌ−ブチルフタリドは、虚血から１５分後に経口投与される使用。
2. 脳虚血誘発性疾患を予防する薬剤の製造におけるＬ−ブチルフタリドの使用であって、
   前記脳虚血誘発性疾患は、脳浮腫であり、前記Ｌ−ブチルフタリドは、虚血から１５分後に経口投与される使用。
3. 脳虚血誘発性疾患の治療又は予防のための薬剤であって、
   前記薬剤はＬ−ブチルフタリドを含有するが、Ｄ−ブチルフタリドを含有せず、
   前記脳虚血誘発性疾患は、脳浮腫であり、前記Ｌ−ブチルフタリドは、虚血から１５分後に経口投与される薬剤。