DE60119715T2

DE60119715T2 - Zusammensetzung zur prävention kardiovaskulärer erkrankungen

Info

Publication number: DE60119715T2
Application number: DE60119715T
Authority: DE
Inventors: Nicholas John Oxford Wald; R. Malcolm Law
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-04-10
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2007-03-15
Anticipated expiration: 2021-04-11
Also published as: CY1105127T1; CA2406077C; ES2263604T3; DE60119715D1; ES2263604T5; ATE326240T2; DK1272220T3; DK1272220T4; EP1272220A1; DE60119715T3; EP1272220B1; EP1272220B2; WO2001076632A1; CA2406077A1; PT1272220E; AU4671101A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Prävention von cardiovaskulären Krankheiten, eine Formulierung zur Prävention cardiovaskulärer Krankheiten, die Verwendung spezifischer aktiven Prinzipien für die Herstellung einer solchen Formulierung zur Verwendung im Verfahren sowie ein Verfahren zur Herstellung der Formulierung.
Cardiovaskuläre Krankheiten, wie beispielsweise die ischämische Herzkrankung (0IHD) und der Herzinfarkt stellen die Haupttodesursachen in den Industrienationen dar, und tragen mit einem Drittel zu den Gesamttoten von Erwachsenen bei. In der Tabelle 1 ist die Anzahl der Toten gezeigt, die 1998 bei Männern und Frauen über 15 in England und Wales an cardiovaskulären Krankheiten starben, einschließlich der Todesfälle aufgrund Herzerkrankungen und Herzinfarkten, sowie kleinere Anzahlen von Todesfällen von anderen cardiovaskulären Ursachen, die sich auf die cardiovaskulären Hauptrisikofaktoren beziehen. Insgesamt gibt es 200.000 Tote pro Jahr.

* in den meisten Fällen aufgrund ischämischer Herzerkrankung

Tabelle 1
Die Hauptgründe dieser Erkrankungen, abgesehen vom Rauchen, sind ernährungsbedingte und andere Lebensführungs-Faktoren, die die bestehenden Risikofaktoren des Blutdrucks, des Plasma- oder Serums-Cholesterin (hierin nachstehend einfach mit Serum-Cholesterin bezeichnet), das Plasma- oder Serum-Homocystein (hierin nachstehend einfach als Serum-Homocystein bezeichnet) erhöhen, und die die Plättchenfunktion und Koagulation nachteilig beeinflussen. Realistische Änderungen der Lebensführungs-Faktoren (Nahrungsumstellung, Gewichtsreduzierung, Betreiben von Sport, etc.) können im Allgemeinen keine bedeutenden Änderungen in den cardiovaskulären Risikofaktoren bewirken, um cardiovaskulären Risiken deutlich zu reduzieren, so dass im Allgemeinen eine Arzneimittelbehandlung eingesetzt wird, um die Risikofaktoren zu reduzieren.
Die gegenwärtige Maxime für eine solche Arzneimittelbehandlung, um das Auftreten von cardiovaskulären Krankheiten in der allgemeinen Bevölkerung zu reduzieren, basiert auf einem Einschreiten allerdings nur dann, wenn der Level von einem dieser Risikofaktoren (insbesondere der Blutdruck) besonders hoch ist (ungefähr die oberen 5 % bei Menschen im mittleren Alter und die oberen 10 % bei älteren Menschen). Arzneimittel wurden im Allgemeinen spezifisch für die Kontrolle hoher Werte jedes Risikofaktors eingesetzt: Bei einem Individuum, bei welchem ein hoher Blutdruck diagnostiziert wurde, der jedoch eine durchschnittliche Serum-Cholesterinkonzentration besitzt, wird eine Behandlung zur Senkung des Blutdrucks erhalten, jedoch keine Behandlung zur Senkung des Serum-Cholesterins. Arzneimittel, die die Plättchenfunktion verändern (wie beispielsweise Aspirin) und die das Serum-Homocystein (wie beispielsweise Folsäure) senken, werden für gesunde Personen selten empfohlen. Bei Personen, die eine nicht-tödlichen Herzanfall oder Herzinfarkt erlitten, wird eine Behandlung, die auf das Absenken des Blutdrucks abgerichtet ist, nur dann eingesetzt, wenn der Blutdruck bei einem als hoch betrachteten Wert liegt (über den oberen 10 %), wobei eine Behandlung zur Absenkung des Cholesterins eingesetzt wird, wenn das Serum-Cholesterin ungefähr in der oberen Hälfte der Cholesterinverteilung in der Bevölkerung ist, ferner wird Aspirin routinemäßig verabreicht, wohingegen Folsäure im Allgemeinen nicht eingesetzt wird.
Die aktuelle Ansicht, dass nur extreme werte der klinischen Risikofaktoren behandelt werden sollten, wird durch die üblicherweise verwendeten Ausdrücke „Hypertension" (Bluthochdruck), „Hypercholesterinämie" (hohes Serum-Cholesterin), „Hyperhomocysteinämie" (hohes Serum-Homocystein) bestärkt, wodurch impli ziert wird, dass das Ansteigen über den Normalwert die schädigende oder gefährliche Bedingung ist. „Normal", wie es hierin verwendet wird, bedeutet ein Wert der Risikofaktoren (wie beispielsweise der Blutdruck, das Serum-Cholesterin, das Serum-Homocystein), der beim Bevölkerungsdurchschnitt liegt, und der daher nicht als hoch betrachtet wird, auf der Basis der üblichen klinischen Praxis oder ausgehend von veröffentlichten professionellen Leitfäden (wie beispielsweise beschrieben in der WO-A-97/38694 von Merck & Co., Inc.). „Hohe" Werte wurden in veröffentlichten professionellen Leitfäden als über einem spezifischen absoluten Wert definiert, der oftmals nahe dem 90- oder 95-Hundertstel der Risikofaktoren in der Bevölkerung liegt.
Daher werden unter der gegenwärtigen klinischen Praxis Individuen, die hohe Werte der Risikofaktoren einer cardiovaskulären Krankheit besitzen, dahingehend behandelt, dass die Risikofaktoren (also beispielsweise der Blutdruck oder die Lipid-Level) auf einen sog. Normalwert gesenkt wird, jedoch nicht niedriger, und zwar durch die Anwendung einer von vielen im Stand der Technik bekannten aktiven Prinzipien. Diese hohen Werte können als Ergebnis einer routinemäßigen Gesundheitsuntersuchung entdeckt werden, oder als Ergebnis von Tests, die ein Individuum für einen verwandten oder unverwandten Gesundheitszustand durchführt. Alternativ kann ein Individuum, das unglücklicherweise an einem cardiovaskulären Vorfall, wie beispielsweise einem Herzanfall oder Herzinfarkt leidet, eine Behandlung für einen oder mehrere der Risikofaktoren erhalten, die mit der cardiovaskulären Krankheit verbunden sind.
Die Prämisse, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, ist es, dass diese Strategie und das praktische klinische Management dieser Strategie ineffektiv sind. Im Stand der Technik gibt es tatsächlich beträchtliche Vorurteile, die sich auf die klinische Aufmerksamkeit der Kontrolle konzentrieren, was als abnormal hohe Risikofaktoren betrachtet wird, sobald ein Individuum einen oder mehrere Risikofaktoren aufweist.
Die vorliegende Erfindung ist teilweise auf die Umsetzung des Folgenden basiert:

(1) Während cardiovaskuläre Krankheiten verantwortlich für 37 % aller Todesfälle in England und Wales sind, kann die Behandlung von Individuen der oberen 5 % in einem einzelnen Risikofaktor keine bedeutende Auswirkung auf eine Gruppe von Krankheiten machen, die derart üblich ist, dass sie 37 % aller Todesfälle verursacht, sogar dann, wenn die Behandlung insgesamt erfolgreich wäre.
(2) Trotz der ätiologischen Wichtigkeit der cardiovaskulären Risikofaktoren ist deren Effektivität als Screeningtests für die Vorhersage eines Risikos in einem Individuum relativ schwach (Referenz 10). Lediglich 20 % aller Todesfälle aufgrund einer Herzerkrankung oder Herzinfarkt treten in Personen auf, deren Werte irgendeines der Risikofaktoren in den oberen 10 % der Verteilung unter Personen in einer spezifizierten Altersgruppe liegen. Da die meisten Fälle der cardiovaskulären Krankheiten, wie beispielsweise der Myocardinfarkt, in Personen mit Risikofaktoren auftreten, die nahe dem Durchschnitt der Bevölkerung sind, hat daher die Suche zur Identifizierung von Personen, die einen Herzanfall oder Herzinfarkt haben werden, durch die Identifizierung von lediglich Personen mit äußerst hohen Werten von Risikofaktoren, notwendigerweise nur eine begrenzte Auswirkung. Was wichtig ist, ist, dass die Durchschnittswerte des Serum-Cholesterins, des Blutdrucks und des Serum-Homocysteins in Großbritannien und anderen westlichen Bevölkerungsgruppen, bei denen Herzerkrankungen und Herzinfarkte verbreitet sind, hoch sind im Vergleich mit den Werten von Bevölkerungen, bei denen Herzerkrankungen und Herzinfarkte selten sind. Auch ist die Verteilung der Werte um diesen „hohen" Durchschnitt relativ eng. Die 7 bis 9 zeigen die relative Verteilung des Blutdrucks und des Serum-Cholesterins in Personen, die als Folge eines Herzinfarkts oder einer ischämischen Herzerkrankung sterben, sowie die relativen Verteilungen des Blutdrucks und des Serum-Cholesterins in Personen des gleichen Alters, die nicht als Folge dieser Krankheiten sterben. Es gibt eine wesentliche Überschneidung in den Verteilungen, was darauf hindeutet, dass die relevanten Risikofaktoren (Blutdruck oder Serumcholesterin) schlechte Diskriminatoren für diejenigen sind, die betroffen sein werden und für diejenigen, die nicht betroffen sein werden. Wenn beispielsweise ein Serum-Cholesterin-Grenzwert ausgewählt wurde, mit welchem 5 % der Menschen mit dem höchsten Serum-Cholesterinwert identifiziert wurden, die nicht an einer ischämischen Herzerkrankung innerhalb des Nachfolgezeitraums starben (falsch-positive Rate, FPR = 5 %), so wären lediglich 15 % der Personen, die tatsächlich an einer ischämischen Herzerkrankung über den gleichen Nachfolgezeitraum starben, korrekt identifiziert (Detektionsrate DR = 15 %). Daher würden 85 % der zukünftigen Todesfälle, die aus der ischämischen Herzerkrankung herrühren, ausgelassen werden. Die falsch-positive Rate (FPR) bezieht sich auf den Anteil der Personen, die die spezifischen Krankheiten (Herzinfarkt oder ischämische Herzerkrankung) nicht entwickeln, deren Werte der Risikofaktoren über einen spezifizierten Wert hinaussteigen. Die Detektionsrate (DR) bezieht sich auf den Anteil der Personen, die die Krankheit entwickeln, deren Werte der Risikofaktoren den spezifischen Wert übersteigen.
(3) Das Anbieten einer Behandlung zur Reduzierung des Risikos eines Herzanfalls oder Herzinfarkts durch Reduzieren von irgendeinem dieser Risikofaktoren alleine hat nur eine begrenzte Auswirkung auf das Potential zur Reduzierung des Risikos. Herzerkrankungen und der Herzinfarkt sind in westlichen Ländern stark verbreitet, da der Durchschnittswert all der wichtigen Risikofaktoren hoch ist und ihre Effekte unabhängig voneinander miteinander in einer multiplikativen (oder synergistischen) Art und Weise miteinander Wechselwirken. Ein kombinierter Behandlungsansatz, der darauf abzielt, mehrere Risikofaktoren zusammen zu verändern, ist daher notwendig, um eine wesentliche Reduktion im Gesamtrisiko zu erreichen.
(4) Die gegenwärtige klinische Praxis berücksichtigt nicht die Tatsache, dass das erhöhte Risiko cardiovaskulärer Krankheiten mit einem besonders hohen Level eines der bekannten Risikofaktoren lediglich den Teil eines Dosis-Antworts-Verhältnisses darstellt, der über einen bevölkerungsabhängigen Normallevel liegt. Die vorliegenden Erfinder haben hierin gezeigt und diskutiert, dass die Reduzierung des Levels eines Risikofaktors unter den akzeptierten Normalwert zu einer gleichzeitig einhergehenden Reduktion im Risiko einer cardiovaskulären Krankheit führt. Diese Ergebnisse und der Beweis zeigen, dass die Behandlung durch Behandeln abnorm hoher Level an Risikofaktoren nicht notwendig ist, da es keinen Risiko-Grenzwert gibt. Sogar inner halb des „Normal"-Bereichs in der Bevölkerung führt eine weitere Reduktion des Risikofaktors dazu, dass für eine weitere Reduktion in dem Risiko einer cardiovaskulären Krankheit gesorgt wird. Durch die detaillierte Analyse der Literatur und durch die Anwendung von Techniken biomedizinischer Statistiken und Meta-Analysen, konnten die vorliegenden Erfinder zeigen, dass es keinen effektiv niedrigeren Grenzwert des Risikos einer cardiovaskulären Krankheit im Verhältnis zum Level eines besonderen Risikofaktors in den Industrieländern gibt, unter welchem es keine weitere Reduktion im Risiko für weitere Reduktionen im Risikofaktor gibt.

So ist beispielsweise 1 eine logarithmische Darstellung des relativen Risikos, einen Herzinfarkt zu erleiden, gegenüber dem diastolischen Blutdruck. Der Vorteil der Verwendung einer logarithmischen Skala ist derjenige, dass, wenn es eine starke Verbindung zwischen dem Risikofaktor und der Krankheit gibt, es eine konstante proportionale Reduktion für eine vorgegebene Einheitsveränderung in dem Risikofaktor von irgendeinem Punkt einer Verteilung gibt. Der durchschnittliche diastolische Blutdruck in der Bevölkerung liegt im Bereich von 85 mmHg (siehe 7 und 8) und es ist schnell klar, dass ein Individuum mit einem höheren Blutdruck ein erhöhtes Risiko der Erleidung eines Herzinfarkts hat. Was jedoch ebenso offensichtlich ist, ist, dass die Reduzierung des Blutdrucks unter den als normal betrachteten Wert das Risiko ebenso auf eine ähnliche Rate auf dieser logarithmischen Skala reduziert. Die Reduktionen im Blutdruck bei Menschen mit einem Blutdruck, der nicht als hoch betrachtet wird, unter Verwendung von blutdrucksenkenden Wirkstoffen in geeigneten Dosierungen, verursacht keine – oder nur sehr seltene – ernsthafte Nebenwirkungen, senken jedoch das Risiko einer cardiovaskulären Krankheit. Die Erkenntnis ist signifikant, dass das Risiko im breiten Bereich der Blutdruckwerte, die in der Population gefunden werden, reduziert wird, und erreicht keinen Risikogrenzwert am oder um den Durchschnittslevel in der Bevölkerung. Obwohl gegenwärtig klar ist, dass das Risiko einer cardiovaskulären Krankheit steigt, wenn einer der Risikofaktoren den Bevölkerungsdurchschnittswert übersteigt, so bleibt das Risiko nicht konstant unter diesem Wert, sondern sinkt mit einem weiteren Absenken des Risikofaktors unter den Normalwert. Dies ist hier in den 1 bis 5 gezeigt.
Daher wird klar sein, dass es bei der Reduzierung des Levels der Risikofaktoren, wie beispielsweise der Blutdruck, Serum-Lipid-Level, Plättchenfunktionslevel und Serum-Homocysteinlevel unter die normalen Level, die in einer gegebenen Bevölkerung vorliegen, bedeutende Vorteile liegen, sogar wenn keiner dieser Level den normalen Level in einem Individuum überschreitet. Jede Reduktion in einem oder mehrerer der Risikofaktoren von Blutdruck, Serum-Lipid-Level, Plättchenfunktionslevel und Serum-Homocysteinlevel sorgt für eine signifikante Reduktion im Risiko einer cardiovaskulären Krankheit, sogar dann, wenn die Level in einem bestimmten Individuum nicht hoch sind.
Die Bewirkung einer Reduktion in dem Risikofaktor von einem Individuum mit einem normalen Level an dem Risikofaktor läuft der klinischen Praxis zuwider, weshalb dieser Ansatz vollkommen gegen die übliche Praxis verläuft.
Die Basis der vorliegenden Erfindung ist es daher, dass die Individuen unabhängig davon behandelt werden sollten, ob sie besondere hohe Werte eines der Risikofaktoren, die mit cardiovaskulären Krankheiten verbunden sind, besitzen, oder ob sie eine Anamnese cardiovaskulärer Krankheiten besitzen, und dass alle Risikofaktoren geändert werden sollten. Dieser Ansatz stellt einen beträchtlichen Schritt weg von der normalen klinischen Praxis und Dogmata dar.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren und Formulierungen bereitzustellen, um signifikante klinische Probleme im Stand der Technik zu behandeln. Die gegenwärtige medizinische Praxis konzentriert sich auf die Behandlung von Individuen, die hohe Level an cardiovaskulären Risikofaktoren tragen, wie beispielsweise einen hohen Blutdruck, hohe Serum-Lipid-Level und hohe Serum-Homocysteinlevel, und zwar durch Behandlung dieser abnormalen Faktoren mit verschiedenen Pharmazeutika. Die vorliegende Erfindung zeigt, dass diese Praxis ineffizient ist, da ein extrem hoher Anteil der Bevölkerung das Risiko zur Entwicklung von oder sogar dem Sterben an cardiovaskulären Krankheiten trägt, obgleich sie normale Level besitzen oder obgleich sie gar nicht wissen, dass ihre Level über den Normalwerten liegen. Durch den Ansatz der Reduzierung dieser Level in allen Patienten kann eine bedeutende Verbesserung in der allgemeinen Gesundheit der Weltbevölkerung erzielt werden.
Kombinierte Arzneimitteltherapien für die Behandlung der Risikofaktoren cardiovaskulärer Krankheiten sind bekannt. Die einzelnen aktiven Prinzipien, die zur Behandlung der Risikofaktoren unabhängig voneinander verwendet werden, sind hinreichend bekannt und werden gelegentlich in Kombination verwendet. So wird beispielsweise bei der Behandlung von Bluthochdruck, wenn ein Individuum nicht auf eine bestimmte Klasse von blutdrucksenkenden aktiven Prinzipien reagiert, die Dosis dieses Arzneimittel auf eine höhere Dosis erhöht werden, und wenn diese Maßnahme immer noch nicht zu der benötigten Blutdruckreduktion führt, kann ein zweiter blutdrucksenkender aktiver Wirkstoff in Kombination damit verabreicht werden. In diesem klinischen Szenario kann natürlich die Verfügbarkeit einer einzelnen Formulierung, die zwei blutdrucksenkende Wirkstoffe enthält, nicht brauchbar sein, da bei der gesamten klinischen Prozedur eine sorgfältige Dosis Anpassung als Reaktion auf den Zustand des Patienten notwendig ist. Erst kürzlich wurde bei der klinischen Praxis damit begonnen, Personen mit abnormal hohem Blutdruck mit zwei unterschiedlichen blutdrucksenkenden Arzneimittel in Kombination miteinander bei einigen Fällen zu behandeln.
Es wurde auch gefordert, aktive Wirkstoffe gegen unterschiedliche Risikofaktoren in einer einzelnen Formulierung zu verabreichen. In der WO-A-97/38694 (Merck & Co., Inc.) wird beispielsweise ein Lipid-reduzierendes Arzneimittel, nämlich der Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reductase (HMG-CoA RI – ein Statin), zusammen mit Folsäure (ein Homocysteinreduzierendes Arzneimittel) formuliert, um eine kombinierte Formulierung herzustellen, die für die Zustimmung des Patienten angenehm ist, da es mit dieser relativ einfach ist, die kleine Menge an der notwendigen Folsäure zu einer existierenden täglichen HMG-CoA RI-Einheitsdosierungsform hinzuzufügen. Die WO-A-97/38694 offenbart keinen zusätzlichen physiologischen Vorteil der Kombination, noch legt sie diesen nahe. Die WO-A-97/38694 schlägt sehr allgemein vor, dass andere aktive Stoffe hinzugefügt werden können, und listet einen großen und vielfältigen Bereich aktiver Wirkstoffe ohne Spezifität oder Indikation deren beabsichtigten Zweckes auf. Was bedeutend ist, ist, dass es keine Indikation zur Verabreichung einer kombinierten Formulierung an Individuen gibt, ohne die Messung – oder wenn gemessen – ohne Berücksichtigung des Levels – irgendeines der Risikofaktoren, die mit cardiovaskulären Krankheiten verbunden sind. Die WO-A-98/11896 (Merck & Co., Inc.) offenbart Ähnliches, wobei eine Kombination einer HMG-CoA RI mit einem Inhibitor der Plättchenaggregation vorgeschlagen wird. Weder die Überlegungen für diese Kombination noch eine Indikation des Vorteils wird offenbart. Die WO-A-98/29690 (Bristol-Myers Squibb Company) offenbart Kombinationen aus Folsäure (mit oder ohne Vitamin B12), zusammen mit einem Wirkstoff, der dazu ausgewählt ist, das Hirngefäßsystem zu erweitern, wobei dieser Wirkstoff bei einigen Auswahlen ein Arzneimittel ist, das auch als blutdrucksenkender Wirkstoff im Einsatz ist. Jedoch gibt es kritische Unterschiede gegenüber der vorliegenden Erfindung. Die Arzneimittel werden als gefäßerweiternde Wirkstoffe ausgewählt, und nicht weil sie den Blutdruck senken. Die Folsäure wird nur bei Personen mit der frühen Alzheimer-Krankheit eingesetzt, nicht bei der Gesamtbevölkerung, und nur bei solchen Personen mit hohem Homocystein, und nicht bei allen solcher Personen. Die Kombination wird nicht als eine einzelne Präparation-Formulierung spezifiziert. Spaulding et al., Circulation (1998), 98(8), (757-765) beschreiben klinische Studien über die Verabreichung von Aspirin und verschiedenen ACE-Inhibitoren an Patienten mit ischämischer Herzerkrankung, welche ein chronisches Herzversagen verursacht. Auch hier gibt es wieder kritische Unterschiede zu der vorliegenden Erfindung. Der ACE-Inhibitor wird dazu eingesetzt, das Herzversagen zu kontrollieren, und nicht ein wiederauftretenden Myocardinfarkt oder andere wiederauftretende ischämische Ereignisse zu verhindern; daher gibt es auch keine Offenbarung bezüglich der Synergie mit dem Aspirin. Die Kombination soll lediglich bei Patienten mit Herzversagen eingesetzt werden, nicht bei der allgemeinen Bevölkerung. Die Kombination ist nicht als eine einzelne Präparation-Formulierung spezifiziert. Forbes et al. Semin. Thromb. Hemostasis (1999), 25. Ergänzungsband, 55-59 beschreiben Kombinationen aus einem oder mehrerer zweier getrennten Arten an blutdrucksenkenden Wirkstoffen mit einem Inhibitor der Plättchenaggregation bei Studien an Patienten, die bereits eine periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Herzkranzgefäßkrankheiten zeigen. Aus der Studie wurde geschlossen, dass die Co-Verabreichung des Plättchenaggregations-Wirkstoffs nicht mit der Kontrolle des Bluthochdrucks oder der Angina wechselwirkte. Auch hier sind wiederum kritische Unterschiede zu der vorliegenden Erfindung zu erkennen. Der Calciumkanalblocker sollte dazu eingesetzt werden, den Blutdruck nur bei Patienten zu senken, die als Patienten mit besonders hohem Blutdruck (Hypertension) ausgewählt waren, und der Betablocker sollte dazu eingesetzt werden, um entweder den Bluthochdruck auf die gleiche Art und Weise zu behandeln, oder aber um Angina zu behandeln (also um das Auftreten des Schmerzes zu reduzieren). Die Kombination sollte lediglich bei Personen mit peripherer Arterienerkrankung oder Herzkranzgefäßkrankheit eingesetzt werden, nicht bei der allgemeinen Bevölkerung. Die Kombination ist darüber hinaus nicht als eine einzelne Präparations-Formulierung spezifiziert.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Reduzierung des Risikos cardiovaskulärer Krankheiten bereitgestellt, welches die gleichzeitige, getrennte, oder aufeinander folgende Verabreichung aktiver Inhaltsstoffe aus mindestens zwei der vorliegenden drei Kategorien aufweist:

i) mindestens ein blutdrucksenkender Wirkstoff,
ii) mindestens ein Lipid-regulierender Wirkstoff, und
iii) mindestens ein Serum-Homocystein-senkender Wirkstoff,

Alternativ wird ein Verfahren zur Reduktion des Risikos einer cardiovaskulären Krankheit bereitgestellt, welches die gleichzeitige, getrennte, oder aufeinander folgende Verabreichung von zumindest einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und zumindest einem aktiven Stoff auf mindestens einen der folgenden zwei Kategorien aufweist:

i) zumindest ein Lipid-regulierender Wirkstoff,
ii) zumindest ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins,

Der Ausdruck „cardiovaskuläre Krankheit", wie er hierin verwendet wird, bedeutet jede atheromatöse arterielle Krankheit, jedes nicht-syphilitische arterielle Aneurysma sowie jede cerebrale und subarachnoide Blutung. Das cardiovaskuläre System umfasst das gesamte Körpergefäßsystem einschließlich des Herzens selber. Daher schließt der Begriff „cardiovaskuläre Krankheit" die ischämische Herzerkrankung (IHD), Angina pectoris, die Herzkranzgefäßkrankheit, den Herzinfarkt, transiente ischämische Anfälle, cerebrovaskuläre Krankheiten, Bluthochdruck-Krankheiten, Aorten-Aneurysma, periphere arterielle Krankheiten und retinale arterielle Krankheiten mit ein, ist jedoch nicht hierauf begrenzt.
Die physiologischen Effekte der blutdrucksenkenden Wirkstoffe, der Lipid-regulierenden Wirkstoffe, der Wirkstoffe zur Änderung der Plättchenfunktion sowie die Wirkstoffe zur Absenkung des Serum-Homocysteins bei der Reduzierung des Risikos einer kardiovaskulären Krankheit, sind nachweislich unabhängig voneinander. Die Erkenntnis des kombinierten Effekts der Verwendung dieser vier unterschiedlichen Arzneimittelkategorien zusammen, ist daher neu. Mit den bevorzugten Dosierungen dieser Arzneimittel ist die Prävalenz des Verhältnisses von Vorteil zu Gefahr, d.h. das Verhältnis der Reduktion im Auftreten einer cardiovaskulären Krankheit zu der Prävalenz der nachteiligen Effekte der Arzneimittel, hoch. Die Einschätzung des präventiven Effekts der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung und deren Anwendung in einem präventiven Ansatz ist neu. Tatsächlich steht die Strategie der präventiven Behandlung einer Person in der allgemeinen Bevölkerung, die lediglich auf Basis ihres Alters und Geschlechts ausgesucht wurde, gegen eine cardiovaskuläre Krankheit im Gegensatz zu den gegenwärtigen Strategien zur Reduzierung des Auftretens cardiovaskulärer Krankheiten, welche darauf basiert, dass nur dann eingegriffen wird, wenn einer oder mehrere Risikofaktoren hoch sind.
Es ist von bedeutender Signifikanz für die vorliegende Erfindung, dass das Verfahren an einem Individuum eingesetzt wird, ohne einen oder mehrerer der Risikofaktoren einer cardiovaskulären Krankheit zu messen, oder aber, wenn gemessen wird, ohne Berücksichtigung deren Level. Wie bereits oben diskutiert, zeigen nur 5-10 % der Bevölkerung Werte irgendeines der Risikofaktoren einer cardiovaskulären Krankheit, die hinreichend hoch sind, um eine Arzneimittelbehandlung unter der gegenwärtigen klinischen Praxis zu gewährleisten, jedoch sterben 37 % der Bevölkerung an einer cardiovaskulären Krankheit. Das Bemühen, dass bei dem Behandeln dieser Patienten, die besonders hohe Risikofaktor-Werte besitzen, mit eingeschlossen ist, also die medizinische Analyse, die Zeit des Arztes, die Entwicklung von Behandlungsprogrammen, etc., übersteigt bei weitem die einfache, hier vorgeschlagene Lösung zur Reduzierung der Risikofaktoren in allen Personen überhalb einem bestimmten Alter.
Die Korrelation zwischen Alter und dem Risiko einer cardiovaskulären Krankheit ist sehr stark, wie hierin in 6 gezeigt. Es ist stärker als das Verhältnis mit den Risikofaktoren des Blutdrucks, des Serum-Cholesterins und des Serum-Homocysteins. Die in 6 gezeigten Daten zeigen, dass es möglich ist, einen Grenzwert für eine Routinebehandlung zu bestimmen, der unabhängig von dem Bedarf jedes Einzelnen sein kann, zeitaufwändige und kostspielige Tests mitzumachen.
Das Verfahren wird vorzugsweise an einem Individuum überhalb eines vorbestimmten Alters durchgeführt, beispielsweise an einem Individuum überhalb eines vorbestimmten Alters durchgeführt, beispielsweise an einem Individuum, das keine klinischen Symptome einer cardiovaskulären Krankheit haben kann, wobei das einzige Kriterium ist, dass er oder sie über einen bestimmten Alter ist. Das vorbestimmte Alter wird von Bevölkerung zu Bevölkerung variieren, gemäß dem Auftreten der cardiovaskulären Krankheit oder gemäß der Altersverteilung der Fälle (welche an den Ernährungsmustern, vom Rauchen und von anderen Faktoren abhängt). Das vorbestimmte Alter kann einfach durch Bestimmung des Alters bestimmt werden, über welchem 95 % der Todesfälle von einer ischämischen Herzerkrankung oder einem Herzinfarkt herrühren. Typischerweise ist das vorbestimmte Alter von 45 bis 65. Das Alter, bei welchem 5 % aller Todesfälle von Herzerkrankungen und Herzinfarkten in England und Wales herrühren, ist über 55 für Männer und über 65 für Frauen. Daher wird das Verfahren vorzugsweise an einem Individuum über dem Alter von 55 bei Männer und über dem Alter bei 65 bei Frauen angewandt, basierend auf den Sterblichkeitsraten von England und Wales, wobei in anderen europäischen Ländern das vorbestimmte Alter ähnlich sein wird. Alternativ kann aus Einfachheitsgründen ein einzelnes Alter vorzugsweise von 45 bis 65, beispielsweise über 55 sowohl für Männer und Frauen verwendet werden.
Alternativ kann das Verfahren verwendet werden, wenn das jährliche Risiko einer ischämischen Herzkrankheit und eines Herzinfarkts eines Individuums, berechnet ausgehend von dessen Alter, Geschlecht und messbaren Risikofaktoren, einschließlich Blutdruck, Serum-Cholesterin, Serum-Homocystein und die Rauschanamnese, einen vorbestimmten Wert überschreitet (wie beispielsweise 2 % Pro Jahr). Das vorbestimmte Alter kann unter Verwendung bekannter statistischer Analysen bestimmt werden, die auf Daten basieren, welche von den Bevölkerungen gewonnen werden, zu welcher das Individuum zählt. Das Verfahren wird vorzugsweise bei Individuen in Bevölkerungen über dem Alter des Geschlechts angewandt, über welches 95 % der Todesfälle auf eine ischämische Herzerkrankung oder einen Herzinfarkt. zurückzuführen ist.
Das Verfahren kann auch bei einem Individuum angewandt werden, bei welchem zuvor die klinischen Symptome einer cardiovaskulären Krankheit diagnostiziert wurden, egal welchen Alters.
Wenngleich die aktiven Prinzipien gleichzeitig, getrennt, oder aufeinander folgend verabreicht werden können, so werden die aktiven Inhaltsstoffe vorzugsweise gleichzeitig in einer einzelnen Dosierungsform verabreicht. Dies stellt einen weiteren großen Schritt weg von der klinischen Praxis dar. Die gegenwärtige Praxis ist es, eine Behandlung (mit der Ausnahme von Aspirin) anzubieten, wenn der Wert eines bestimmten Risikofaktors besonders hoch ist, und anschließen den Risikofaktor, der hoch ist, zu behandeln (auch wenn das Risiko der Krankheit hoch sein kann und dies zu einer Senkung aller Risikofaktoren führen würde).
Bezüglich aller aktiven Wirkstoffe, wird die Dosierung derart ausgewählt, dass die Reduktion des Risikos einer cardiovaskulären Krankheit reduziert wird, wobei gleichzeitig unerwünschte Nebenwirkungen minimiert werden, Die Dosis wird von dem jeweils in Frage kommenden Wirkstoff abhängen. Die bevorzugten Dosen werden dahingehend berechnet, dass sie einen Level aufweisen, mit dem das Verhältnis von Vorteil gegenüber Gefahr optimiert werden kann, d.h. das Verhältnis der Reduktion des Risikos einer cardiovaskulären Krankheit gegenüber dem Risiko der Nebeneffekte des zu verabreichenden Wirkstoffs. Diese Optimierung liegt im Bereich des Fachmanns, der auf geeignete experimentelle Studien zurückgreifen kann. Die am meisten bevorzugtesten Dosierungen für die Lipid-regulierenden Wirkstoffe liegen innerhalb des therapeutischen Bereichs, der im Britischen Nationalen Arzneibuch (British National Formulary) März 2000 (siehe Tabelle 2) empfohlen wird. Die am meisten bevorzugten Dosen für die Wirkstoffe zur Änderung der Plättchenfunktion, sind am unteren Ende des therapeutischen Bereichs, der in dem Britischen Nationalen Arzneibuch (British National Formulary) März 2000 (siehe Tabelle 2) empfohlen wird (beispielsweise ungefähr 75 mg/Tag Aspirin). Die am meisten bevorzugten Dosen für die blutdrucksenkenden Wirkstoffe sind die Hälfte der Dosen am unseren Bereich des therapeutischen Bereiches, der in dem Britischen Nationalen Arzneibuch (British National Formulary) März 2000 empfohlen wird (siehe Tabelle ). Die am meisten bevorzugte Dosis für die Folsäure ist ungefähr 0,8 mg/Tag.
Tabelle 2
Bei Arzneimitteln, die zur Absenkung des Blutdrucks verwendet werden, liegt die Dosierung eines Wirkstoffes unter der niedrigeren therapeutischen Dosierung für die Indikation des Wirkstoffes. Der Ausdruck „therapeutische Dosierung", wie er hierin verwendet wird, soll sich auf die üblich verwendete Dosis bei der klinischen Praxis zur Behandlung hoher Level an Risikofaktoren oder zur Behandlung cardiovaskulärer Krankheiten durch getrennte Wirkstoffe bedeuten. Die bevorzugtesten Dosen für die blutdrucksenkenden Wirkstoffe sind die Hälfte der Dosen am unteren Ende des therapeutischen Bereichs, der im Britischen Nationalen Arzneibuch, März 2000, empfohlen wird. Der Grund hierfür liegt darin, dass der therapeutische Nutzen der Kombination der Wirkstoffe maximiert werden soll, während gleichzeitig die Risiken der Nebenwirkungen der einzelnen Inhaltsstoffe minimiert werden sollen. Eine Analyse von kontrollierten Studien mit zufälligem Placeboeinsatz einzelner Arzneimittel (in den Referenzen angegebenen) zeigt, dass mit der Hälfte der gegenwärtigen empfohlenen Dosis die Reduktion im Blutdruck lediglich um 20 % niedriger ist als mit der ganzen empfohlenen Dosis, während die Reduktion in den Nebenwirkungen viel größer ist. Die Dosis eines blutdrucksenkenden Wirkstoffs ist am bevorzugtesten ungefähr die Hälfte der empfohlenen Dosis (oder, wenn ein Dosis-Bereich angegeben ist, die Hälfte der empfohlenen Dosis am unteren Ende des empfohlenen therapeutischen Bereichs) für den blutdrucksenkenden Wirkstoff.
Der blutdrucksenkende Wirkstoff ist vorzugsweise ein Diuretikum, ein Betablocker, ein ACE-Inhibitor, ein Antagonist des Angiotensin-II-Rezeptors, ein gefäßerweiterndes antihypertensives Arzneimittel, und/oder ein Calciumkanalblocker. Es ist noch bevorzugter, wenn der blutdrucksenkende Wirkstoff ein Diuretikum und/oder ein Betablocker und/oder ein ACE-Inhibitor ist.
Das Diuretikum ist vorzugsweise ein Thiazid oder Thiadzidähnliches Diuretikum. Das Thiazid oder Thiazid-ähnliche Diuretikum ist vorzugsweise Hydrochlorthiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Metolazon, Cyclopenthiazid, Polythiazid, Mefrusid oder Xipamid. Am bevorzugtesten ist das Thiazid oder Thiazid-ähnliche Diuretikum Hydrochlorthiazid. Thiazid oder Thiazid-ähnliche Diuretika sind im Abschnitt 2.2.1 des Britischen Nationalen Arzneibuchs, März 2000, aufgeführt, sowie in anderen ähnlichen nationalen Arzneimittelbüchern oder Pharmaziehandbüchern, wie beispielsweise dem „Physicians Desk Reference" (PDR) und „Martindale: The Extra Pharmacopoeia" (Reynolds JEF (Herausgeber), London, Royal Pharmaceutical Society, 1996). Das Hydrochlorthiazid wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 2,5 mg bis ungefähr 62,5 mg pro Tag verabreicht; das Hydrochlorthiazid wird bevorzugter in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 37,5 mg pro Tag verabreicht; am bevorzugtesten wird Hydrochlorthiazid in einer Menge von ungefähr 12,5 mg pro Tag verabreicht.
Der Betablocker ist vorzugsweise ein Antagonist des ß₁-selektiven Adrenalinrezeptors; der Antagonist des ß₁-selektiven Adrenalinrezeptors ist vorzugsweise Atenolol, Bisoprolol, Betaxolol, Metoprolol, Celiprolol oder Acebutolol. Alternativ ist der Betablocker ein Antagonist des nicht-selektiven Beta-Adrenalinrezeptors. Der Antagonist des nicht-selektiven Beta-Adrenalinrezeptors ist vorzugsweise Pindolol, Propanolol, Oxprenolol, Sotalol, Timolol oder Nadolol. Alternativ ist der Betablocker ein Arzneimittel mit einer kombinierten β- und α-Adrenalinrezeptor-blockierenden Wirkung; dieses Arzneimittel ist vorzugsweise Carvedilol oder Labetolol. Am bevorzugtesten ist es, wenn der Betablocker Atenolol ist. Die Betablocker sind in Abschnitt 2.4 des Britischen Nationalen Arzneibuchs, März 2000, aufgeführt und sind auch in anderen ähnlichen nationalen Arzneimittelbüchern oder Pharmaziehandbüchern zu finden. Das Atenolol wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 125 mg pro Tag verabreicht; noch bevorzugter wird Atenolol in einer Menge von ungefähr 10 mg bis ungefähr 75 mg pro Tag verabreicht, und am bevorzugtesten ist es, wenn Atenolol in einer Menge von 25 mg pro Tag verabreicht wird.
Der ACE-Inhibitor ist vorzugsweise Enalapril, Perindopril, Captopril, Cilazapril, Trandolapril, Fosinopril, Quinapril, Lisinopril, Ramipril, oder Moexipril. Am bevorzugtesten ist es, wenn der ACE-Inhibitor Enalapril ist. Die ACE-Inhibitoren sind im Abschnitt 2.5.5.1 des Britischen Nationalen Arzneibuchs, März 2000, aufgeführt sowie in anderen ähnlichen nationalen Arzneimittelhandbüchern oder Pharmaziehandbüchern. Das Enalapril wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 1 mg bis ungefähr 25 mg pro Tag verabreicht, noch bevorzugter ist es, wenn das Enalapril in einer Menge von ungefähr 1,5 mg bis ungefähr 15 mg pro Tag verabreicht wird; am bevorzugtesten ist es, wenn das Enalapril in einer Menge von ungefähr 5 mg pro Tag verabreicht wird.
Der Antagonist des Angiotensin-II-Rezeptors ist vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan oder Telmisartan. Noch bevorzugter ist es, wenn der Antagonist des Angiotensin-II-Rezeptors Losartan ist. Die Antagonisten des Angiotensin-II-Rezeptors sind im Abschnitt 2.5.5.2 des Britischen Nationalen Arzneibuchs, März 2000, aufgeführt, sowie in anderen ähnlichen nationalen Arznei- oder Pharmaziehandbüchern. Das Losartan wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 125 mg verabreicht; dabei ist bevorzugter, wenn Losartan in einer Menge von ungefähr 10 mg bis ungefähr 75 mg pro Tag verabreicht wird; und es ist am bevorzugtesten, wenn Losartan in einer Menge von 25 mg pro Tag verabreicht wird.
Das gefäßerweiternde antihypertensive Arzneimittel ist vorzugsweise Hydralazin. Gefäßerweiternde antihypertensive Arzneimittel sind im Abschnitt 2.5.1 des Britischen Nationalen Arzneibuchs, März 2000, aufgeführt, sowie in anderen ähnlichen nationalen Arznei- und Pharmaziehandbüchern. Das Hydralazin wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 2,5 mg bis ungefähr 62,5 mg pro Tag verabreicht; noch bevorzugter wird das Hydralazin in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 37,5 mg pro Tag verabreicht; am bevorzugtesten wird das Hydralazin in einer Menge von ungefähr 12,5 mg pro Tag verabreicht.
Der Calciumkanalblocker ist vorzugsweise Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin oder Nisoldipin. Noch bevorzugter ist der Calciumkanalblocker Amlodipin. Die Calciumkanalblocker sind im Abschnitt 2.6.2 des Britischen Nationalen Arzneibuchs, März 2000, aufgeführt, sowie in anderen ähnlichen nationalen Arzneimittel- oder Pharmaziehandbüchern. Das Amlodipin wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 12,5 mg pro Tag verabreicht; noch bevorzugter wird das Amlodipin in einer Menge von ungefähr 0,8 mg bis ungefähr 7,5 mg pro Tag verabreicht und am bevorzugtesten wird das Amlodipin in einer Menge von ungefähr 2,5 mg pro Tag verabreicht. Das Amlodipin wird vorzugsweise als Maleat oder Besilat verabreicht.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung weist vorzugsweise mehr als einen blutdrucksenkenden Stoff auf. Noch bevorzugter weist die Formulierung zwei blutdrucksenkende Wirkstoffe auf. Am bevorzugtesten weist die Formulierung drei blutdruckabsenkende Wirkstoffe auf. Die blutdrucksenkenden Mittel werden vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Diuretikum, einem Betablocker, einem ACE-Inhibitor, einem Antagonisten des Angiotensin-II-Rezeptors und einem Calciumkanalblocker. Noch bevorzugter wird der blutdrucksenkende Wirkstoff unabhängig voneinander ausgewählt sein aus einem Diuretikum, einem-Betablocker und einem ACE-Inhibitor.
Das Lipid-regulierende Agens ist vorzugsweise ein 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A (HMG CoA)-Reduktaseinhibitor, auch als Statin bezeichnet. Das Statin ist vorzugsweise Atorvastatin, Simvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin oder Pravastatin. Noch bevorzugter ist das Statin Atorvastatin oder Simvastatin. Am bevorzugtesten ist das Statin Atorvastatin. Lipid-regulierende Arzneimittel sind im Abschnitt 2.12 des Britischen Nationalen Arzneibuchs, März 2000, aufgeführt sowie auch in anderen ähnlichen nationalen Arzneimittel- oder Pharmaziehandbüchern. Das Atorvastatin wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 2 mg bis ungefähr 50 mg pro Tag verabreicht, noch bevorzugter wird das Atorvastatin in einer Menge von ungefähr 3 mg bis ungefähr 30 mg pro Tag verabreicht; am bevorzugtesten wird das Atorvastatin in einer Menge von ungefähr 10 mg pro Tag verabreicht. Das Simvastatin wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 2 mg bis ungefähr 60 mg pro Tag verabreicht; noch bevorzugter wird das Atorvastatin in einer Menge von ungefähr 3 mg bis ungefähr 40 mg pro Tag verabreicht; am bevorzugtesten wird das Atorvastatin in einer Menge von ungefähr 10 mg bis ungefähr 20 mg pro Tag verabreicht.
Der Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion ist vorzugsweise Aspirin, Ticlopidin, Dipyridamol, Clopidogrel oder ein Glycoprotein IIb/IIIa-Rezeptor-Inhibitor, wie beispielsweise abciximab, oder ein nicht-steroides entzündungshemmendes Arzneimittel, wie beispielsweise Ibuprofen. Noch bevorzugter ist der Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion Aspirin. Wirkstoffe zur Änderung der Plättchenfunktion sind im Abschnitt 2.9 des Britischen Nationalen Arzneibuchs, März 2000, aufgeführt, sowie auch in anderen ähnlichen nationalen Arzneimittel- oder Pharmaziehandbüchern. Nicht-steroide, entzündungshemmende Arzneimittel sind im Abschnitt 10.1.1 des Britischen Nationalen Arzneibuchs, März 2000, aufgeführt, sowie in anderen ähnlichen nationalen Arzneimittel- oder Pharmaziehandbüchern. Das Aspirin wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 15 mg bis ungefähr 500 mg pro Tag verabreicht, noch bevorzugter wird das Aspirin in einer Menge von ungefähr 25 mg bis ungefähr 250 mg pro Tag verabreicht; am bevorzugtesten wird das Aspirin in einer Menge von ungefähr 75 mg pro Tag verabreicht.
Der Wirkstoff zur Absenkung des Serum-Homocysteins ist vorzugsweise Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12, oder eine Kombination auf zweien oder dreien von diesen. Am bevorzugtesten ist der Wirkstoff zur Absenkung des Serum-Homocysteins Folsäure. Die Folsäure wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,2 mg bis ungefähr 4 mg pro Tag verabreicht; noch bevorzugter wird die Folsäure in einer Menge von ungefähr 0,4 mg bis ungefähr 2 mg pro Tag verabreicht; am bevorzugtesten wird die Folsäure in einer Menge von ungefähr 0,8 mg pro Tag verabreicht.
Am bevorzugtesten weist die im Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Formulierung Folgendes auf:

i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol, und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkenden Wirkstoff,
ii) ungefähr 10 mg Atorvastatin als Lipid-regulierenden Wirkstoff,
iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Absenkung des Serum-Homocysteins.

Alternativ weist die im Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Formulierung Folgendes auf:

i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol, und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe,
ii) ungefähr 10-20 mg Simvastatin als Lipid-regulierenden Wirkstoff,
iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Absenkung des Serum-Homocysteins.

Alternativ weist die in dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Formulierung Folgendes auf:

i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol, und ungefähr 2,5 mg Amlodipinmaleat als blutdrucksenkende Wirkstoffe,
ii) ungefähr 10-20 mg Simvastatin als Lipid-regulierenden Wirkstoff,
iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins.

i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 2,5 mg Amlodipinmaleat und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe,
ii) ungefähr 10-20 mg Simvastatin als Lipid-regulierenden Wirkstoff,
iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins.

Wahlweise weist das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ferner einen Wirkstoff aus der fünften Kategorie auf, welche Antioxidationsmittel aufweist. Vorzugsweise ist das Antioxidationsmittel Vitamin E.
Die Wirkstoffe werden vorzugsweise einem Patienten oral verabreicht.
Die Verwendung der Formulierung kann das Risiko cardiovaskulärer Krankheiten um mindestens 80 % reduzieren. Die Verwendung der Formulierung reduziert das Risiko cardiovaskulärer Krankheiten vorzugsweise um mindestens 50 %, noch bevorzugter reduziert die Verwendung der Formulierung das Risiko einer cardiovaskulären Krankheit um mindestens 60 %, noch bevorzugter reduziert die Verwendung der Formulierung das Risiko cardiovaskulärer Krankheiten um mindestens 70 % und am bevorzugtesten reduziert die Verwendung der Formulierung das Risiko cardiovaskulärer Krankheiten um mindestens 80 %.
Die Erfindung stellt ferner Formulierungen zur Verwendung in der Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen bereit.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Formulierung bereitgestellt, welche zumindest zwei blutdrucksenkende Wirkstoff e aufweist, von denen jedes aus Wirkstoffen mit unterschiedlichen physiologischen Wirkungsmechanismen ausgewählt ist, wobei diese ausgewählt sind aus einem Diuretikum, einem Betablocker, einem Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE), einem Antagonisten des Angiotensin-II-Rezeptors und einem Calciumkanalblocker, sowie einen Wirkstoff von mindestens zwei der folgenden drei Kategorien:

i) mindestens ein Lipid-regulierender Wirkstoff,
ii) mindestens ein Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iii) mindestens ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins.

Die physiologische Wirkungsweise, wie der Ausdruck hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Art und Weise, auf welche ein Wirkstoff seine Aktivität auf den Körper eines Patienten ausübt.
Die gegenwärtige klinische Praxis ist es, einzelne Risikofaktoren so zu behandeln, wie sie in einer bestimmten Person auftreten. Daher werden unter der gegenwärtigen klinischen Praxis Individuen, die klinische Risikofaktoren cardiovaskulärer Krankheiten aufweisen, dahingehend behandelt, dass die Risikofaktoren (also beispielsweise der Blutdruck oder der Lipid-Level) auf die sog. Normalwerte zurückgehen, jedoch nicht niedriger, und zwar durch die Anwendung von einem vieler Wirkstoffe, die im Stand der Technik bekannt sind.
Die Formulierung beinhaltet vorzugsweise Wirkstoffe aus zwei der drei Kategorien i), ii) und iii). Noch bevorzugter beinhaltet die Formulierung Wirkstoffe aus den Kategorien i) und ii). Am bevorzugtesten weist die Formulierung Wirkstoffe aus allen drei Kategorien i), ii), iii) auf. Wahlweise weist die Formulierung mehr als einen Wirkstoff aus einem oder mehreren der drei Kategorien auf.
Das Diuretikum, der Betablocker, der ACE-Inhibitor, der Antagonist des Angiotensin-II-Rezeptors und der Calciumkanalblocker sind vorzugsweise diejenigen, auf die weiter oben Bezug genommen wird, vorzugsweise in den ebenfalls weiter oben aufgeführten Dosen. Ähnlich sind der Lipid-regulierende Wirkstoff, der Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, sowie der Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins vorzugsweise diejenigen, auf die oben Bezug genommen wird, vorzugsweise in den weiter oben angegebenen Dosen.
Bei der gegenwärtigen klinischen Praxis zur Verwendung von blutdrucksenkenden Wirkstoffen würde eine solche Formulierung in beispielsweise einer einzelnen Dosierungsform als nicht nützlich betrachtet werden, und zwar unter Berücksichtigung der klinischen Praxis, dass nur dann ein zusätzlicher blutdrucksenkender Wirkstoff bereitgestellt wird, wenn ein erster blutdrucksenkender Wirkstoff, oder aber höchstens zwei solche Arzneimittel in Kombination, das gewünschte Absenken des Blutdrucks nicht erreichen können. Die vorliegenden Erfinder haben gezeigt, dass der Effekt unterschiedlicher Klassen der blutdrucksenkenden Wirkstoffe unabhängig voneinander wirken, weshalb Kombinationen aus zwei oder mehreren blutdrucksenkenden Wirkstoffen in einer einzelnen Dosis einen additiven Effekt bewirken, was die Effizienz deutlich erhöht. Darüber hinaus bedeutet die Verwendung von Lipid-regulierenden, die Plättchenfunktion ändernden und das Serum-Homocystein verändernden Wirkstoffen in Kombination mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen, um das Gesamtrisiko einer Person, an einer cardiovaskulären Krankheit zu erkranken, zu reduzieren, ein Schritt gegen die gewöhnliche klinische Praxis.
Es wird klar sein, dass die Bereitstellung einer Formulierung, bei welcher die Dosis eines blutdrucksenkenden Wirkstoffs unter der unteren therapeutischen Dosis für blutdrucksenkende Wirkstoffe liegt, ein Schritt gegen den Stand der Technik ist. Die untere therapeutische Dosis für einen vorgegebenen blutdrucksenkenden Wirkstoff kann durch den Fachmann durch Bezugnahme auf das Britische Nationale Arzneibuch, März 2000, sogleich bestimmt werden, welches im Land dieses Patents zum Zeitpunkt der Verfassung der Patentschrift in allgemeiner Verwendung ist.
Es wird ferner eine Formulierung bereitgestellt, welche Wirkstoffe von mindestens zwei der folgenden drei Kategorien aufweist:

i) mindestens ein blutdrucksenkender Wirkstoff
ii) mindestens ein Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iii) mindestens ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins,

Alternativ wird eine Formulierung bereitgestellt, die mindestens einen blutdrucksenkenden Wirkstoff und Wirkstoffe aus mindestens einen der folgenden drei Kategorien aufweist:

i) zumindest ein Lipid-regulierender Wirkstoff,
ii) zumindest ein Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iii) zumindest einen Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins,

Auch hier sind wiederum der blutdrucksenkende Wirkstoff, der Lipid-regulierende Wirkstoff, der Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion sowie der Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins, vorzugsweise diejenigen, auf die weiter oben Bezug genommen wird, vorzugsweise in den ebenfalls oben aufgeführten Dosen.
Bei einer bevorzugten Wirkungsweise bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Behandlung von Individuen, unabhängig von den Leveln irgendwelcher Risikofaktoren und ohne irgendwelche vorherigen Tests. Die Auswahl basiert vorzugsweise lediglich auf dem Alter, dem Geschlecht und der Anamnese existierender cardiovaskulärer Krankheiten einer Person. Bei dieser Art ist das Vermeiden von schädlichen Nebenwirkungen wichtig. Dementsprechend sollte die Formulierung eine niedrigere Menge an blutdrucksenkendem Wirkstoff als die normale klinische Dosis enthalten. Dies steht vollkommen im Gegensatz zum Stand der Technik, in welchem Formulierungen bereitgestellt werden, die Wirkstoffe mit oder im Bereich von einer therapeutischen Dosis enthalten.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Formulierung bereitgestellt, welche Wirkstoffe von mindestens drei der folgenden vier Kategorien aufweist:

i) mindestens ein blutdrucksenkender Wirkstoff,
ii) mindestens ein Lipid-regulierender Wirkstoff,
iii) mindestens ein Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iv) mindestens ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins.

Auch hier sind der blutdrucksenkende Wirkstoff, der Lipidregulierende Wirkstoff, der Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und der Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins vorzugsweise diejenigen, auf die weiter oben Bezug genommen wurde, vorzugsweise in den ebenfalls weiter oben angegebenen Dosen.
Die Formulierung enthält vorzugsweise eine Dosis eines blutdrucksenkenden Wirkstoffes, der ungefähr die Hälfte der empfohlenen Dosis am unteren Ende des empfohlenen therapeutischen Bereiches für den blutdrucksenkenden Wirkstoff liegt.
Die Formulierung weist am bevorzugtesten Folgendes auf:

i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe,
ii) ungefähr 10 mg Atorvastatin als Lipid-regulierender Wirkstoff,
iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins.

Alternativ weist die Formulierung Folgendes auf:

i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe,
ii) ungefähr 10-20 mg Simvastatin als Lipid-regulierender Wirkstoff,
iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins.

i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol und ungefähr 2,5 mg Amlodipinmaleat als blutdrucksenkende Wirkstoffe,
ii) ungefähr 10-20 mg Simvastatin als Lipid-regulierender Wirkstoff,
iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins.

i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 2,5 mg Amlodipinmaleat, und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe,
ii) ungefähr 10-20 mg Simvastatin als Lipid-regulierender Wirkstoff,
iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und
iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins.

In noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von Wirkstoffen aus zwei oder mehreren der folgenden drei Kategorien bereitgestellt:

i) mindestens ein blutdrucksenkender Wirkstoff,
ii) mindestens ein Lipid-regulierender Wirkstoff, und
iii) mindestens ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins,

Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann oral oder parenteral verabreicht werden, einschließlich intravenös, intramuskulär, subkutan, transdermal (einschließlich Pflastern), über den Luftweg (Aerosol), rektal oder topisch (einschließlich bukkal und sublingual). Die Formulierung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in einer Form bereitgestellt, die für eine orale Verabreichung geeignet ist. Für eine orale Verabreichung liegt die Formulierung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in Form einer Tablette, einer Kapsel, eine Pille, eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung oder einer Suspension vor.
Tabletten zur oralen Verwendung können die Komponenten, gemischt mit pharmazeutisch akzeptierbaren Arzneimittelträgern enthalten, wie beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, Aufschlussmittel, Bindungsstoffe, Schmierstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe. Geeignete inerte Verdünnungsmittel schließen Natrium- und Calciumcarbonat, Natrium- und Calciumphosphat sowie Lactose mit ein, während Maisstärke und Alginsäure geeignete zersetzende Stoffe sind. Bindungsstoffe können Stärke und Gelatine mit einschließen, während der Schmierstoff, falls er vorhanden ist, im Allgemeinen Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein wird. Die Tabletten können, falls erwünscht, mit einem Material beschichtet sein, wie beispielsweise Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methylmethacrylatpolymer, einer Polymermischung wie beispielsweise Eudragit^®, ein Cellulosederivat, Zein, Wachs oder ein ähnliches Material, oder irgendeine andere auflösbare Hülle, um die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern.
Kapseln zur oralen Verwendung schließen harte Gelatinekapseln mit ein, bei welchen die Komponenten mit einem festen Verdünnungsmittel gemischt werden, und weiche Gelatinekapseln, in welchem die Komponenten mit Wasser oder einem Öl, wie beispielsweise Erdnussöl, oder flüssigem Paraffin- oder Olivenöl gemischt werden. Die Komponenten können innerhalb einer Kapsel in Kompartimenten vorliegen, um einen Kontakt währen der Lagerung zu vermeiden.
Einer oder mehrere der Wirkstoffe ist vorzugsweise für den Darm-Trakt geeignet beschichtet, bevor er zur Tablettierung oder Einkapselung eingesetzt wird. Der Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, insbesondere Aspirin, besteht aus für die Absorption im Darm beschichteten Kügelchen oder Granulaten, bevor sie zur Tablettierung oder Verkapselung eingesetzt werden. Vorzugsweise ist die gesamte Tablette oder Kapsel zur Absorption im Darm beschichtet. Das zur Absorption im Darm vorgesehene Beschichtungsmaterial weist vorzugsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methylmethacrylatpolymer oder eine Polymermischung wie Eudragit^® auf.
Vorzugsweise ist einer oder mehrere der Wirkstoffe mit einer Beschichtung zur verzögerten Freisetzung beschichtet, und zwar vor der Tablettierung oder Verkapselung. Vorzugsweise besteht der Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, insbesondere Aspirin, aus Kügelchen, die mit einer verzögert-freisetzenden Beschichtung beschichtet sind, oder solchen Granulaten, und zwar vor der Tablettierung oder Verkapselung. Vorzugsweise ist die gesamte Tablette oder Kapsel mit einer Beschichtung zur verzögerten Freisetzung beschichtet. Vorzugsweise weist die Beschichtung zur verzögerten Freisetzung Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methylmethacrylatpolymer, eine Polymermischung wie beispielsweise Eudragit^®, ein Cellulosederivat, Zein, Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat auf.
Die Tablette mit verzögerter Freisetzung wird vorzugsweise aus einer Matrix gebildet, die Wachs oder ein ähnliches Material aufweist. Die Tablette mit verzögerter Freisetzung ist alternativ eine zersetzbare Tablette, die aus einem Cellulosederivat oder einem ähnlichen Material gebildet ist. Alternativ ist die Tablette mit verzögerter Freisetzung mit einer auflösbaren Hülle beschichtet.
Die erwünschte Dosis wird vorzugsweise einmal täglich dargereicht, jedoch kann sie auch als zwei, drei, vier oder weitere Unter-Dosen mit geeigneten Intervallen über den Tag hinweg, verabreicht werden. Die Wirkstoffe sind in der Tablette, Kapsel, Pille, dem Pulver, den Granulaten, der Lösung oder der Suspension vorzugsweise in Mengen vorhanden, die zur Verabreichung einmal, zweimal, oder dreimal pro Tag geeignet sind. Noch bevorzugter liegen die Wirkstoffe in der Tabletten, Kapsel, Pille, dem Pulver, den Granulaten, der Lösung oder Suspension in Mengen vor, die zur Verabreichung einmal pro Tag geeignet sind.
Alle bevorzugten Dosierungen sind dahingehend berechnet, dass sie bei Level liegen, mit welchen das Verhältnis des Nutzens gegenüber der Gefahr, d.h. also das Verhältnis der Reduktion des Risikos cardiovaskulärer Krankheiten gegenüber dem Risiko nachteiliger Effekte des verabreichten Wirkstoffes, optimieren.
Die Formulierung wird vorzugsweise als Arzneimittel eingesetzt. Noch bevorzugter wird die Formulierung als ein Medikament für die Prävention einer cardiovaskulären Krankheit eingesetzt. Am bevorzugtesten wird die Formulierung als ein Arzneimittel zur Prävention der ischämischen Herzerkrankung verwendet. Alternativ wird die Formulierung am bevorzugtesten als Arzneimittel zur Prävention eines Herzinfarkts oder eines transienten ischämischen Anfalls verwendet.
Die Formulierung wird vorzugsweise bei Männern und Frauen über einem bestimmten Alter für die Reduktion des Risikos cardiovaskulärer Krankheiten eingesetzt. Alternativ wird die Formulierung bei Männern und Frauen mit einem eingeschätzten Risiko cardiovaskulärer Krankheiten über einem bestimmten Level eingesetzt, wobei das Risiko durch die Messung der Risikofaktoren bestimmt wird, welche in Verbindung mit dem Alter und dem Geschlecht einer Person verwendet werden. Die Formulierung wird ferner bei Personen mit einer klinischen Anamnese bezüglich der Koronarherzkrankheit oder von cardiovaskulären Krankheiten verwendet, unabhängig vom Alter oder den Werten der Risikofaktoren.
Die Verwendung der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung reduziert das Risiko cardiovaskulärer Krankheiten vorzugsweise um mindestens 80 %.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention von cardiovaskulären Krankheiten bereit, vorzugsweise die Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention der ischämischen Herzerkrankung oder des Herzinfarkts. Das Arzneimittel wird vorzugsweise bei Männern und Frauen über einem bestimmten Alter zur Reduktion des Risikos cardiovaskulärer Krankheiten eingesetzt. Alternativ wird das Arzneimittel bei Männern und Frauen mit einem erhöhten Risiko cardiovaskulärer Krankheiten über einem bestimmten Level eingesetzt, wobei das Risiko durch die Messung der Risikofaktoren bestimmt wird, welche in Verbindung mit dem Alter und dem Geschlecht von Personen verwendet wird.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung bereit, welches die folgenden Schritte aufweist:

i) Mischen der zwei oder mehreren Wirkstoffe, ggf. mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptierbaren Träger, und
ii) Ausbilden der Mischung in eine Tablette, eine Kapsel, eine Pille, ein Pulver, Granulate, einer Lösung oder einer Suspension, die für die orale Verabreichung an einem Patienten geeignet sind.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, das das relative Risiko (95 % Konfidenzgrenze) eines Herzinfarkts im Verhältnis zum Blutdruck (Referenz 1) zeigt. Sowohl die vertikale als auch die horizontale Achse sind im logarithmischen Maßstab dargestellt.
2 ist ein Diagramm, das das relative Risiko (95 % Konfidenzgrenze) der ischämischen Herzerkrankung (IHD) im Verhältnis zum Blutdruck (Referenz 1) zeigt. Sowohl die vertikale als auch die horizontale Achse sind im logarithmischen Maßstab dargestellt.
3 ist ein Diagramm, das die Sterblichkeitsrate (95 % Konfidenzgrenze) ausgehend von der ischämischen Herzerkrankung im Verhältnis zum Serum-Cholesterin (Referenz 2) zeigt. Sowohl die vertikale als auch die horizontale Achse sind im logarithmischen Maßstab dargestellt.
4 ist ein Diagramm, das das relative Risiko (95 % Konfidenzgrenze) der ischämischen Herzerkrankung im Verhältnis zum Serum-Homocystein (Referenz 3) zeigt. Sowohl die vertikale als auch die horizontale Achse sind im logarithmischen Maßstab dargestellt.
5 ist ein Diagramm, das das relative Risiko (95 % Konfidenzgrenze) der ischämischen Herzerkrankung im Verhältnis zur Plättchenaggregation (Referenz 4) zeigt. Die vertikale Achse ist im logarithmischen Maßstab dargestellt.
6 ist ein Säulendiagramm, das die Todesfälle ausgehend von cardiovaskulären Krankheiten für Männer und Frauen über und unter dem Alter von 55 zeigt.
7 ist ein Diagramm, das die relativen Verteilungen des diastolischen Blutdrucks (in mmHg) in Personen, die als Folge eines Herzinfarkts starben, sowie in Personen des gleichen Alters, die nicht in Folge eines Herzinfarkts starben (wenn die falsch-positive Rate (FPR) 5 % ist, dann ist die Detektionsrate (DR) 15 %).
8 ist ein Diagramm, das die relativen Verteilungen des diastolischen Blutdrucks (in mmHg) in Personen zeigt, die als Folge der ischämischen Herzerkrankung sterben, sowie in Personen des gleichen Alters, die nicht als Folge der ischämischen Herzerkrankung sterben (wenn die falsch-positive Rate FPR) 5 % ist, dann ist die Detektionsrate (DR) 13 %).
9 ist ein Diagramm, das die relativen Verteilungen des Serum-Cholesterins (in mmol/l) in Personen zeigt, die als Folge einer ischämischen Herzerkrankung sterben, sowie in Personen des gleichen Alters, die nicht als Folge einer ischämischen Herzerkrankung sterben (wenn die falsch-positive Rate (FPR) 5 % ist, dann ist die Detektionsrate (DR) 15 %).
Für jeden der Faktoren, die sich auf das Risiko einer Herzerkrankung und eines Herzinfarkts auswirken, und die durch eine Arzneimitteltherapie vorteilhaft geändert werden können (Blutdruck, Serum-Cholesterin, Serum-Homocystein und Plättchenfunktion), sind die Beziehungen mit Herzerkrankung und Herzinfarkten kontinuierlich über den Wertebereich in westlichen Bevölkerungen. Je höher der Wert des Risikofaktors ist, desto größer ist das Risiko einer Herzerkrankung und eines Herzinfarkts; ein erhöhtes Risiko ist nicht auf Personen mit ungewöhnlich hohen Werten an Risikofaktoren beschränkt. Bezüglich jedem dieser Risikofaktoren wurde diese kontinuierliche Beziehung durch zwei Klassen an Erkenntnissen ermittelt.
Die erste Erkenntnis ist eine Reihe an epidemiologischen Studien, bei welchen Messungen bezüglich einer großen Anzahl von Personen durchgeführt wurden, und wobei die Werte der Risikofaktoren mit dem nachfolgenden Auftreten von Herzinfarkten und Herzanfällen korrelierten. Die 1 bis 5 zeigen fünf Datensets bezüglich der Beziehung zwischen den cardiovaskulären Risikofaktoren und dem Auftreten der ischämischen Herzerkrankung oder des Herzinfarkts (nämlich Blutdruck und Herzinfarkt, Blutdruck und ischämische Herzerkrankung, Serum-Cholesterin und ischämische Herzerkrankung, Serum-Homocystein und ischämische Herzerkrankung, Body-Mass-Index und ischämische Herzerkrankung). Die Daten stammen entweder aus einzelnen großen epidemiologischen Studien oder aus Studien, in welchen die Daten aus mehreren kleineren Studien kombiniert wurden (Referenzen 1 bis 4). Die untersuchten Bevölkerungen wurden in zwei Untergruppen aufgeteilt (fünf gleiche Untergruppen in drei der fünf gezeigten Beziehungen), und zwar entsprechend den eingeteilten Werten der Risikofaktoren, wie auf der horizontalen Achse gezeigt. Das Auftreten auf der vertikalen Achse ist in einem logarithmischen Maßstab (oder proportional) dargestellt. In jedem der Fälle ist die Beziehung durch eine gerade Linie hinreichend beschrieben, und in den 1 bis 4 sind die 95 %-Konfidenzintervalle auf jede dieser Schätzungen des Auftretens inkonsistent mit einer Beziehung, die bedeutend nicht-linear ist. Die lineare Beziehung zeigt an, dass eine Änderung in einem der Risikofaktoren von irgendeinem Punkt der Verteilung mit einer konstanten proportionalen Änderung im Risiko der Herzerkrankung und des Herzinfarkts verbunden ist.
Die zweite Klasse der Erkenntnisse stellt zufällige kontrollierte Studien dar, bei welchen Arzneimittel verabreicht wurden, um die Risikofaktoren abzusenken. Zufallsstudien haben gezeigt, dass Arzneimittel, die den Blutdruck senken, die gleiche proportionale Reduktion im Auftreten von Herzanfällen und Herzinfarkten produzieren, unabhängig davon, ob der Ausgangsblutdruck hoch oder durchschnittlich war (Referenz 5). Ähnlich zeigten Zufallsstudien, dass Arzneimittel, die das Serum-Cholesterin senken, die gleiche proportionale Reduktion im Auftreten von Herzanfällen und Herzinfarkten produzierten, unabhängig davon, ob die Ausgangskonzentration an Serum-Cholesterin hoch oder durchschnittlich war (Referenzen 6-7). Zufallsstudien haben auch gezeigt, dass Aspirin das Auftreten von Herzanfällen und Herzinfarkten sowohl bei Personen mit hohem als auch mit niedrigem Risiko reduziert (Referenz 8) (die Plättchenfunktion wurde in den Aspirin-Studien nicht gemessen). Bezüglich des Serum-Homocysteins sind noch keine Zufallsstudien verfügbar, jedoch sind Erkenntnisse über Personen mit unterschiedlichen genetischen Krankheiten verfügbar, bei welchen die Serum-Homocystein-Konzentration mit variierendem Ausmaß erhöht war; der Anstieg im Risiko cardiovaskulärer Krankheiten in unterschiedlichen Krankheiten entspricht dem Anstieg im Serum-Homocystein (Referenzen 3, 9).
Aufgrund dieser kontinuierlichen proportionalen Beziehung zwischen jedem dieser Risikofaktoren und dem Auftreten der ischämischen Herzerkrankung und des Herzinfarkts wäre es angemessen, alle vier dieser Faktoren in einer Person zu ändern, deren Risiko aus irgendeinem Grund hoch ist – beispielsweise ein besonders hoher Blutdruck, eine genetische Prädisposition (erkannt oder unerkannt), oder einfach mit ansteigendem Alter. Die Entscheidung, dass eine präventive Behandlung bei einem Individuum lohnenswert ist, sollte auf dem Gesamtrisikolevel der Person eines Herzanfalls oder eines Herzinfarkts basieren, und nicht auf dem Level eines bestimmten Risikofaktors. Aufgrund der konstanten proportionalen Beziehung, wird der Nutzen bei denjenigen größer sein, deren Risiken größer sind. Der bevorzugte Ansatz ist daher derjenige, all diese Wirkstoffe zu verwenden, um das Risiko in Personen zu senken, deren bestehendes Gesamtrisiko über einen bestimmten Level liegt. Es besteht ein Bedürfnis für eine Behandlungsstrategie und eine Formulierung, bei welcher die Nutzen all dieser kombiniert sind, während gleichzeitig das Auftreten von schädigenden Effekten minimiert wird (wodurch das Verhältnis Wirksamkeit zu Gefahr erhöht wird), und ferner besteht ein Bedürfnis dafür, dass die Formulierung für einen breiten Bereich von Individuen oberhalb einem bestimmten Risiko, einen starken cardiovaskulären Anfall zu erleiden, verfügbar ist.
Wie oben bemerkt, sind die klassischen cardiovaskulären Risikofaktoren (Blutdruck, Serum-Cholesterin, Serum-Homocystein) schlechte Screeningtests für die Unterscheidung zwischen Personen, die cardiovaskuläre Krankheiten entwickeln bzw. nicht entwickeln. Eine bessere Unterscheidungsdeterminante des Risikos ist das Alter: das Auftreten eines Myocardinfarkts und eines Herzinfarktes verdoppelt sich alle acht Jahre mit zunehmendem Alter. Im Gegensatz dazu, tritt eine Verdoppelung des Risikos über eine weite Spanne der Verteilungen der vier Risikofaktoren auf (Referenzen 3, 4, 11, 12) (ungefähr von 5. Hundertstel der Verteilungen bis zu dem 50sten, oder von dem 50sten bis zum 95sten). Ferner ist auch das Geschlecht eine wichtige Determinante des Risikos – das Auftreten bei Frauen mit irgendeinem Alter ist ungefähr gleich zu dem Auftreten in Männern, die zehn Jahre jünger sind. Jedoch ist die einzelne wichtigste Determinante des Risikos einer Person das Vorliegen einer bereits bestehenden Krankheit: bei einer Person, die bereits einen Herzanfall oder einen Herzinfarkt erlitten hat, ist beispielsweise das Risiko, an einer cardiovaskulären Krankheit zu sterben, 5 % pro Jahr, unabhängig vom Alter, Geschlecht oder den Werten der Risikofaktoren.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung erhält verschiedene Komponenten, die alle dazu ausgebildet sind, das Risiko cardiovaskulärer Krankheiten durch Veränderung unterschiedlicher prädisponierender Risikofaktoren zu reduzieren. Die Formulierung wird in Dosen hergestellt, die die Effizienz maximieren, und die die nachteiligen Effekte minimieren. Die Formulierungen werden vorzugsweise sämtlichen Personen überhalb einem bestimmten Alter oder einem Risikogrenzwert angeboten. Der Beginn der Behandlung könnte zunächst durch die Anamnese einer Person bezüglich existierender Krankheiten bestimmt werden: jede Person, die eine Anamnese bezüglich früherer Myocardinfarkte oder Angina besitzt, oder aber einen vorherigen Herzinfarkt oder einen transienten ischämischen Anfall, unabhängig vom Alter, Geschlecht, oder den Werten der Risikofaktoren, besäße ein hinreichendes Risiko, bei welchem die Einnahme der integrierten Formulierung empfohlen ist. Bei Personen ohne Anamnese vergangener Krankheiten, könnte der Beginn der Behandlung einfach durch das Alter und Geschlecht einer Person bestimmt werden, so dass alle Männer über einem bestimmten Alter (beispielsweise 55 Jahren) die integrierte Formulierung jeden Tag einnehmen würden, und Frauen könnten dieser gleichen Strategie folgen, jedoch mit einem älteren Alter beginnen (beispielsweise mit 65 Jahren). Alternativ könnte die Behandlung dann beginnen, wenn das jährliche Risiko einer Person für eine ischämische Herzerkrankung und einen Herzinfarkt, berechnet ausgehend von deren Alter, Geschlecht und leicht zu messenden Risikofaktoren (beispielsweise Rauchen, Blutdruck und Body-Mass-Index), über einem bestimmten Wert lag. Eine solche Strategie wäre bedeutend effektiver als die gegenwärtige Praxis der Verwendung pharmakologischer Wirkstoffe, die spezifisch für einen einzelnen Risikofaktor sind, und die lediglich bei Individuen mit hohen Werten dieser Risikofaktoren oder bei Individuen, die bereits einen gefährlichen cardiovaskulären Anfall erlitten haben, angewandt werden. Der vorgeschlagene Neuansatz berücksichtigt auch, was die gegenwärtige Praxis nicht tut, dass die Anamnese früherer cardiovaskulärer Krankheiten und – bei gesunden Personen – das Alter weitaus bessere diskriminatorische Maßnahmen eines hohen Risikos sind, als irgendeiner der cardiovaskulären Risikofaktoren.
In der Tabelle 3 sind die Risikofaktoren gezeigt, die durch jedes dieser Arzneimittel geändert werden, ferner die Menge, mit welcher jeder einzelne im Durchschnitt durch eine bevorzugte Dosierung geändert wird, sowie die resultierende erwartete Reduktion im Risiko für eine ischämische Herzerkrankung und einen Herzinfarkt. Tabelle 3 zeigt auch, dass alle Arzneimittel in Kombination miteinander das Risiko einer ischämischen Herzerkrankung durch schätzungsweise 88 % und eines Herzinfarkts durch schätzungsweise 86 % senken. Diese kombinierte Einschätzung basiert auf der Tatsache, dass die Auswirkungen auf die vier unterschiedlichen Risikofaktoren nicht miteinander im Verhältnis stehen, und dass daher die erwarteten Auswirkungen des Veränderns jeder der Risikofaktoren unabhängig vonein ander sein wird. Diese Erwartung wird durch zwei Klassen an Erkenntnissen unterstützt. Zunächst haben epidemiologische Studien (in welchen die Werte der Risikofaktoren in vielen Tausenden von Personen getestet wurden, und die Verteilung der Werte in denjenigen untersucht wurde, die als Folge einer Herzerkrankung und eines Herzinfarkts starben, und bei denjenigen, die nicht starben, untersucht wurden) gezeigt, dass der Blutdruck, das Serum-Cholesterin, die Plättchenfunktion und das Serum-Homocystein im Wesentlichen unabhängig voneinander in einer Beziehung zum Risiko cardiovaskulärer Krankheiten stehen (Referenzen 2, 3, 6, 218). So ist beispielsweise das Verhältnis des Risikos einer Erkrankung bei Personen mit hohem Blutdruck und das Risiko bei Personen mit niedrigem Blutdruck ähnlich, unabhängig von den Werten des Serum-Cholesterins und anderen Risikofaktoren. Zweitens wurden bei einigen zufälligen klinischen Studien Kombinationen von zwei der Arzneimittel eingesetzt (beispielsweise Betablocker und Aspirin), und zwar bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung, wodurch gezeigt wurde, dass diese Effekte unabhängig voneinander sind (dies bedeutet, dass das relative Risiko in Patienten, die zwei Arzneimittel nahmen (verglichen mit dem Risiko bei denjenigen, die keines nahmen) ähnlich war, zu dem relativen Risiko, bei Personen, die eines der Arzneimittel nahmen, multipliziert durch das relative Risiko bei Personen, die das andere Arzneimittel nahmen). Dementsprechend wurde der Effekt der unterschiedlichen Arzneimittel in Kombination in der Tabelle 3 durch die Multiplizierung der Effekte jedes der Arzneimittel berechnet, wie in den Fußnoten h und j angegeben ist.
Tabelle 3 – Die einzelnen Arzneimittel in den vorgeschlagenen kombinierten Formulierungen, die cardiovaskulären Risikofaktoren, die sich jeweils ändern, die Menge, mit welcher jeder Faktor geändert werden könnte, und die resultierende erwartete Reduktion im Risiko einer ischämischen Herzerkrankung und eines Herzinfarkts.

^a Schätzung gewonnen von uns durch eine Analyse der Blutdruckreduktion gemäß der Dosis in 187 zufälligen Placebokontrollierten Studien über Thiazid oder Thiazid-ähnliche Diuretika, Betablocker und ACE-Inhbitoren (Referenzen 13-199).
^b Reduktion im Risiko, die ausgehend von der Blutdruckreduktion von 12 mmHg diastolisch erwartet wird, aus publizierten Analysen von Gruppenstudien und zufälligen Kontrollstudien des Blutdrucks und der ischämischen Herzerkrankung und des Herzinfarkts (Referenzen 1, 5).
^c Aus veröffentlichten zufälligen Placebo-kontrollierten Studien bezüglich Atorvastatin (Referenz 200).
^d Die Reduktion im Risiko, die von der Serum-Cholesterin-Reduktion von 1,8 mmol/l erwartet wird, aus veröffentlichten Analysen von Gruppenstudien und zufälligen kontrollierten Studien des Serum-Cholesterins und der ischämischen Herzerkrankung, sowie von zufälligen kontrollierten Studien der Serum-Cholesterin-Reduktion und des Herzinfarkts (Referenzen 6, 201, 202).
^e Schätzung, von uns durch eine Analyse der Ergebnisse von 14 zufälligen kontrollierten Studien bezüglich Aspirin in einer Dosierung von 50-100 mg täglich erhalten, sowie das Auftreten der ischämischen Herzerkrankung und des Herzinfarkts (Referenzen 203-216).
^f Eine Meta-Analyse von veröffentlichten zufälligen kontrollierten Studien bezüglich Folsäure in Dosen zwischen 1 mg und 5 mg zeigte, dass die maximale Reduktion in Plasma-Homocystein 3 μmol/l ist, und dass diese maximale Reduktion durch eine Folsäurendosis von 1 mg produziert wird (Referenz 217); eine unveröffentlichte zufällige kontrollierte Studie, die durch uns durchgeführt wurde, legte nahe, dass eine Folsäuredosis von 0,8 mg die niedrigste Dosis ist, die diese maximale Reduktion in Homocystein produziert.
^g Die Reduktion im Risiko, die von der Reduktion im Plasma-Homocystein von 3 μmol/l ausgehend von den Ergebnissen von Gruppenstudien von Homocystein- und cardiovaskulären Erkrankungen erwartet wird (Referenzen 3,9).
^h 100 % – [(100 % – 43 %) × (100 % – 61 %) × (100 % – 38 %) × (100 % – 15 %)] = 88 %.
^j 100 % – [( 100 % – 63 %) × (100 % – 50 %) × (100 % – 15 %) × (100 % – 10 %)] = 86 %.

Die Tabelle 4 zeigt Schätzungen der Prävalenz nachteiliger Effekte von jedem diesem Arzneimittel, wenn sie mit der bevorzugten Dosis eingenommen werden (gezeigt als Unterschied in der Prävalenz zwischen behandelten und Placebo-Gruppen in Zufallsstudien). Die Dosis jedes Arzneimittels wurde dahingehend ausgewählt, dass sie das Verhältnis von Nutzen gegenüber Gefahren maximiert. Es ist klar, dass einige Personen, die eine Kombination von sechs Arzneimitteln einnehmen, nachteilige Effekte entwickeln würden, die unakzeptierbar wären. Die nachteiligen Effekte, die jeder der Komponenten-Arzneimittel zuteilbar ist, wäre den Personen zu erklären, die die kombinierte Formulierung einnehmen, und es wäre möglich, alternative Formulierungen, bei denen einer oder mehrere der Komponenten-Inhaltsstoffe weggelassen werden, mit oder ohne einem Austauschinhaltsstoff, an Personen abzugeben, die eine Komponente nicht vertragen.
Tabelle 4 – Die geschätzte Prävalenz nachteiliger Effekte jedes der sechs Arzneimittel, die in die integrierte Formulierung mit eingeschlossen sein soll

^a Schätzung, von uns gewonnen ausgehend von einer Analyse der Prävalenz nachteiliger Effekte gemäß der Dosis in 187 Zufalls-Placebo-kontrollierten Studien über Thiazid-Diuretika, Betablocker und ACE-Inhibitoren (Referenzen 13-199).
^b Schätzung, von uns gewonnen durch eine Analyse der Prävalenz nachteiliger Effekte in 14 zufälligen Placebo-kontrollierten Studien über Aspirin in einer Dosierung zwischen 50 und 100 mg (Referenzen 203-216).

Die Dosis der ersten drei Arzneimittel, die in den Tabellen 3 und 4 aufgeführt sind (die Arzneimittel, die zur Senkung des Blutdrucks eingesetzt werden), betragen die Hälfte der gegenwärtigen Standard- (oder empfohlenen) Dosis. Die Tabelle 5 zeigt die Reduktion im Blutdruck und das Auftreten der ischämi schen Herzkrankheit und des Herzinfarkts, sowie die Prävalenz nachteiliger Effekte, ausgehend von dem Einsatz der halben Standard-Dosis (wie in den Tabellen 3 und 4) sowie ausgehend unter Verwendung der gegenwärtigen Standard- (oder empfohlenen) Dosis. In der Effizienz gibt es wenig Verlust bei Einsatz der halben Standard-Dosis, jedoch ist die Prävalenz der nachteiligen Effekte durch beinahe die Hälfte reduziert. In anderen Worten, das Verhältnis des Nutzens gegenüber der Gefahr ist größer. Die bevorzugte Dosis für Aspirin ist die Dosis, die im Allgemeinen zur Prävention von cardiovaskulären Krankheiten verwendet wird (75 mg/Tag); dies ist bedeutend weniger als die Dosis, die zur Schmerzlinderung notwendig ist.
Tabelle 5 – Die kombinierten Effekte der drei Arzneimittel, die den Blutdruck senken (ein Thiazid-Diuretikum, ein Betablocker und ein ACE-Inhibitor) bezüglich der Blutdrucksenkung, und bezüglich der Reduzierung des Auftretens der ischämischen Herzerkrankung und des Herzinfarkts, zusammen mit der kombinierten Prävalenz nachteiliger Effekte, je nachdem, ob die Arzneimittel mit der halben Standard-Dosis oder der Standard-Dosis verabreicht wurden.
Die Schätzungen wurden von uns durch eine Analyse der Reduktion des Blutdrucks und der Prävalenz nachteiliger Effekte gemäß der Dosis in 187 zufälligen Placebo-kontrollierten Studien über Thiazid-Diuretika, Betablocker und ACE-Inhibitoren erhalten (Referenzen 13-199). Die entsprechenden Reduktionen im Auftreten der ischämischen Herzerkrankung und des Herzinfarkts sind diejenigen, die von den Reduktionen des Blutdrucks, von veröffentlichten Analysen über Gruppenstudien und zufälligen kontrollierten Studien des Blutdrucks und ischämischer Herzerkrankung und Herzinfarkte erwartet würden (Referenzen 1,5).
Es wird klar sein, dass die vorliegende Erfindung obenstehend lediglich beispielhaft beschrieben wurde. Die Beispiele sollen den Rahmen der Erfindung nicht begrenzen. Verschiedene Modifizierungen und Ausführungsformen können vorgenommen werden, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen, der nur durch die folgenden Patentansprüche definiert wird.
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Claims

Formulierung, umfassend zumindest zwei blutdrucksenkende Wirkstoffe, von denen jeder ausgewählt ist aus einem unterschiedlichen physiologischen Wirkungsmechanismus, der ausgewählt ist aus einem Diuretikum, einem Betablocker, einem Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms (Angiotensin Converting Enzyme; ACE), einem Antagonisten des Angiotensin-II-Rezeptors und einem Calciumkanalblocker, wobei die Formulierung ferner einen Hauptwirkstoff aus zumindest zwei der folgenden drei Kategorien umfasst: i) zumindest ein Lipid-regulierender Wirkstoff, ii) zumindest ein Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iii) zumindest ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Dosis jedes der blutdrucksenkenden Wirkstoffe unterhalb der unteren therapeutischen Dosierung für den blutdrucksenkenden Wirkstoff ist.
Formulierung, umfassend Hauptwirkstoffe aus zumindest zwei der folgenden drei Kategorien: i) zumindest ein blutdrucksenkender Wirkstoff, ii) zumindest ein Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iii) zumindest ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins, wobei die Dosis des blutdrucksenkenden Wirkstoffs, sofern dieser vorliegt, unterhalb der unteren therapeutischen Do sierung für den blutdrucksenkenden Wirkstoff ist, wobei die untere therapeutische Dosierung derjenigen entspricht, die im Britischen Nationalen Arzneibuch (British National Formulary), März 2000, empfohlen ist.
Formulierung, umfassend zumindest einen blutdrucksenkenden Wirkstoff und Hauptwirkstoffe aus zumindest einer der folgenden drei Kategorien: i) zumindest ein Lipid-regulierender Wirkstoff, ii) zumindest ein Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iii) zumindest ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins, wobei die Dosis des blutdrucksenkenden Wirkstoffs unterhalb der unteren therapeutischen Dosierung für den blutdrucksenkenden Wirkstoff ist, wobei die untere therapeutische Dosierung derjenigen entspricht, die im Britischen Nationalen Arzneibuch (British National Formulary), März 2000, empfohlen ist.
Formulierung, umfassend Hauptwirkstoffe aus zumindest dreien der folgenden vier Kategorien: i) zumindest ein blutdrucksenkender Wirkstoff, ii) zumindest ein Lipid-regulierender Wirkstoff, iii) zumindest ein Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iv) zumindest ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins; wobei die Dosis des blutdrucksenkenden Wirkstoffs ungefähr die Hälfte der unteren therapeutischen Dosierung für den blutdrucksenkenden Wirkstoff ist, wobei die untere thera peutische Dosierung derjenigen entspricht, die im Britischen Nationalen Arzneibuch (British National Formulary), März 2000, empfohlen ist.
Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche Folgendes aufweist: i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe, ii) ungefähr 10 mg Atorvastatin als Lipid-regulierender Wirkstoff, iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins, wobei jede angegebene Dosis die tägliche Dosis darstellt.
Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche Folgendes aufweist: i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe, ii) ungefähr 10 bis 20 mg Simvastatin als Lipid-regulierender Wirkstoff, iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins; wobei jede angegebene Dosis die tägliche Dosis darstellt.
Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Formulierung keinen Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion aufweist.
Verwendung von Hauptwirkstoffen aus zwei oder mehreren der folgenden drei Kategorien: i) zumindest ein blutdrucksenkender Wirkstoff, ii) zumindest ein Lipid-regulierender Wirkstoff, und iii) zumindest ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins, mit oder ohne zumindest einem Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, zur Herstellung einer Formulierung zur Verabreichung an ein Individuum, ohne Messen von – oder ggf., wenn gemessen wurde, bei Nichtauftreten erhöhter Level an – einem oder mehrerer Risikofaktoren einer cardiovaskulären Krankheit, welche ausgewählt sind aus Blutdruck, Serum-Cholesterin, Serum-Homocystein und Plättchenfunktion.
Verwendung von zumindest einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und zumindest einem Hauptwirkstoff aus zumindest einem der folgenden zwei Kategorien: i) zumindest ein Lipid-regulierender Wirkstoff, und ii) zumindest ein Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins, mit oder ohne zumindest einem Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion zur Herstellung einer Formulierung zur Verabreichung an ein Individuum ohne Messen von – oder ggf., falls gemessen, bei Nichtauftreten erhöhter Level an – einem oder mehrerer Risikofaktoren cardiovaskulärer Krankheiten, welche ausgewählt sind aus Blutdruck, Serum-Cholesterin, Serum-Homocystein und Plättchenfunktion.
Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Hauptwirkstoffe an ein Individuum ab einem vorbestimmten Alter verabreicht werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei die Hauptwirkstoffe an ein Individuum verabreicht werden, bei welchem zuvor nicht diagnostiziert wurde, dass es klinische Symptome einer cardiovaskulären Krankheit aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei die Hauptwirkstoffe gleichzeitig in einer einzigen Dosierungsform verabreicht werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, wobei die Dosierung von zumindest einem der Hauptwirkstoffe ausgewählt ist, um das Verhältnis Wirkung zu Gefahr zu maximieren, wobei eine beinahe maximale Reduktion des Risikos einer cardiovaskulären Krankheit erreicht wird, und wobei gleichzeitig unerwünschte Nebeneffekte minimiert werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei die Dosis eines blutdrucksenkenden Wirkstoffs unterhalb der unteren therapeutischen Dosierung für den blutdrucksenkenden Wirkstoff ist, wobei die untere therapeutische Dosierung derjenigen entspricht, die im Britischen Nationalen Arzneibuch (British National Formulary), März 2000, empfohlen ist, um das Verhältnis Wirkung zu Gefahr weiter zu maximieren.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, wobei die Dosierung eines blutdrucksenkenden Wirkstoffs ungefähr die Hälfte der unteren therapeutischen Dosierung für den blutdrucksenkenden Wirkstoff ist, wobei die untere therapeutische Dosierung derjenigen entspricht, die im Britischen Nationalen Arzneibuch (British National Formulary), März 2000, empfohlen ist.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Lipid-regulierende Wirkstoff ein Statin ist.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion Aspirin, Ticlopidin, Dipyridamol, Clopidogrel, ein Inhibitor des Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptors oder ein nicht-steroides anti-inflammatorisches Arzneimittel ist.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12 ist.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche Folgendes aufweist: i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe, ii) ungefähr 10 mg Atorvastatin als Lipid-regulierender Wirkstoff, iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins; wobei jede angegebene Dosis die tägliche Dosis darstellt.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche Folgendes aufweist: i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe, ii) ungefähr 10 bis 20 mg Simvastatin als Lipidregulierender Wirkstoff, iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins; wobei jede angegebene Dosis die tägliche Dosis darstellt.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche Folgendes aufweist: i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorthiazid, ungefähr 25 mg Atenolol und ungefähr 2,5 mg Amlodipinmaleat als blutdrucksenkende Wirkstoffe, ii) ungefähr 10 bis 20 mg Simvastatin als Lipidregulierender Wirkstoff, iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins, wobei jede angegebene Dosis die tägliche Dosis darstellt.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche Folgendes aufweist: i) ungefähr 12,5 mg Hydrochlorothiazid, ungefähr 2,5 mg Amlodipinmaleat und ungefähr 5 mg Enalapril als blutdrucksenkende Wirkstoffe, ii) ungefähr 10 bis 20 mg Simvastatin als Lipid-regulierender Wirkstoff, iii) ungefähr 75 mg Aspirin als Wirkstoff zur Änderung der Plättchenfunktion, und iv) ungefähr 0,8 mg Folsäure als Wirkstoff zur Senkung des Serum-Homocysteins, wobei jede angegebene Dosis die tägliche Dosis darstellt.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche ferner einen Hauptwirkstoff aus einer fünften Kategorie aufweist, welche Anti-Oxidationsmittel umfasst.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche in einer für eine orale Verabreichung an einen Patienten geeigneten Form bereitgestellt wird.
Verwendung oder Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Verwendung der Formulierung das Risiko cardiovaskulärer Krankheiten um zumindest 80 % reduziert.