TWI642434B - 用於預防和／或治療中樞神經系統之變性疾病的新穎組合物 - Google Patents

用於預防和／或治療中樞神經系統之變性疾病的新穎組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI642434B
TWI642434B TW099134782A TW99134782A TWI642434B TW I642434 B TWI642434 B TW I642434B TW 099134782 A TW099134782 A TW 099134782A TW 99134782 A TW99134782 A TW 99134782A TW I642434 B TWI642434 B TW I642434B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
diol
item
patent application
Prior art date
Application number
TW099134782A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201116279A (en
Inventor
羅伯特 柏伊德
蓋瑞 李
菲利普 瑞辛斯基
Original Assignee
阿米庫斯醫療股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 阿米庫斯醫療股份有限公司 filed Critical 阿米庫斯醫療股份有限公司
Publication of TW201116279A publication Critical patent/TW201116279A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI642434B publication Critical patent/TWI642434B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本發明提供了新穎的化合物連同組合物以及使用它們用於預防和/或治療中樞神經系統變性疾病方法。具體地講，本發明提供了用於預防和/或治療帕金森病之用途。

Description

用於預防和/或治療中樞神經系統之變性疾病的新穎組合物 相關申請的交叉引用
本申請要求於2009年10月19日提交的美國臨時申請號61/252,803的權益，其內容藉由引用結合在此。
本發明提供了多種新穎的化合物(稱為藥物分子伴侶)，連同多種組合物以及使用它們用於預防和/或治療中樞神經系統退行性失調的用途。具體地講，本發明提供了用於預防和/或治療帕金森病的用途。
中樞神經系統的許多退行性失調係與蛋白或脂類的病理性聚集相關。例如，突觸核蛋白病係一組由突觸核蛋白穩態的破壞而引起的疾病。具體地講，α-突觸核蛋白聚集係與其特徵在於路易體的病理狀態相關，例如帕金森病、路易體癡呆、以及多系統萎縮。同樣地，在阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白斑中發現了α-突觸核蛋白片段(非Abeta組分)。最近，已經顯示在腦中葡糖腦苷脂酶(β-糖苷酶；GCase)活性的增加預防了突觸核蛋白在腦中的積聚(Sean Clark,Ying Sun,You-Hai Xu,Gregory Grabowski,and Brandon Wustman,“A biochemical link between Gaucher and Parkinson's disease and a potential new approach to treating synucleinopathies: a pharmacological chaperone for beta-glucocerebrosidase prevents accumulation of alpha-synuclein in a Parkinson's mouse model,”提出於Society for Neuroscience Annual Meeting,San Diego,CA,2007)。因此，增加GCase活性的試劑可以為有危險發展或被診斷為有中樞神經系統退行性失調的患者提供病症的減輕。
對於可以用於預防和/或治療中樞神經系統退行性失調的新的治療性化合物存在一種需要，該等化合物給患者提供了更高的生命質量並且達到了更好的臨床結果。具體地講，對於預防和/或治療突觸核蛋白病如帕金森病和阿爾茨海默病的新的治療性化合物存在一種需要，該等化合物給患者提供了更高的生命質量並且達到了更好的臨床結果。
本發明提供了新穎的化合物連同組合物以及使用它們在有危險發展或被診斷為具有中樞神經系統退行性失調的患者體內預防和/或治療一中樞神經系統退行性失調的用途，該用途包括向對其有需要的患者給予一有效量的一在此描述的化合物。
在一方面，在此提供了一化合物連同組合物以及使用它們在有危險發展或被診斷為具有中樞神經系統退行性失調的患者體內預防和/或治療一中樞神經系統退行性失調的用途，該用途包括向對其有需要的患者給予一有效量的一由化學式I所定義的化合物：
其中：R1係C(R2)(R3)(R4)；R2係氫、-OH或鹵素；R3係氫、-OH、鹵素或C1-8烷基；R4係鹵素、C1-8烷基、經取代的C1-8烷基、芳基、經取代的芳基、烷基環烷基或經取代的烷基環烷基；R3和R4可以與彼等所連接的碳聯合以形成環烷基環，該環烷基環可以任意地經取代的，優選地經鹵素且更優選地經一或多個氟原子取代；R6係氫、C1-8烷基、經取代的C1-8烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、烷芳基或經取代的烷芳基；Z係任意的，當存在時，Z係-(CH2)1-8-、-C(=O)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)2-、-C(=S)NH-、-S(=O)2-CH3、C(=O)-NH-、-S(=O)2-NR9R10、-C(=O)C1-8烷基或-C(=O)CH(NH2)CH3；R9係氫、C1-8烷基或經取代的C1-8烷基；R10係氫、C1-8烷基或經取代的C1-8烷基；R5係氫、C1-8烷基、經取代的C1-8烷基、芳基、經取代的芳基、C1-8鏈烯基、經取代的C1-8鏈烯基、芳烷基、經取代的芳烷基、烷芳基、經取代的烷芳基、胺基芳烷基或經取代的胺基芳烷基；R7係-OH或鹵素；且R8係氫、鹵素或C1-8烷基，唯當R4係一鹵素，Z不存在，R7係-OH，R5、R6並且R8係氫時，R2和R3不能皆為氫。
在另一方面，在此提供了一化合物連同組合物以及使用它們在有危險發展或被診斷為具有中樞神經系統退行性失調的患者體內預防和/或治療一中樞神經系統退行性失調的用途，該用途包括向對其有需要的患者給予一有效量的一由化學式II所定義的化合物：
其中：R1係C(R2)(R3)(R4)；R2係氫、-OH或鹵素；R3係氫、-OH、鹵素或-CH3；R4係鹵素、-CH3、苯基、氟苯基、甲基苯基、環己基甲基，其中當R4係一鹵素時，R2和R3兩者皆不為氫；R3和R4可以與彼等所連接的碳聯合以形成環烷基環，該環烷基環可以任意地經一或多個鹵素原子取代；R6係氫、苯基烷基或經取代的苯基烷基；Z係任意的，當存在時，Z係-(CH2)-、-C(=O)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)2-、-S(=O)2-CH3、C(=O)-NH-、-S(=O)2NR9R10、-C(=S)-NH-或-C(=O)2-CH33，R9係氫或CH3；R10係氫或CH3；R5係氫或胺基苯基烷基；R7係-OH或鹵素；且R8係氫、鹵素或-CH3；唯當R4係鹵素，Z不存在，R7係-OH，R5、R6和R8係氫時，R2和R3不能皆為氫。
在又一方面，在此提供了一化合物連同組合物以及使用它們在有危險發展或被診斷為具有中樞神經系統退行性失調的患者體內預防和/或治療一中樞神經系統退行性失調的用途，該用途包括向對其有需要的患者給予一有效量的一由化學式III所定義的化合物：
其中：R1係C(R2)(R3)(R4)；R2係氫、-OH或鹵素；R3係氫、-OH、鹵素或-CH3；R4係鹵素、-CH3、苯基、氟苯基、甲基苯基、環己基甲基，其中當R4係一鹵素時，R2和R3兩者皆不為氫；R3和R4可以與彼等所連接的碳聯合以形成環烷基環，該環烷基環可以任意地經用一或多個鹵素原子取代；R7係-OH或鹵素；且R8係氫、鹵素或-CH3；唯當R4係一鹵素，R7係-OH並且R6和R8係氫時，R2和R3不能兩者都是氫。
熟習該項技術者應理解到，上述化學式I、II、以及III中的R2、R3以及R4並非被選擇為以致產生一不穩定的分子。
在仍另一方面，在此提供了一化合物連同組合物以及使用它們在有危險發展或被診斷為具有中樞神經系統退行性失調的患者體內預防和/或治療一中樞神經系統退行性失調的用途，該用途包括向對其有需要的患者給予一有效量的化合物，其選自：
或彼之藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
在一實施方式中，該化合物係(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇，或它們的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該化合物係(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇，或彼之藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該化合物係(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇，或彼之藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該化合物係(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇，或彼之藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
在一實施方式中，該退行性失調係一突觸核蛋白病。在一實施方式中，該退行性失調的特徵在於路易體。在一實施方式中，該退行性失調係帕金森病、路易體癡呆、多系統萎縮或阿爾茨海默病。在一實施方式中，該退行性失調係與至少一種蛋白的聚集相關。在一實施方式中，該退行性失調係與α-突觸核蛋白的聚集相關。在一實施方式中，該退行性失調係與非Abeta組分的聚集相關。在一實施方式中，該退行性失調係與至少一種糖脂的積聚相關。在一實施方式中，該退行性失調係與至少一種糖鞘脂的積聚相關。在一實施方式中，該退行性失調係與至少一種葡糖腦苷脂的積聚相關。在一實施方式中，該退行性失調係與葡糖腦苷脂酶的突變相關。在一實施方式中，該用途進一步包括給予一有效量的至少一種其他的治療劑。在一實施方式中，至少一種其他治療劑係左旋多巴、一抗膽鹼能藥、一兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑、一多巴胺受體激動劑、一單胺氧化酶抑制劑、一外周脫羧酶抑制劑、或一抗炎劑。
本發明還提供了用於在有危險發展或被診斷為具有帕金森病的患者中預防和/或治療帕金森病的用途，該用途包括向對其有需要的患者給予一有效量的任意的上述化合物、或彼之藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體，或兩種或更多種它們的任意組合。
在一實施方式中，該用途包括給予化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇，或它們的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該用途包括給予化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇，或彼之藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該用途包括給予化合物(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇，或彼之藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該用途包括給予化合物(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇，或彼之藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
在一實施方式中，該用途包括給予一有效量的至少一種其他的治療劑。在一實施方式中，至少一種其他治療劑係左旋多巴、一抗膽鹼能藥、一兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑、一多巴胺受體激動劑、一單胺氧化酶抑制劑、一外周脫羧酶抑制劑、或一抗炎劑。
本發明還提供了藥盒，包括：一容器，具有一有效量的本發明的任意化合物，單獨地或組合地；以及用於使用它以預防和/或治療一中樞神經系統退行性失調的說明書。
在一實施方式中，該中樞神經系統退行性失調係帕金森病。在一實施方式中，該中樞神經系統退行性失調係阿爾茨海默病。
本發明的詳細說明
如在此所使用的，下列術語應該具有以下所闡明的定義。
如在此所使用的，短語“中樞神經系統退行性失調”係指與中樞神經系統的任何組分如神經元、髓鞘或軸突的過早退行性變相關的任何失調。此類失調包括但不局限於：多發性腦梗死性癡呆、亨廷頓病、皮克病、肌萎縮性側索硬化、克羅伊茨費爾特-雅各病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額葉變性、皮質基底節變性、進行性核上性麻痺、帕金森病、路易體癡呆、多系統萎縮或阿爾茨海默病。
如在此所使用的，術語“治療”係指改善與所提及的疾病相關的一種或多種症狀。
如在此所使用的，術語“預防”係指減輕所提及的疾病的一種症狀。
如在此所使用的，短語“一有效量”係指對於預防和/或治療有危險發展或被診斷為具有所提及的疾病的患者有效的、並且因此產生所希望的治療效果的一個量。
如在此所使用的，術語“患者”係指一哺乳動物(例如一個人)。
以下所列出的是用於描述本發明的不同術語的化學定義。該等定義應用於該等術語，如它們貫穿本說明書使用，除非在具體情況中另外進行限制，或是單個地或是作為一更大組的一部分。
術語“烷基”係指具有1至20個碳原子、優選1至8個碳原子、更優選1至6個碳原子的直鏈或支鏈的未取代的烴基團。表述“低級烷基”係指具有1至4個碳原子的未取代的烷基基團。
術語“取代的烷基”係指一種烷基基團，該烷基基團由例如一至四個取代基取代，該等取代基如鹵素、羥基、烷氧基、氧代、鏈烷醯基、芳氧基、鏈烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、芳烷基胺基、雙取代的胺，其中這2個胺基取代基係選自烷基、芳基或芳烷基；烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳鏈烷醯基胺基、取代的烷醯基胺基、取代的芳胺基、取代的芳鏈烷醯基胺基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳烷基硫、烷基硫羰、芳基硫羰、芳烷基硫羰、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、亞磺醯胺基、例如SO2NH2，取代的亞磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺基甲醯，例如CONH2，取代的胺基甲醯例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或該等情況，其中在氮上存在兩個取代基，這兩個取代基選自：烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基以及雜環，如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基，等等。在此注意的是取代基被進一步取代的地方，可以用烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。
術語“鹵素”或“鹵”係指氟、氯、溴以及碘。
術語“芳基”係指單環的或二環的芳香族烴基團，該芳香族烴基團在環部分上具有6至12個碳原子，如苯基、萘基、聯苯基以及聯苯基團，它們各自是可以取代的。
術語“芳烷基”係指一直接藉由一種烷基基團連接的芳基基團，如苄基。類似地，術語“烷芳基”係指一直接藉由一種芳基基團連接的烷基基團，如甲苄基。
術語“取代的芳基”係指一種芳基基團，該芳基基團由例如一至四個取代基取代，該等取代基如烷基、取代的烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、鏈烷醯基、鏈烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳烷基胺基、二烷胺基、烷醯基胺基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、胺基甲醯、烷氧基羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺醯基胺、磺酸、烷基磺醯基、亞磺醯胺基、芳氧基，等等。該取代基可以進一步由羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
術語“雜芳基”係指一可任意取代的芳香族基團，例如是一種4至7元單環的、7至11元二環的、或10至15元三環的環系統，它具有至少一個雜原子以及至少一個含碳原子的環，例如吡啶、四唑、吲唑。
術語“鏈烯基”係指具有2至20個碳原子、優選2至15個碳原子、並且最優選2至8個碳原子的直鏈的或支鏈的烴基團，具有一至四個雙鍵。
術語“取代的鏈烯基”係指一種由例如一至兩個取代基取代的鏈烯基基團，該等取代基如鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷醯基、鏈烷醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷醯基胺基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺醯基、亞磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺基甲醯、取代的胺基甲醯、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等等。
術語“炔基”係指具有2至20個碳原子、優選2至15個碳原子、並且最優選2至8個碳原子的直鏈的或支鏈的烴基團，具有一至四個三鍵。
術語“取代的炔基”係指一種由例如一取代基取代的炔基基團，該等取代基如鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷醯基、鏈烷醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷醯基胺基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺醯基、亞磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺基甲醯、取代的胺基甲醯、胍基以及雜環，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等等。
術語“環烷基”係指一可任意取代的飽和的環烴環系統，優選含有1至3個環並且每個環3至7個碳，該環系統可以進一步與一不飽和的C3-C7碳環進行稠合。示例性的基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、以及金剛烷基。示例性的取代基包括如上所述的一或多種烷基基團，或一或多種以上所述的作為烷基取代基的基團。
術語“雜環(heterocycle)”、“雜環的(heterocyclic)”以及“雜環的(heterocyclo)”係指一可任意取代的完全飽和的或不飽和的芳香族或非芳香族環基團，例如是一4至7元單環的、7至11元二環的、或10至15元三環的環系統，它在至少一個含碳原子的環中具有至少一個雜原子。含有一雜原子的雜環基團的每個環可以具有1、2或3個雜原子，該等雜原子選自氮原子、氧原子以及硫原子，其中該等氮和硫雜原子還可以任意地被氧化並且該等氮雜原子還可以任意地被季銨化。該雜環基團可以連接到任何雜原子或碳原子上。
示例性的單環雜環基團包括：吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜氮卓基(oxazepinyl)、氮卓基(azepinyl)、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、硫嗎啉基亞碸(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫嗎啉基碸(thiamorpholinyl sulfone)、1,3-二氧戊環以及四氫-1,1-二氧噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、硫雜環丁基(thietanyl)、硫雜丙環基(thiiranyl)、三嗪基、以及三唑基、等等。
示例性的二環雜環基團包括：2,3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並噻吩基、奎寧環基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、吲嗪基、苯並呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基(如呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,1-b]吡啶基]或呋喃並[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、苯並二嗪基、苯並呋咱基、苯並噻喃基、苯並三唑基、苯並吡唑基(benzpyrazolyl)、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並噻喃基、二氫苯並噻喃基碸、二氫苯並吡喃基、二氫吲哚基、異色滿基、異二氫吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶並吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩並呋喃基、噻吩並吡啶基、噻吩並噻吩基、等等。
示例性取代基包括如上所述的一或多種烷基或芳烷基基團，或一或多種以上所述的作為烷基取代基的基團。
同樣包括的係更小的雜環，如環氧化物以及氮丙啶。
術語“雜原子”應包括氧、硫以及氮。
診斷在患者中的帕金森病可以根據英國帕金森病學會(United Kingdom Parkinson’s Disease Society)腦庫臨床診斷標準(參見Hughes et al.,Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-184)和/或由Gelb et al.,Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease. Arch Neurol. 1999;56(1):33-39描述的標準。同樣地，帕金森病的嚴重性可以使用統一的帕金森病評定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)來確定。參見，例如統一的帕金森病評定量表發展委員會成員的Fahn以及Elton(Fahn and Elton,Members of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Development Committee)。統一的帕金森病評定量表。(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)。In: Fahn et al.,Recent developments in Parkinson’s disease. New York: Macmillan,1987: 153-163。
診斷在患者中的阿爾茨海默病可以根據Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th ed.: DSM-IV. Washington,D.C.: American Psychiatric Association,1994的對於阿爾茨海默病類型的癡呆的標準。同樣地，對於可能的阿爾茨海默病的標準可以根據National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association的標準來確定。還參見，McKhann et al.,Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984;34:939-944。
多系統萎縮(MSA)的特徵在於在大腦的運動、平衡以及自動控制中心的神經膠質細胞質包涵體(還稱為Papp-Lantos體)。第一表像中，MSA的最常見的第一徵象是在62%的MSA中發現了一種“運動不能僵硬綜合症”(akinetic-rigid syndrome)(即，運動起始緩慢，類似於帕金森病)的出現。起始時的其他常見的徵象包括關於平衡的問題(在22%中發現)，隨後是泌尿生殖問題(9%)。對於男性，第一徵象可以是勃起機能障礙(不能完成或維持勃起)。對於男性和女性，都常經歷關於他們的膀胱的問題，包括尿急、尿頻、不完全的膀胱排空或不能排尿(滯留)。5名MSA患者中大約有1位在他們的疾病的第一年會遭受惡化。隨著該病進行，三組症狀成為主流。它們係：(i)震顫麻痺(緩慢僵硬的運動，筆跡變得小並且細長)；(ii)小腦機能障礙(難以協調運動和平衡)；以及(iii)自主神經機能異常(受損的自主軀體功能)包括：體位性或直立性低血壓，導致眩暈或站立後暈厥、尿失禁、陽萎；便秘；口和皮膚乾燥；由於異常出汗的體溫調節障礙；睡眠期間的異常呼吸。值得注意地，不是所有的該等症狀都被所有患者經歷。
路易體癡呆(DLB)係一最常見類型的進行性癡呆。DLB的最主要特徵係進行性認知衰退，聯合三種額外定義的特徵：(1)在機敏性和注意力的顯著“波動”，如頻繁困倦、嗜睡、或用過長時間週期凝視空間、或言語紊亂；(2)再發性幻視，以及(3)震顫性麻痺運動症狀，如強直以及自發運動的喪失。人們還可能遭受抑鬱。DLB的症狀係由路易體在腦部區域中控制特定方面的記憶和運動控制的神經元細胞核內部的聚集引起的(積累的小塊的α-突觸核蛋白)。研究人員尚未確切地地知道為什麼α-突觸核蛋白積聚到路易體之中或路易體怎樣引起DLB的症狀，但是他們的確知道α-突觸核蛋白積聚還與帕金森病、多系統萎縮、以及一些稱為“突觸核蛋白病”的其他疾病相關聯。DLB與帕金森病之間、以及DLB與阿爾茨海默病之間的症狀的相似性可能經常使得一名醫生難以作出決定性的診斷。此外，路易體還經常在患有帕金森病和阿爾茨海默病的患者的腦中發現。該等發現暗示了DLB與該等其他原因的癡呆有關或者一個體可以在同一時間患有這兩者疾病，DLB通常零星地發生在無已知的該疾病的家族史的人中。然而，偶而報導了罕見的家族案例。
化合物
以下提供了本發明的新穎化合物：
化學過程
可以根據一或多種以下方案來製作本發明的組合物。
工藝方案1:
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫- [1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)甲醇鹽酸鹽(2)。將1(20.0 g，55.0 mmol)在MeOH(500 mL)中的溶液與Pd(OH)2(4-6 g)以及甲酸銨(14 g，220 mmol)合併，並且將混合物在50℃-55℃下加熱。經下一個8小時加入額外量(3×100.0 mmol)的甲酸銨。在最終的加入之後，將反應混合物進一步攪拌並且在50℃-55℃下加熱額外的16小時。藉由過濾將催化劑去除，並且將濾液在真空中蒸發。將粗產物溶解在丙酮(150 mL)中，過濾，並且加入在2-PrOH中的HCl。進行引晶並且然後在一冰浴中冷卻之後，將產物收集，為一白色結晶固體(11.0 g，71%)。1H NMR(DMSO-d6)9.45(s,2H),4.80(t,1H,ex),3.85(m,1H),3.0-3.75(m,11H),2.8(q,2H),1.95(m,1H),1.2(2,6H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)甲醇(3)。向2(14.85 g，50.0 mmol)在DMF(200 mL)中的溶液中加入K2CO3(17.25 g，125 mmol)，並且將混合物在40℃下攪拌大約4小時。在這時，一次性加入BnCl(5.7 mL，50.0 mmol)並且將反應在40℃下攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物懸浮在水(600 mL)中，並且加入HCl以溶解殘餘物。將溶液用Et2O洗滌並且然後用Na2CO3進行鹼化。將溶液用EtOAc(2 x)萃取，並且將合併的萃取物用水然後是鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥。將溶液過濾並且將濾液在真空中蒸發以給出標題化合物(17.2 g，>95%)，為一無色至非常淺黃色的黏性油，將其使用而未經進一步純化。1H NMR(CDCl3) 7.3(m,5H),3.6-3.8(m,2H),3.5(s,3H),3.4(t,1H),3.26(s,3H),3.268(s,3H),2.9(m,2H),2.2(br s,1H),2、05(m,1H),1.85(t,1H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)羧醛(通用步驟A)(4)。向在CH2Cl2(150 mL)中的冷卻到-78℃的DMSO(7.3 g，96.9 mmol)溶液中逐滴加入在CH2Cl2中的草醯氯(6.1 mL，72.8 mmol)溶液。在加入完成後，將反應混合物攪拌額外30分鐘，在這時逐滴加入在CH2Cl2中的3(17.0 g，48.4 mmol)的溶液。在加入完成後，將反應在-78℃下攪拌1小時並且然後逐滴加入二異丙基乙胺(34.4 mL，193 mmol)。在這次加入完成後，當加入飽和NaHCO3時，將冷卻浴去除並且允許反應混合物加溫到0℃。將混合物用一些額外的CH2Cl2稀釋並且然後將有機層分離並且經MgSO4乾燥。在過濾後，將溶劑在真空中蒸發並且將粗產物藉由矽膠層析法(Hex/EtOAc)進行純化以給出標題化合物(12.7 g，75%)，為一黏性油。1H NMR(CDCl3) 9.73(s,1H),7.2(m,5H),3.75(m,2H),3.5(q,2H),3.2(2s,6H),2.7-3.0(m,3H),2.05(m,2H),1.25(2s,6H)。
((2 S ,3 S ,4 a R ,8 S ,8a R )-6-苄基-8,8-二氟甲基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶鹽酸鹽( 通用步驟B)(5)。向在CH2C12(50 mL)中的冷卻到-15℃的DAST(1.4 mL，10.3 mmol)溶液中逐滴加入4(2.4 g，6.9 mmol)的溶液。10分鐘後，將冰浴去除並且將反應在室溫下攪拌過夜。在這時，將反應混合物在一冰浴中再次冷卻並且藉由加入飽和NaHCO3(開始時逐滴加入，由於這確實產生了輕微的放熱)將反應驟冷。將有機層分離並且經Na2SO4乾燥、進行過濾並且將溶劑在真空中蒸發以給出一黃色的油。藉由在矽膠(Hex/EtOAc)上進行層析純化殘餘物以給出標題化合物(1.6 g，62%)，為一無色油。1H NMR(CDCl3) 7.2(m,5H),6.0(dt,1H),3.75(m,1H),3.55(m,3H),3.2(2s,6H),2.95(m,1H),2.85(m,1H),2.3(m,2H),1.5(br s,1H),1.2(2s,6H)。
(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶3,4-二醇鹽酸鹽(通用步驟C)(6)。將化合物5(1.6 g，4.3 mmol)在EtOH/H2O/HCl(40 mL/40 mL/5 mL)的混合物中在回流下加熱並且將該反應藉由HPLC進行監控直到不再檢測到起始材料。將溶劑在真空中蒸發並且然後用EtOH共蒸發兩次。將殘餘物溶解在MeOH中並且經Pd(OH)2氫化。當完成後，藉由過濾將催化劑去除，並且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物從EtOH(50 mL)再結晶以給出標題化合物(0.55 g，66%)，為一白色固體(mp 168℃-170℃)。1H NMR(D2O) 6.15(dt,1H),4.3-4.8(m,2H),3.0(t,1H),2.85(t,1H),2.3(m,1H)。
(R)和(S)-1-((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)乙醇通用步驟D(15/16)。向在乾THF(100 mL)中的4(7.0 g，20.0 mmol)的溶液中加入MeMgBr(20.0 mL，1.4 M在3:1 THF/甲苯中)，並且將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和NH4Cl驟冷，並且將混合物用EtOAc(2x)進行萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥，並且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法(己烷/2-PrOH)進行純化以給出主要異構體(15)(1.6 g，24.6%)。1H NMR(CDCl3).7.3(m,5H),4.15(m,1H),3.5-3.9(m,3H),3.3(2s,6H),2.85(m,2H),2.0(2m,4H),1.3(2s,6H),1.2(d,3H)。還分離出次要異構體(16)(0.55 g,7.5%) 7.3(m,5H),3.75(m,2H),3.5(m,2H),3.2(2s,6H),2.8(m,2H),2.0(t,1H),1.75(m,2H),1.2(2s,6H),1.O(d,3H)。
(3R,4R,5R)-5((R)-1-羥乙基)哌啶3,4-二醇(17)。將化合物15(0.55 g，1.5 mmol)在9/1 TFA:H2O(20 mL)的混合物中攪拌直到藉由HPLC不再檢測到起始材料。將揮發性物質去除並且將殘餘物用EtOH共蒸發2-3次並且溶解在EtOH中並且用固體K2CO3處理。在將固體過濾之後，將濾液在真空中蒸發，並且將殘餘物轉化成一HCl鹽並且經Pd(OH)2氫化。將催化劑過濾並且將濾液在真空中蒸發。使用一離子交換樹脂(Dowex 50WX8-200)(用0.1 N NH4OH洗脫)將粗產物純化。將合適的部分合併、並且凍乾以給出標題化合物(0.12 g，50%)。1H NMR(D2O) 4.2(q,1H),3.65(m,1H),3.45(m,3H),2.8(m,2H),1.65(m,1H),1.15(d,3H)。
(3R,4R,5R)-5((S)-1-羥乙基)哌啶3,4-二醇(10)。如以上所描述將化合物16(0.34 g，0.93 mmol)脫保護以給出標題化合物(0.11 g，75%)。1H NMR(D2O)4.15(m,2H),3.5(m,1H),3.35(t,1H),3.15(m,2H),1.8(m,1H),1.1(d,3H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-8(S)-(1氟乙基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶(11)。使用通用步驟B將化合物15(1.8 g，5.0 mmol)氟化。矽膠層析法(Hex/EtOAc)給出了標題化合物(0.42 g，23%)。1H NMR(CDCl3) 7.25(m,5H),4.7-4.9(dq,1H),3.75(m,2H),3.4(m,2H),3.2(2s,6H),2.8(m,2H),2.0(m,3H),1.35(dd,3H),1.2(2s,6H)。
(3R,4R,5R)-5((S)-1-氟乙基)哌啶3,4-二醇鹽酸鹽(13)。如在通用步驟C中所述，將化合物11(0.42 g，1.14 mmol)脫保護。將催化劑去除之後，將濾液在真空中蒸發並且然後用EtOH(2x)共蒸發。將生成的殘餘物用丙酮研磨以給出標題化合物(0.20 g，88%)，為一白色固體。1H NMR(DMSO-d6)9.0(br s,2H),5.6(d,1H,ex),5.4(d,1H,ex),5.0-5.2(dq,1H),3.55(m,1H),3.2(m,2H),2.9(t,1H),2.7(t,1H),2.2(m,1H),1.3(dd,3H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-8(R)-(1氟乙基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶(12)。使用通用步驟B將化合物16(0.55 g，1.5 mmol)氟化以給出標題化合物(0.22 g，40%)。1H NMR(CDCl3)7.3(m,5H),5.0(dq,1H),3.8(m,1H),3.5-3.75(m,3H),3.3(2s,6H),3.0(d,1H),2.9(m,1H),2.1(m,2H),1.85(m,1H),1.3(2s,6H)。
(3R,4R,5R)-5((R)-1-氟乙基)哌啶3,4-二醇鹽酸鹽(14)。如在通用步驟C中所述，將化合物12(0.22 g，0.6 mmol)脫保護。將催化劑去除之後，將濾液在真空中蒸發並且然後用EtOH(2x)共蒸發。將生成的殘餘物用丙酮研磨以給出標題化合物(0.08 g，67%)，為一白色固體。1H NMR(D2O) 5.1(dq,1H),3.5(m,4H),2.8(m,2H),1.8(m,1H),1.3(dd,3H)。
工藝方案2：
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)甲醇鹽酸鹽(2)。將在MeOH(500 mL)中的1(20.0 g，55.0 mmol)的溶液與Pd(OH)2(4-6 g)以及甲酸銨(14 g，220 mmol)合併，並且將混合物在50℃-55℃下加熱。經下一個8小時加入額外量(3×100.0 mmol)的甲酸銨。在最終的加入之後，將反應混合物進一步攪拌並且在50℃-55℃下加熱額外的16小時。藉由過濾將催化劑去除，並且將濾液在真空中蒸發。將粗產物溶解在丙酮(150 mL)中，過濾，並且加入在2-PrOH中的HCl。進行引晶並且然後在一冰浴中冷卻之後，將產物收集，為一白色結晶固體(11.0 g，71%)。1H NMR(DMSO-d 6) 9.45(s,2H),4.80(t,1H,ex),3.85(m,1H),3.0-3.75(m,11H),2.8(q,2H),1.95(m,1H),1.2(2,6H)。
((2 S ,3 S ,4aR,8 R ,8a R ) -6-苄基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)甲醇(3)。向在DMF(200 mL)中的2(14.85 g，50.0 mmol)的溶液中加入K2CO3(17.25 g，125 mmol)，並且將混合物在40℃下攪拌大約4小時。在這時，一次性加入BnCl(5.7 mL，50.0 mmol)並且將反應在40℃下攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物懸浮在水(600 mL)中，並且加入HCl以溶解殘餘物。將溶液用Et2O洗滌並且然後用Na2CO3進行鹼化。將溶液用EtOAc(2x)萃取，並且將合併的萃取物用水然後是鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥。將溶液過濾並且將濾液在真空中蒸發以給出標題化合物(17.2 g，>95%)，為一無色至非常淺黃色的黏性油，將其使用而未經進一步純化。1H NMR(CDCl3) 7.3(m,5H),3.6-3.8(m,2H),3.5(s,3H),3.4(t,1H),3.26(s,3H),3.268(s,3H),2.9(m,2H),2.2(br s,1H),2.05(m,1H),1.85(t,1H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。
((2 S ,3 S ,4aR,8 R ,8a R )-6-苄基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)羧醛(通用步驟A )(4)。向在CH2Cl2(150 mL)中的冷卻到-78℃的DMSO(7.3 g，96.9 mmol)溶液中逐滴加入在CH2Cl2中的草醯氯(6.1 mL，72.8 mmol)溶液。在加入完成後，將反應混合物攪拌額外30分鐘，在這時逐滴加入在CH2Cl2中的3(17.0 g，48.4 mmol)的溶液。在加入完成後，將反應在-78℃下攪拌1小時並且然後逐滴加入二異丙基乙胺(34.4 mL，193 mmol)。在這次加入完成後，當加入飽和NaHCO3時，將冷卻浴去除並且允許反應混合物加溫到0℃。將混合物用一些額外的CH2Cl2稀釋並且然後將有機層分離並且經MgSO4乾燥。在過濾後，將溶劑在真空中蒸發並且將粗產物藉由矽膠層析法(Hex/EtOAc)進行純化以給出標題化合物(12.7 g，75%)，為一黏性油。1H NMR(CDCl3) 9.73(s,1H),7.2(m,5H),3.75(m,2H),3.5(q,2H),3.2(2s,6H),2.7-3.0(m,3H),2.05(m,2H),1.25(2s,6H)。
((2 S , 3 S ,4a R ,8 S ,8a R )-6-苄基-8,8-二氟甲基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶鹽酸鹽(通用步驟B)(5)。向在CH2Cl2(50 mL)中的冷卻到-15℃的DAST(1.4 mL，10.3 mmol)溶液中逐滴加入4(2.4 g，6.9 mmol)的溶液。10分鐘後，將冰浴去除並且將反應在室溫下攪拌過夜。在這時，將反應混合物在一冰浴中再次冷卻並且藉由加入飽和NaHCO3(開始時逐滴加入，由於這確實產生了輕微的放熱)將反應驟冷。將有機層分離並且經Na2SO4乾燥、進行過濾並且將溶劑在真空中蒸發以給出一黃色的油。藉由在矽膠(Hex/EtOAc)上進行層析純化殘餘物以給出標題化合物(1.6 g，62%)，為一無色的油。1H NMR(CDCl3) 7.2(m,5H),6.0(dt,1H),3.75(m,1H),3.55(m,3H),3.2(2s,6H),2.95(m,1H),2.85(m,1H),2.3(m,2H),1.5(br s,1H),1.2(2s,6H)。
(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶3,4-二醇鹽酸鹽(通用步驟C)(6)。將化合物5(1.6 g，4.3 mmol)在EtOH/H2O/HCl(40 mL/40 mL/5 mL)的混合物中在回流下加熱並且將該反應藉由HPLC進行監控直到不再檢測到起始材料。將溶劑在真空中蒸發並且然後用EtOH共蒸發兩次。將殘餘物溶解在MeOH中並且經Pd(OH)2氫化。當完成後，藉由過濾將催化劑去除，並且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物從EtOH(50 mL)再結晶以給出標題化合物(0.55 g，66%)，為一白色固體(mp 168℃-170℃)。1H NMR(D2O) 6.15(dt,1H),4.3-4.8(m,2H),3.0(t,1H),2.85(t,1H),2.3(m,1H)。
(3 R ,4 R ,5 S )-1.丁基-5-(二氟甲基)哌啶3,4-二醇(通用步驟D)(7a；R 5 =Bu)。將6(0.30 g，1.4 mmol)、K2CO3(0.48 g，3.5 mmol)與BuBr(0.20 g，1.4mmol)的混合物在DMF(10 mL)中合併，並且在60℃下加熱過夜。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物溶解在EtOAc中，用水然後是鹽水洗滌並且經Na2SO4乾燥。在過濾之後，將濾液在真空中蒸發以給出粗產物，將其藉由層析(CH2Cl2/(9:1) MeOH/NH4OH)進行純化以給出標題化合物(0.25g，80%)，為一無色漿。MH+=224. 1H NMR(DMSO-d 6 ) 6.2(t,1H,J=57 Hz),5.13(d,1H,ex),4.91(d,1H,ex),3.3(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,2H),2.3(m,2H),1.95(m,2H),1.75(t,1H),1.2-1.5(2m,4H),0.9(t,3H)。
(3 R ,4 R ,5 S )-1.烯丙基-5-(二氟甲基)哌啶3,4-二醇(7b；R 5 =哌啶)。遵循通用步驟D，使用烯丙基溴(0.17 g，1.4 mmol)，得到了標題化合物，為一白色固體(0.22 g，76%)。MH+=208. 1H NMR(DMSO-d 6 )6.2(t,1H,J=57 Hz),5.8(m,1H),5.2(m,3H),4.92(d,1H),3.3(m,1H),3.1(1H),2.95(d,2H),2.85(d,2H),1.9(br m,2H),1.75(t,1H)。
(3 R ,4 R ,5 S ) -5-(二氟甲基)-1-(4-氟苄基)哌啶3,4-二醇(7c；R 5 =4-氟苄基)。除了在室溫下進行反應並且使用4-氟苄基溴(0.26 g，1.4 mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.22 g，56%)。MH+=276. 1H NMR(DMSO-d 6 ) 7.4(m,2H),7.15(m,2H),6.2(t,1H,J=57 Hz),5.2(d,1H,ex),4.9(d,1H,ex),3.5(q,2H),3.3(m,1H),3.1(m,1H),2.8(m,2H),2.0(m,2H),1.8(t,1H)。
(3 R ,4 R ,5 S )-5-(二氟甲基)-1-(4-甲苄基)哌啶3,4-二醇(7d；R 5 =4-甲苄基)。除了在室溫下進行反應並且使用4-甲苄基溴(0.26 g，1.4 mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.30，81%)。MH+=272. 1H NMR(DMSO-d 6 ) 7.2(m,4H),6.2(t,1H,J=57 Hz),5.2(d,1H,ex),4.9(d,1H,ex),3.5(q,2H),3.3(1H),3.05(m,1H),2.8(m,2H),2.5(s,3H),1.95(m,2H),1.8(t,1H)。
(3 R ,4 R ,5 S )-5-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶3,4-二醇(7e；R 5 =4-甲氧基苄基)。除了在室溫下進行反應並且使用4-甲氧基苄基氯(0.26 g，1.4 mmol)外,遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一無色漿(0.19 g，49%)。MH+=288. 1H NMR(DMSO-d 6 ) 7.3(m,1H),6.85(m,3H)6.2(t,1H,J=57 Hz),5.2(d,1H,ex),4.9(d,1H,ex),3.75(s,3H),3.5(q,2H),3.4(m,1H),3.1(m,1H),2.85(m,2H),1.95(m,2H),1.8(t,1H)。
1-((3 S ,4 R ,5 R )-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基哌啶-1-基)戊烷-1-酮(8a；Z=CO；R 5 =丁基)。除了在室溫下進行反應並且使用戊醯基氯(0.17 g，1.4 mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.26 g，71%)。MH+=252. 1H NMR(DMSO-d 6 ) 5.9-6.5(dt,1H),5.35(m,1H,ex),5.25(m,1H),ex),4.2(dd,1H),3.75(dd,1H),3.35(m,2H),3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.3(t,2H),1.9 br m,1H),1.4(m,2H),1.25(m,2H),0.85(t,3H)。
(3 R ,4 R ,5 S )-5-(二氟甲基)-1-(甲磺醯基)哌啶　3,4-二醇(8b；Z=SO 2 ；R 5 =Me)除了在室溫下進行反應並且使用甲磺醯氯(0.16 g，1.4 mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.17 g，51%)。1H NMR(DMSO-d 6 ) 6.2(t,1H,J=53 Hz),5.43(d,1H,ex),5.38(d,1H,ex),3.2-3.7(m,4H),2.95(s,3H),2.85(m,1H),2.7(t,1H),2.1(br s,1H).(3 R ,4 R ,5 S )-5-(二氟甲基)-1-甲苯磺醯基哌啶3,4-二醇(8b；Z=SO 2 ；R 5 )除了在室溫下進行反應並且使用甲苯磺醯氯(0.26，1.4 mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.35 g，67%)。1H NMR(DMSO-d 6 ) 7.6(d,2H),7.45(d,2H),6.25(t,1H,J=53 Hz),5.4(2d,2H,ex),3.3-3.55(m,4H),3.2(m,1H),2.5(m,3H),2.4(t,1H),2.1(m,1H)。
(3 S ,4 R ,5 R )-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基- N -丙基哌啶-1-甲醯胺(通用步驟E)(9 a ；X=O；R 5 = 丙基)。向在乾DMF(5 mL)中的6(游離堿)(0.29 g，1.2 mmol)的溶液中加入異氰酸丙酯(0.10 g，1.2 mmol)並且將反應在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由層析法進行純化(CH2Cl2/MeOH)以給出標題化合物，為一白色固體(0.14 g，48%)。MH+=253. 1H NMR(DMSO-d 6 ) 6.7(t,1H),6.22(t,1H,J=53 Hz),5.25(d,1H,ex),5.15(d,1H,ex),4.05(d,1H),3.9(d,1H),3.3(m,2H),3.0(q,2H),2.5(m,1H),1.8(br d,1H),1.4(m,2H),0.85(t,3H)。
(3 S ,4 R ,5 R )-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基- N -苯基哌啶-1-甲醯胺(9b；X=O；R 5 =苯基)。遵循通用步驟E，使用異氰酸苯酯(0.14 g，1.2 mmol)，得到了標題化合物，為一白色固體(0.21 g，62%)。MH+=287. 1H NMR(DMSO-d 6 ) 8.7(s,1H),7.45(d,2H),7.3(t,2H),6.95(t,1H),6.3(t,1H,J=53 Hz),5.35(d,1H),5.25(d,1H),4.1(t,2H),3.3(m,2H),2.85(t,1H),2.75(t,1H),1.95(br d,1H)。
(3 S ,4 R ,5 R )-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基- N -丁基哌啶-1-甲醯胺(9c；X=O；R 5 =丁基)。遵循通用步驟E，使用異氰酸丁酯(0.12 g，1.2 mmol)，得到了標題化合物，為一白色固體(0.24 g，76%)。MH+=267. 1H NMR(DMSO-d 6 ) 6.6(t,1H),6.2(t,1H,J=53 Hz),5.25(d,1H),5.1(d,1H),4.05(d,1H),3.9(d,1H),3.35(m,2H),3.05(q,2H),2.65(t,1H),2.45(m,1H),1.8(br d,1H),1.2-1.4(2m,4H),0.85(t,3H)。
(3 S ,4 R , 5 R )-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基- N -丁基哌啶-1-硫代甲醯胺(9d；X=S；R 5 =丁基)。遵循通用步驟E，並且使用異硫氰酸丁酯(0.14 g，1.2 mmol)，得到了標題化合物，為一無色漿(0.21 g，63%)。MH+=283.1H NMR(DMSO-d 6 ) 7.85(t,1H),6.25(t,1H),5.35(2d,2H),4.8(d,1H),4.45(d,1H),3.45(m,2H),3.25(m,1H),3.05(t,1H),2.8(t,1H),1.85(br d,1H),1.4(m,2H),1.35(m,2H),1.1(m,1H),0.95(t,3H)。
(3 S , 4 R ,5 R )-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基- N - 苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(9e；X=S；R 5 =苯基)。遵循通用步驟E，使用異硫氰酸苯酯(0.16 g，1.2 mmol)，得到了標題化合物，為一白色固體(0.31 g，86%)。MH+=303.. 1H NMR(DMSO-d 6 ) 9.5(s,1H),7.3(m,4H),7.1(t,1H),6.35(t,1H),5.35(2d,2H),4.85(d,1H),4.55(d,1H),3.45(m,2H),3.2(t,1H),3.0(t,1H),2.05(br d,1H)。
本發明的化合物還可以由熟習該項技術者使用以下通用方案來製作：
鹽、溶劑化物以及藥物前體
本發明的化合物包括在此揭露的化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物以及藥物前體。藥學上可接受的鹽包括：衍生自無機堿如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn的鹽；有機堿如N,N'-二乙醯基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己胺、二甲雙胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素的鹽；手性堿如烷基苯胺、甘氨醇(glycinol)、苯甘氨醇(phenyl glycinol)的鹽，天然胺基酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸(omithine)、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸的鹽；非天然胺基酸如D-異構體或取代的胺基酸類的鹽；胍、取代的胍的鹽，其中取代基係選自：硝基、胺基、烷基、鏈烯基、炔基，銨或取代的銨鹽以及鋁鹽。鹽可以包括酸加成鹽，其中合適的係鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、撲酸鹽(palmoates)、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽。在一實施方式中，在此揭露的藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽。
“溶劑化物”表示一化合物與一或多種溶劑分子的一物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵結合和共價鍵結合，包括氫鍵結合。在某些情況下，該溶劑化物能夠分離，例如當一或多種溶劑分子被摻入結晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物兩者。“水合物”係一溶劑化物，其中的溶劑分子係H2O。合適的溶劑化物的其他非限制性實例包括醇(例如，乙醇化物、甲醇化物，等)。
藥物前體係在體內轉化成活性形式的化合物(參見，例如R. B. Silverman,1992,"The organic Chemistry of Drug Design and Drug Action",Academic Press,Chapter 8，藉由引用結合在此)。此外，在T. Higuchi and V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B. Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了藥物前體的討論，兩者都藉由引用到其上而結合在此。藥物前體可以用於改變一特定化合物的生物學分佈(例如，允許了典型地不進入蛋白酶的反應性位點的化合物)或藥物代謝動力學。例如，可以將一種羧酸基團例如用一個甲基基團或一個乙基基團進行酯化以產生一酯。當將該酯給予受試者時，該酯係酶促地或非酶促地、還原地、氧化地、或水解地裂開的，以露出陰離子基團。一陰離子基團可以用裂開的部分(例如醯氧基甲基酯)進行酯化以露出一中間體化合物，該中間體化合物隨後分解以給出活性化合物。
藥物前體的例子和它們的用途在本領域中係熟知的(參見，例如，Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts",J . Pharm. Sci. 66:1-19)。該等藥物前體可以在該等化合物的最終分離和純化過程中在原處製備，或者藉由分別地使純化的化合物與一合適的衍生化試劑反應來製備。例如，藉由在一催化劑的存在下用一種羧酸進行處理，可以將羥基基團轉化成酯。可裂開的醇藥物前體部分的實例包括：取代的和未取代的、支鏈的或無支鏈的低級烷基酯部分(例如乙基酯)、低級鏈烯基酯、二-低級烷基-胺基低級-烷基酯(例如，二甲基氨乙基酯)、醯胺基低級烷基酯、醯氧基低級烷基酯(例如新戊醯氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低級烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如用甲基、鹵素、或甲氧基取代基)芳基以及芳基-低級烷基酯、醯胺、低級-烷基醯胺、二-低級烷基醯胺、以及羥基醯胺。
在此揭露的化合物(包括該等化合物的那些鹽、溶劑化物以及藥物前體，連同藥物前體的鹽和溶劑化物)的所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體等)，如由於不同取代基上的不對稱碳而可以存在的那些，包括對映異構體形式(它們甚至可以在沒有不對稱碳下存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體，以及非對映異構體形式，考慮在本發明的範圍之內。該等化合物的單個立體異構體可以例如是實質上不含其他異構體的，或可以是例如作為消旋體或與所有其他的，或其他選擇的，立體異構體混合的。上述化合物的手性中心可以具有S或R構型，如由IUPAC 1974 Recommendations所定義的。術語“鹽”、“溶劑化物”、“藥物前體”等的使用旨在平等地應用在此揭露的本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、消旋體或藥物前體的鹽、溶劑化物、以及藥物前體。
配製品
可以配製適合於任何給藥途徑的一種或多種治療劑，包括例如，處於片劑或膠囊或液體的口服形式，或處於用於注射的無菌水溶液的形式。當一或多種治療劑被配製用於口服給藥時，可以藉由常規方法用藥學上可接受的賦形劑製備片劑或膠囊，該等賦形劑如黏結劑(例如預膠凝玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。可以藉由本領域中所熟知的方法將片劑進行包被。用於口服給藥的液體配製品可以採取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或它們可以作為一乾產品(在使用前用水或其他合適的載體進行構成(constitution))而存在。該等液體製品可以藉由常規方法用藥學上可接受的添加劑來製備，該等添加劑如助懸劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油狀酯、乙醇或分餾的植物油)；或防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。該等液體配製品還可以含有如適當的緩衝鹽、調味劑、著色劑或甜味劑。用於口服給藥的配製品可以適當地配製以給出控制釋放或持續釋放的一或多種治療劑。
在本發明的某些實施方式中，這一或多種治療劑係以一允許全身攝取的劑型來給予的，這樣使得這一或多種治療劑可以穿過血腦屏障從而在神經元細胞上發揮作用。例如，適合用於腸胃外的/可注射的用途的治療劑的藥物配製品總體上包括：無菌水溶液(其中水溶性的)、或分散體、以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的並且必須是流動的(達到存在容易的可注射性的程度)。它在生產和貯存條件下必須是穩定的並且必須是免受微生物(如細菌和真菌)污染作用而保存的。載體可以是一溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，它們的合適的混合物、或植物油。例如可以藉由使用一包衣如卵磷脂、藉由維持在分散體的情況下所要求的細微性、以及藉由使用表面活性劑來維持適當的流動性。可以藉由不同的抗細菌劑以及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等)帶來微生物的作用的預防。在許多情況下，包括等滲劑例如糖類或氯化鈉將是合理的。可以藉由在該等組合物中使用吸收延遲劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)帶來可注射的組合物的延長的吸收。
無菌的可注射溶液係藉由將一或多種治療劑以所要求的量在合適的溶劑中與不同的以上列舉的其他成分(如所要求的)進行結合、隨後藉由過濾或末端滅菌來製備的。總體上，分散體係藉由將不同的已滅菌的活性成分結合到一無菌載體(該無菌載體含有一鹼性分散介質以及來自那些以上列舉的所要求的其他成分)中來製備的。在用於製備無菌的可注射溶液的無菌粉末的情況下，優選的製備方法係從它的以前無菌過濾的溶液進行真空乾燥以及冷凍乾燥的技術，它們給出了活性成分加上任何額外的所希望的成分的一種粉末。
該配製品可以含有一賦形劑。可以包括在該配製品中的藥學上可接受的賦形劑係：緩衝劑如檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、以及碳酸氫鹽緩衝劑、胺基酸、脲、醇、抗壞血酸、磷脂；蛋白，如血清白蛋白、膠原、以及明膠；鹽類，如EDTA或EGTA、以及氯化鈉；脂質體；聚乙烯吡咯烷酮；糖類，如葡聚糖、甘露醇、山梨糖醇、以及甘油；丙二醇以及聚乙二醇(例如PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他胺基酸；以及脂類。與配製品使用的緩衝劑體系包括：檸檬酸鹽、乙酸鹽、碳酸氫鹽、以及磷酸鹽緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑係一優選的實施方式。
該配製品還可以包含一非離子洗滌劑。優選的非離子洗滌劑包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、曲通X-100、曲通X-114、諾納德P-40、辛基α-葡萄糖苷、辛基β-葡萄糖苷、Brij 35、普盧蘭尼克、以及吐溫20。
給藥途徑
這一或多種治療劑可以口服地或胃腸外地(包括靜脈內地、皮下地、動脈內地、腹膜內地、眼地、肌內地、口腔地、經直腸地、經陰道地、眶內地、腦內地、真皮內地、顱內地、脊柱內地、室內地、鞘內地、腦池內地、囊內地、肺內地、鼻內地、穿黏膜地、經皮地、或藉由吸入)給予。在一優選的實施方式中，這一或多種治療劑係口服給予的。
一或多種治療劑的給予可以是藉由週期性注射配製品的團，或可以從一儲藏庫藉由靜脈內或腹膜內給藥來給予，該儲藏庫可以是外部的(例如一i.v.袋子)或內部的(例如一生物可蝕性植入物)。參見，例如美國專利號4,407,957和5,798,113，各自藉由引用結合在此。肺內遞送方法和裝置例如描述於美國專利號5,654,007、5,780,014和5,814,607，各自藉由引用結合在此。其他有用的腸胃外遞送系統包括：乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統、泵遞送、包封的細胞遞送、脂質體遞送、針遞送注射、無針注射、噴霧器、霧化器、電穿孔、以及經皮貼劑。無針注射裝置描述於美國專利號5,879,327；5,520,639；5,846,233以及5,704,911，它們的說明書藉由引用結合在此。以上描述的任何配製品可以使用該等方法來給予。
皮下注射具有允許自己給藥的優點，與靜脈給藥相比，還導致了血漿半衰期的延長。此外，為了患者的方便而設計的多種裝置，如可再裝的注射筆以及無針注射裝置，可以與在此討論的本發明的配製品使用。
劑量
一合適的藥物製劑係處於一單位劑型的形式。在這種形式中，該製劑被細分成適當大小的單位劑量，該劑量含有合適量的活性成分，例如一有效量以達到所希望的目的。在某些實施方式中，該一或多種治療劑係以一次或多次日劑量來給予的(例如，一日一次、一日兩次、一日三次)。在某些實施方式中，該一或多種治療劑係間歇地給予的。
示例性的給藥方案描述於：2008年6月11日作為WO 2008/134628公開的國際專利申請PCT/US08/61764、以及2008年10月24日提交的美國臨時專利申請61/108,192中，兩者都藉由引用以其整體結合在此。在一實施方式中，這一或多種治療劑係以一間歇給藥方案來給予的，該劑量方案包括：每日給予一初始的“負荷劑量”，隨後是一段時期的非每日的間隔給藥。
用於預防或治療所提及的疾病的有效的治療劑的量可以由熟習該項技術者根據個案的實際情況來確定。這一或多種治療劑的給藥量和給藥頻率可以根據考慮該等因素(如年齡、患者的病況和大小、連同發展疾病的危險性或治療的所提及的疾病的症狀的嚴重性)的主治醫生(醫師)的判斷來調整。
組合藥物治療
本發明的治療劑可以與至少一種其他的治療劑組合給藥。本發明的治療劑與至少一種其他的治療劑的給藥應理解為包括順序給藥或同時給藥。在一實施方式中，該等治療劑係以分開的劑型來給予的。在另一實施方式中，兩種或更多種治療劑係以相同的劑型同時給予的。
在某些實施方式中，本發明的治療劑係與至少一種其他的治療劑組合給予的，該至少一種其他的治療劑係一抗運動障礙劑(例如卡比多巴、左旋多巴)、一抗感染劑(例如麥格司他)、一抗腫瘤劑(例如白消安、環磷醯胺)、一胃腸道藥物(例如甲基強的松龍)、一微量營養素(例如骨化三醇、膽鈣化甾醇、麥角鈣化醇、維生素D)、一血管收縮藥(例如骨化三醇)。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與別孕烯醇酮、一低膽固醇飲食或降膽固醇劑如他汀類(例如Lipitor)、貝特如非諾貝特(Lipidil)、煙酸、和/或結合樹脂(binding resin)如考來烯胺(Questran)組合給予的。
在一實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與基因治療組合給予的。就置換基因如葡糖腦苷脂酶基因或用於SNCA基因的抑制性RNA(siRNA)兩者考慮了基因治療。基因治療更詳細地描述於2004年2月17日提交的美國專利號7,446,098中。
在一實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種其他的治療劑組合給予的，該至少一種其他的治療劑係一抗炎劑(例如布洛芬或其他NSAID)。
在一實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與葡糖腦苷脂酶的一底物抑制劑組合給予的，該底物抑制劑如N-丁基-脫氧野尻黴素(Zavesca；麥格司他，可從Actelion Pharmaceuticals,US,Inc.,South San Francisco,CA,US得到)。
還考慮了本發明的一或多種治療劑與至少一種其他的治療劑的組合，該至少一種其他的治療劑係用於一或多種其他溶酶體酶的一治療劑。以下是用於溶酶體酶的治療劑的非限制性列表。
在某些實施方式中，本發明的治療劑係與至少一種治療劑組合給予的，該至少一種其他的治療劑係一抗運動障礙劑(例如卡比多巴、左旋多巴)、一抗感染劑(例如環孢黴素、麥格司他、乙胺嘧啶)、一抗腫瘤劑(例如阿侖單抗、硫唑嘌呤、白消安、氯法拉濱、環磷醯胺、美法侖、甲氨蝶呤、利妥昔單抗)、一抗風濕藥(例如利妥昔單抗)、一胃腸道藥物(例如甲基強的松龍)、一微量營養素(例如骨化三醇、膽鈣化甾醇、麥角鈣化醇、葉酸、維生素D)、一生殖控制劑(例如甲氨蝶呤)、一呼吸系統藥(例如四氫唑啉)、一血管收縮藥(例如骨化三醇、四氫唑啉)。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種治療劑組合給予的，該至少一種治療劑係一用於β-己糖胺酶A的治療劑和/或一用於酸性β-半乳糖苷酶的治療劑。在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一治療劑組合給予的，該至少一種治療劑係一抗感染劑(例如麥格司他)、一抗腫瘤劑(例如阿侖單抗、白消安、環磷醯胺)、一胃腸道藥物(例如甲基強的松龍)。
本發明的一或多種治療劑可以與至少一種其他治療劑組合給予，該至少一種其他治療劑包括但不局限於：RNAi、多巴胺代替物(例如左旋多巴(levadopa，L-DOPA))多巴胺代替物穩定劑(例如卡比多巴、以及恩他卡朋)、抗膽鹼能藥(例如苯海索、甲磺酸苯並托品(Cogentin)、苯海索HCL(Artane)、以及丙環定)、兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑(例如恩他卡朋(Comtan)以及托卡朋(Tasmar))、巴胺受體激動劑(例如溴隱亭(Parlodel)、普拉克索(Mirapex)、羅匹尼祿(Requip))、培高利特(Permax)、以及APOKYNTM注射液(鹽酸阿撲嗎啡)、單胺氧化酶(MAO)抑制劑(即MAO-A和/或MAO-B抑制劑，例如司來吉蘭(Deprenyl、Eldepryl、Carbex)、司來吉蘭HCL口腔崩解片(Zelapar)、以及雷沙吉蘭(Azilect))、外周脫羧酶抑制劑、金剛烷胺(Symmetrel)、以及酒石酸利伐斯的明(Exelon)。
還考慮的是本發明的一或多種治療劑與多種其他治療劑的組合。其他治療劑的示例性組合包括但不局限於：卡比多巴/左旋多巴(Sinemet 或Parcopa)、卡比多巴、左旋多巴以及恩他卡朋(Stalevo)、左旋多巴與一多巴胺受體激動劑如溴隱亭(Parlodel)、普拉克索(Mirapex)、羅匹尼祿(Requip))、培高利特(Permax)、或APOKYNTM注射液(阿撲嗎啡鹽酸鹽)。
在一實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與疫苗療法組合給予的，如包括α-突觸核蛋白以及一輔助劑的一疫苗(Pilcher et al.,Lancet Neurol. 2005;4(8):458-9)。
在一實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種其他治療劑組合給予的，該至少一種其他治療劑可以是保護的，如右美沙芬(Li et al.,FASEB J. 2005;Apr;19(6):489-96)；木黃酮(Wang et al.,Neuroreport. 2005Feb 28;16(3):267-70)、或米諾環素(minoclycline)(Blum et al.,Neurobiol Dis. 2004;Dec;17(3):359-66)。
在一實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種其他治療劑組合給予的，該至少一種其他治療劑係對於α-突觸核蛋白的治療劑(例如Hsp70)。
患有帕金森病的患者經歷了震顫、強直、運動過慢、以及姿勢不平衡。患有路易體癡呆的患者除了心智衰弱如記憶喪失以及不能執行簡單任務外還經歷了強烈的精神病症狀(幻視)。可觀察的症狀上的改進、或在有危險發展一紊亂的患者中某些症狀的延遲發作、或該疾病的進展的延遲係對於在此提供的治療的有利反應的證據。
此外，可測量的替代標記物對於評價對治療的反應也是有用的。例如，一些研究者已經報導了已經在患有帕金森病的患者的血漿中檢測出更高水平的α-突觸核蛋白或α-突觸核蛋白的低聚物形式(Lee et al.,J Neural Transm. 2006;113(10):1435-9；El-Agnaf et al.,FASEB J. 2006;20(3):419-250)，而一些研究者已經報導了與正常對照相比在帕金森患者中降低的血漿α-突觸核蛋白(Li et al.,Exp Neurol. 2007;204(2):583-8)。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種其他治療劑組合給予的，該至少一種其他治療劑係：一醇抑制劑(如阿坎酸)、一麻醉性鎮痛藥(例如瑞芬太尼)、一抗運動障礙藥(例如金剛烷胺、阿撲嗎啡、苄絲肼、溴隱亭、卡麥角林、卡比多巴、右苄替米特、屈昔多巴、恩他卡朋、左旋多巴、麥角乙脲、美金剛、吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼祿、司來吉蘭、信尼麥)、一抗感染藥(例如金剛烷胺、阿莫西林、克拉仙黴素、乙醇、干擾素、米諾環素、PS-K)、一減肥藥(例如苯丙醇胺、托吡酯)、一抗驚厥藥(例如乙拉西坦、托吡酯)、一止吐劑(例如曲美苄胺)、一抗高血壓劑(例如群多普利)、一抗腫瘤劑(例如卡麥角林、PS-K)、中樞神經系統抑制劑(例如阿立呱唑、苯佐卡因、氯氮平、可卡因、右美托咪定、苯海拉明、異氟烷、鋰、碳酸鋰、美呱隆、嗎啡、丙泊酚、喹硫平、雷氯必利、瑞芬太尼、羥丁酸鈉)、一中樞神經系統興奮劑(例如檸檬酸咖啡因、莫達非尼、尼古丁Polacrilex)、一凝血藥(例如精氨酸加壓素、去胺基精氨酸加壓素、加壓素)、一皮膚用藥(例如氯雷他定、普魯米近)、一胃腸道藥物(例如苯海拉明、多潘立酮、奧美拉唑、曲美苄胺)、一催眠和/或鎮靜劑(例如瑞芬太尼)、一微量營養素(例如α-生育酚、輔酶Q10、麥角鈣化醇、羥鈷胺、鐵、乙酸生育酚、生育酚、維生素B12、維生素D、維生素E)、一神經保護劑(例如依利羅地、莫達非尼、雷沙吉蘭、利伐斯的明、托吡酯)、一益智藥(例如多奈呱齊、乙拉西坦)、一精神藥物(例如阿立呱唑、西酞普蘭、氯氮平、度洛西汀、鋰、碳酸鋰、美呱隆、去甲替林、帕羅西汀、喹硫平、雷氯必利、文拉法辛)、一呼吸系統藥物(例如右美沙芬、愈創甘油醚、異丙托銨、萘甲唑林、氧甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺)、一血管收縮藥(例如萘甲唑林、氧甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺)。
在一優選的實施方式中，上述的其他治療劑係當該疾病係帕金森病時給予的。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種其他治療劑組合給予的，該至少一種其他治療劑係一種煙鹼的α-7激動劑(例如MEM 3454或MEM 63908，兩者從Memory Pharmaceuticals都是可得的)。在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種其他治療劑組合給予的，該至少一種其他治療劑係R3487和/或R4996(兩者從Roche都是可得的)。還考慮的是本發明的一或多種治療劑與多種其他治療劑的組合。其他治療劑的示例性組合包括但不局限於R3487/MEM 3454以及R4996/MEM 63908。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈呱齊(商標名Aricept)、加蘭他敏(商標名Razadyne)、以及利伐斯的明(商標為Exelon和Exelon Patch))組合給予的。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種非競爭性NMDA受體拮抗劑(例如，美金剛(商標名Akatinol、Axura、Ebixa/Abixa、Memox和Namenda))組合給予的。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種其他治療劑組合給予的，該至少一種其他治療劑係：一非麻醉性鎮痛劑(例如塞來考昔、白藜蘆醇、羅非考昔、TNFR-Fc融合蛋白)、一抗運動障礙藥(例如右苄替米特、加巴噴丁、左旋多巴、美金剛)、一抗感染藥(例如乙醯半胱氨酸、阿昔洛韋、苯甲酸鹽、脫氧葡萄糖、多西環素、干擾素A-2a、干擾素-α、干擾素、莫西沙星、PS-K、米帕林、利福平、水楊酸、伐昔洛韋、一抗炎劑(例如阿司匹林、塞來考昔、薑黃素、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、白藜蘆醇、羅非考昔、TNFR-Fc融合蛋白)、一減肥劑(例如苯丙醇胺)、一抗驚厥藥(例如加巴噴丁、高牛磺酸、拉莫三嗪)、一止吐劑(例如奧氮平)、一抗高血壓劑(例如群多普利)、一抗血脂藥(例如阿托伐他汀、膽鹼、氯貝酸、普伐他汀、辛伐他汀)、一抗腫瘤劑(例如苔蘚抑素1、卡莫司汀、環磷醯胺、干擾素A-2a、亮丙立德、甲羥孕酮17-醋酸鹽、甲睾酮、PK 11195、強的松、PS-K、白藜蘆醇、2,3-二氫-1H-咪唑並(1,2-b)吡唑)、一抗風濕藥(例如阿司匹林、塞來考昔、薑黃素、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、白藜蘆醇、羅非考昔、TNFR-Fc融合蛋白)、一中樞神經系統抑制劑(例如阿立呱唑、苯佐卡因、可卡因、加巴噴丁、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸鹽、鋰、碳酸鋰、蘿拉西泮、咪達唑侖、奧氮平、奮乃靜、丙泊酚、喹硫平、利呱利酮、羥丁酸鈉、曲唑酮、丙戊酸、唑吡坦)、一中樞神經系統興奮劑(例如檸檬酸咖啡因、莫達非尼、尼古丁Polacrilex)、一通道阻滯劑(例如加巴噴丁、拉莫三嗪)、一凝血藥(例如抗血纖維蛋白溶素、維生素K)、一皮膚用藥(例如礦物油、水楊酸)、一胃腸道藥物(例如膽鹼、氟哌啶醇、蘿拉西泮、奧氮平、奧美拉唑、TNFR-Fc融合蛋白)、一催眠和/或鎮靜劑(例如唑吡坦)、一降血糖藥(例如胰島素、Asp(B28)-、羅格列酮)、一微量營養素(例如α-生育酚、抗壞血酸、輔酶Q10、酮、葉酸、羥鈷胺、肌醇、鐵、煙酸、煙醯胺、煙酸、吡哆素、硒、硫辛酸、乙酸生育酚、生育酚、維生素B12、維生素B6、維生素E、維生素K)、一神經保護劑(例如石杉堿甲、莫達非尼、奈非西坦、雷沙吉蘭、利伐斯的明、(3-胺基丙基)(正丁基)次膦酸)一益智藥(例如多奈呱齊、奈非西坦)、一抗血小板聚集藥(例如白藜蘆醇)、一精神藥物(例如阿立呱唑、安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、加巴噴丁、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸鹽、鋰、碳酸鋰、蘿拉西泮、咪達唑侖、奈非西坦、奧氮平、帕羅西汀、奮乃靜、喹硫平、利呱利酮、舍曲林、曲唑酮、色氨酸、丙戊酸、文拉法辛)、一生殖控制劑(例如雌二醇17 β-環戊丙酸鹽、雌二醇3-苯甲酸鹽、戊酸雌二醇、吲哚美辛、亮丙立德、甲羥孕酮、甲羥孕酮17-乙酸鹽、米非司酮)、一呼吸系統藥物(例如乙醯半胱氨酸、右美沙芬、愈創甘油醚、萘甲唑林、氧甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺)、或一血管收縮藥(例如萘甲唑林、氧甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺)。
在一優選的實施方式中，當該疾病係阿爾茨海默病時給予上述的其他的治療劑。
 實例
藉由以下提出的實例，對本發明進行進一步說明。該等例子的用途僅係用於說明而絕非限制本發明的範圍和意義或任何例證術語。同樣地，本發明不限於在此所述的任何特定的優選實施方式。的確，經過閱讀本說明書，本發明的多種改變和變更對熟習該項技術者應是清楚的。因此本發明僅僅由所附的申請專利範圍的術語連同申請專利範圍所賦予權利的等效物的全部範圍限制。
實例1：抑制常數的確定
對於本發明的新穎化合物的GCase的結合親和性(在此藉由Ki結合常數所定義)係使用酶抑制測定經驗地確定的。簡要地，所使用的酶抑制測定監測了一測試化合物以一依賴濃度的方式結合並且阻止一螢光底物的水解的能力。確切地，使用4-甲基傘形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4-MU-β-D-Glc)螢光底物在不存在或存在不同量的各種測試化合物下測定了重組人GCase(rhGCase；Cerezyme,Genzyme Corp.)的酶活性。藉由將所有測試樣品與無抑制對照樣品(無化合物；對應於100%酶活性)進行比較以測定在存在測試化合物下的剩餘酶活性，將得到的數據進行分析。隨後將歸一化的剩餘活性數據(在y軸上)相對於測試化合物的濃度(在x軸上)作圖以推斷導致酶活性50%抑制的測試化合物的濃度(定義為IC50)。然後將對於各種測試化合物的IC50值帶入Cheng-Prusoff方程(以下詳細說明)以得到精確反映測試化合物的對於Gcase的結合親和性的絕對抑制常數Ki。在pH 7.0(內質網pH)和pH 5.2(溶酶體pH)兩者下進行了酶抑制測定以獲得在內質網和溶酶體中化合物對GCase的結合親和性的深入理解(即效能)。
體外測定
在緩衝液“M”(其組成為：50 mM磷酸鈉緩衝液與0.25%牛磺膽酸鈉，在pH 7.0和pH 5.2下)中製備了不同濃度的測試化合物。將酶(Cerezyme，一重組形式的人酶β-葡糖腦苷脂酶)在相同的緩衝液“M”中在pH 7.0和pH 5.2下稀釋。底物溶液的組成為在具有0.15%曲通X-100的緩衝液“M”中的3 mM 4-甲基傘形酮β-D-吡喃葡萄糖苷(在兩者的pH下)。將5微升的稀釋的酶加入到15 μl的不同抑制劑濃度或單獨緩衝液“M”中並且在37℃下與50 μl底物製劑孵育1小時以評定在pH 7.0和pH 5.2下的β-糖苷酶活性。藉由加入等體積的0.4 M甘氨酸(pH 10.6)使反應停止。使用355 nm激發和460 nm發射，在一微孔板檢測儀上以1秒/孔測量螢光。使用在沒有加入酶或沒有加入抑制劑下的孵育以分別定義無酶活性以及最大活性，並且對於一給定的測定進行歸一化%抑制。對於參比化合物IFG-酒石酸鹽和一些測試化合物的此類體外抑制測定的結果總結在以下表2A中
原位測定
使用成纖維細胞(從一正常受試者建立)在原位測定了本發明的新穎化合物對溶酶體GCase活性的效果。將種在48孔板上的細胞與指示濃度的化合物孵育16-24小時。對於劑量反應測定，將細胞與原位底物5-(五氟苯甲醯胺基)螢光素二-β-D-吡喃葡萄糖苷(PFBFDβGlu)孵育1小時並且隨後溶解以測定在化合物存在下底物水解的程度。該測定使用12個濃度的範圍，包括5個數量級，中心在IC50上。確切地，使用了以下濃度範圍：(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇：1.0×10-3至3.0×10-9 M；(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇：1.0 x 10-4至3.0×10-10 M；以及(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇：1.0 x 10-3至3.×10-11 M；其中化合物從在特定範圍內的最高濃度被連續稀釋1:3。抑制測定為存在化合物下的活性與不存在化合物下的活性之比。對於清除測定，將細胞用化合物在等於IC90的濃度下處理16-24小時。將細胞徹底洗滌並且在不含藥物的介質中孵育以允許淨化合物從細胞流出。然後以2小時的間隔，經過總共8小時的時間，測定細胞的溶酶體GCase活性，隨後去除化合物。將隨著時間的活性增加與一單指數函數擬合以測定化合物的清除時間。對於參比化合物IFG-酒石酸鹽和一些測試化合物的該等原位抑制測定的結果總結在以下表2B中。
當與參比化合物IFG-酒石酸鹽相比較時，以下是值得注意的：(i)發現測試化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇引起一濃度依賴的GCase活性增加並且在更低的濃度下增加的酶活性達到與參比化合物IFG-酒石酸鹽同樣最大的水平；(ii)測試化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇，(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇比參比化合物IFG-酒石酸鹽相當更快地從溶酶體分隔區洗出(原位清除)；以及(iii)，測試化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇抑制了GCase活性。
實例2：血腦屏障穿透
在對小鼠口服給藥之後，測啶了參比化合物IFG-酒石酸鹽以及一些本發明化合物(即，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇)的血腦屏障(BBB)穿透。為此目的，藉由強飼法向8周齡的野生型雄性小鼠(C57BL/6)給予一單一30 mg/kg(游離堿當量)口服劑量的參比或測試化合物(n=3小鼠每時間點)。在水中製備了給藥溶液。在給藥後，在以下時間點：給藥後0、0.5、1、以及4小時，用CO2使小鼠安樂死。在安樂死之後，從下腔靜脈將全血收集到鋰肝素管(lithium heparin tube)中。類似地，從各小鼠收集腦。藉由在4℃在2,700 x g下旋轉全血10分鐘得到血漿，隨後在乾冰上貯存。將全部的腦在冷PBS中洗滌以去除污染的血液、吸乾、在乾冰上閃凍、並且最後在-80℃下保存，直到進行分析。為了製備腦樣品用於分析，將50-100 mg組織(以400 μl水/mg組織)勻漿化。然後藉由離心使樣品澄清。然後，將25 μl的腦勻漿上清液或25 μl的血漿與25 μl的乙腈：水(95/5)合併。向其中補充25 μl的乙腈以及50 μL的內標物(在(70:30)乙腈：甲醇中的0.5%甲酸中的100 ng/mL IFG-酒石酸鹽13C2-15N)。再一次藉由離心使樣品澄清，並且將75 μl上清液與75 μl乙腈合併。然後藉由LC-MS/MS於PPD Inc.(3230 Deming Way,Middleton,WI 53562)分析樣品的化合物水平。簡要地，使用一Thermo Betasil,Silica-100,50×3mm,5 μ柱，用組成為5 mM甲酸銨與0.05%甲酸在(A)95:5乙腈：水或(B)70:20:10甲醇：水：乙腈中的流動相的混合物將該柱平衡。注入20 μl與30 μl之間的樣品用於分析。為了計算藥物濃度，使用相應化合物的分子量並且假定1 g組織相當於1 mL體積，將對於血漿(ng/mL)和腦(ng/g)的原始數據轉化成nM。在GraphPad Prism版本4.02中以濃度作為時間的函數進行繪圖。
在給予一個單一30 mg/kg(游離堿當量)口服劑量的參比化合物(例如IFG-酒石酸鹽)或測試化合物(即，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、或(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇)的小鼠中檢測到的血漿水平和腦水平反映出(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇相對於IFG-酒石酸鹽更容易穿過血腦屏障。此外，在腦中檢測到的(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇水平比給予IFG-酒石酸鹽後的實測水平高。
實例3：GCase增加
評定了口服給予的測試化合物((3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、或(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇)在小鼠中提高GCase水平的能力。為此目的，向8周齡的野生型雄性小鼠(C57BL/6)給予一個單一口服(強飼法)劑量的一本發明的化合物(即，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、或(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇)。對於各化合物所給予的劑量細節提供於表3A和3B中。在水中製備了給藥溶液。化合物經2周給予如下：第一周，週一至週五(給藥)，週六至周日(不給藥)，第二周，週一至週四(給藥)；週五屍體剖檢。因此，對於每個小鼠，總共給予9個劑量(每天新鮮製備給藥溶液)，在最後一次給藥與屍體剖檢之間清除(washout)24小時。
在完成給藥後，用CO2使小鼠安樂死，然後將全血從下腔靜脈提取到鋰肝素管中。藉由在2700 g在4℃下旋轉血液10分鐘收集血漿。移出肝、脾、肺、以及腦組織，在冷PBS中洗滌、吸乾、在乾冰上閃凍，並且在-80℃下貯存，直到進行分析。藉由將大約50 mg組織在500 μL McIlvane(MI)緩衝液(100 mM檸檬酸鈉、200 mM磷酸氫二鈉、0.25%牛磺膽酸鈉、以及0.1%曲通X-100，pH 5.2)中在pH 5.2下在冰上用一微勻漿器勻漿化處理3-5秒鐘，測定GCase水平。然後在室溫下，在沒有或有2.5 mM牛彌菜醇-B-環氧化物(CBE)下，將勻漿孵育30分鐘。最後，加入3.7 mM 4-甲基傘形酮基-β-葡萄糖苷(4-MUG)底物並且在37℃下孵育60分鐘。藉由加入0.4 M甘氨酸(pH 10.6)使反應停止。使用355 nm激發和460 nm發射，在一微孔板檢測儀上以1秒/孔測量螢光。根據生產廠家的說明書，在使用MicroBCA試劑盒測定了溶解產物中的總蛋白。平行進行範圍從1.0 nM至50 μM的一個4-甲基傘形酮(4-MU)標準曲線用於將原始螢光數據轉化成絕對GCase活性(在存在或不存在CBE下)並且表達為納莫耳的4-MU釋放每毫克蛋白每小時(nmol/mg蛋白/小時)。使用Microsoft Excel(Redmond,WA)和GraphPad Prism版本4.02計算了GCase水平和蛋白水平。
表3A和3B總結了如上所描述的對於所檢查的各化合物在小鼠中給予的劑量，連同分別在腦和脾中GCase增加的結果的水平、在組織中的化合物濃度、在GCase測定中的化合物濃度以及抑制常數(Ki)。
如在表3A和3B中所反映出的，給予(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、或(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇的小鼠在腦和脾臟中證明了顯著的GCase增加。
實例4：大鼠藥物代謝動力學
在大鼠中得到了藥物代謝動力學(PK)數據以評定測試化合物的生物利用率。具體地講，計算以下PK參數：藉由濃度/時間曲線下的面積(AUC)測定的生物利用率、可供使用的劑量分數(%F；以下進一步定義)、清除率(CL)、分佈體積(Vd)、以及半衰期()。為此目的，給予8周齡的斯普拉-道來(Sprague-Dawley)雄性大鼠或者一個單一靜脈內(IV)劑量(等於3 mg/kg游離堿)或單一的增加的口服(強飼法)劑量的測試化合物(等於10、30、以及100 mg/kg游離堿)。每個給藥組，使用3只大鼠。經過一個24小時的時間收集血液。在靜脈內給藥後的血液收集的時間點係：0、2.5、5、10、15、30、45分鐘，1、2、4、8、12、以及24小時；在口服給藥後的血液收集的時間點係：0、5、15、30、45分鐘，1、2、3、4、8、12、以及24小時。藉由LC-MS/MS在PPD分析了血漿樣品的化合物水平。藉由非隔室分析以Win-nonLin分析了原始數據以計算VD、% F、CL、以及。
對於基於上述研究的(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇的不同的藥物代謝動力學參數詳細描述於以下表4A-D中。
如在表4A-D中所反映出的，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇對於藥物研製具有有利的藥物代謝動力學曲線。具體地講，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇顯示出優異的口服生物利用率(大約50%-100%)以及劑量比例性、1.0至4.0小時的半壽期、以及暗示了一足夠的穿透進入外周組織的分佈體積。

Claims (14)

  1. 一種化合物，其選自：
    Figure TWI642434B_C0001
    Figure TWI642434B_C0002
    Figure TWI642434B_C0003
    Figure TWI642434B_C0004
    Figure TWI642434B_C0005
    Figure TWI642434B_C0006
    Figure TWI642434B_C0007
    或
    Figure TWI642434B_C0008
    或彼之藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係：
    Figure TWI642434B_C0009
    或彼之藥學上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係：
    Figure TWI642434B_C0010
    或彼之藥學上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係：
    Figure TWI642434B_C0011
    或彼之藥學上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係：
    Figure TWI642434B_C0012
    或彼之藥學上可接受的鹽。
  6. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物及至少一種藥學上可接受的載體。
  7. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物於製備供治療病患之帕金森病的藥物之用途，該病患被診斷為患有帕金森病。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該化合物係：
    Figure TWI642434B_C0013
    或彼之藥學上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該化合物係：
    Figure TWI642434B_C0014
    或彼之藥學上可接受的鹽。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該化合物係：
    Figure TWI642434B_C0015
    或彼之藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該化合物係：
    Figure TWI642434B_C0016
    或彼之藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其進一步包含給予有效量的至少一種其他治療劑。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中至少一種其他治療劑係左旋多巴、抗膽鹼能劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、周圍脫羧酶抑制劑或抗發炎劑。
  14. 一種套組，其包含：容器，該容器含有有效量的如申請專利範圍第1項所述之化合物，或彼之藥學上可接受的鹽，或彼等化合物或藥學上可接受的鹽中之兩種或多種之任意組合；及使用該容器以治療帕金森病的指示說明。
TW099134782A 2009-10-19 2010-10-12 用於預防和／或治療中樞神經系統之變性疾病的新穎組合物 TWI642434B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25280309P 2009-10-19 2009-10-19
US61/252,803 2009-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201116279A TW201116279A (en) 2011-05-16
TWI642434B true TWI642434B (zh) 2018-12-01

Family

ID=43879775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099134782A TWI642434B (zh) 2009-10-19 2010-10-12 用於預防和／或治療中樞神經系統之變性疾病的新穎組合物

Country Status (27)

Country Link
US (4) US8604206B2 (zh)
EP (2) EP2490532B1 (zh)
JP (2) JP5805649B2 (zh)
KR (3) KR101880411B1 (zh)
CN (2) CN105367485B (zh)
AR (1) AR078606A1 (zh)
AU (3) AU2010308396B2 (zh)
BR (1) BR112012009121A2 (zh)
CA (1) CA2778348C (zh)
CY (1) CY1118966T1 (zh)
DK (1) DK2490532T3 (zh)
ES (2) ES2617192T3 (zh)
HK (1) HK1219724A1 (zh)
HR (1) HRP20170236T1 (zh)
HU (1) HUE033116T2 (zh)
IL (1) IL219160B (zh)
LT (1) LT2490532T (zh)
MX (2) MX340807B (zh)
PL (1) PL2490532T3 (zh)
PT (1) PT2490532T (zh)
RS (1) RS55679B1 (zh)
RU (2) RU2015147509A (zh)
SG (1) SG10201507159XA (zh)
SI (1) SI2490532T1 (zh)
SM (1) SMT201700105B (zh)
TW (1) TWI642434B (zh)
WO (1) WO2011049736A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2617192T3 (es) * 2009-10-19 2017-06-15 Amicus Therapeutics, Inc. Nuevas composiciones para prevenir y/o tratar trastornos degenerativos del sistema nervioso central
BR112012009123A2 (pt) 2009-10-19 2017-09-19 Amicus Therapeutics Inc novas composições para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios de depósito lisossômico
EP2591823A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-15 Biologische Heilmittel Heel GmbH Composition for treating or preventing neurodegenerative disorders
US9464050B2 (en) * 2012-03-27 2016-10-11 Amicus Therapeutics, Inc. Compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system
US9796680B2 (en) 2013-12-23 2017-10-24 Alectos Therapeutics Inc. Glucocerebrosidase modulators and uses thereof
US10179128B2 (en) 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system
US11358926B2 (en) 2017-04-25 2022-06-14 Amicus Therapeutics, Inc. Compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system and/or lysosomal storage disorders
RU2676956C1 (ru) * 2017-08-25 2019-01-11 Общество с ограниченной ответственностью "Международный Биотехнологический Центр "Генериум" Антитела для связывания имиглюцеразы и их применение в аффинной хроматографии
KR101991276B1 (ko) 2018-01-19 2019-06-21 전남대학교산학협력단 신규 균주 페니실리움 아쿠아티쿰 및 이를 이용한 퇴행성 뇌질환 치료제
US20220184185A1 (en) 2018-07-25 2022-06-16 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037233A2 (en) * 2002-10-28 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
US20080009516A1 (en) * 2006-06-23 2008-01-10 Wustman Brandon A Method for the treatment of neurological disorders by enhancing the activity of beta-glucocerebrosidase

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4407957A (en) 1981-03-13 1983-10-04 Damon Corporation Reversible microencapsulation of a core material
JP4215273B2 (ja) 1991-04-25 2009-01-28 ブラウン ユニヴァーシティ リサーチ ファンデーション 選択された治療物質放出用の移植可能で生体適合性の免疫遮断性ビークル
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
ATE220327T1 (de) 1992-09-29 2002-07-15 Inhale Therapeutic Syst Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons
JP4128615B2 (ja) * 1994-03-09 2008-07-30 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ピペリジン及びピロリジン
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
FR2718357B1 (fr) 1994-04-06 1997-10-03 Defarges Alain Moreau Perfectionnements apportés à un dispositif d'injection par jet sans aiguille.
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
US20040082641A1 (en) 2002-10-28 2004-04-29 Rytved Klaus Asger Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
US7446098B2 (en) 2003-02-18 2008-11-04 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Combination therapy for treating protein deficiencies
JP2007516294A (ja) 2003-12-23 2007-06-21 エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント 炎症性の疾患または症状の予防および治療のための方法および組成物
US7501439B2 (en) 2006-05-24 2009-03-10 Amicus Therapeutics, Inc. Tartrate salt of isofagomine and methods of use
ES2364586T3 (es) * 2006-05-24 2011-09-07 Amicus Therapeutics, Inc. Sal tartrato de isofagomina y métodos de uso.
EP2150254A4 (en) 2007-04-26 2010-11-10 Amicus Therapeutics Inc DOSAGES FOR THE TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES WITH PHARMACOLOGICAL CHAPTERONES
US20110237538A1 (en) 2008-08-06 2011-09-29 Summit Corporation Plc Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases
CA2758187C (en) * 2009-04-09 2017-03-07 Robert Boyd Methods for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
US8940766B2 (en) 2009-04-09 2015-01-27 Amicus Therapeutics, Inc. Methods for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
ES2617192T3 (es) * 2009-10-19 2017-06-15 Amicus Therapeutics, Inc. Nuevas composiciones para prevenir y/o tratar trastornos degenerativos del sistema nervioso central
BR112012009123A2 (pt) * 2009-10-19 2017-09-19 Amicus Therapeutics Inc novas composições para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios de depósito lisossômico
DK2490712T3 (en) * 2009-10-19 2015-10-05 Amicus Therapeutics Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE BY USING Pharmacological chaperones TO INCREASE ACTIVITY OF GANGLIOSIDASER
KR102023720B1 (ko) 2012-09-03 2019-09-20 엘지이노텍 주식회사 보이스 코일 모터

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037233A2 (en) * 2002-10-28 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
US20080009516A1 (en) * 2006-06-23 2008-01-10 Wustman Brandon A Method for the treatment of neurological disorders by enhancing the activity of beta-glucocerebrosidase

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enantioselective Access to All-transs 5-Alkylpiperidine - 3 , 4- diols : Application to the Asymmetric Synthesis of the l-N-I minosugar ( + ）- Isofagomine " ， 《 SYNTHESIS 》 ，Arnaud RIves , et al., No. 19, pp. 3251 - 3258 , 20090828 *
George A. Patani and Edmond J. LaVoie,"George A. Patani and Edmond J. LaVoie",Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176. *
Sun H.et al."A new asymmetric route to substituted piperidines: synthesis of N-alkyl-3,4-dihydroxy-5-alkylpiperidines",Tetrahedron Letters 41 (2000) 2801–2804. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102655747A (zh) 2012-09-05
US20110092541A1 (en) 2011-04-21
CA2778348C (en) 2022-08-23
SG10201507159XA (en) 2015-10-29
MX2012004548A (es) 2012-07-04
CA2778348A1 (en) 2011-04-28
RU2581058C2 (ru) 2016-04-10
JP6258245B2 (ja) 2018-01-10
DK2490532T3 (en) 2017-02-27
MX340807B (es) 2016-07-27
EP2490532A1 (en) 2012-08-29
US8604206B2 (en) 2013-12-10
AU2017272296B2 (en) 2019-07-11
AU2010308396B2 (en) 2016-04-28
US20160326114A1 (en) 2016-11-10
JP5805649B2 (ja) 2015-11-04
EP2490532A4 (en) 2013-06-12
IL219160A0 (en) 2012-06-28
KR101769396B1 (ko) 2017-08-18
KR20180001588A (ko) 2018-01-04
KR20170096220A (ko) 2017-08-23
CN105367485B (zh) 2018-04-17
KR20120104549A (ko) 2012-09-21
SMT201700105B (it) 2017-03-08
JP2015157822A (ja) 2015-09-03
LT2490532T (lt) 2017-03-27
KR101880411B1 (ko) 2018-07-19
AU2016203817A1 (en) 2016-06-30
HK1219724A1 (zh) 2017-04-13
PL2490532T3 (pl) 2017-05-31
PT2490532T (pt) 2017-02-23
US10421724B2 (en) 2019-09-24
IL219160B (en) 2018-12-31
US20140080871A1 (en) 2014-03-20
RU2012120759A (ru) 2013-11-27
HRP20170236T1 (hr) 2017-04-07
JP2013508366A (ja) 2013-03-07
HUE033116T2 (en) 2017-11-28
US9409862B2 (en) 2016-08-09
AR078606A1 (es) 2011-11-23
US20180273474A1 (en) 2018-09-27
CN105367485A (zh) 2016-03-02
WO2011049736A1 (en) 2011-04-28
RS55679B1 (sr) 2017-07-31
ES2617192T3 (es) 2017-06-15
EP3143875B1 (en) 2020-05-27
AU2010308396A1 (en) 2012-05-03
BR112012009121A2 (pt) 2017-08-29
AU2016203817B2 (en) 2017-09-07
KR101813988B1 (ko) 2018-01-02
SI2490532T1 (sl) 2017-03-31
MX368459B (es) 2019-10-03
CY1118966T1 (el) 2018-01-10
AU2017272296A1 (en) 2018-01-25
EP2490532B1 (en) 2016-11-23
EP3143875A1 (en) 2017-03-22
ES2814178T3 (es) 2021-03-26
TW201116279A (en) 2011-05-16
RU2015147509A (ru) 2019-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI642434B (zh) 用於預防和／或治療中樞神經系統之變性疾病的新穎組合物
TWI587859B (zh) 用於預防及／或治療溶素體儲積症之新穎組成物
JP5634498B2 (ja) 中枢神経系の変性障害の予防および／または治療方法
KR20190134807A (ko) 중추 신경계의 퇴행성 질환 및/또는 리소솜 저장병을 예방 및/또는 치료하기 위한 신규한 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees