JP2013508366A - 中枢神経系の変性障害を予防および/または治療するための新規の組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によってその内容が本明細書中に援用される2009年10月19日に出願された米国仮特許出願第61/252,803号の利益を主張する。
R1は、C(R2)(R3)(R4)であり、
R2は、水素、−OHまたはハロゲンであり、
R3は、水素、−OH、ハロゲンまたはC1〜8アルキルであり、
R4は、ハロゲン、C1〜8アルキル、置換C1〜8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキルであり、
R3およびR4はこれらが結合する炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、これは場合により、好ましくはハロゲン、より好ましくは1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R6は、水素、C1〜8アルキル、置換C1〜8アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり、
Zは任意であり、存在する場合、Zは、−(CH2)1〜8−、−C(=O)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)2−、−C(=S)NH−、−S(=O)2−CH3、C(=O)−NH−、−S(=O)2−NR9R10、−C(=O)C1〜8アルキルまたは−C(=O)CH(NH2)CH3であり、
R9は、水素、C1〜8アルキルまたは置換C1〜8アルキルであり、
R10は、水素、C1〜8アルキルまたは置換C1〜8アルキルであり、
R5は、水素、C1〜8アルキル、置換C1〜8アルキル、アリール、置換アリール、C1〜8アルケニル、置換C1〜8アルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アミノアリールアルキルまたは置換アミノアリールアルキルであり、
R7は、−OHまたはハロゲンであり、そして
R8は、水素、ハロゲンまたはC1〜8アルキルであるが、
ただし、R4がハロゲンであり、Zが存在せず、R7が−OHであり、R5、R6およびR8が水素である場合、R2およびR3は両方共水素であることはできない)
によって定義される有効量の化合物を投与することを含む。
R1は、C(R2)(R3)(R4)であり、
R2は、水素、−OHまたはハロゲンであり、
R3は、水素、−OH、ハロゲンまたは−CH3であり、
R4は、ハロゲン、−CH3、フェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、シクロヘキシルメチルであり、ここで、R4がハロゲンである場合、R2およびR3は両方共水素であることはできず、
R3およびR4はこれらが結合する炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、これは場合により、1つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよく、
R6は、水素、フェニルアルキルまたは置換フェニルアルキルであり、
Zは任意であり、存在する場合、Zは、−(CH2)−、−C(=O)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)2−、−S(=O)2−CH3、C(=O)−NH−、−S(=O)2NR9R10、−C(=S)−NH−または−C(=O)2−CH3であり、
R9は、水素またはCH3であり、
R10は、水素またはCH3であり、
R5は、水素またはアミノフェニルアルキルであり、
R7は、−OHまたはハロゲンであり、そして
R8は、水素、ハロゲンまたは−CH3であるが、
ただし、R4がハロゲンであり、Zが存在せず、R7が−OHであり、R5、R6およびR8が水素である場合、R2およびR3は両方共水素であることはできない)
によって定義される有効量の化合物を投与することを含む。
R1は、C(R2)(R3)(R4)であり、
R2は、水素、−OHまたはハロゲンであり、
R3は、水素、−OH、ハロゲンまたは−CH3であり、
R4は、ハロゲン、−CH3、フェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、シクロヘキシルメチルであり、ここで、R4がハロゲンである場合、R2およびR3は両方共水素であることはできず、
R3およびR4はこれらが結合する炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、これは場合により、1つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよく、
R7は、−OHまたはハロゲンであり、そして
R8は、水素、ハロゲンまたは−CH3であるが、
ただし、R4がハロゲンであり、R7が−OHであり、R6およびR8が水素である場合、R2およびR3は両方共水素であることはできない)
によって定義される有効量の化合物を投与することを含む。
・ 有効量の本発明の化合物のいずれかを単独または組み合わせて有する容器と、
・ この容器を用いて中枢神経系の変性障害を予防および/または治療するための使用説明書と
を含むキットも提供する。一実施形態では、中枢神経系の変性障害はパーキンソン病である。一実施形態では、中枢神経系の変性障害はアルツハイマー病である。
本発明の化合物は、本明細書において開示される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。薬学的に許容可能な塩には、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mnなどの無機塩基から誘導される塩、N,N’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミンなどの有機塩基の塩、アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールのようなキラル塩基の塩、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン(omithine)、リジン、アルギニン、セリンなどの天然アミノ酸の塩、D−異性体または置換アミノ酸などの非天然アミノ酸、グアニジン、置換グアニジン(ここで、置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニルから選択される)の塩、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩が含まれる。塩は、適切な場合には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモアート(palmoate)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩である酸付加塩を含むことができる。一実施形態では、本明細書において開示される化合物の薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。
治療薬は、例えば、経口的に錠剤またはカプセルまたは液体の形態、あるいは注射用の無菌水溶液などにおいて、任意の投与経路に適するように処方することができる。治療薬が経口投与のために処方される場合、錠剤またはカプセルは、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン)、または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に、従来の手段によって調製され得る。錠剤は、当該技術分野においてよく知られている方法によってコーティングされてもよい。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよいし、あるいは使用前に水または別の適切な媒体を用いて構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性媒体(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画された植物油)、または防腐剤(例えば、−p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容可能な添加剤と共に、従来の手段によって調製され得る。液体調製物は、緩衝塩、風味料、着色剤または甘味剤を適切に含有していてもよい。経口投与のための調製物は、治療薬の制御または持続放出を与えるように適切に処方されてもよい。
治療薬は、経口または非経口(静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、点眼、筋肉内、経頬、経直腸、経膣、眼窩内、脳内、皮内、頭蓋内、脊髄内、脳室内、くも膜下腔内、大槽内、関節内、肺内、鼻腔内、経粘膜、経皮、または吸入を含む)で投与することができる。1つの好ましい実施形態では、治療薬は経口投与される。
適切な薬剤調製物は単位剤形である。このような剤形では、調製物は、適切な量、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。特定の実施形態では、治療薬は、1日に1回または複数回の用量(例えば、1日1回、1日2回、1日3回)が投与される。特定の実施形態では、治療薬は間欠的に投与される。
本発明の治療薬は、少なくとも1つの他の治療薬と併用して投与することもできる。少なくとも1つの他の治療薬を伴った本発明の治療薬の投与は、連続的な投与または同時の投与を包含すると理解される。一実施形態では、治療薬は、別個の剤形において投与される。別の実施形態では、2つ以上の治療薬が同一の剤形において同時に投与される。
酵素阻害アッセイを用いて、本発明の新規の化合物に対するGCaseの結合親和性(ここでは、Ki結合定数により定義される)を実験的に決定した。簡単に言うと、使用した酵素阻害アッセイは、試験化合物が結合して蛍光発生基質の加水分解を防止する能力を濃度依存的な形で監視した。特に、種々の量の各試験化合物の存在または不在下で、4−メチルウンベリフェリル−β−D−グルコピラノシド(4−MU−β−D−Glc)蛍光発生基質を用いて、組換えヒトGCase(rhGCase、Cerezyme(登録商標)、Genzyme Corp.)の酵素活性を測定した。得られたデータは、全ての試験サンプルを非阻害対照サンプル(化合物なし、100%の酵素活性に相当する)と比較することによって分析し、試験化合物の存在下での残留酵素活性を決定した。続いて、規格化した残留活性データ(y軸)を試験化合物の濃度(x軸)に対してグラフに描き、酵素活性の50%の阻害をもたらす試験化合物濃度(IC50と定義)を外挿した。次に、各試験化合物のIC50値をCheng−Prusoff式(以下に詳述される)に挿入して、試験化合物に対するGCaseの結合親和性を正確に反映する絶対阻害定数Kiを得た。pH7.0(小胞体のpH)およびpH5.2(リソソームのpH)の両方で酵素阻害アッセイを実施して、小胞体およびリソソームにおけるGCaseに対する化合物の結合親和性(すなわち、効力)を洞察した。
pH7.0およびpH5.2において、0.25%のタウロコール酸ナトリウムを含む50mMのリン酸ナトリウム緩衝液からなる緩衝液「M」中、種々の濃度の試験化合物を調製した。pH7.0およびpH5.2において、同じ緩衝液「M」中に、酵素(Cerezyme(登録商標)、ヒト酵素β−グルコセレブロシダーゼの組換え型)も希釈した。基質溶液は、両方のpHにおいて、0.15%のTriton X−100を含む緩衝液「M」中、3mMの4−メチルウンベリフェロンβ−D−グルコピラノシドから構成した。15μlの種々の阻害薬濃度または緩衝液「M」のみに、5マイクロリットルの希釈酵素を添加し、50μlの基質調製物と共に37℃で1時間インキュベートして、pH7.0およびpH5.2におけるβ−グルコシダーゼ活性を査定した。同量の0.4Mのグリシン(pH10.6)の添加により反応を停止させた。355nmの励起および460nmの発光を用いて、プレートリーダーにおいて1秒/ウェルで蛍光を測定した。酵素を添加しない、または阻害剤を添加しないインキュベーションを用いて、それぞれ、酵素のない場合の活性および最大活性を定義し、所与のアッセイの阻害%を規格化した。参照化合物の酒石酸IFGおよびいくつかの試験化合物についてのこのようなin vitro阻害アッセイの結果は、以下の表2Aに要約される。
正常な被験者から樹立した線維芽細胞を用いて、リソソームGCase活性に対する本発明の新規の化合物の効果をその場でアッセイした。48ウェルプレートに播種した細胞を、指示される濃度の化合物と共に16〜24時間インキュベートした。用量−反応アッセイのために、細胞をin situ基質5−(ペンタフルオロベンゾイルアミノ)フルオレセインジ−β−D−グルコピラノシド(PFBFDβGlu)と共に1時間インキュベートし、続いて溶解させて、化合物の存在下での基質の加水分解の程度を決定した。このアッセイでは、IC50を中心に5桁を包含する様々な12の濃度を使用した。特に、以下の濃度範囲を使用した:(3R,4R,5S)−5−(ジフルオロメチル)ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5S)−5−(1−フルオロエチル)ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5R)−5−(1−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5S)−5−((R)−1−フルオロプロピル)ピペリジン−3,4−ジオール塩酸塩、および(3R,4R,5S)−5−ベンジルピペリジン−3,4−ジオール:1.0×10−3〜3.0×10−9M、(3R,4R,5R)−5−(1−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−3,4−ジオール:1.0×10−4〜3.0×10−10M、ならびに(3R,4R,5S)−5−(1−フルオロエチル)ピペリジン−3,4−ジオール:1.0×10−3〜3.0×10−11M。ここで、化合物は、指定される範囲内で、最高濃度から1:3で連続的に希釈した。化合物が存在しない場合の活性に対する化合物の存在下での活性の比率として阻害を決定した。ウォッシュアウトアッセイのために、細胞をIC90に等しい濃度で16〜24時間、化合物により処理した。細胞を徹底的に洗浄し、薬物を含まない培地中でインキュベートして、細胞からの正味の化合物の流出を可能にした。次に、化合物を除去した後2時間の間隔で、全部で8時間にわたってリソソームGCase活性について細胞を試験した。経時的な活性の増大を単一指数関数に当てはめて、化合物のウォッシュアウト時間を決定した。参照化合物の酒石酸IFGおよびいくつかの試験化合物についてのこれらのin situ阻害アッセイの結果は、以下の表2Bに要約される。
マウスへの経口投与の後に、参照化合物の酒石酸IFGおよびいくつかの本発明の化合物(すなわち、(3R,4R,5S)−5−(ジフルオロメチル)ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5S)−5−(1−フルオロエチル)ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5R)−5−(1−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5S)−5−((R)−1−フルオロプロピル)ピペリジン−3,4−ジオール塩酸塩、および(3R,4R,5S)−5−ベンジルピペリジン−3,4−ジオール)の血液脳関門(BBB)の透過をアッセイした。このために、8週齢の野生型雄マウス(C57BL/6)に単回の30mg/kg(遊離塩基相当)の経口用量の参照化合物または試験化合物を経管栄養によって投与した(n=3マウス/時点)。投薬溶液を水中で調製した。投薬後、次の時点:投薬後0、0.5、1、および4時間において、マウスをCO2で安楽死させた。安楽死の後、全血を下大静脈からリチウムヘパリン管内に採取した。同様に、各マウスから脳を採取した。全血を4℃において2,700×gで10分間回転させることによって血漿が得られ、その後これをドライアイス上で保存した。全脳を冷PBS中で洗浄して、汚染血液を除去し、ブロット乾燥し、ドライアイス上で瞬時に凍結させ、最後に分析まで−80℃で保存した。分析のための脳サンプルを調製するために、組織1mgあたり400μlの水中で50〜100mgの組織をホモジナイズした。次に、サンプルを遠心分離により浄化した。次に、25μlの脳ホモジネートの上澄みまたは25μlの血漿を25μlのアセトニトリル:水(95/5)と混ぜ合わせた。これに、25μlのアセトニトリルおよび50μLの内部標準((70:30)アセトニトリル:メタノール中0.5%のギ酸中、100ng/mLの酒石酸IFG 13C2−15N)を追加した。サンプルを再び遠心分離により浄化し、75μlの上澄みを75μlのアセトニトリルと混ぜ合わせた。次に、PPD Inc.(3230 Deming Way,Middleton,WI53562)においてLC−MS/MSによりサンプルを化合物レベルについて分析した。簡単に言うと、(A)95:5のアセトニトリル:水、または(B)70:20:10のメタノール:水:アセトニトリル中の5mMのギ酸アンモニウムおよび0.05%のギ酸からなる移動相の混合物で平衡化された、Thermo Betasil,Silica−100、50×3mm、5μカラムを使用した。20μl〜30μlの間のサンプルを分析のために注入した。薬物濃度を計算するために、それぞれの化合物の分子量を用い、そして1gの組織が1mLの体積に相当すると仮定して、血漿(ng/mL)および脳(ng/g)の生データをnMに変換した。時間の関数としての濃度をGraphPad Prismバージョン4.02でプロットした。
経口投与された試験化合物((3R,4R,5S)−5−(ジフルオロメチル)ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5S)−5−(1−フルオロエチル)ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5S)−5−((R)−1−フルオロプロピル)ピペリジン−3,4−ジオール塩酸塩、または(3R,4R,5S)−5−ベンジルピペリジン−3,4−ジオール)がGCaseレベルを高める能力をマウスにおいて査定した。このために、8週齢の野生型雄マウス(C57BL/6)に、単回の経口(経管栄養)用量の本発明の化合物(すなわち、(3R,4R,5S)−5−(ジフルオロメチル)ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5S)−5−(1−フルオロエチル)ピペリジン−3,4−ジオール、(3R,4R,5S)−5−((R)−1−フルオロプロピル)ピペリジン−3,4−ジオール塩酸塩、または(3R,4R,5S)−5−ベンジルピペリジン−3,4−ジオール)を投与した。各化合物の投与される用量の詳細は、表3Aおよび3Bに提供されている。投薬溶液を水中で調製した。化合物は以下のように2週間にわたって投与した:1週目の月曜日〜金曜日(オン)、土曜日〜日曜日(オフ)、2週目の月曜日〜木曜日(オン)、金曜日に剖検。従って、全部で9回の用量(投薬溶液は毎日新たに調製した)を各マウスに与え、最後の投薬と剖検の間に24時間のウォッシュアウトを置いた。
試験化合物のバイオアベイラビリティを査定するためにラットにおいて薬物動態学的(PK)データを得た。特に、以下のPKパラメータを計算した:濃度/時間曲線下面積(AUC)により測定されるバイオアベイラビリティ、利用可能な用量の画分(fraction of dose available)(%F、以下でさらに定義される)、クリアランス(CL)、分布容積(Vd)、および半減期(t1/2)。このために、8週齢のSprague−Dawley雄ラットに、3mg/kgの遊離塩基に相当する単回の静脈内(IV)用量、または10、30、および100mg/kgの遊離塩基に相当する単回の漸増経口(経管栄養)用量の試験化合物を与えた。投薬群当たり3匹のラットを使用した。24時間にわたって血液を採取した。静脈内投与後の血液採取の時点は、0、2.5、5、10、15、30、45分、1、2、4、8、12、および24時間であり、経口投与後の血液採取の時点は、0、5、15、30、45分、1、2、3、4、8、12、および24時間であった。PPDにおけるLC−MS/MSによって血漿サンプルを化合物レベルについて分析した。Win−nonLinにおける非コンパートメント分析により生データを分析し、VD、%F、CL、およびt1/2を計算した。
Claims (22)
- 式I:
R1は、C(R2)(R3)(R4)であり、
R2は、水素、−OHまたはハロゲンであり、
R3は、水素、−OH、ハロゲンまたはC1〜8アルキルであり、
R4は、ハロゲン、C1〜8アルキル、置換C1〜8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルシクロアルキルまたは置換アルキルシクロアルキルであり、
R3およびR4はこれらが結合する炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、これは場合により、好ましくはハロゲン、より好ましくは1つまたは複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
R6は、水素、C1〜8アルキル、置換C1〜8アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり、
Zは任意であり、存在する場合、Zは、−(CH2)1〜8−、−C(=O)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)2−、−C(=S)NH−、−S(=O)2−CH3、C(=O)−NH−、−S(=O)2−NR9R10、−C(=O)C1〜8アルキルまたは−C(=O)CH(NH2)CH3であり、
R9は、水素、C1〜8アルキルまたは置換C1〜8アルキルであり、
R10は、水素、C1〜8アルキルまたは置換C1〜8アルキルであり、
R5は、水素、C1〜8アルキル、置換C1〜8アルキル、アリール、置換アリール、C1〜8アルケニル、置換C1〜8アルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アミノアリールアルキルまたは置換アミノアリールアルキルであり、
R7は、−OHまたはハロゲンであり、そして
R8は、水素、ハロゲンまたはC1〜8アルキルであるが、
ただし、R4がハロゲンであり、Zが存在せず、R7が−OHであり、R5、R6およびR8が水素である場合、R2およびR3は両方共水素であることはできない)
の化合物。 - 式II:
R1は、C(R2)(R3)(R4)であり、
R2は、水素、−OHまたはハロゲンであり、
R3は、水素、−OH、ハロゲンまたは−CH3であり、
R4は、ハロゲン、−CH3、フェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、シクロヘキシルメチルであり、ここで、R4がハロゲンである場合、R2およびR3は両方共水素であることはできず、
R3およびR4はこれらが結合する炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、これは場合により、1つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよく、
R6は、水素、フェニルアルキルまたは置換フェニルアルキルであり、
Zは任意であり、存在する場合、Zは、−(CH2)−、−C(=O)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)2−、−S(=O)2−CH3、C(=O)−NH−、−S(=O)2NR9R10、−C(=S)−NH−または−C(=O)2−CH3であり、
R9は、水素またはCH3であり、
R10は、水素またはCH3であり、
R5は、水素またはアミノフェニルアルキルであり、
R7は、−OHまたはハロゲンであり、そして
R8は、水素、ハロゲンまたは−CH3であるが、
ただし、R4がハロゲンであり、Zが存在せず、R7が−OHであり、R5、R6およびR8が水素である場合、R2およびR3は両方共水素であることはできない)
の化合物。 - 式III:
R1は、C(R2)(R3)(R4)であり、
R2は、水素、−OHまたはハロゲンであり、
R3は、水素、−OH、ハロゲンまたは−CH3であり、
R4は、ハロゲン、−CH3、フェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、シクロヘキシルメチルであり、ここで、R4がハロゲンである場合、R2およびR3は両方共水素であることはできず、
R3およびR4はこれらが結合する炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく、これは場合により、1つまたは複数のハロゲン原子によって置換されていてもよく、
R7は、−OHまたはハロゲンであり、そして
R8は、水素、ハロゲンまたは−CH3であるが、
ただし、R4がハロゲンであり、R7が−OHであり、R6およびR8が水素である場合、R2およびR3は両方共水素であることはできない)
の化合物。 - 請求項1に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
- パーキンソン病を発症する危険性があるか、または前記パーキンソン病であると診断された患者において前記パーキンソン病を予防および/または治療するための方法であって、必要としている患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- パーキンソン病を発症する危険性があるか、または前記パーキンソン病であると診断された患者において前記パーキンソン病を予防および/または治療するための方法であって、必要としている患者に、有効量の請求項2に記載の化合物を投与することを含む方法。
- パーキンソン病を発症する危険性があるか、または前記パーキンソン病であると診断された患者において前記パーキンソン病を予防および/または治療するための方法であって、必要としている患者に、有効量の請求項3に記載の化合物を投与することを含む方法。
- パーキンソン病を発症する危険性があるか、または前記パーキンソン病であると診断された患者においてパーキンソン病を予防および/または治療するための方法であって、必要としている患者に、有効量の請求項4に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 有効量の少なくとも1つの他の治療薬を投与することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 少なくとも1つの他の治療薬が、レボドパ、抗コリン薬、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、ドーパミン受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、末梢デカルボキシラーゼ阻害薬、または抗炎症薬である、請求項11に記載の方法。
- ・ 有効量の請求項1に記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはこれらの2つ以上の任意の組み合わせを有する容器と、
・ 前記容器を用いてパーキンソン病を予防および/または治療するための使用説明書と
を含むキット。
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