JPH08508013A

JPH08508013A - 平滑筋細胞増殖の阻害についてのカルバゾリル−▲（４）▼−オキシプロパノールアミン化合物の使用および該化合物を用いる治療法

Info

Publication number: JPH08508013A
Application number: JP6519937A
Authority: JP
Inventors: オールスタイン，エリオット・エイチ
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1993-08-27
Publication date: 1996-08-27
Also published as: WO1994020096A1; EP0746315A4; RU2147433C1; EP0746315A1; NO953480D0; AU679462B2; UA41915C2; WO1994020097A1; AU5092393A; NO307865B1; NO953480L

Abstract

(57)【要約】平滑筋細胞の増殖を阻害するための、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６の低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイル；Ｒ₂は水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキル；Ｒ₃は水素または炭素数１〜６の低級アルキル；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表わすことができ；Ｘは原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄；Ａrはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数１〜６の低級アルキル、ＣＯＮＨ₂基、炭素数１〜６の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数１〜６の低級アルキルチオ、炭素数１〜６の低級アルキルスルフィニルおよび炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルであるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物の新規使用、および該化合物を用いる治療法。この抗増殖性化合物の新規使用および該化合物を用いる治療法は、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再発狭窄症を防止し、アテローム性動脈硬化症を防止する。

Description

【発明の詳細な説明】平滑筋細胞増殖の阻害についてのカルバゾリルー（４）−オキシプロパノールアミン化合物の使用および該化合物を用いる治療法発明の分野本発明は平滑筋細胞の増殖を阻害するための式１のカルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン化合物、特にカルベジロール（carvedilol）の新規な医学的使用に関する。特に、本発明は経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再発狭窄症の防止、高血圧症に付随する血管肥大の進行の抑制、およびアテローム性動脈硬化症の発病の防止にて有用な医薬組成物を製造するためのカルベジロールの新規使用を提供する。［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６の低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表すことができ；Ｘは原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａrはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数１〜６の低級アルキル、ＣＯＮＨ₂基、炭素数１〜６の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数１〜６の低級アルキルチオ、炭素数１〜６の低級アルキルスルフィニルおよび炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルであるか、またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを意味する］発明の背景異常な血管平滑筋増殖は、心血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧症および血管内操作と関連している。異常な血管平滑筋増殖は、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の併発症である。ＰＴＣＡ後の血管平滑筋増殖に由来する慢性再発狭窄症の発生率は、３ないし６カ月以内で４０〜４５％と高いことが報告されている。カプロン・エル、ヒューデス・デイ、チャジャラ・エイ＆ブルンバル・ピー（Capron,L.,Heudes,D.,Chajara,A.＆Bruneval,P.）（１９９１）ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（J.Cardiovasc.Pha r-macol.），１８，２０７−２１１；ボーラッサ・エム（Bourassa,M.）（１９９２）ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カルジオロジー（J.Am .Coll.Cardiol.），１９，１４１０−１４１１。アンジオテンシンIIおよびノルエピネフリンを包含する数種の神経体液因子、ならびに血小板誘発増殖因子および塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）を包含する増殖因子が、in vivoにおける血管再発狭窄症の発病と関連している。ボーラッサ・エムら、前掲；ポウェル・ジェイ・エス、クロゼル・ジェイ・ピー、ミュラー・アール・ケイ・エム、クン・エッチ、ヘフチ・エフ、ホサン・エム＆ボウムガルトナー・エッチ・アール（Powell,J.S.,Clozel,J.P.,Muller,R.K.M.,Kuhn,H.,Hefti,F.,Hosang,M.＆Baum gartner,H.R.）（１９８９）サイエンス（Science），２４５，１８６−１９８；クロゼル・ジェイ・ピー、ヘス・ピー、ミカエル・シー、シーティンガー・ケイ＆ボウムガルトナー・エッチ・アール（Clozel,J.P.,Hess,P.,Michael,C.,Sch ietinger,K.＆Baumgartner,H.R.）（１９９１）ハイパーテンション（Hyper- tension），１８（Suppl.II），１１５５−１１５９；フィンガール・ジェイ、サンダース・ケイ・エッチ＆ホテブ・ゼット（Fingerle,J.,Sanders,K.H.＆Fote v,Z）（１９９１）ベーシック・リサーチ・イン・カルジオロジー（Basic Res.C ardiol.），８６，７５−８１；フォーニー−プレスコット・エム、ウェブ・アール・エル＆レイディー・エム・エイ（Forney-Prescott,M.,Webb,R.L.＆Reidy, M.A.）（１９９１）アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Am.J.Pathol. ），１３９，１２９１−１２９６；カフマン・アール・エフ、ビーン・ジェイ・エス、ジマーマン・ケイ・エム、ブラウン・アール・エフ＆スタインバーグ・エム・アイ（Kauffman,R.F.,Bean,J.S.,Zimmerman,K.M.,Brown,R.F.＆Steinberg,M .I.）（１９９１）ライフ・サイエンス（LifeSci.）４９，２２３−２２８；アズマ・エッチ・ワイ＆ハマサキ・エッチ（Azuma,H.Y.＆Hamasaki,H）（１９９２）ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharmacol.），１０６，６６５−６７１；フェーンス・ジー・エイ・エイ、ライネス・イー・ダブリュ、スプリュゲル・ケイ・エッチ、モタニ・エイ・エス、レイディー・エム・エイ＆ロス・アール（Ferns,G.A.A.,Raines,E.W.,Sprugel,K.H，Motani,A.S .,Reidy,M.A.＆Ross,R.）（１９９１）サイエンス（Science），２５３，１１２９−１１３２；およびリンドナー・ブイ＆レイディー・エム・エイ（Lindner,V. ＆Reidy M.A.）（１９９１）プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl Acad.Sci.）（ＵＳＡ），８８，３７３９ −３７４３。ＰＴＣＡに伴う血管再閉塞の発生率が高いことにより、再発狭窄症のin vivo における動物実験の発達および再発狭窄症を防止する薬剤の研究が誘導された。アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、α−アドレノセプターアンタゴニストおよび増殖因子抗体は、一般に、かかる動物実験にて血管再発狭窄症をわずかに（１０−５０％）減少させるにすぎなかった。ポウェル・ジェイ・エス（Powell,J.S.）ら、前掲；フィンガール・ジェイ（Fingerle,J）、前掲；フォーニー−プレスコット・エム（Forn ey-Prescott,M.）ら、前掲；およびカフマン・アール・エフ（Kauffman, R.F.）ら、前掲。（再発狭窄症の動物実験にてほんのわずかな保護作用だけを示した）ＡＣＥ阻害剤を用いる臨床実験は、ヒトにおける血管造影的に限定される再発狭窄症の防止において有意な効能を証明することができなかった。ポンパ・ジェイ・ジェイ、カリフ・アール・エム＆トポル・イー・ジェイ（Popma,J.J.,C aliff,R.M.＆Topol,E.J.）（１９９１）サーキューレーション（Circulation）, ８４，１４２６−１４３６。特定の作用機構を有する薬剤によって得られる血管再発狭窄症に対するこの限定されたまたは有意でない保護は、血管再発狭窄症を基礎とする病態生理学の複雑性を反映しているようであり、種々の化学走性および有糸分裂促進性因子がこの血管壁損傷に対する応答に関連していると考えられ、これら因子のうちたった１つの因子の作用を干渉することで、効果的な保護が得られるとは証明されないであろう。したがって、心血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症および高血圧症に付随するかまたはＰＴＣＡ後の併発症に由来し、慢性再発狭窄症を誘起する血管肥大に関連する平滑筋細胞の異常増殖を減少させるか、または防止する抗有糸分裂剤が特に望ましい。発明の要約第一の態様において、本発明は、平滑筋細胞増殖の阻害についての抗有糸分裂剤として、式Ｉのカルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン化合物の新規医学的使用を提供するものである。特に、本発明は、好ましくは、式Ｉ（式中、Ｒ₁は−Ｈ、Ｒ₂は−Ｈ、Ｒ₃は−Ｈ、Ｒ₄は−Ｈ、ＸはＯ、Ａrはフェニル、Ｒ₅ はオルト−ＯＣＨ₃およびＲ₆は−Ｈである）の化合物についての新規使用を提供するものであって、該化合物はカルベジロール（１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）またはその医薬上許容される塩としてよく知られており、該化合物はＰＴＣＡ後の再発狭窄症の防止、高血圧症に付随する血管肥大の進行の抑制、およびアテローム性動脈硬化症の発病の防止にて有用な医薬組成物を製造するのに用いられる。第二の態様にて、本発明はまた、哺乳動物における、ＰＴＣＡ後の再発狭窄症の防止、高血圧症に付随する血管肥大の進行の抑制、およびアテローム性動脈硬化症の発病の防止についての治療法であって、基本的に、式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉ（式中、Ｒ₁は−Ｈ、Ｒ₂は−Ｈ、Ｒ₃は−Ｈ、Ｒ₄は−Ｈ、ＸはＯ、Ａr はフェニル、Ｒ₅はオルト−ＯＣＨ₃およびＲ₆は−Ｈである）の化合物、すなわち、カルベジロール、またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される有効量の化合物を、その治療を必要とする哺乳動物に、好ましくはヒトに内部投与することからなる治療法を提供する。発明の詳細な記載米国特許第４,５０３,０６７号は、式Ｉ：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６の低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表すことができ；Ｘは原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａrはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数１〜６の低級アルキル、ＣＯＮＨ₂基、炭素数１〜６の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数１〜６の低級アルキルチオ、炭素数１〜６の低級アルキルスルフィニルおよび炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルであるか、またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを意味する］で示されるカルバゾリルー（４）−オキシプロパノールアミン化合物およびその医薬上許容される塩を開示する。さらに、この特許は、式II：で示される構造を有する、カルベジロール［１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール］としてより周知の、式Ｉの化合物を開示する。これら化合物（そのうち、カルベジロールが典型例である）は、温和ないし中程度の高血圧症の治療にて有用な、およびアンギナおよび鬱血性心不全（ＣＨＦ）にて有用性を有する新規な多機能性薬剤である。カルベジロールは競合性β− アドレノセプターアンタゴニストおよび血管拡張剤として知られており、また高濃度ではカルシウムチャネルアンタゴニストである。カルベジロールの血管拡張作用は、主に、α₁−アドレノセプター遮断に由来するものであり、それに対して該薬剤のβ−アドレノセプター遮断活性は高血圧症の治療に用いられると反射性頻拍を防止する。カルベジロールのこれらの多機能性は、哺乳動物、特にヒトにおける医薬の抗高血圧効能に、ならびにアンギナおよびＣＨＦの治療における有用性に関与している。ウィレット・アール・エヌ、ザウアーメルク・シー・エフ＆ルッホロ・アール・アール・ジュニア（Willette,R.N.,Sauermelch,C.F.＆ Ruffolo,R.R.,Jr）（１９９０）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.），１７６，２３７−２４０；ニコルス・エイ・ジェイ、ゲライ・エム＆ルッホロ・アール・アール・ジュニア（Nichols,A.J.,Gella i,M.＆Ruffolo,R.R.,Jr）（１９９１）ファンダム・クリン・ファーマコール（F undam.Clin.Pharmacol.），５，２５−３８；ルッホロ・アール・アール・ジュニア、ゲライ・エム、ヒーブル・ジェイ・ピー、ウィレット・アール・エヌ＆ニコルス・エイ・ジェイ（Ruffolo,R.R.,Jr,Gellai,M.,Hieble,J.P.,Willette,R.N .＆Nichols,A.J.）（１９９０）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー，３８，Ｓ８２−Ｓ８８；ルッホロ・アール・アール・ジュニア、ボイル・ディ・エイ、ベヌチ・アール・ピー＆ルカル・エム・エイ（Ruffolo,R.R.,Jr, Boyle,D.A.,Venuti,R.P.＆Lukas,M.A.）（１９９１）ドラッグス・オブ・ツデイ（Drugs of Today），２７，４６５−４９２；およびユー・ティ・エル、チェン・エッチ、リスコ・ピー・ジー、マックケンナ・ピー・ジェイ、フューエルスタイン・アール、グー・ジェイ、リスコ・ケイ・エイ、ダビス・エル・エル＆フューエルスタイン・ジー（Yue,T.L.,Cheng,H.,Lysko,P.G.,Mckenna,P.J.,Feuer-st ein,R.,Gu,J.,Lysko,K.A.,Davis,L.L.＆Feuerstein,G.）（１９９２）ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（J.Pharmacol.Exp.Ther.），２６３，９２−９８を参照のこと。カルベジロールの抗高血圧作用は、主に、他の抗高血圧剤に共通して伴う心拍数において付随的な反射性変化を誘起することなく、全末梢血管耐性を減少させることにより媒介されるものである。ウィレット・アール・エヌ（Willette,R.N .）ら、前掲；ニコルス・エイ・ジェイ（Nichols,A.J.）ら、前掲；ルッホロ・アール・アール・ジュニア、ゲライ・エム、ヒーブル・ジェイ・ピー、ウィレット・アール・エヌ＆ニコルス・エイ・ジェイ（Ruffolo,R.R.,Jr,Gellai,M.,Hieb le,J.P.,Willette,R.N.＆Nichols,A.J.）（１９９０）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー，３８，Ｓ８２−Ｓ８８。カルベシロールはまた、ラット、イヌおよびブタの急性心筋梗塞の実験にて（ルッホロ・アール・アール・ジュニア（Ruffolo,R.R.,Jr.）ら、ドラッグス・オブ・ツデイ（Drugs of Tod ay），前掲）、あるいは、酸素遊離基開始の脂質過酸化を減少させる抗酸化作用の結果として梗塞の大きさを著しく減少させる。ユー・ティ・エル（Yue,T.L.）ら、前掲。本発明者は、式Ｉの化合物、特にカルベジロールが、in vitroにて、培養されたラット大動脈の血管平滑筋細胞の有糸分裂促進剤の剌激増殖を遮断しうることを見いだした。これらの実験のうち最も衝撃的な観察は、該化合物、特にカルベジロールが、カルベジロールの場合、約１μＭのＩＣ₅₀で、トロンビン、ＰＤＧＦ、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、アンジオテンシンIIおよびエンドセリン−１を包含するいくつかの薬理学的に関係のない有糸分裂促進剤のこれら増殖作用を遮断できることである。この作用は、他のβ−アドレノセプターアンタゴニスト、例えばラベタロール、セリプロロールまたはソタロールによって共有されない作用である。該化合物、特にカルベジロールは多くの有糸分裂促進性刺激剤の増殖作用を阻害し、該化合物、特にカルベジロールの使用が平滑筋細胞の増殖を阻害し、したがってかかる増殖による治療学的に望ましくない後遺症を防止するため、本発明の化合物は特定の増殖因子アンタゴニストよりも明らかな利点を有するものである。本発明者はさらに、式Ｉの化合物、特にカルベジロールが、血管中の血管平滑筋増殖に対して優れた保護効果を示すことを見いだした。さらに詳しくは、カルベジロールを包含する式Ｉの化合物は、バルーン血管形成術により誘発される急性損傷を受けた動脈にて、血管平滑筋細胞増殖、移動、および新内膜（neo-inti mal）増殖に対して強い阻害を誘起する。そのために、本発明は、基本的に、式Ｉの化合物、好ましくは、カルベジロールまたはその医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物についての使用であって、哺乳動物、好ましくはヒトにおける平滑筋細胞の増殖および移動を阻害することについての、特にＰＴＣＡ生存患者の血管にて、血管形成術誘発の新内膜増殖による再発狭窄症を防止することについての、アテローム性動脈硬化症の発病の阻害についての、または高血圧症に付随する血管肥大の進行を抑制することについての使用を提供する。本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける平滑筋細胞の増殖および移動の阻害についての治療法、特に、ＰＴＣＡ生存患者の血管にて血管形成術誘発の新内膜増殖による再発狭窄症を防止することについて；アテローム性動脈硬化症の発病の阻害について；または高血圧症に付随する血管肥大の進行を抑制することについての治療法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、好ましくはカルベジロール、またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物をその治療を必要とする患者に内部投与することからなる治療法を提供する。以下の実施例において説明するように、カルベジロールは、ラットの総頚動脈実験にて、バルーン血管形成術誘発の新内膜平滑筋増殖、移動および血管狭窄に対して十分な保護（すなわち、内膜の断面積が８４％減少）を付与する。加えて、カルベジロールは、in vitroにおける血管平滑筋細胞移動を有意に阻害し、広範囲の種々の有糸分裂促進剤により媒介されるヒト血管平滑筋有糸分裂誘発を阻害しており、そのことが、機構的解釈または作用理論により何ら制限されることなく、in vivoにおけるバルーン血管形成術後の血管再発狭窄症の著しい保護を説明している。カルベジロールの投与がカルシウムチャネルまたはアンジオテンシンIIレセプターに対して有意な効果を生じさせないと血行力学的実験が証明した限り、本発明のカルベジロールの抗増殖性保護機構は、バルーン血管形成術に由来する狭窄に関連する、カルシウムチャネルまたはアンジオテンシンIIレセプターの遮断によるものではない。さらには、本発明に用いる動物実験に類似する実験にて、カルシウムチャネル遮断剤であるネフェジピンは、血管形成術後のウサギ大腿動脈にて４０％以下の保護を付与した。ジャクソン・シー・エル、ブッシュ・アール・シー＆ボイヤー・ディ・イー（Jackson,C.L.,Bush,R.C.＆Bowyer,D.E.）（１９８８）アテロースクラー（Artheroscler），６９，１１５−１２２。 β−アドレノセプター遮断はカルベジロールが血管形成術に対する血管平滑筋応答に拮抗して保護を付与する機構として除外できないが、これらのレセプターが平滑筋有糸分裂の媒介能を有するという証拠はない。しかし、対照的に、ノルエピネフリンの循環によるα₁−アドレノセプター活性化が、血管形成術後の内腔狭窄に関連しているかもしれないと示唆する証拠がある。しかし、α₁−アドレノセプターアンタゴニストであるプラゾシン（１ｍｇ／ｋｇ、ｐ.ｏ.）は、ラット頚動脈血管形成後に観察される血管平滑筋増殖を１６％だけ阻害するにすぎない。フィンガーレ・ジェイら、前掲。さらには、他の抗高血圧剤がカルベジロールで観察される血管再発狭窄症についての著しい効果を欠いている限りは、カルベジロールの低血圧作用が観察される抗増殖作用の一因となるとは考えられない。加えて、アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニストであるロサルタン（ losartan）の連続投与（同様の期間）は、本発明のラット実験にてカルベジロールで観察された全身性血圧の減少と同様の減少をもたらしたが、新内膜増殖にて４８％減少をもたらしたにすぎなかった。カウマン・アール・エフら、前掲。同様に、他の数種の抗高血圧剤、例えばミノキシジルまたはヒドララジンを降圧等用量にて投与しても血管再発狭窄症に対して有意な保護は得られなかった。ポウエル・ジェイ・エス、ミュラー・アール・ケイ・エム＆バウムガルトナー・エッチ・アール（Powell,J.S.,Muller,R.K.M.＆Baumgartner,H.R.）（１９９１）ジェイ・アム・コール・カルジオール（J.Am.Coll.Cardiol.），１７，１３７Ｂ− １４２Ｂ。中平滑筋細胞の内膜への化学走性移動は、バルーン血管形成術後に新内膜が成される病因論における重要な第１工程である。ＰＤＧＦは平滑筋細胞移動および増殖を促進するための鍵となる物質であると考えられる。フェーンス・ジー・エイ・エイ（Ferns,G.A.A.）ら、前掲；ロス・アール（Ross,R.）（１９８６）ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メジシン（N.Engl.J.Med.）３１４，４８８−５００。本発明によれば、カルベジロールは、平滑筋増殖および抗酸化活性の阻害について認められる効能と比較できるＩＣ₅₀値で、ＰＤＧＦにより誘発される平滑筋細胞移動を阻害する。機構的解釈または作用理論により何ら制限されることなく、カルベジロールのin vivoにおける筋内膜形成阻害能は、いくらか、血管平滑筋の中膜から内膜への物質移動を直接阻害することに関連し、またいくらか、マクロファージおよび単細胞が損傷部位に補充されることを阻害しうるカルベジロールの抗酸化活性によるかもしれない。酸化された低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）はまた血管平滑筋にて化学走性であり、カルベジロールはＬＤＬの酸化を防止するため、このことはin vivoにおける新内膜形成の著しい阻害に寄与する付加的な機構とすることができる。カルベジロールの抗増殖および抗移動作用に至るまでの正確な分子的事象はさらなる解明を待つ状態にあるが、本発明に係るカルベジロールの新規医学使用およびカルベジロールを用いる治療法は、血管形成術後の新内膜形成および狭窄症の動物実験にて著しい保護を付与する。カルベジロール誘起の保護の程度はｃ− ｍｙｂアンチセンスオリゴヌクレオチド実験の報告と適合させているにすぎない。シモンス・エム、エデルマン・イー・アール、デキーサー・ジェイ・エル、ランガー・アール＆ローゼンバーグ・アール・ディ（Simons,M.,Edelman,E.R.,Dek eyser,J.L.,Langer,R.＆Rosenberg,R.D.）（１９９２）ネイチャー（Nature）, ３５９，６７−７０。この保護は、抗狭窄効果が、都合よくは、従来の医学慣習により一層柔順である全身性投与を用いて得られる本発明の使用および治療法と異なり、アンチセンス構築物の損傷した血管面への直接的沈着によってのみ得られる。合計２ｍｇ／ｋｇの一日用量を用いてカルベジロール誘発の再発狭窄症からの保護の程度（８４％まで）は、数種の動物実験にて他の化合物について報告されている保護をはるかに超越している。式Ｉの化合物は、都合よくは、米国特許第４,５０３,０６７号に記載に従って調製してもよい。カルベジロールは、スミスクライン・ビーチャム・コーポレーイム株式会社（ドイツ）より入手可能である。カルベジロールを包含する式Ｉの化合物の医薬組成物は、本発明に従って、医学上許容される方法にて、好ましくは非経口的に患者に投与してもよい。非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルのような適当な容器に貯蔵した滅菌注射液体の形態であるか、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。医薬担体、希釈体または賦形剤の特性および組成は、もちろん、意図する投与経路、例えば静脈内または筋肉内注射であるかどうかに依存する。本発明に従って用いるための式Ｉの化合物の医薬組成物は、溶液または非経口投与用に凍結乾燥した粉末として処方してもよい。使用前に適当な希釈体または他の医薬上許容される担体を添加することにより、粉末を復元してもよい。液体処方は、一般に、緩衝化等張水溶液である。適当な希釈体は、例えば、標準等張セイライン溶液、標準水中５％デキストロースまたは酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム緩衝溶液である。このような処方は、特に非経口投与に適しているが、また経口投与に用いてもよく、または吸入用の計量吸入器またはネフライザーに充填してもよい。所望により、エタノール、ポリビニル−ピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加してもよい。また、これらの化合物は経口投与用にカプセル化、錠剤化またはエマルジョンもしくはシロップにて調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を加えて、組成物を強化または安定化してもよく、または組成物の調製を容易にしてもよい。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、セイライン、エタノールおよび水を包含する。固体担体は澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような、単独のまたはワックスと一緒にした徐放性物質を包含する。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬調製物は、必要とあれば、錠剤形態のための粉砕、混合、顆粒化および圧縮；または硬ゼラチンカプセル形態のための粉砕、混合および充填を包含する慣用的製薬技法を用いて製造される。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であってもよい。かかる液体処方を直接的に経口投与してもよく、または軟ゼラチンカプセルに充填してもよい。本発明に係る疾患の治療についてのヒトにおける投与量は、カルベジロールを含め、式Ｉの化合物が約１００ｍｇ／ｋｇを越えるべきではない。ＰＴＣＡ後の再閉塞を防止する場合、好ましい投与方法は、式Ｉの化合物、好ましくはカルベジロールを、単一投与にて、または３回までの複数投与にて、血管形成術の前、中および後の６カ月までの間、約１２.５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇにて投与することであり；該投与量は約２５ｍｇ／日であって、１日に３回であることが最も好ましい。本発明の組成物に用いるのに実際に好ましい化合物の投与量は、処方された個々の組成物、投与方法、個々の投与部位、治療すべき宿主、および治療すべき個々の疾患に従って変化するであろう。式IIの化合物を含め、式Ｉの化合物を本発明に従って用いる場合、許容されない毒物学的作用はないと考えられる。以下の実施例において、温度はすべて摂氏（℃）である。特記しない限り、出発物質はすべて市販されているものである。当業者であれば、さらに工夫することなく、前記の操作を用いて本発明をその十分な程度まで利用できると考えられる。これらの実施例は本発明を説明するのに供するものであり、その範囲を限定するものではない。下記に、発明者が留保していることについて請求の範囲に言及する。実施例物質ヒト表皮増殖因子および血小板誘導増殖因子Ａ／Ｂをベーリンガー・マンハイム・コーポレイション（インディアナポリス、ＩＮ）より購入し：［³Ｈ］チミジン（比活性＝１１０Ｃｉ／ミリモル；ニューイングランド・ヌクレアー（New England Nuclear、ボストン、ＭＡ）およびヒトトロンビンをシグマ（セントルイス、ＭＯ）より購入した。カルベジロールをベーリンガー・マンハイム（ドイツ）より入手した。カルベジロール溶液は、化合物（５ｍｇ）を滅菌蒸留水４. ７ｍｌ中酸-エタノール（１００％エタノールと１ＭＨＣｌを等容量）０.３ｍｌからなるビヒクルに溶かすことにより、各投与の直前に注射用に調製した。用いる他のすべての化合物は供給源からの薬剤等級品であり、さらに精製することなく用いた。統計数値は平均値±Ｓ.Ｅ.Ｍとして表され、ｎは個々の群にて実験した動物の数または独立した実験数を表す。統計学的比較を、ｐ値＜０.０５（有意であると認められる値）での偏差のワン−ウェイ分析（one-way analysis）を用いて行った。血管平滑筋細胞の培養移動実験にて用いるためのラット大動脈平滑筋の一次培養体を、オールスタイン・イー・エッチ、アルレッチ・エイ、ブライアン・エッチ、エリオット・ジェイ・ディ＆サン・シー・ピー（Ohlstein,E.H.,Arleth,A.,Bryan,H.,Elliott,J.D .＆Sung,C.P.）（１９９２）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.），２２５，３４７−３５０に予め記載されている外移植技法により調製した。ＤＮＡ合成実験にて用いるための、ヒトはい動脈平滑筋細胞（３継代）の低温保存一次培養体を、クローンティックス・コーポレーション（サンジエゴ、ＣＡ）より入手した。細胞を５％ウシ胎児血清、１０ｎｇ／ｍｌ表皮増殖因子、２ｎｇ／ｍｌ塩基性線維芽増殖因子、１μＭデキサメタゾン、１０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタミシン、および１０ｎｇ／ｍｌアンホテリシンＢ（クローンティックス・コーポレーション）含有の修飾ＭＣＤＢ１３１処方にて増殖させた。ＤＮＡ合成ヒト血管平滑筋細胞を２４ウェルのプレート（コーニング、ＮＹ）（２ｘ１０⁴ 細胞／ｃｍ²、６継代）に置き、全面成長するまで（３日間）増殖させた。ついで、血清含有培地を、インスリン（５μｇ／ｍｌ）、トランスフェリン（５μｇ／ｍｌ）および亜セレン酸ナトリウム（５ｎｇ／ｍｌ）含有のダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；ギブコ・ラボラトリース（Gibco Laboratories）、グランド・アイランド、ＮＹ）と置き換えることにより細胞を４８時間静止させた（Ｇ₀）。４８時間の静止期間中および期間経過後に一度、細胞を再び新たな培地で満たした。カルベジロールを有糸分裂促進剤を添加する１５分前に加え、さらに２４時間インキュベーションした。ＤＮＡ合成を、［³Ｈ］チミジンのＴＣＡ不溶性フラクションへの放射活性結合（４時間）を測定することによりＤＮＡ分析を検定した。実施例１血管平滑筋の移動血管平滑筋細胞増殖の検定操作は以前に記載されている；ヒダカ・ワイ、エダ・ティ、ヨネモト・エム＆カメイ・ティ（Hidaka,Y.,Eda,T.,Yonemoto,M.＆Kame i,T.）（１９９２）アテロスクレル（Atheroscler.）９５，８７−９４。簡単には、ラット大動脈平滑筋細胞（３継代）を０.２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（シグマ）補足の血清不含ＤＭＥＭ中に懸濁させた（１ｘ１０⁶細胞／ｍｌ）。移動検定を、ポリカーボナート製８μｍ孔径膜を有するトランスウェル（Tran swell）（コスター（Coster）、ケンブリッジ、ＭＡ）細胞培養チャンバーを用い、修飾ボイデン（Boyden）チャンバーにて行った。ＰＤＧＦをＤＭＥＭに溶かし、カルベジロール配合のまたは不在の下部区画に置いた。ついで、血管平滑筋細胞（５ｘ１０⁵細胞）を上部区画に入れ、５％ＣＯ₂含有の加湿雰囲気下、３７ ℃で２４時間インキュベーションした。上面にある非移動細胞を緩やかにこすり落とし、ＰＢＳで３回洗浄した。フィルターをメタノールにて固定し、ギムサ（ Giemsa）で染色させた。フィルター下面に移動した血管平滑筋細胞数／１００ｘ高出力領域（ＨＰＦ）を顕微鏡で測定した。フィルター当たり４ＨＰＦを計数した。実験を二重反復試験または三重反復試験のいずれかで行った。ＰＤＧＦは、最大効果が１ｎＭの濃度で得られる、ラット血管平滑筋細胞の移動における濃度依存性増加を生じさせた。カルベジロールをＰＤＧＦを含む下部チャンバーに入れた場合、移動応答が、濃度依存的に有意に阻害された（カルベジロールについてＩＣ₅₀が３μＭ）。実施例２ラット頚動脈のバルーン血管形成術この実験にて用いる動物を２つの群；（ａ）血行力学的研究に用いる動物、および（ｂ）頚動脈バルーン血管形成術後の新内膜増殖度の組織病理学的試験に用いる動物の群に分割した。これらの主たる２つの群をさらにカルベジロール（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、一日に２回；約５マイクロモル／ｋｇ／日）で処理する動物と、対照に供せられる動物（等容量のカルベジロール・ビヒクルを受ける）に細分割した。すべての動物を、血行力学的研究または頚動脈血管形成術（後者の群には手術後の１４日間カルベジロールまたはビヒクルを投与し、頚動脈の組織学的処理のために、その時点で動物を殺した）を開始する３日前に、カルベジロールまたはビヒクルのいずれかで前処理した。左総頚動脈バルーン血管形成術を、カルベジロールまたはビヒクルで３日間前処理した、麻酔した（ナトリウム・ペントバルビタール；６５ｍｇ／ｋｇ、ｉ. ｐ.）雄スプレーグ・ドーリー・ラット（３８０〜４２０ｇ）にて無菌状態下で行った。腹側中央線にて切開を行った後、左外頚動脈を同定し、総頚動脈分岐起点の後ろに付着した組織をきれいにした。頚動脈の末梢部をきれいにする間に、神経または付随する上頚神経節および交感神経索に対する損傷を回避するために特に注意を払った。２−Ｆフォガーティー（Fogarty）動脈塞栓摘出用カテーテル（バクスター・ヘスルケアー・コーポレーション（Baxter Healthcare Corpo- ration），サンタアナ、ＣＡ）を左外頚動脈の内腔に挿入し、外頚動脈および総頚動脈から下方に、該カテーテルの頂部が大動脈弓に隣接するような地点まで一定距離（５ｃｍ）に導いた。正しい位置に置き、カテーテルを取り出す場合、バルーンが血管壁とわずかな抵抗を生じるのに十分な流体で膨張させた。バルーンを膨張させ、ついでカテーテルを一定速度（約２ｃｍ／秒）で外頚動脈における挿入部位に隣接する地点まで引き抜いた。この操作を合計３回行い、ついでカテーテルを取り出し、傷口を閉鎖した。動物を、対で、１２時間の明／暗サイクルで標準実験食を自由に摂取し、水を飲むことができる、プレキシガラスのケージに収容した。組織病理学的研究に用いるためにバルーン血管形成術を受けた１４日後に、総頚動脈をラットから摘出した。１４日で明白な新内膜形成の範囲を組織学的に定量した。ナトリウム・ペントバルビタールを過剰に投与した直後に、血管をもとの場所で一定圧（９５〜１００ｍｍＨｇ）の下に灌流固定した。大動脈弓から頚動脈分岐まで伸びる、総頚動脈の全長（約５ｃｍ長）を、組織学的処理のために取り出した。動脈断面（８μｍ）をこれらの動脈の３つのうち中央を含有するパラフィンブロックより切断し、ヘマトキシリンおよびエオシン染色について処理した。血管層（内膜、中膜および外膜）の断面積をバイオスキャン・オプティマス（Bioscan Optimus）（エドモンズ、ＷＡ）細胞画像システムを用いて測定した。実験はすべて、詳細には、アニマル・ケア・アンド・ユース・コミッティー、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズおよびＡＡＬＡＣのガイドラインに従って行った。カルベジロール処理は１７日間の処理期間にわたって体重増加について効果を有しなかった（手術の３日前のカルベジロール処理群とビヒクル処理群にて、３８０±６ｇ（ｎ＝９）および３７７±６ｇ（ｎ＝１０）、およびバルーン血管形成術の１４日後で、各々、４２５±９ｇおよび４１６±７ｇ）。カルベジロール（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.；一日に２回、３日間）で処理したラットは、ビヒクル処理群にて記録される休止平均動脈圧および心拍数（各々、１２５±３ｍｍＨｇおよび３６０±２１ｂｐｍ；ｎ＝７）よりも著しく低い値（各々、１０２±５ｍｍＨｇおよび３０５±９ｂｐｍ；ｎ＝６）を有した。左総頚動脈のバルーン血管形成術は、内膜：中膜の比率にてかなり有意な増加、２０倍増をもたらす、ビヒクル処理したラットにて著しい内膜の厚みを生じさせた。血管形成操作に付されていない対側性右総頚動脈は、カルベジロールおよびビヒクル処理ラットの両方にて正常であった；すなわち、内膜、中膜および外膜の面積の間で違いは観察されず、これらの血管は同じ内膜：中膜比を有した。血管形成術に付された頚動脈における新生内膜形成の程度はカルベジロール処理により大いに減少し、内膜断面積にて８４％減、内膜：中膜比にて同等の８１％減を誘起した。カルベジロール処理は中膜または外膜断面積を変化させなかった。かくして、カルベジロール処理は、バルーン血管形成術後の血管壁の損傷に由来する筋肉内膜増殖および移動に対して、著しく、かつかなり有意な保護を付与した。実施例３ヒト血管平滑筋有糸分裂誘発の阻害カルベジロール（０.１〜１０μＭ）は、培養したヒト肺動脈平滑筋細胞中、ＰＤＧＦ（１ｎＭ）、ＥＧＦ（１ｎＭ）、トロンビン（０.１Ｕ／ｍｌ）およびウシ胎児血清（１％）により刺激される有糸分裂誘発を濃度依存的に阻害した。該増殖因子および血清により刺激される有糸分裂誘発に対するカルベジロールについてのＩＣ₅₀値は０.３〜２μＭであった。この効果は完全に可逆的であり、２４時間のインキュベーション後にカルベジロールを培地より洗い落とした場合でも、細胞は増殖刺激に対して十分な応答を回復した。前記の説明は本発明の実施および使用方法を十分に開示するものである。しかし、本発明は前記した特定の具体例に限定されるものではなく、以下の請求の範囲に含まれるあらゆる修飾を包含するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物における平滑筋細胞の増殖および移動の阻害についての治療法であって、基本的に、式Ｉ：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６の低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表わすことができ；Ｘは原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａrはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数１〜６の低級アルキル、ＣＯＮＨ₂基、炭素数１〜６の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数１〜６の低級アルキルチオ、炭素数１〜６の低級アルキルスルフィニルおよび炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される有効量の化合物を、その治療を必要とする哺乳動物に内部投与することを特徴とする治療法。２．哺乳動物がヒトである請求項１記載の治療法。３．化合物がカルベジロールである請求項１記載の治療法。４．経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）生存のヒト患者の治療法であって、請求項１に記載の化合物よりなる有効量の医薬組成物をその治療を必要とする患者に内部投与し、ＰＴＣＡ後の血管中の血管形成術誘発の新生内膜増殖による再発狭窄症を防止することを特徴とする治療法。５．医薬組成物が非経口投与に適している請求項４記載の治療法。６．化合物がカルベジロールである請求項４記載の治療法。７．ヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行の阻害についての治療法であって、請求項１に記載の化合物よりなる有効量の医薬組成物をその治療を必要とする患者に内部投与することを特徴とする治療法。８．医薬組成物が非経口投与に適している請求項７記載の治療法。９．化合物がカルベジロールである請求項７記載の治療法。 10．ヒト患者における高血圧症に付随する血管肥大の進行を抑制することについての治療法であって、請求項１に記載の化合物よりなる有効量の医薬組成物をその治療を必要とする患者に内部投与することを特徴とする治療法。 11．医薬組成物が非経口投与に適している請求項１０記載の治療法。 12．化合物がカルベジロールである請求項１０記載の治療法。 13．哺乳動物における経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再発狭窄症の防止についての使用であって、基本的に、式Ｉ：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６の低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表わすことができ；Ｘは原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａrはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数１〜６の低級アルキル、ＣＯＮＨ₂基、炭素数１〜６の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数１〜６の低級アルキルチオ、炭素数１〜６の低級アルキルスルフィニルおよび炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルであるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物の使用。 14．哺乳動物がヒトである請求項１３記載の使用。 15．化合物がカルベジロールである請求項１３記載の使用。 16．哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の防止についての使用であって、基本的に、式Ｉ：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６の低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表わすことができ；Ｘは原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａrはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数１〜６の低級アルキル、ＣＯＮＨ₂基、炭素数１〜６の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数１〜６の低級アルキルチオ、炭素数１〜６の低級アルキルスルフィニルおよび炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルであるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物の使用。 17．哺乳動物がヒトである請求項１６記載の使用。 18．化合物がカルベジロールである請求項１６記載の使用。 19．哺乳動物における高血圧症に付随する血管肥大を抑制することについての使用であって、基本的に、式Ｉ：［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６の低級アルカノイルまたはベンゾイルおよびナフトイルより選択されるアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選択されるアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６の低級アルキルであるか、またはＸが酸素である場合、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表わすことができ；Ｘは原子価結合、−ＣＨ₂、酸素または硫黄であり；Ａrはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルから選択され；Ｒ₅およびＲ₆は、個々に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素数１〜６の低級アルキル、ＣＯＮＨ₂基、炭素数１〜６の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数１〜６の低級アルキルチオ、炭素数１〜６の低級アルキルスルフィニルおよび炭素数１〜６の低級アルキルスルホニルであるか；またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物の使用。 20．哺乳動物がヒトである請求項１９記載の使用。 21．化合物がカルベジロールである請求項１９記載の使用。