JP3143916B2 - ヒトｂｃｄｆを含有するパーキンソン病治療支持剤 - Google Patents
ヒトｂｃｄｆを含有するパーキンソン病治療支持剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒトBCDFを有効成分とするパーキンソン病
治療支持剤に関する。
治療支持剤に関する。
神経組織の脳への移植の研究の歴史は古く、前世紀の
後半から試みられ、その後も散発的には行われていたが
機能修復という点から見ると大きな成果はえられなかっ
た。1979年、Bjrklundらはパーキンソン病モデルラッ
トにおいて、欠落したドーパミン（DA）を補うため、胎
仔の黒質（脳内のドーパミン産生の主要の場）から得た
DA細胞（神経細胞の一種でドーパミンを産出する細胞）
を尾状核に移植すると、障害された運動機能を回復でき
ることを報告した。これは移植により、脱落した脳機能
を修復させることが可能であることを示した最初のもの
である。
後半から試みられ、その後も散発的には行われていたが
機能修復という点から見ると大きな成果はえられなかっ
た。1979年、Bjrklundらはパーキンソン病モデルラッ
トにおいて、欠落したドーパミン（DA）を補うため、胎
仔の黒質（脳内のドーパミン産生の主要の場）から得た
DA細胞（神経細胞の一種でドーパミンを産出する細胞）
を尾状核に移植すると、障害された運動機能を回復でき
ることを報告した。これは移植により、脱落した脳機能
を修復させることが可能であることを示した最初のもの
である。
尚、尾状核は大脳基底核の主要な核であり、筋トーヌ
スや運動の制御に関係している。また黒質と神経連絡が
あり、ドーパミンが黒質から供給される。この尾状核を
構成する神経細胞はドーパミン受容性であるから、黒質
でのドーパミン産生が低下すると、運動の制御が障害、
即ちパーキンソン氏病になるわけである。従来、黒質−
尾状核系の障害により生じた運動機能障害の治療には尾
状核のドーパミン量を増やすためにＬドーパ投与（内
服）が行われていた。
スや運動の制御に関係している。また黒質と神経連絡が
あり、ドーパミンが黒質から供給される。この尾状核を
構成する神経細胞はドーパミン受容性であるから、黒質
でのドーパミン産生が低下すると、運動の制御が障害、
即ちパーキンソン氏病になるわけである。従来、黒質−
尾状核系の障害により生じた運動機能障害の治療には尾
状核のドーパミン量を増やすためにＬドーパ投与（内
服）が行われていた。
Bjrklundの報告を契機として神経組織の脳への移植
研究は盛んとなり、現在では脳内のいろいろな部位で移
植研究が行われている。一方1985年以来、この脳移植を
実際に臨床に応用したパーキンソン病を治療しようとす
る試みが始まった。1987,1988年にはスウェーデン、メ
キシコ、中国、キューバ、アメリカ、イギリス、スペイ
ンの各国で、パーキンソン病患者自身の副腎随質組織
片、あるいは流産胎児（５−11W）の黒質組織片を一側
の尾状核に移植し、機能の改善を計ろうとの試みが行わ
れている。現在まで、世界全体で約200例の手術報告が
あるが、結果はあまり芳しくない。
研究は盛んとなり、現在では脳内のいろいろな部位で移
植研究が行われている。一方1985年以来、この脳移植を
実際に臨床に応用したパーキンソン病を治療しようとす
る試みが始まった。1987,1988年にはスウェーデン、メ
キシコ、中国、キューバ、アメリカ、イギリス、スペイ
ンの各国で、パーキンソン病患者自身の副腎随質組織
片、あるいは流産胎児（５−11W）の黒質組織片を一側
の尾状核に移植し、機能の改善を計ろうとの試みが行わ
れている。現在まで、世界全体で約200例の手術報告が
あるが、結果はあまり芳しくない。
本発明の目的は、BCDFとともにDA細胞を脳へ移植し、
パーキンソン病を効率的に治療させ得るパーキンソン病
治療支持剤の提供である。
パーキンソン病を効率的に治療させ得るパーキンソン病
治療支持剤の提供である。
〔課題を解決するための手段〕 ヒトBCDFは、Ｂ細胞の分化を誘導し抗体産出を増強す
る因子として、その構造が決定された（Nature 324 73
1986）。このBCDFは、現在、BSF−２（B cell stimulat
ing factor−２）またはIL−６（Inter leukin−６）と
呼称されている。
る因子として、その構造が決定された（Nature 324 73
1986）。このBCDFは、現在、BSF−２（B cell stimulat
ing factor−２）またはIL−６（Inter leukin−６）と
呼称されている。
本発明者達は、鋭意研究を重ねた結果、ヒトBCDFを有
効成分とする薬剤をDA細胞とともに脳へ移植するとパー
キンソン病を、効率良く治療する事が出来る事を見出
し、本発明を完成した。
効成分とする薬剤をDA細胞とともに脳へ移植するとパー
キンソン病を、効率良く治療する事が出来る事を見出
し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ヒトBCDFを有効成分とするパー
キンソン病治療支持剤である。本発明に係るヒトBCDFは
例えば下記のアミノ酸配列（Ｉ）又は（II）を有する。
キンソン病治療支持剤である。本発明に係るヒトBCDFは
例えば下記のアミノ酸配列（Ｉ）又は（II）を有する。
アミノ酸配列（Ｉ）： アミノ酸配列（II）はヒトBCDFのＮ末端にAlaが１つ
付加されたポリペプチド（以下ヒトAla−BCDFと記す）
である。しかし、本発明で用いるヒトBCDFは必ずしも上
記アミノ酸配列（Ｉ）又は（II）で示される構造をとる
必要はない。
付加されたポリペプチド（以下ヒトAla−BCDFと記す）
である。しかし、本発明で用いるヒトBCDFは必ずしも上
記アミノ酸配列（Ｉ）又は（II）で示される構造をとる
必要はない。
即ち、ヒトBCDFのＮ末端及び／又はＣ末端より１個も
しくは複数個のアミノ酸が付加された構造を有するも
の、ヒトBCDFの構造中の１個もしくは複数個のアミノ酸
が他のアミノ酸に置換された構造を有するものも、ヒト
BCDF活性を有する限り本発明のヒトBCDFとして用いるこ
とができる。好ましくはヒトBCDF又はヒトAla−BCDFを
用いるのがよい。本発明に係るヒトBCDFの含量は該パー
キンソン病治療支持剤支持剤中0.0001〜100％重量％、
好ましくは0.1〜1.0重量％である。
しくは複数個のアミノ酸が付加された構造を有するも
の、ヒトBCDFの構造中の１個もしくは複数個のアミノ酸
が他のアミノ酸に置換された構造を有するものも、ヒト
BCDF活性を有する限り本発明のヒトBCDFとして用いるこ
とができる。好ましくはヒトBCDF又はヒトAla−BCDFを
用いるのがよい。本発明に係るヒトBCDFの含量は該パー
キンソン病治療支持剤支持剤中0.0001〜100％重量％、
好ましくは0.1〜1.0重量％である。
また本発明のヒトBCDFを有効成分とするパーキンソン
病治療支持剤には血清アルブミン等の安定化剤や人工脳
脊髄液、またマンニトール等の賦形剤を含有させてもよ
い。
病治療支持剤には血清アルブミン等の安定化剤や人工脳
脊髄液、またマンニトール等の賦形剤を含有させてもよ
い。
また、本パーキンソン病治療支持剤は脳組織内または
脳室内に浸透圧ポンプ等を用いて直接投与してもよい。
脳室内に浸透圧ポンプ等を用いて直接投与してもよい。
さて、本発明に用いるヒトBCDFはヒトＴ細胞、Ｂ細
胞、線維芽細胞等により既知の方法（Proc.Natl.Acad.S
ci.USA,82.5490（1985））により生産、精製したもので
も大腸菌、酵母、サル細胞（COS細胞）、ハムスター細
胞など適当な宿主にヒトBCDFをコードする遺伝子を適当
なベクターを用いて形質転換された株を培養することに
より生産、精製したヒトBCDFを用いてもよい。尚、これ
らの製造法の詳細については特開昭61−115024、特開昭
63−42688、特開昭63−56291号公報及び特開昭63−1579
96を参考にされたい。
胞、線維芽細胞等により既知の方法（Proc.Natl.Acad.S
ci.USA,82.5490（1985））により生産、精製したもので
も大腸菌、酵母、サル細胞（COS細胞）、ハムスター細
胞など適当な宿主にヒトBCDFをコードする遺伝子を適当
なベクターを用いて形質転換された株を培養することに
より生産、精製したヒトBCDFを用いてもよい。尚、これ
らの製造法の詳細については特開昭61−115024、特開昭
63−42688、特開昭63−56291号公報及び特開昭63−1579
96を参考にされたい。
本発明のヒトBCDFを有効成分として含有するパーキン
ソン病治療支持剤は神経系細胞の分化を増強することに
よりパーキンソン病における機能障害を改善する。即
ち、ヒトBCDFを有効成分として含有するパーキンソン病
治療支持剤は、パーキンソン病の治療に有用である。
ソン病治療支持剤は神経系細胞の分化を増強することに
よりパーキンソン病における機能障害を改善する。即
ち、ヒトBCDFを有効成分として含有するパーキンソン病
治療支持剤は、パーキンソン病の治療に有用である。
以下、本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明す
る。
る。
〔実施例1. パーキンソン病モデルラットへのDA細胞移
植による運動障害の修復に対するヒトBCDFの修復増強作
用〕 ウィスター系ラット（♀、80−90g）の一側（左側）
黒質に６ハイドロキシドーパミン（６−OHDA）（２μg/
μｇ、４μ）を注入し、黒質線条体DA路を破壊し、パ
ーキンソン病モデルラットを作製した。
植による運動障害の修復に対するヒトBCDFの修復増強作
用〕 ウィスター系ラット（♀、80−90g）の一側（左側）
黒質に６ハイドロキシドーパミン（６−OHDA）（２μg/
μｇ、４μ）を注入し、黒質線条体DA路を破壊し、パ
ーキンソン病モデルラットを作製した。
このように作製した本ラットでは、左右の尾状核にお
けるDA含量およびDA遊離のインバランスのため運動障害
（回転運動）をおこす。
けるDA含量およびDA遊離のインバランスのため運動障害
（回転運動）をおこす。
本ラットに、メタンフェタミン（3mg/kg）を腹腔内投
与すると、メタンフェタミン誘起回転運動（以下、回転
運動、平均10回以上／分破壊側へ回転運動）をおこす。
与すると、メタンフェタミン誘起回転運動（以下、回転
運動、平均10回以上／分破壊側へ回転運動）をおこす。
尚、メタンフェタミンとは交感神経興奮作用を有する
覚醒剤で自発運動を惹起させる。このメタンフェタミン
を投与すると、黒質−尾状核系が賦活され、尾状核の患
側と正常側ではDAの比率が数10−数100倍となり、これ
により回転運動が生じるのである。
覚醒剤で自発運動を惹起させる。このメタンフェタミン
を投与すると、黒質−尾状核系が賦活され、尾状核の患
側と正常側ではDAの比率が数10−数100倍となり、これ
により回転運動が生じるのである。
このモデルラットのDA含量の低下した側の尾状核に胎
仔ラット（胎生14〜16日）脳からトリプシン処理により
得た黒質DA細胞浮遊液を移植すると、数週間（４〜６週
間）後には移植細胞からのDA供給が行なわれるので、回
転移動は低下してくる。本実験系を用いて、ヒトBCDFの
作用を検討した。
仔ラット（胎生14〜16日）脳からトリプシン処理により
得た黒質DA細胞浮遊液を移植すると、数週間（４〜６週
間）後には移植細胞からのDA供給が行なわれるので、回
転移動は低下してくる。本実験系を用いて、ヒトBCDFの
作用を検討した。
（１） 対照群:DA細胞浮遊液（１×106/ml0.5％グルコ
ース液＋生理食塩水液） （２） ヒトBCDF:DA細胞浮遊液（１×106/ml0.5％グル
コース液＋生理食塩水液）に．ヒトBCDFを最終濃度30ng
/mlになるように添加したもの （１）（２）とも、DA路を破壊した側の尾状核内に２
カ所（浮遊液５μ×２回）移植した。DA細胞移植前及
び移植２週間後の結果を第１表に示した。
ース液＋生理食塩水液） （２） ヒトBCDF:DA細胞浮遊液（１×106/ml0.5％グル
コース液＋生理食塩水液）に．ヒトBCDFを最終濃度30ng
/mlになるように添加したもの （１）（２）とも、DA路を破壊した側の尾状核内に２
カ所（浮遊液５μ×２回）移植した。DA細胞移植前及
び移植２週間後の結果を第１表に示した。
対照群、ヒトBCDF群ともに、移植前は黒質破壊側に10
〜15回／分の回転運動を起こした。移植２週間後、対照
限に比べヒトBCDF群では、回転数の有意の低下が認めら
れた。
〜15回／分の回転運動を起こした。移植２週間後、対照
限に比べヒトBCDF群では、回転数の有意の低下が認めら
れた。
処置４週間以降対照群では、回転運動はほぼ消失した
が、ヒトBCDF群では移植細胞による機能回復が強く、破
壊と反対側に回転するようになった。以上より、パーキ
ンソン病モデルラットにおけるDA移植後の運動障害（回
転運動）の修復は、対照群に比べ、ヒトBCDFにおいて修
復の増強が認められた。
が、ヒトBCDF群では移植細胞による機能回復が強く、破
壊と反対側に回転するようになった。以上より、パーキ
ンソン病モデルラットにおけるDA移植後の運動障害（回
転運動）の修復は、対照群に比べ、ヒトBCDFにおいて修
復の増強が認められた。
一方、脳内にはアストログリアが多数存在しているの
で、移植されたDA細胞は、アストログリア（マクロファ
ージ様の役割を果たし、感染や神経細胞の壊死等で分裂
増強する）と共存した条件下で機能を回復したと考えら
れる。事実、ヒトBCDFはin vitro（30ng/ml）の系で、
アストログリアのシート上に播かれた脳幹部ニューロン
の神経突起の伸展を促進し、また、大脳皮質由来アスト
ログリアの分裂を促進した（４日培養後の分裂期にある
細胞の割合；対照群39.1％、BCDF群58.5％）。
で、移植されたDA細胞は、アストログリア（マクロファ
ージ様の役割を果たし、感染や神経細胞の壊死等で分裂
増強する）と共存した条件下で機能を回復したと考えら
れる。事実、ヒトBCDFはin vitro（30ng/ml）の系で、
アストログリアのシート上に播かれた脳幹部ニューロン
の神経突起の伸展を促進し、また、大脳皮質由来アスト
ログリアの分裂を促進した（４日培養後の分裂期にある
細胞の割合；対照群39.1％、BCDF群58.5％）。
〔実施例2. パーキンソン病モデルラットへのDA細胞移
植による運動障害の修復に対するヒトBCDFの修復増強作
用〕 実施例１の実験系において、ヒトBCDFに認められた修
復増強作用が、ヒトBCDFによることを確認するため抗ヒ
トBCDF抗体（ウサギにヒトBCDFをアジュバントと共に免
疫して得られた抗血清）を用いた中和実験を行なった。
即ち、移植するDA細胞浮遊液を0.5％グルコース・生理
食塩水＋ヒトBCDF（３〜30ng/ml）＋抗ヒトBCDF抗体（1
50μg/ml）溶液で調整した。抗ヒトBCDF抗体１μｇはヒ
トBCDF1ngを中和することができる。
植による運動障害の修復に対するヒトBCDFの修復増強作
用〕 実施例１の実験系において、ヒトBCDFに認められた修
復増強作用が、ヒトBCDFによることを確認するため抗ヒ
トBCDF抗体（ウサギにヒトBCDFをアジュバントと共に免
疫して得られた抗血清）を用いた中和実験を行なった。
即ち、移植するDA細胞浮遊液を0.5％グルコース・生理
食塩水＋ヒトBCDF（３〜30ng/ml）＋抗ヒトBCDF抗体（1
50μg/ml）溶液で調整した。抗ヒトBCDF抗体１μｇはヒ
トBCDF1ngを中和することができる。
本実施例において パーキンソン病モデルラット（移植前の動物）は10
回以上／分の回転運動を起こした。
回以上／分の回転運動を起こした。
対照群では、回転運動は移植２週間後に移植前の40
−50％レベルに低下し、４週間後には消失した。
−50％レベルに低下し、４週間後には消失した。
ヒトBCDF群では、回転運動は移植２週間後に移植前
の10−30％レベルに低下し、４週間後には消失した。
の10−30％レベルに低下し、４週間後には消失した。
ヒトBCDF＋抗ヒトBCDF抗体群では、回転運動は移植
２週間後には全く回復が認められなかった。移植４週間
後は、対照群と、ヒトBCDF群と差はなかった。
２週間後には全く回復が認められなかった。移植４週間
後は、対照群と、ヒトBCDF群と差はなかった。
以上の結果から、ヒトBCDFの修復増強作用は抗BCDF抗
体の処理により消失することが判明した。
体の処理により消失することが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−106827（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−26229（ＪＰ，Ａ) ＢＪＯＲＫＬＵＮＤ，Ａ．，ｅｔ ａ ｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, 177，1979，ｐｐ．555−560 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/42 A61P 25/00 - 25/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (4)
- 【請求項１】ヒトＢ細胞分化因子（以下BCDFと記す）を
有効成分とする、胎仔の黒質由来の神経細胞の移植によ
るパーキンソン病治療を支持するための医薬。 - 【請求項２】ヒトBCDFが下記のアミノ酸配列（Ｉ）を有
するものである請求項（１）記載の胎仔の黒質由来の神
経細胞の移植によるパーキンソン病治療を支持するため
の医薬。 アミノ酸配列（Ｉ）： - 【請求項３】ヒトBCDFが下記のアミノ酸配列（II）を有
するものである請求項（１）記載の胎仔の黒質由来の神
経細胞の移植によるパーキンソン病治療を支持するため
の医薬。 アミノ酸配列（II）： - 【請求項４】ヒトBCDFが原核生物で作られたものである
請求項（１）記載の胎仔の黒質由来の神経細胞の移植に
よるパーキンソン病治療を支持するための医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-1978 | 1990-01-09 | ||
| JP197890 | 1990-01-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03251539A JPH03251539A (ja) | 1991-11-11 |
| JP3143916B2 true JP3143916B2 (ja) | 2001-03-07 |
Family
ID=11516627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02267452A Expired - Fee Related JP3143916B2 (ja) | 1990-01-09 | 1990-10-04 | ヒトｂｃｄｆを含有するパーキンソン病治療支持剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3143916B2 (ja) |
-
1990
- 1990-10-04 JP JP02267452A patent/JP3143916B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＢＪＯＲＫＬＵＮＤ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７７，１９７９，ｐｐ．５５５−５６０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03251539A (ja) | 1991-11-11 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |