CN1433307A - 用于治疗充血性心力衰竭的前列腺素类化合物 - Google Patents
用于治疗充血性心力衰竭的前列腺素类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1433307A CN1433307A CN01810746A CN01810746A CN1433307A CN 1433307 A CN1433307 A CN 1433307A CN 01810746 A CN01810746 A CN 01810746A CN 01810746 A CN01810746 A CN 01810746A CN 1433307 A CN1433307 A CN 1433307A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- pharmaceutical composition
- compounds
- polyethylene glycol
- molecular weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- -1 Prostaglandin compounds Chemical class 0.000 title description 26
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 26
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 533
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 70
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 68
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 61
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 claims description 53
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 100
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 35
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 33
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 28
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 26
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000011160 research Methods 0.000 description 25
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 24
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 24
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 22
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 22
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 22
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 20
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 18
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 17
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 17
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 16
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 15
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 15
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 13
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 13
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 13
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 13
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 11
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 11
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 11
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 10
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 9
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 9
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 9
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 6
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 6
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000010010 raising Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- KXYGKDBONOVZOM-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[a]naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=C3CC=CC3=CC=C21 KXYGKDBONOVZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSGJHXSLHOHKHC-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-triazol-4-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC1=CNN=N1 QSGJHXSLHOHKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ZHZSESZYAYQFRI-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-triazol-4-ylmethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound C=1NN=NC=1CC1(O)CC=CC=C1 ZHZSESZYAYQFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000581728 Chamaerhodos erecta Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010049235 Nocturnal dyspnoea Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920005565 cyclic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000006389 diacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003173 prostaglandin H2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012713 reactive precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035884 vasodepression Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
本发明涉及向温血动物给药治疗充血性心力衰竭的前列腺素及其类似物,其包含连接于至少一个位点的药学可接受且能够减缓活性基团代谢速率的保护基。
Description
发明领域
本发明涉及修饰的前列腺素类化合物,尤其涉及用于治疗充血性心力衰竭的含长效前列腺素的组合物。
发明背景
机体内几乎各种组织都可以产生前列腺素类物质。其它内分泌物或激素都无法像前列腺素类物质那样显示出多种或多变的效应。由于在血液和肺内往往是由酶引起快速降解,所以绝大多数前列腺素类物质的有效寿命仅为3至10分钟。
前列腺素类物质包括前列环素,它是一种由机体产生的前列腺素类似物并且涉及维持血管的正常功能。天然前列环素生来并不稳定,其有效寿命短于约6分钟。包括前列环素类在内的前列腺素类物质似乎通过三种途径维护血管正常发挥机能,1)它们扩张血管,在必要时,确保适当的血流;2)它们防止血小板聚集并由此减轻对血管的阻塞;和3)其参与调节血管周围平滑肌细胞的增殖,否则将收缩血管且进一步阻碍血液流动。前列腺素类物质的这些生理作用已显示出有益于充血性心力衰竭的治疗。
不管其病因,充血性心力衰竭的特征在于左心室和/或右心室心肌组织的衰弱以及由此导致难以向全身和/或肺部系统泵血和使血循环。心肌组织衰弱一般与循环和神经体液变化相关,所述变化导致不能向外周组织和器官输送足够的血液和氧气。所产生的变化中的一些包括较高的肺部压和系统压、较低的心脏输出、较高的血管阻力以及外周和肺部水肿。充血性心力衰竭可能还表现为在运力、在休息时的呼吸短促或夜间呼吸困难。如果不进行治疗,充血性心力衰竭可导致死亡。
前列腺素类物质已知可用于治疗人类充血性心力衰竭,这是由于这些化合物经扩张血管和针对血液的抗血小板作用来阻止和减少不希望的血管收缩,从而对血流产生积极影响。参见,例如,Olschewski等:Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension,Ann.Intern.Med.132:435-43(2000);Sueta等:Safety and efficacy of epoprostenolin patients with severe congestive heart failure,Am.J.Cardiol.75:34A-43A(1995);Kerins等:Prostacyclin and prostaglandia E1:molecularmechanisms and therapeutic utility,Prog.Hemost.Thromb.10:307-37(1991);Montalescot等:Prostacyclin(epoprostenol)has a positiveinotropic effect in patients with severe heart failure,European HeartJournal 18:292(1997);Pacher等:Prostaglandin E1 infusion comparedwith prostacyclin infusion in patient with refractory heart failure:effectson hemodynamics and neurohumoral variables,J.Heart Lung Transplant16:878-81(1997);Patterson等:Acute hemodynamic effects of theprostacyclin analog 15AU81 in severe congestive heart failure,Am.J.Cardiol.75:26A-33A(1995);和Prostacyclin:basic principles and clinicalapplication in congestive heart failure and primary pulmonary hypertension.Proceeding of a symposium.Bolgna,Italy,1993年11月20日.Am.J.Cardiol.75:1A-73A(1995)。但是,一些前列腺素和其类似物,包括前列环素,具有非常短的有效寿命,提供短时间的缓解,需要重复给药。因此,任何使用该前列腺素类物质的治疗需要连续和持续给药以为患者提供有效治疗。已有报道暗示,前列腺素类物质短的有效寿命实际可由快速改变血管以帮助血流而对心脏造成压力。迄今,由于其化学不稳定性、短的有限寿命和有限的有效给药方式,在治疗充血性心力衰竭中,前列腺素类物质和其类似物的应用受到严格限制。
前列腺素类物质的短的有效寿命归因于a)分子的活性基团在酶的作用下迅速失活,和b)其低分子量使它们易于被清除或排泄到体外。
前列腺素类物质具有一般为羟基或羧基形式的活性位点。酶可以迅速将这些活性基团灭活,由此使化合物失效。为了克服这个问题,一直采用连续输注或频繁给予高剂量的前列腺素类化合物使该化合物在患者中保持在治疗有效水平。然而,这样的给药方案是不利的,因为疗法昂贵,并且意外副作用的可能性相对较高,包括可能的心脏压力增大。一些副作用包括恶心、肿胀、胃肠道不适、颌疼、皮疹和头痛。在某些患者中,严重的副反应致使治疗中断。
多数前列腺素类物质及其类似物如前列环素业已被制备,目的在于发现能够提供较高稳定性、更宽范围的给药方式、更有效的活性和/或较长有效寿命的药学上可接受的试剂。研究人员已经寻找到可以经口服有效给药的前列腺素类物质及其类似物,提供更少介入和更方便的医药治疗。前列腺素类物质及其类似物的现有口服形式一般具有至多1.5小时的有效寿命,并且在某些情况中仅为数分钟。短的有效寿命要求患者频繁摄取该药物,致使给药成为患者的难题,尤其对于患有慢性疾病的那些患者。
已有建议说生物活性物质如蛋白质、酶等和聚合物的偶联能够提高活性物质在体内的有效寿命、水溶性和抗原性。譬如,美国专利No.4,179,337公开了将肽或多肽与聚乙二醇(PEG)和类似的水溶性聚醚类化合物偶联,该文献在此引入作为参考。还可以参见,Nucci M.,ShorrRGL&Abuchowski A.,″Advanced Drug Delivery Reviews″.6:133-151:1991;Harris JM(ed.);和″Polyethylene Glycol Chemistry:Biotechnicaland Biomedical Application″,Plenum Press,NY,1992。一般通过治疗剂与如数倍摩尔过量的聚合物反应可以制成偶联物,所述聚合物业已改性为含有末端连接基团,该连接基团确保活性物质与聚合物结合。以这种方式修饰的多肽表现出降低了的免疫原性/抗原性,并且趋于在血流中具有比其未修饰形式更长的有效寿命。
为了使聚醚和活性物质偶联,至少一个末端羟基被转化为反应性官能团。这个过程常常被称作“活化”并且产物称作“活化聚醚”。按照类似方法也可以“活化”或“官能化”其它基本上无抗原性的聚合物。
活化聚合物与具有亲核性官能团作为连接位点的治疗剂反应。一种常用作连接位点的亲核性官能团是赖氨酸的ε-氨基。游离羧基、适当活化的羰基、氧化的糖基部分和巯基也可以用作连接位点。
在聚合物和母体生物活性部分之间可以形成具有可水解键(键合)的生物活性聚合物偶联物,成为前药(其中在体内最终释放出母体分子)。业已公开了数种制备前药的方法。前药包括生物活性母体化合物的化学衍生物,其在给药时最终将活性母体化合物释放在体内。前药是适宜的,因为它们确保了生物活性化合物在体内作用的启动和/或持续时间的改进。前药常常是活性化合物的生物上惰性或基本上失活的形式。活性药物的释放速率受到若干因素的影响,包括连接生物活性化合物和前药载体(如聚合物)的连接基的水解速率。
虽然前列腺素及其类似物如前列环素有希望作为治疗剂,但需要a)提高此类化合物的稳定性,b)延长此类化合物的有效寿命,以在患者中提供更有效的连续治疗剂水平,由此尽可能降低心脏压力,和c)确保此类化合物能够以更加适宜患者而不是目前所采用的给药方案给药。
因此,如果可以开发出前列腺素类物质及其类似物和采用它们的组合物,使其具有改进的稳定性,持续时间足以确保以合理次数给药的有效寿命,并具有较小的由治疗剂水平快速变化带来心脏压力的风险,和以更适宜患者而不是现有疗法采用前列腺素及其类似物的方式,那将是药物治疗领域中的显著进步,尤其对于充血性心力衰竭的治疗而言。
发明概述
本发明广义上涉及新的前列腺素类化合物及其类似物,它们具有适于治疗充血性心力衰竭的活性,包括舒张相关血管和针对血液的抗血小板作用。
本发明提供用于治疗充血性心力衰竭的化合物、组合物和所述化合物和组合物的给药方法。本发明的化合物具有提高了的化学稳定性和有效寿命,在温血动物中其改进了所述化合物以药学可接受组合物形式用于治疗充血性心力衰竭的传递。通过修饰已知前列腺素化合物的一个或多个活性位点可以获得改进的稳定性、有效寿命和更可接受的给药方式和剂量方案。
因此,本发明的一个方面中,本发明的前列腺素类化合物或其类似物的一个或多个活性位点提供减慢化合物代谢速率的药学可接受基团。代谢速率的减慢使活性化合物的有效寿命增长,其a)提供更有效的活性化合物的给药,和b)确保更适宜患者的给药方案。
在本发明的另一方面中,提供一种治疗表现充血性心力衰竭疾病的温血动物的方法,包括给予该动物治疗有效量的本发明的经修饰前列腺素类化合物及其类似物。
本发明的另一方面中,提供具有下式Ia或Ib的化合物:
[P-T]n-Z Ia
P-[T-Z]n Ib其中P是前列腺素类化合物或其类似物,T表示P的修饰活性基团,Z是和T键合的减慢该化合物代谢速率的药学可接受基团;和n是至少1的整数;
及其药学可接受盐。
附图简述
图1表示一个剂量的mPEG20kDa-酰胺-化合物X对肺动脉压的影响,该化合物是作为静脉内输注施用给静脉内给予肺动脉高压剂诱发的绵羊;
图2表示一个剂量的mPEG20kDa-酯-化合物X作为静脉内快速浓注给药对绵羊肺部动脉血压的影响,该绵羊肺动脉高压是由静脉内给予肺动脉高压剂引起;
图3是一个剂量的mPEG20kDa-酯-化合物X作为气溶胶给药对绵羊肺部动脉血压的影响,该绵羊肺动脉高压是由静脉内给予肺动脉高压剂引起;
图4表示一个剂量的mPEG20kDa-酯-化合物X作为静脉内快速浓注给药对绵羊肺部动脉血压的影响,该绵羊肺动脉高压是由静脉内给予肺动脉高压剂引起;和
图5表示mPEG5kDa-酯-化合物X和天然化合物X以气溶胶的形式给药对各绵羊的肺部动脉血压的影响,绵羊的肺动脉高压是由静脉内给予肺动脉高压剂引起。
发明详述
本发明涉及新的前列腺素类化合物及其类似物,其中至少一个活性位点连接在惰性、无抗原性、无免疫原性的基团上,该基团具有当对温血动物(包括人)给药时保护该活性位点的结构,由此使该化合物具有较长的有效寿命。因此,更多的化合物可用于在更长的时间内通过处理维护心脏的主要血管来有效治疗充血性心力衰竭。由于利用了更多的活性化合物,给药方案可以减轻患者的负担。此处所用术语″有效寿命″是指本发明化合物在温血动物中以其活性形式存在的持续时间。
至少一个活性基团的保护一般可以增加前列腺素化合物的有效寿命,使它们比天然或未保护形式的前列腺素类化合物更加适合不同的给药方式,和提供更小的可能由快速治疗剂水平变化带来心脏压力的风险。
此处所用术语″前列腺素化合物及其类似物″在下文中将总称为″前列腺素类化合物″,是指所有前列腺素类化合物及其变型,它们具有至少一个活性基团(例如COOH和/或OH)并且至少最小限度地对温血动物中的充血性心力衰竭有效。此处所用术语″本发明前列腺素化合物″是指所定义的前列腺素化合物,其具有本发明所述的修饰。此处所用术语″活性基团″是指前列腺素化合物上的位点,其能够结合或与靶向组织(如血管组织)反应。
本发明包括所有种类的本发明前列腺素(PG)化合物。例如,本发明采用的本发明前列腺素类化合物包括修饰的PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF和PGI型化合物以及上述的亚类,优选PGE。前列腺素类化合物可以分离或提取自温血动物原料或利用所属领域普通技术人员已知的方法合成制得。
X选自O或NH。
更加优选的结构式II的化合物是第1、2和3组定义如下的化合物,其中:
对于第1组的化合物:
Z1是和X结合并减慢该化合物的代谢速率的药学可接受聚合物;和
X选自O和NH,和Z2选自H和乙酰基;
对于第2组的化合物:
Z1是氢;
X是O,和Z2是减慢该化合物的代谢速率并且通过酯基连接于氧的药学可接受聚合物;和
对于第3组化合物:
Z1是第1组定义的药学可接受聚合物;
X是O或NH,和Z2是第2组定义的、经酯基连接于氧的药学可接受聚合物。
f是1至3的整数;
X选自O和NH;和
R选自氢和烷基,优选具有1-6个碳原子。
更加优选的结构式III的化合物是第4、5和6组的化合物,其中:
对于第4组的化合物:
Z1是和X结合并减慢该化合物的代谢速率的药学可接受聚合物;
X选自O和NH,和Z2选自氢和乙酰基;
对于第5组的化合物:
Z1是氢,X是O,和Z2是乙酰基,或减慢该化合物的代谢速率并且经酯基或醚基连接于氧的药学可接受聚合物;
对于第6组的化合物::
Z1是第4组定义的药学可接受聚合物,
X选自O和NH,和Z2是如第5组定义的药学可接受聚合物。
非常优选的化合物是那些其中Z1和/或Z2基团是具有结构式CH3OCH2CH2(OCH2CH2)a的聚乙二醇,其中a是1至约1000。
本发明还涉及一种患有充血性心力衰竭的温血动物的治疗方法,包括给予该温血动物有效量的结构式I的化合物。含有所述化合物的适合以上述目的施用给温血动物的组合物是本发明的一部分。
充血性心力衰竭的特征在于血管的异常缩小引起血流减少和血管阻力增高直至心脏损伤。向患有充血性心力衰竭的患者施用本发明的前列腺素类化合物,经减弱血管收缩来降低血管阻力,由此促进增加血液流经患病血管。结果,对产生较小的心脏压力,并使心脏组织可得到较高水平的氧。此外,本发明前列腺素类化合物的抗血小板聚集和细胞保护活性必然能够通过抑制炎症反应来促使损伤组织愈合,并尽可能地减轻可能使血管阻力增加的阻塞。
本发明前列腺素类化合物据信可以引发血管扩张,导致心脏外周动脉血管中平滑肌的松弛。这些作用联合引起全身和肺部的动脉压和血管阻力大幅度降低,并引起心脏输出增加。在患有充血性心力衰竭的患者中,这些反应使心脏能泵更多的血液,并缓解与较差心室性能相关的症状。
在本发明的一个方面,本发明前列腺素类化合物的一个或多个活性基团(例如COOH和OH)连接于惰性、非抗原性和非免疫原性的直链、支链和/或环状聚合物和共聚物。此外,聚合物必须能够以适合将本发明前列腺素转运至温血动物的全身和肺部血管系统的速率与本发明的前列腺素类化合物分离。对于任何聚合物保持连接在前列腺素化合物的程度,其不应对充血性心力衰竭的治疗产生不良影响。
为了使前列腺素类化合物和聚合物如聚醚偶联,聚合物的一个或多个羟基被转化为能够进行偶联反应的反应性官能团。
活化聚合物与前列腺素类化合物反应,由此连接优先发生在游离羧基和/或羟基上。如果可利用或被利用在前列腺素类化合物上,适当的活化羰基、氧化的碳水化合物部分和巯基也可以用作偶联位点。
在本发明的一个优选方面中,羧基或羟基和活化聚醚之间形成酰胺或酯键。聚合物被尿烷形成键或类似的键活化,并且使聚合物易于经羧基或其它基团连接于前列腺素化合物的其它官能团也属于本发明。
在基本上非抗原性聚合物中,聚醚类化合物(PAO)尤其是单活化的、以烷基为末端的聚醚如聚乙二醇类(PEG)和尤其是以单甲基为末端的聚乙二醇类(mPEG)。双活化聚醚也被考虑用来交联前列腺素化合物或提供连接其它部分(如靶向试剂)的方式使聚合物-前列腺素偶联物定位在靶向区域内,如肺或肢体血管内。
适合的聚合物、尤其是PEG或mPEG基本上在重量上有所改变。本发明一般采用分子量为约200至约80,000道尔顿的聚合物。优选分子量约2,000至42,000道尔顿,并且特别优选分子量约5,000至28,000道尔顿。
本发明优选作为保护基的聚合物在室温下可溶于水。此类聚合物的非限定实例包括聚醚均聚物如PEG和mPEG,或聚丙二醇类、聚氧乙烯化多元醇、及其共聚物和嵌段共聚物。除了mPEG以外,以C1-4烷基为末端的聚合物也适用。
作为另一种含PAO聚合物,可以采用有效的非抗原性材料,如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、含碳水化合物聚合物等。前列腺素类化合物的修饰可以进一步包括但不限于乙酰化、羧基化、葡糖基化、磷酰化、脂化和酰化。所属领域的普通技术人员将理解上述内容仅仅是举例说明,所有具有本发明所述品质的聚合物材料均可以被考虑。
前列腺素类化合物与上述保护基偶联生成本发明的前列腺素类化合物,其可以有效地将活性化合物转运到靶向区域,并且使本发明的前列腺素化合物在该靶向区域内保持比已知前列腺素化合物更长的时间。因此,本发明前列腺素类化合物特别适合于充血性心力衰竭的治疗。
如上所述,许多应用在充血性心力衰竭疗法中的已知前列腺素类化合物在温血动物中具有非常短的有效寿命,通常少于1小时。根据本发明,提供了本发明的前列腺素类化合物,它们具有可以持续达数小时的改进的有效寿命,较长的有效寿命减少具有潜在损伤性的治疗剂水平显著变化的量,并减少本发明前列腺素类化合物的给药次数。本发明的前列腺素类化合物因此可以以较低的剂量单位量和较低的频率给药,对于患者具有较低的风险。
本发明前列腺素类化合物的活性基团包括COOH和OH。这些活性基团的一个或多个由下文详细描述的保护基保护。保护基一般可以具有500,000或更高的分子量。在本发明的优选形式中,当OH未保护时,分子量至少为5,000道尔顿的基团与COOH偶联,更优选至少20,000道尔顿。分子量至少为5,000道尔顿的保护基可以减慢该化合物的排泄,由此能够提高在温血动物中的有效寿命。
所述保护基是任何可以起保护活性基团(COOH和OH)不被过早代谢但可以很容易地以受控方式与活性基团分离和/或与该活性基团连接但对该化合物的功能无不良影响的基团。所述保护基包括,例如聚合物、直链和支链烷基、芳烷基、芳基、酰基、杂环基、亚烷基,其全部可以被选自例如烷基、芳基和芳烷基等的取代基取代。
在可以和活性基团偶联的聚合物中包括聚二醇类、聚乙烯聚合物、聚酯、聚酰胺、多糖和聚合酸、脂质、氨基酸、核酸、碳水化合物,和它们的联合形式。
优选的聚二醇包括聚乙二醇和聚丙二醇。
优选的多糖是选自多糖B的那些。
在多元酸中本发明优选聚氨基酸和聚乙酸。
在上述种类的聚合物中,优选的聚合物是聚乙二醇类化合物(PEG)。
除了上述聚合物以外,所述聚合物如葡聚糖、纤维素聚合物和淀粉类也可以用于本发明。
所述聚合物可以通过一个基团如酰胺基、酯基等连接于活性COOH或OH基团。
结构式I的化合物一般用作治疗心血管疾病(包括充血性心力衰竭)药物组合物的组成部分,该组合物含有药学可接受载体。出于这种目的所用的化合物一般是以0.5至100mg/kg/天,优选约25至35mg/kg/天的量给药。
可以通过例如采用常规固态或液态载体或稀释剂,以及适合预期给药方式的药学添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)、按照如药剂领域中已知的技术配制上述含有至少一种结构式I的化合物的药物组合物。
结构式I的化合物可以以任何适合方式给药,例如口服给药,如片剂、胶囊、颗粒或粉末;舌下给药;经颊给药;非肠道给药,如皮下、静脉内、肌肉内,或胸骨内注射或输注技术(例如灭菌可注射含水或非水溶液或混悬液);鼻部给药如喷射吸入;局部给药如乳剂或软膏方式;直肠给药如栓剂;以含有无毒、药学可接受赋形剂或稀释剂的剂量单位制剂给药。通过应用适当的含有本发明化合物的药物组合物,本发明的前列腺素类化合物可以是被即时释放或延迟释放,或特别是在延迟释放的情况中,可以采用装置如皮下植入物或渗透泵。本发明也可以以脂质体形式给药。
口服给药的组合物实例包括:混悬液,其可以含有例如微晶纤维素提供疏松作用,藻酸或藻酸钠作为助悬剂,甲基纤维素作为粘度增强剂,和甜味剂或矫味剂,如所属领域已知的那些;和即时释放片剂,其可以含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、填料、崩解剂、稀释剂和润滑剂,如所属领域已知的那些。本发明的化合物也可以经口腔转运通过舌下和/或经颊给药。铸模片剂、压缩片剂或冻干片剂是可采用的示例剂型。组合物实例包括那些将本发明化合物和速溶稀释剂如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精配制。在这些制剂中还包括高分子量赋形剂,如纤维素(微晶纤维素)一起。所述制剂中也含有有助于粘膜附着的赋形剂,例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Gantrez),和控释试剂,例如聚丙烯酸共聚物(例如卡巴浦尔934)。加入润滑剂、助悬剂、矫味剂、着色剂和稳定剂可以易于制备和应用。
鼻用气雾剂或吸入给药的组合物实例包括存在于盐水中的溶液,其可以含有例如苄醇或其他适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂,和/或其他增溶或分散剂,譬如所属领域已知的那些。
非肠道给药的组合物实例包括可注射溶液或混悬液,其含有例如适宜的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂,如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(一种等渗氯化钠溶液);或其他适当的分散剂或湿润剂和助悬剂,包括合成甘油一-或二酯,和脂肪酸,包括油酸。
直肠给药的组合物实例包括栓剂,其可以含有例如适宜的无刺激赋形剂,如可可脂或合成甘油酯,它们在常温下为固体,但在直肠腔中液化和/或溶解释放出药物。
局部给药的组合物实例包括局部载体,例如Plastibase(和聚乙烯胶凝的矿物油)。
所属领域普通技术人员可以测定出本发明前列腺素类化合物的有效量,包括成年人的例举剂量为约0.5至100mg本发明前列腺素类化合物/kg体重/天,其可以以单剂量或分开的剂量形式给药,例如每天给药1至4次。应理解,对于任何特定对象可以改变具体剂量水平和给药次数,这取决于多种因素,包括特定化合物的活性,对象的种族、年龄、体重、全身健康、性别和饮食,给药方式和次数,排泄速率,药物联用,和特定病症的严重性。治疗优选的对象是患有心力衰竭的动物,首选哺乳动物如人,和宠物,如狗、猫等。
一般地,与已知天然或非偶联的前列腺素类化合物相比,本发明前列腺素类化合物获得预期效果、即扩张有关患病脉管系统所需要的剂量明显较低。由于天然或非偶联形式的已知前列腺素类化合物在体内快速代谢和由此产生可能对心脏压力有作用的治疗活性水平快速变化,这些药物需要以较大剂量长时间连续输注才能在被治疗患者中维持有效的血液水平。然而,在其他副作用中,由高血液水平的已知前列腺素类化合物引起的低血压、心动过速和腹泻限制了已知前列腺素的可给药量。前列腺素类化合物的高费用在价格上妨碍了以大剂量静脉内给药。本发明的方法提供了本发明前列腺素类化合物以低成本和低副作用有效给药。
本发明的前列腺素类化合物可以经皮下以液体重构形式的冻干粉末形式给药,液体重构冻干粉末可以另外含有防腐剂、缓冲剂、分散剂等。优选地,用静脉内注射常用的介质如无防腐剂灭菌水重构该前列腺素类化合物。通过连续静脉内或皮下输注或通过静脉内注射可以完成给药。为了连续输注,可以将日剂量加入普通盐水或其他溶液中,将该溶液通过机械泵或通过重力输注。
下列实施例举例说明本发明的实施方式。在不脱离本发明实质和范围下,所属领域技术人员很容易理解对本发明的改变、改进和差异,本发明的范围是由本申请组成部分的权利要求书定义的。实施例1 mPEG-5kDa-酰胺-化合物X的合成 此后称作“化合物1”
按照下列方式制备第4组的化合物,其中Z1为分子量约为5,000道尔顿的mPEG,X是NH和Z2为氢。
将200mg具有下列结构式的化合物X:
置于含有mPEG5k胺(2.5g)、2-羟基苄基三唑(HOBT,67mg)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP,61mg)和二环己基碳二亚胺(DCC,140mg)的圆底烧瓶内。反应物和60ml无水二氯甲烷混合。该混合物在室温下搅拌过夜,此后蒸发除去溶剂。把残余物溶解在25ml的1,4-二氧六环中,过滤除去不溶物。浓缩溶剂,随后沉淀在100ml的50∶50/乙醚∶异丙醇中。过滤收集沉淀,真空下干燥。产物收率为2.5g(93%)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.5(br m,PEG),7.897(t,-PEGN
H-CO-(化合物X)),4.49(d,(化合物X)-O
H 1),4.24(d,(化合物X)-O
H 2),O.864(t,(化合物X)-C
H 3),4.436(s,(化合物X)C
H 2CONHPEG),7.045(t,化合物X芳族质子),6.7(d+d,化合物X芳族质子)。实施例2 mPEG5kDa-酯-化合物X二乙酸酯的合成 此后称作“化合物2”
按照下列方式制备第4组的化合物,其中Z1是分子量约5,000道尔顿的mPEG,X为O和各Z2为乙酰基。
在圆底烧瓶中,将化合物X(400mg)和吡啶(200μl)在35ml的无水二氯甲烷中混合,向该混悬液中加入500μl的乙酸酐。化合物在数小时内变均相,该溶液在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂,向残余物中加入磷酸盐缓冲液(0.1M,pH7.4)。将该混合物快速搅拌30分钟,用二氯甲烷提取该混合物3次。合并的有机相用硫酸钠干燥,蒸发除去溶剂。得到油状产物,化合物X二乙酸酯。产量为340mg(80%)。1H NMR(DMSO-d6):1.91(s,(化合物X)-O1COC
H 3),2.00(s,(化合物X)-O2COC
H 3),0.84(t,(化合物X)-C
H 3)。
在圆底烧瓶中,将mPEG5k(3.8g)、上步制得的化合物X二乙酸酯(320mg)、2-羟基苄基三唑(HOBT,103mg)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP,93mg)和二环己基碳二亚胺(DCC,238mg)溶解在50ml无水二氯甲烷中。该溶液在室温下搅拌过夜,蒸发除去溶剂。残余物溶于35ml的1,4-二氧六环,过滤除去不溶物。浓缩溶剂,沉淀在100ml的50∶50/乙醚∶异丙醇中。过滤收集沉淀,真空下干燥。产量为3.2g(78%)。1HNMR(DMSO-d6):δ3.5(br m,PEG),4.23(t,-PEGOCH2C
H 2O-CO-(化合物X)),1.91(s,(化合物X)O1COC
H 3),2.00(s,(化合物X)-O2COC
H 3),0.84(t,(化合物X)-CH3),4.77(s,(化合物X)-C
H 2COOPEG),7.03(t,化合物X芳族质子),6.7(d+d,化合物X芳族质子)。实施例3 mPEG20KDa-酯-化合物X的合成 此后称作“化合物3”
按照下列方式制备第5组的化合物,其中各Z2为分子量约20,000道尔顿的经-CO-(CH2)2-O-连接的mPEG。
在圆底烧瓶中,把化合物X(200mg)和氢氧化钠(21mg)在40ml无水乙腈中混合。向该混悬液中加入90mg溴苄,将该混合物回流2天。过滤除去固体,浓缩溶剂,残余物在真空下干燥。得到油状产物,化合物X-苄酯。产量为210mg(100%)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.37(s,C6 H 5-CH2-OCO-(化合物X)),5.19(s,C6H5-C
H 2-OCO-(化合物X)),4.83(s,(化合物X)-CH2COOBz),4.49(d,(化合物X)-O
H 1),4.24(d,(化合物X)-O
H 1),0.864(t,(化合物X)-C
H 3),7.025(t,化合物X芳族质子),6.7(d+d,化合物X芳族质子)。
在圆底烧瓶中,mPEG 20k(3g)、化合物X-苄酯(上步制备,100mg)、HOBT(3mg)、DMAP(25mg)和DCC(42mg)溶于40ml无水二氯甲烷中。该溶液在室温下搅拌过夜,蒸发除去溶剂。将残余物溶解在30ml的1,4-二氧六环中,过滤除去不溶固体。浓缩溶剂,随后沉淀在100ml的50∶50/乙醚∶异丙醇中。过滤收集沉淀。真空下干燥。产量为2.7g(90%)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.5(br m,PEG),2.48(t,mPEG-OCH2C
H 2COO-(化合物X)),7.35(s,C6 H 5-CH2-OCO-(化合物X)),5.17(s,C6H5-C
H 2-OCO-(化合物X)),4.83(s,(化合物X)-C
H 2COOBz),0.857(t,(化合物X)-C
H 3),7.025(t,化合物X芳族质子),6.7(d+d,化合物X芳族质子)。
存在于1,4-二氧六环(30ml)中的mPEG-化合物X苄酯(上步制得,2.7g)的溶液用H2(2atm压力)和1g的Pd/C(10%)氢化过夜。过滤除去催化剂,催化剂用新制二氯甲烷洗涤。利用旋转蒸发浓缩合并的溶液,将残余浆液加入300ml乙醚中。过滤收集产物并且真空下干燥。产量为2g(74%)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.5(br m,PEG),2.48(t,mPEG-OCH2C
H 2COO-(化合物X)),4.61(s,mPEG-(化合物X)-C
H 2COOH),0.857(t,(化合物X)-C
H 3),7.025(t,化合物X芳族质子),6.7(d+d,化合物X芳族质子)。实施例4 化合物X和化合物1-3对体外人血浆的抗血小板作用 介绍
按照下列方式测定本发明化合物X和化合物1-3对采自健康志愿者的人血浆的抗血小板活性。此外,与贫血小板血浆(PPP)和含水载体温育不同的时间后测定各化合物的抗血小板反应。通过观察上述化合物的抗聚集作用,可测量所述活性的持续时间和大小。据信抗聚集作用经防止或减少血小板在血管中聚集,由此维持相对未阻塞的循环通路,从而有益于治疗充血性心力衰竭。方法富血小板血浆(PRP)的制备
从至少14天内没有摄取任何药物的健康志愿者中采集血液,通过静脉穿刺收集到3.15%(w/v)柠檬酸三钠(9∶1v/v)中。血液在800g下离心15分钟制成PRP。PRP进一步在12,000g下离心1分钟制成PPP。血小板聚集的光度测量
利用双通道Payton血小板凝集计测量血小板聚集,该仪器用PRP(0%)和PPP(100%)分别校正透光度。将PRP的试样(500μl)加入硅化比色杯中,搅拌(1000转/分钟)并加热至37℃。测试前将血小板温育1分钟建立稳定的基线。把次最大浓度的凝集剂胶原(1μg/ml)加入PRP中,在4分钟内随着透光率的增加测定血小板聚集作用。抗聚集反应
令化合物X(1-100ng/ml)和化合物1-3(0.1-10mg/ml)分别和PRP一起温育1分钟,随后加入胶原(1μg/ml),一种凝固剂。利用加入胶原后4分钟内观察的透光率峰的增量与对照值比较计算出血小板聚集的抑制百分比。利用采自至少3名志愿者的PRP重复这个试验。
试验结果在表1中给出。表1中的结果例证了化合物X和化合物1至3在上述试验条件下对人血小板聚集作用的浓度依赖性效应。用含水载体和PPP温育后的抗聚集反应
在各试验中,令化合物X(30和300ng/ml)的样本和化合物1(0.3和3mg/ml)、化合物2(0.03、0.3和3mg/ml)和化合物3(3mg/ml)的样本与500μl含水载体(乙酸盐缓冲液)在37℃下一起温育不同的时间,包括15分钟、1小时和4小时。温育期后,取50μl含有相应样本化合物的含水载体加入新制PRP(450μl)中,测定胶原刺激后的抗聚集活性。利用采自至少3名志愿者的PRP重复这个试验。化合物X和化合物1-3在和含水载体(乙酸盐缓冲液)温育15分钟、1小时和4小时后对人血小板聚集的影响分别在表2中详细给出。化合物X和化合物1-3在和PPP温育15分钟、1小时和4小时后对人血小板聚集的影响分别在表3中详细给出。表2和3中的数据表示n个供体的平均值和标准偏差。结果化合物X对血小板聚集的影响
如表1所示,化合物X(1-100ng/ml)在加入胶原之前和PRP一起温育1分钟,引起胶原诱发的血小板聚集的浓度依赖性抑制。在较高浓度(30和100ng/ml)下,化合物X完全抑制聚集反应(参见表1)。化合物X抑制50%聚集反应的浓度(ID50)测定出为20ng/ml。
参考表3,化合物X(3和300ng/ml)与PPP温育15分钟、1小时和4小时对于抗血小板活性没有显著作用。同样地,化合物X(30和300ng/ml)与含水载体单独15分钟、1小时和4小时的温育对于抗血小板活性的水平也没有明显影响,如表2所示。化合物1对血小板聚集的影响
化合物1(0.1-3mg/ml)在加入胶原之前与PRP温育1分钟,引起血小板聚集的浓度依赖性抑制,如表1所示。最高浓度(3mg/ml)下,化合物1完全抑制对胶原的聚集反应(参见表1)。化合物1在温育1分钟后抑制血小板聚集的活性比化合物X的抗聚集活性低约105倍。
如表3所示,化合物1的抗聚集活性在分别与PPP温育1小时和4小时后是以时间依赖的方式增高。1小时后,活性提高7倍;4小时后,活性比1分钟温育后观察到的活性提高了约22倍(参见表3)。
通过比较,化合物1和含水载体单独的温育在任何试验时间点对抗血小板活性都没有影响(参见表2)。化合物2对血小板聚集的影响
如表1所示,在所评估的最高浓度(10mg/ml)下,化合物2在与PRP温育1分钟时产生约20%的血小板聚集抑制率。较低浓度的化合物2在1分钟温育后没有显著的抗血小板活性(参见表1)。
如表3所示,观察到化合物2的活性在和PPP温育1小时和4小时后以时间依赖性方式大大提高。当在PPP中温育1小时这种活性比1分钟的温育提高了50倍。此外,这种活性在温育4小时后比1分钟温育后观察到的活性提高了至少3,500倍(参见表3)。
然而,化合物2和含水载体单独的温育对抗血小板活性在任何试验时间点都没有上述作用(参见表2)。化合物3对血小板聚集的影响
如表1所示,化合物3(0.3-10mg/ml)与PRP温育1分钟,引起血小板聚集的浓度依赖性抑制。在最高浓度(10mg/ml)时,化合物3完全抑制该聚集反应(参见表1)。
化合物3(300μg/ml)以1分钟温育后无效的浓度和PPP一起温育4小后,可以引起活性增高,达到40%血小板聚集的抑制率(参见表3)。由于在这样的温育期后活性较弱,所以没有进一步评价其他浓度。
化合物3和含水载体的温育在任何试验时间点都对于抗血小板活性没有影响(参见表2)。结论
上述有关化合物X和化合物1-3的发现表明,分子量为5,000至20,000道尔顿的PEG部分的包含以及乙酸酯基化可以降低化合物X的抗(血小板)聚集活性。然而,这些化合物的活性在和人血浆但不是单独的缓冲液一起温育约4小时期间有所提高,这表明存在对这些衍生物的酶促水解,由此活性化合物可以长时间释放。这种长时间释放效果产生有效和连贯的反应,该反应通过减少血小板在血管中聚集而有益于维持改善的血流。
表1
化合物X和化合物1-3对人血小板聚集的浓度依赖性作用
化合物浓度(终浓度) | 血小板聚集(对照的%) | |||||||||||
化合物X | 化合物1 | 化合物2 | 化合物3 | |||||||||
平均 | SEM | n | 平均 | SEM | n | 平均 | SEM | N | 平均 | SEM | n | |
1ng/ml | 101 | 1 | 3 | |||||||||
3ng/ml | 98 | 1 | 3 | |||||||||
10ng/ml | 60 | 24 | 3 | |||||||||
30ng/ml | 1 | 1 | 3 | |||||||||
100ng/ml | 1 | 1 | 3 | |||||||||
***** | ||||||||||||
100μg/ml | 94 | 7 | 3 | |||||||||
300μg/ml | 95 | 4 | 3 | 100 | 1 | 3 | ||||||
1mg/ml | 90 | 7 | 3 | 100 | 3 | 3 | 98 | 2 | 3 | |||
3mg/ml | 1 | 1 | 3 | 95 | 2 | 3 | 80 | 8 | 3 | |||
10mg/ml | 78 | 10 | 3 | 1 | 1 | 3 |
表2
化合物X和化合物1-3在和含水载体(乙酸盐缓冲液)温育后对人血小板聚集的影响
化合物浓度(终浓度) | 血小板聚集(对照的%) | ||||||||
15分钟 | 1小时 | 4小时 | |||||||
平均 | SEM | n | 平均 | SEM | N | 平均 | SEM | n | |
化合物X(3ng/ml) | 98 | 2 | 3 | 107 | 2 | 3 | 94 | 3 | 3 |
化合物X(30ng/ml) | 3 | 3 | 3 | 8 | 8 | 3 | 8 | 8 | 3 |
化合物1(30μg/ml) | 102 | 3 | 3 | 105 | 4 | 3 | 98 | 3 | 4 |
化合物1(300μg/ml) | 105 | 3 | 3 | 104 | 3 | 3 | 97 | 3 | 4 |
化合物2(3μg/ml) | 105 | 1 | 4 | 107 | 3 | 4 | 99 | 2 | 4 |
化合物2(30μg/ml) | 102 | 2 | 4 | 104 | 5 | 4 | 97 | 3 | 4 |
化合物2(300μg/ml) | 103 | 3 | 3 | 104 | 4 | 3 | 98 | 2 | 3 |
化合物3(300μg/ml) | 103 | 2 | 3 | 103 | 2 | 3 | 91 | 2 | 4 |
表3
化合物X和化合物1-3在和人PPP温育后对人血小板聚集的影响
实施例5 静脉内给药的化合物X和化合物1-3在麻醉大鼠中的体内全身血液动 力学作用 介绍
化合物浓度(终浓度) | 血小板聚集(对照的%) | ||||||||
15分钟 | 1小时 | 4小时 | |||||||
平均 | SEM | n | 平均 | SEM | n | 平均 | SEM | n | |
化合物X(3ng/ml) | 101 | 2 | 3 | 100 | 3 | 3 | 91 | 5 | 3 |
化合物X(30ng/ml) | 1 | 1 | 3 | 1 | 1 | 3 | 1 | 1 | 3 |
化合物1(30μg/ml) | 101 | 2 | 3 | 107 | 3 | 3 | 84 | 4 | 4 |
化合物1(300μg/ml) | 95 | 5 | 3 | 45 | 23 | 3 | 1 | 1 | 4 |
化合物2(3μg/ml) | 102 | 3 | 4 | 105 | 2 | 4 | 78 | 5 | 4 |
化合物2(30μg/ml) | 99 | 3 | 4 | 102 | 2 | 4 | 1 | 1 | 4 |
化合物2(300μg/ml) | 101 | 4 | 4 | 75 | 12 | 3 | 1 | 1 | 4 |
化合物3(300μg/ml) | 97 | 7 | 3 | 101 | 2 | 3 | 69 | 6 | 4 |
这个研究报导了化合物1-3和化合物X比较在硫喷妥钠麻醉大鼠中的生物活性的效价、活化和持续时间。观察各化合物在快速浓注静脉内注射后对血压(BP)和心搏率的影响。评价启动时间、最大反应以及反应回归到基线值的50%所需的时间用于对比有效寿命。在其他作用中,通过降低血管血流阻力和由此对心脏施加的工作负荷,降低血管中的血压对于治疗充血性心力衰竭是有益的。结果,心脏不需要费力地经这些血管泵血。材料和方法
用硫喷妥钠麻醉雄性Wistar大鼠(INTRAVAL_,120mg kg-1i.p.)。插入导管便于呼吸。将右颈动脉插导管并且和血压传感器(SpectramedP23XL)相连,用于测量平均动脉血压(MAP)和心搏率(HR),在四道Grass 7D多种波动描记器上连续记录(Grass,Mass.,USA)。在左股静脉或右颈静脉插管用于给药。试验动物的体温利用直肠探针式温度计维持在37±1℃,该温度计与恒温毯式控制单元(Harvard Apparatus Ltd)相连。
15分钟稳定期后,给动物静脉内注射一次选定剂量的各种化合物,并且连续监测3小时的血液动力学参数,以确定被研究化合物的作用时间。结果
化合物X分别以0.1mg/kg和1mg/kg的静脉内剂量的给药引起MAP的即时、剂量相关性衰减,和剂量相关性心搏率加快。约70mmHg的MAP最大衰减出现在化合物X给药后的第1分钟内。化合物X的有效寿命与回归到基线值的50%的MAP反应直接相关,化合物X在0.1mg/kg剂量时的有效寿命约为15分钟,在1.0mg/kg剂量时化合物X的有效寿命约为30分钟。
化合物1以静脉内剂量为0.1mg/kg和1mg/kg的给药引起MAP的即时、剂量相关性衰减,其与心搏率的剂量相关性加快有关。60mmHg的MAP最大衰减出现在化合物1给药后的第1分钟内。有效寿命是回归到基线值的50%之前的MAP衰减持续时间的函数,对于10mg/kg和30mg/kg的化合物1,有效寿命分别约为15分钟和约30分钟。
对于化合物2,即时的MAP衰减出现在10和30mg/kg剂量的给药时,与心搏率的剂量相关性加快有关。注射10mg/kg化合物2后,30mmHg的MAP最大衰减出现在该化合物给药后的10分钟内。有效寿命是由10mg/kg化合物2引起的MAP衰减持续时间的函数,该有效寿命约为125分钟。注射30mg/kg化合物2后,30mmHg的MAP最大衰减出现在化合物给药后的5分钟内。此后MAP似乎向基线回归。然而,在约30分钟时MAP出现第2次衰减(其如同第1次衰减般明显)。由30mg/kg化合物2引起的两次观察到的MAP衰减的有效寿命分别为105-160分钟。
当化合物3以30mg/kg的剂量给药时,可以观察到小但即时的MAP衰减。然而,在注射化合物3后的45和120分钟时,MAP出现渐进式衰减。化合物3注射后135-165分钟内MAP的这种延迟性衰减向基线回归。30mmHg的MAP最大衰减出现在该化合物给药后的75分钟内。由30mg/kg引起的MAP衰减的有效寿命大于105分钟。结论
已经证实化合物X引起基本上为剂量相关性的MAP衰减。与化合物X相似,化合物1引起MAP在数量和时间上相似的剂量相关性衰减。化合物2和3产生较小的MAP衰减,但它们各自的作用时间相对较长。化合物2引起血压明显且长时间的衰减,该化合物在10mg/kg的剂量下与心搏率的明显加快无关。化合物2引起的MAP即时衰减不如化合物X和化合物1那样明显,通过降低血压大波动变化导致的心脏压力,所述发现呈现了安全性方面的优越性。该改善的作用持续时间提供了较长时间内更连贯和较缓和的降血压效果,对充血性心力衰竭病症是有益的。此外,通过松弛血管紧张性以改善血流,所述化合物有降血压的作用。这一作用潜在地减缓或甚至阻止心脏泵血活性的丧失,该丧失通常与充血性心力衰竭相关。实施例6 化合物X二乙酸酯的合成 此后称作“化合物4”
以下列方式制备第5组的化合物,其中Z1是氢,X是O和各Z2是乙酰基。
在圆底烧瓶中,将化合物X(400mg)和吡啶(200μl)在35ml的无水二氯甲烷中混合,向该混悬液中加入500μl的乙酸酐。混合物在数小时内变均相,该溶液在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂,向残余物中加入磷酸盐缓冲液(0.1M,pH 7.4)。将该混合物快速搅拌30分钟,用二氯甲烷提取该混合物3次。合并的有机相用硫酸钠干燥,蒸发除去溶剂。得到油状产物,化合物X二乙酸酯。产量为340mg(80%)。1H NMR(DMSO-d6):1.91(s,(化合物X)-O1COC
H 3),2.00(s,(化合物X)-O2COC
H 3),0.84(t,(化合物X)-CH3)。实施例7 mPEG20K-酯-化合物X二乙酸酯的合成 此后称作“化合物5”
以下列方式制备第4组的化合物,其中Z1是分子量约20,000道尔顿的mPEG,X是O和各Z2是乙酰基。
在圆底烧瓶中,将mPEG 20千道尔顿(5.2g)、化合物X二乙酸酯(140mg)、1-羟基苄基三唑(HOBT,35mg)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP,30mg)和二环己基碳二亚胺(DCC,75mg)溶解在60ml无水二氯甲烷中。该溶液在室温下搅拌过夜,蒸发除去溶剂。残余物与35ml的1,4-二氧六环混合,过滤除去不溶固体。真空下浓缩溶液,随后加入200ml的50∶50/乙醚∶异丙醇中。过滤收集沉淀,真空下干燥。产量为4.8g(92%)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.5(br m,PEG),4.23(t,-PEGOCH2C
H 2O-CO-(化合物X)),1.91(s,(化合物X)-OCOC
H 3),2.00(s,(化合物X)-OCOCH3),0.84(t,(化合物X)-CH3),4.77(s,(化合物X)-C
H 2COOPEG),7.03(t,化合物X芳族质子),6.7(d+d,化合物X芳族质子)。实施例8 化合物X和化合物4-7对人血浆的体外抗血小板作用 介绍
按照下列方式测定乙酰化化合物X(此后称作化合物4)和本发明的化合物5-7对采自健康志愿者的人血浆的抗血小板作用,并且与天然化合物X的抗血小板活性相比较。与贫血小板血浆(PPP)和含水载体(乙酸盐缓冲液)温育四(4)小时,在此期间的不同时间测定各化合物的抗血小板反应。
化合物6和7分别是mPEG 20kDa-酰胺-化合物X和mPEG20kDa-酰胺-化合物X二乙酸酯并且按照类似于实施例1的化合物1制备。每种化合物6和7是第4组的化合物,其中Z1是分子量约为20,000道尔顿的mPEG和X是NH。对于化合物6,Z2是氢,对于化合物7,Z2是乙酰基。方法富血小板血浆(PRP)的制备
从至少14天内没有摄取任何药物的健康志愿者中采集血液,通过静脉穿刺收集到3.15%(w/v)柠檬酸三钠(9∶1v/v)中。血液在800g下离心15分钟制成PRP。PRP进一步在12,000g下离心1分钟制成PPP。共12名志愿者献血用于该研究。血小板聚集的光度测量
利用双通道Payton血小板凝集计测量血小板聚集,该仪器用PRP(0%)和PPP(100%)分别校正透光度。将PRP的试样(500μl)加入硅化比色杯中。搅拌(1000转/分钟)并加热至37℃。将血小板温育1分钟建立稳定的试验前基线。把次最大浓度的凝集剂胶原(1μg/ml)加入PRP。在4分钟内随着透光率的增加测定血小板聚集作用。抗聚集活性
令化合物X(1-100ng/ml)和化合物4(1-300ng/ml)和PEG偶联衍生物,化合物5-7(0.1-10mg/ml)分别和PRP一起温育1分钟,随后加入胶原(1μg/ml),一种凝固剂。利用加入胶原后4分钟内观察的透光率的峰增量与对照值比较计算出血小板聚集的抑制百分比。利用采自至少3名志愿者的PRP对被研究化合物重复这个试验。与含水载体和PPP温育后的抗聚集反应
在各试验中,令不同浓度的化合物X(30和300ng/ml)和化合物4和化合物5-7与500μl PPP或含水载体(乙酸盐缓冲液)在37℃下一起温育不同的时间,包括15分钟、1小时和4小时。温育期后,取PPP或含水载体的试样加入新制PRP(450μl)中用于测定抗血小板活性。利用采自至少3名志愿者(50μl)的PPP对各化合物重复这个试验。结果化合物X对血小板聚集的作用
化合物X(1-100ng/ml)和PRP温育一(1)分钟,引起胶原诱导血小板聚集的浓度依赖性抑制。在较高浓度(30和100ng/ml),化合物X完全抑制该聚集反应。化合物X抑制50%聚集反应的浓度(IC50)为19±1ng/ml。化合物4对血小板聚集的影响
化合物4、化合物X二乙酸酯(1-300μg/ml)和PRP温育一(1)分钟,引起血小板聚集的浓度依赖性抑制。在最高浓度(300μg/ml),化合物4完全抑制对胶原的聚集反应,抑制50%聚集反应的浓度为68±2μg/ml。化合物4在温育一(1)分钟后抑制血小板聚集的活性比化合物X的抗聚集活性低约3×103倍。
化合物4的抗血小板活性在与PPP温育后第1个15分钟后提高。15分钟后,活性提高了约10倍,同时IC50为5±0.2μg/ml。当该化合物在盐水中温育的过程中也可以观察到这种效果。然而,当在PPP中温育达4小时观察到活性没有进一步提高。化合物5对血小板聚集的影响
化合物5在最高评估浓度(10mg/ml)时与PRP一起温育一(1)分钟时引起约10%的血小板聚集抑制率。较低浓度的化合物5在这种1分钟温育后没有显著的抗血小板活性。
高浓度的化合物5的活性在与PPP温育一(1)和四(4)小时后以时间依赖方式提高。当在PPP中温育四(4)小时后这种活性提高了十(10)倍以上,同时IC50为513±18μg/ml。然而,化合物5与含水载体的温育在任何试验时间点对抗血小板活性都无影响。化合物6对血小板聚集的影响
化合物6(0.1-3mg/ml)与PRP温育一(1)分钟,引起血小板聚集的浓度依赖性抑制。在最高浓度(3mg/ml)下,化合物6接近最大抑制聚集反应。化合物6的IC50为600±34μg/ml。
化合物6(100μg/ml)以一(1)分钟后无效的浓度与PPP温育四(4)小时,引起活性提高,达到85%的血小板聚集抑制率。化合物6的在(4)小时温育后的IC50为60±5μg/ml。由于在上述温育期后活性微弱,所以没有进一步评价其他浓度。
化合物6和含水载体的温育对抗血小板活性在任何试验时间点没有影响。化合物7对血小板聚集的影响
化合物7(10mg/ml)以最高浓度与PRP温育一(1)分钟,无法显著抑制聚集反应。
化合物7(10mg/ml)与PPP或含水载体四(4)小时的温育,表现出活性没有提高。由于在上述温育期后活性微弱,所以没有进一步评价其他浓度。结论
本发明研究证实了前列环素的苯并茚衍生物,化合物X在人富血小板血浆中的有效体外抗血小板聚集活性,利用光学凝集计测定。在本研究中这种化合物在与血小板混悬液温育一(1)分钟后,其功效类似于上述的实施例4。在上述研究中,通过和无血小板血浆或含水载体在37℃下温育四(4)小时对于抗血小板活性没有影响,证明了其在生理条件下的化学稳定性。
本研究的发现表明,化合物X具有明显高于二乙酸酯衍生物,化合物4的抗血小板活性,二乙酸酯的活性约低3,000倍。这种乙酰化衍生物在与血浆或含水载体温育时其活性在开始十(10)分钟内提高了约10倍,但这种活性的提高在温育四(4)小时后不再增高。这种早期增高的机理可以反映出二乙酸酯在与PPP介质温育时的瞬时不稳定性。
本研究还表明,化合物X具有比化合物4-7明显高的抗血小板活性。化合物6在与富血小板血浆温育一(1)分钟后是三种PEG偶联衍生物(化合物5-7)中活性最高的,但有效性明显低于化合物X,活性低约3×104倍。
在于贫血小板血浆(PPP)温育四(4)小时的作用下,化合物5-7的抗血小板活性有所变化。利用人血浆无法体外试验大于四(4)小时的时间点,因为血小板聚集反应在收集后6小时快速衰减。化合物5和6的活性在四(4)小时的温育后提高了10倍以上,当在盐水中温育时没有观察到这种作用。这些发现表明这些PEG偶联衍生物(化合物5-7)的活性基团在人血浆中存在的酶的作用下、在37℃下温育四(4)小时后以时间依赖方式释放,即在人血浆中这些分子上的酯基和乙酸酯基分别水解。然而,应注意到由这些化合物观察到的活性提高基本上低于实施例4中研究的某些化合物。
有关化合物5-7的上述发现表明,分子量20,000道尔顿的PEG部分以及乙酸酯基的包含降低了化合物X的抗聚集活性。然而,化合物5和6的活性在与人血浆温育四(4)小时时提高,这表明这些取代基水解。在与人血浆温育4小时后观察到这些化合物的活性提高了10倍,但当单独在缓冲液中温育时活性不提高,这表明这些衍生物中的酯键和酰胺键被酶促水解,同时释放活性基团。上述发现证实了创造出基于PEG取代的化合物X的缓释衍生物,它们可以在人血浆中活化。所述抗聚集反应有益于维持全身和肺部系统较低的血管阻力,用以改善血流,特别是用在充血性心力衰竭患者中。实施例9 化合物X和化合物4-7在麻醉大鼠中的体内全身血液动力学影响 介绍
在本研究中,观察化合物4-7在硫喷妥钠麻醉大鼠中的心血管活性。测定在快速浓注静脉内注射后这些化合物对血压(BP)和心搏率的影响。记录启动的时间和最大反应,以及反应回归到基线所需的时间。各化合物以单剂量向各只动物给药,建立剂量-反应曲线。
在它们的其他作用中,化合物4-7体外引起肠系膜动脉的浓度依赖性松弛,当静脉内给予麻醉大鼠时,这造成平均动脉血压(MAP)的可测量减少。为了证实化合物4-7比化合物X的有效寿命有所改进,申请人寻找到测量MAP随时间的变化,外推出化合物的有效寿命,其被定义为反应回归到基线值的50%所需要的时间。在其他作用中,降低血管中的血压对于治疗充血性心力衰竭是有益的,通过降低血管血流阻力来进行,这实质上降低施加在心脏上的工作负荷。结果,心脏不需要费力地经这些血管泵血。材料和方法
本研究包括选用硫喷妥钠(Intraval_,120mg kg-1i.p.)麻醉的雄性Wistar大鼠插入导管便于呼吸。将右颈动脉插导管并且和血压传感器(Spectramed P23XL)相连,用于测量平均动脉血压(MAP)和心搏率(HR),连续记录在4道Grass 7D多种波动描记器(Grass,Mass.,USA)。在左股静脉或右颈静脉插管用于给药。试验动物的体温利用直肠探针式温度计维持在37±1℃,该温度计与恒温毯式控制单元(HarvardApparatus Ltd)相连。
15分钟稳定期后,给动物分别静脉内注射选定单剂量的天然化合物X和化合物4-7,并且连续监测3小时的血液动力学参数,以确定被研究化合物的作用时间。结果
化合物4分别以1、3和10mg/kg的静脉内剂量的给药引起MAP快速的、剂量相关性衰减,其与心搏率的剂量依赖性加快相关联。注射1mg/kg后,约30mmHg的MAP最大衰减出现在该化合物给药后30分钟。由1mg/kg的化合物4引起的MAP衰减的有效寿命约为110分钟。
一个剂量的化合物X的给药(1mg/kg i.v.)引起与最高剂量的化合物4(10mg/kg i.v.)相似的MAP最大衰减。当和化合物X进行比较时,化合物4引起的MAP衰减实质上持续时间更长,同时其有效寿命约为90分钟,而化合物X的为30分钟。化合物4的作用时间比10倍最大剂量的化合物X所激发的作用时间长。这个发现表明,由该衍生物观察到的作用时间的增加是超大剂量的化合物X所无法获得的。此外,化合物4引起的心动过速比化合物X引起的心动过速开始得慢。应注意化合物4引起的心动过速在化合物注射后3小时仍然非常显著。
化合物5(3、10和30mg/kg i.v.)的给药引起MAP剂量相关性衰减,其不如化合物4或化合物X所引起的那样明显,并且其与心搏率的明显加快无关。反应在15分钟后达到其最大值,同时作用时间非常长,有效寿命约为120分钟。
化合物6(3、10和30mg/kg i.v.)的给药引起MAP即时、剂量相关性衰减,其启动缓慢并且出现在较高剂量,在该化合物注射后3小时达到最大。在10分钟内最大衰减约为60mmHg。然而,该反应的起始相的持续时间较短,随后是一个血压向静止值恢复的平缓相。令人感兴趣地,化合物6没有引起心搏率明显改变。
化合物4和化合物6均使MAP快速和明显衰减。然而,在化合物4的情况中,MAP的衰减还伴随着心搏率的明显加快。虽然化合物4所产生的MAP衰减持续较长的时间,但是MAP的快速衰减和造成的心动过速对于安全性而言是不利的。
相反,化合物7(3、10和30mg/kg i.v.)引起MAP渐进式衰减,其在135-165分钟后才达到其平台水平。该渐进式衰减逐步进行并且在3小时试验期结束时达到约30mmHg的最大值。MAP的这种衰减与心动过速无关。结论
本发明化合物的心血管性能能够定义某些结构-活性关系,由此设计表现出较长的作用时间的化合物X衍生物。此外,上述化合物可以制成缓慢开始起作用,其使任何能潜在压迫和损伤心脏的初期低血压危象的可能性最小化。比较5,000或20,000道尔顿PEG偶联的化合物的性能,虽然两种PEG的大小在MAP性能和降血压作用的时间上没有差异,但存在一种趋势,含有20,000道尔顿PEG的化合物对心搏率的作用较小。需要进一步考虑潜在的与反射性心动过速缺失有关的临床优越性。
比较经酰胺或酯键与PEG取代基相连的化合物的性能,表明对于酰胺键,MAP衰减的启动比用酯键观察到的更缓慢,并且没有观察到诱发反射性心动过速。实施例10 化合物2的皮下给药在麻醉大鼠中的全身血液动力学作用
皮下给药后评价化合物2。雄性Wistar大鼠(250-330)用硫喷妥钠(INTRAZAL_,120mg/kg i.p.)麻醉。插入导管便于呼吸。将右颈动脉插导管并且和血压传感器(Spectramed P23XL)相连,用于测量平均动脉血压(MAP)和心搏率(HR),连续记录在4道Grass 7D多种波动描记器(Grass,Mass.,USA)。试验动物的体温利用直肠探针式温度计维持在37±1℃,该温度计与恒温毯式控制单元(Harvard Apparatus Ltd)相连。15分钟稳定期后,化合物2以快速浓注皮下注射到颈内。
化合物2的皮下给药(30mg/kg s.c.)引起MAP大的衰减,其启动缓慢并且在该化合物注射后45分钟时达到最大。此外,化合物2引起心搏率加快。当与实施例5的化合物2的静脉内给药(30mg/kg i.v.)对比时,皮下给药引起的MAP的长时间持续衰减更加明显,但启动较慢。3小时时,产生较大的数值,它大于同一化合物静脉内给药所产生的数值。值得对这种和其他化合物的皮下给药进行进一步的分析。实施例11 化合物X、化合物4、化合物7和mPEG5kDa-酰胺-化合物X二乙酸 酯的皮下给药在麻醉大鼠中的体内全身血液动力学作用
化合物X、化合物4、化合物7和mPEG5kDa-酰胺-化合物X二乙酸酯(此后称作化合物8)在皮下给药后进行评估。用硫喷妥钠(INTRAVAL_,120mg/kg i.p.)麻醉雄性Wistar大鼠(250-330g)。插入导管便于呼吸。将右颈动脉插导管并且和血压传感器(Spectramed P23XL)相连,用于测量平均动脉血压(MAP)和心搏率(HR),连续记录在4道Grass 7D多种波动描记器(Grass,Mass.,USA)。试验动物的体温利用直肠探针式温度计维持在37±1℃,该温度计与恒温毯式控制单元(HarvardApparatus Ltd)相连。15分钟稳定期后,化合物X、化合物4、化合物7或化合物8以快速浓注皮下注射到颈内。
所述化合物8按照类似于实施例1的化合物1的方法制备。该化合物为第4组的化合物,其中Z1是分子量约为20,000道尔顿的mPEG,X是NH和Z2是乙酰基。结果
化合物4分别以1、3和10mg/kg的皮下剂量的给药引起MAP剂量相关性衰减,其还和心搏率的剂量依赖性加快有关。注射1mg/kg后,26mmHg的MAP最大衰减出现在该化合物给药后60分钟,并且在210分钟时出现另一次28mmHg的最大衰减。由化合物4的三种剂量分别引起的MAP衰减的有效寿命分别为>300、>330和>300分钟(参见表5)。
化合物X(0.1、0.3和1mg/kg s.c.)的给药引起MAP的快速、剂量相关性衰减,其与心搏率的剂量依赖性加快有关。(参见表4)。皮下注射1mg/kg后,约70mmHg的MAP最大衰减出现在该化合物给药后15分钟。当和化合物X相比,化合物4引起的MAP衰减持续时间长很多。化合物4引起的心动过速在启动时比化合物4引起的心动过速要慢很多,应注意化合物4引起的心动过速对于10mg/kg的剂量在该化合物注射后6小时仍然明显。在较低剂量下,对于1mg/kg和3mg/kg,心搏率分别在注射后约5分钟和45分钟稳定。
化合物7的给药(3、10和30mg/kg)引起MAP渐进式、进行性剂量相关性衰减,其连续衰减至注射后6小时。活性的数值比天然化合物X和化合物4低。对于3、10和30mg/kg的剂量MAP的最大衰减分别为35、29和25mmHg。全部最大衰减是在注射后约330至360分钟出现(参见表6)。
化合物8(3、10和30mg/kg s.c.)引起MAP的缓慢剂量相关性衰减,并且在最大剂量注射后约240分钟达到约24mmHg的最大值。有效寿命大于120分钟(参见表7)。
这一时间延长的动脉压降低实质上帮助降低血管阻力,由此在较长时间内减轻与充血性心力衰竭相关的病症。
表4
化合物X(皮下给药)约6小时期间测量的平均动脉压(mmHg)
时间(分钟) | 载体 | 化合物X | ||
0.1mg/kg | 0.3mg/kg | 1mg/kg | ||
0 | 121±6 | 123±6 | 121±6 | 134±6 |
1 | 127±4 | 111±6 | 91±11 | 82±4 |
5 | 124±5 | 83±7 | 70±9 | 67±5 |
10 | 124±3 | 81±6 | 69±11 | 67±6 |
15 | 124±2 | 78±4 | 71±11 | 63±7 |
30 | 122±3 | 82±6 | 80±11 | 67±4 |
60 | 116±4 | 90±7 | 88±9 | 75±3 |
120 | 114±5 | 97±10 | 101±12 | 88±5 |
180 | 112±5 | 101±13 | 111±10 | 98±6 |
240 | - | 102±13 | 103±8 | 93±8 |
360 | - | 100±13 | 92±5 | 95±9 |
Δ最大时间 | 9±4180 | 46±515 | 52±1210 | 71±815 |
t1/2 | - | 165 | 80-110 | 135-290 |
n | 3 | 5 | 5 | 5 |
表5
化合物4(皮下给药)约6小时期间测量的平均动脉压(mmHg)
时间(分钟) | 载体 | 化合物4 | ||
1mg/kg | 3mg/kg | 10mg/kg | ||
0 | 121±6 | 115±11 | 119±7 | 128±6 |
1 | 127±4 | 116±9 | 116±7 | 116±7 |
5 | 124±5 | 110±9 | 96±6 | 107±7 |
10 | 124±3 | 104±8 | 86±6 | 92±8 |
15 | 124±2 | 99±6 | 82±6 | 95±5 |
30 | 122±3 | 93±4 | 78±4 | 86±6 |
60 | 116±4 | 90±5 | 82±4 | 83±5 |
120 | 114±5 | 91±5 | 86±3 | 82±6 |
180 | 112±5 | 92±5 | 87±4 | 86±5 |
240 | - | 87±3 | 86±4 | 86±6 |
360 | - | 94±3 | 86±5 | 81±9 |
Δ最大时间 | 9±4180 | 26±660,(28±7210) | 41±430 | 45±560,(48±6)150 |
t1/2 | - | >300 | >330 | >300 |
n | 3 | 5 | 5 | 5 |
表6
化合物7(皮下给药)约6小时期间测量的平均动脉压(mmHg)
时间(分钟) | mPEG20kDa | 化合物7 | ||
3mg/kg | 10mg/kg | 30mg/kg | ||
0 | 135±5 | 136±9 | 133 | 136±5 |
1 | 138±4 | 141±7 | 132 | 136±3 |
5 | 135±6 | 139±6 | 130 | 138±4 |
10 | 139±3 | 133±7 | 128 | 134±4 |
15 | 136±5 | 135±8 | 128 | 134±4 |
30 | 130±8 | 127±9 | 123 | 130±2 |
60 | 127±9 | 117±6 | 114 | 131±3 |
120 | 128±15 | 114±7 | 114 | 127±4 |
180 | 123±10 | 104±9 | 114 | 117±5 |
240 | 113±7 | 106±11 | 111 | 115±5 |
360 | 112±10 | 104±7 | 104 | 111±4 |
Δ最大时间 | 27±5330 | 35±8330 | 29±5360 | 25±9360 |
t1/2 | - | - | - | - |
n | 5 | 5 | 5 | 5 |
表7
化合物8(皮下给药)约6小时期间测量的平均动脉压(mmHg)
实施例12 mPEG350Da-酰胺-化合物X二乙酸酯 此后称作“化合物9”
时间(分钟) | mPEG5k | 化合物8 | ||
3mg/kg | 10mg/kg | 30mg/kg | ||
0 | 113±11 | 119±11 | 116±6 | 134±8 |
1 | 111±14 | 124±11 | 117±12 | 133±8 |
5 | 110±13 | 122±10 | 119±7 | 135±8 |
10 | 109±15 | 121±9 | 115±5 | 132±8 |
15 | 103±14 | 122±9 | 116±4 | 132±7 |
30 | 105±12 | 119±10 | 105±9 | 127±8 |
60 | 103±13 | 123±11 | 110±1 | 121±8 |
120 | 97±8 | 122±11 | 108±2 | 113±8 |
180 | 98±10 | 119±9 | 105±2 | 116±8 |
240 | - | 112±7 | 108±6 | 109±5 |
360 | - | 110±15 | 113±5 | 111±5 |
Δ最大时间 | - | 14±12270 | 11±530 | 24±7240 |
t1/2 | 17±4120 | - | - | >120 |
n | 4 | 5 | 5 | 5 |
按照下列方式制备第4组的化合物,其中Z1是分子量约350道尔顿的mPEG,X为NH和各Z2是乙酰基。
在圆底烧瓶中,将化合物X(400mg)、mPEG(350Da)胺(360mg)、HOBT(15mg)和DCC(267mg)在20ml无水二氯甲烷中混合,混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶固体,有机溶液用5%(重量)碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥,真空下除去溶剂。所得产物溶于10ml的乙腈,过滤除去不溶固体。向该溶液加入乙酸酐(3ml)和吡啶(0.3ml)。所得溶液在40℃下加热过夜。向该溶液加入300ml的5%(重量)碳酸氢钠溶液,该混合物在室温下搅拌30分钟。该混合物用二氯甲烷提取,有机相用磷酸盐缓冲液(0.1M,pH 2)洗涤并且用硫酸钠干燥。除去溶剂并且在真空下干燥该产物。产量为600mg(72%)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.5(br m,PEG),7.897(t,-PEGN
H-CO-(化合物X)),1.91(s,(化合物X)-O1COC
H 3),2.00(s,(化合物X)-O2COC
H 3),0.864(t,(化合物X)-C
H 3),4.436(s,(化合物X)-C
H 2CONHPEG),7.045(t,化合物X芳族质子),6.7(d+d,化合物X芳族化合物)。实施例13 mPEG350Da-酯-化合物X二乙酸酯的合成 此后称作“化合物10”
按照下列方式制备第4组的化合物,其中Z1是分子量约350道尔顿的mPEG,X为O和各Z2是乙酰基。
在圆底烧瓶中,将化合物X(3g)和三乙胺(TEA,1.5μl)在100ml无水乙腈中混合。向该溶液中加入3ml的乙酰氯。该混合物室温下搅拌过夜。此溶液与5%(重量)碳酸氢钠溶液混合,室温下搅拌30分钟。水相用二氯甲烷提取。有机相用磷酸盐缓冲液(0.1M,pH 2)洗涤,随后硫酸钠干燥。产量为3.3g(80%)。1H NMR(DMSO-d6):1.91(s,(化合物X)-O1COC
H 3),2.00(s,(化合物X)-O2COC
H 3),0.84(t,(化合物X)-C
H 3)。
在圆底烧瓶中,将mPEG(350Da)(550mg)、上步制得的化合物X二乙酸酯(750mg)、HOBT(60mg)、DMAP(150mg)和DCC(375mg)溶于30ml无水二氯甲烷。该溶液在室温下搅拌过夜。经过滤除去不溶性固体,用5%(重量)碳酸氢钠溶液和磷酸盐缓冲液(0.1M,pH 2)洗涤该溶液。有机相用硫酸钠干燥,真空下浓缩。所得产物溶于10ml乙腈中,过滤除去不溶性固体。蒸发除去溶剂,得到的产物为澄清油。产量1g(76%)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.5(br m,PEG),4.23(t,-PEGOCH2C
H 2O-CO-(化合物X)),1.91(s,(化合物X)-O′COC
H 3),2.00(s,(化合物X)-O2COC
H 3),0.84(t,(化合物X)-CH3),4.77(s,(化合物X)-C
H 2COOPEG),7.03(t,化合物X芳族质子),6.7(d+d,化合物X芳族质子)。实施例14 评价mPEG 350Da-酰胺-化合物X二乙酸酯在麻醉大鼠体内对全身性 血液动力学的作用
在本研究中,评价前列环素的化学上稳定的苯并茚类似物的新的低级聚乙二醇(PEG)衍生物,化合物X,在静脉内和口服给药后在大鼠中的心血管活性。合成了mPEG350Da-酰胺-化合物X二乙酸酯,或此后称作化合物9,试图生产经口服途径有效的衍生物。口服有效类似物将使稳定的前列环素类似物在多种治疗应用中的临床潜力得到进一步的发展。
上述研究评价了多种与不同分子量的基团相连的化合物X的衍生物。在那些研究中,5,000和20,000道尔顿的PEG的高分子量聚合物通过酯或酰胺键连接于天然化合物的不同区域,同时还研究了乙酰化游离羟基的效果。其全身性血液动力学性能是在静脉内快速浓注给药后的麻醉大鼠中进行研究,在后面的研究中,是在皮下快速浓注后进行。本研究评价了分子量350的PEG衍生物在静脉内或口服给药后对大鼠全身动脉血压的作用。所评价的化合物
本研究中所用化合物是乙酰化mPEG 350Da化合物X-酰胺(mPEG350-NHCO-化合物X-Ac),此后称作“化合物9”,其中分子量为350道尔顿的PEG是经酰胺键与化合物X的羧基连接并且化合物X的羟基被乙酰化。通用方法
本发明的这组研究是针对上述化合物在硫喷妥麻醉大鼠中的心血管活性。在这些研究中,观察到化合物9在快速浓注静脉内和口服给药后对血压(BP)和心搏率的影响。测定启动的时间和最大反应,以及反应回归到基线值的50%所需要的时间。各化合物以单剂量给予各组的各个动物,建立剂量-反应关系,测定静脉内给药后3小时和口服给药6小时的心血管参数。
用硫喷妥钠(INTRAVAL_,120mg/kg i.p.)麻醉雄性Wistar大鼠(250-330g)。插入导管便于呼吸。将右颈动脉插导管并且和血压传感器(Spectramed P23XL)相连,用于测量平均动脉血压(MAP)和心搏率(HR),连续记录在4道Grass 7D多种波动描记器(Grass,Mass.,USA)。在左股静脉或右颈静脉插管用于给药。试验动物的体温利用直肠探针式温度计维持在37±1℃,该温度计与恒温毯式控制单元(HarvardApparatus Ltd)相连。静脉内给药的方法
将化合物9溶于绝对乙醇得到200mg/ml的储备液,其保存在-20℃的冰箱中。在使用前即时取出储备液的试样,并且溶于盐水中。大鼠接受3、10和30mg/kg的化合物9,也就是接受0.3ml的1.5%、5%和15%的乙醇。在对照组中,大鼠接受最高浓度的乙醇,0.3ml的15%乙醇溶液。
15分钟稳定期后,化合物9(3、10和30mg/kg)以静脉内快速浓注给药。口服给药的方法
将橡胶导管置于胃内(经食道)便于口服给药。20分钟稳定期后,化合物9共计1ml的大丸剂经此导管给药。
化合物9溶于绝对乙醇中得到200mg/ml的储备液中,将其保存在-20℃的冰箱内。在使用之前即时取出储备液的试样,并且溶于盐水中。接受30mg/kg化合物9的大鼠也就是接受1.0ml的15%乙醇。在对照组中,大鼠接受1ml的15%乙醇溶液。
本研究是在未禁食动物中进行,它们在餐后胃内含有食物,或研究之前15小时未进食的大鼠。静脉内给药的结果
在麻醉大鼠中,静脉内注射化合物9(3、10和30mg/kg i.v.)引起MAP快速剂量依赖性衰减(参见表8A),但对心搏率的影响不显著。采用最大剂量,这种降血压反应在15分钟内达到其峰值,而且具有较长的作用时间,同时有效寿命至少为120分钟。应注意,较高剂量的化合物9可以引起心搏率暂时性衰减(参见表8B)。
在此观察到的时间延长的动脉压降低实质上帮助降低血管阻力,由此在较长时间内减轻与充血性心力衰竭相关的病症。
表8A
化合物9的静脉内给药的剂量反应
(平均动脉压,mmHg)
时间(分钟) | 乙醇载体 | 化合物9 | ||
3mg/kg | 10mg/kg | 30mg/kg | ||
0 | 131±10 | 121±7 | 128±10 | 137±7 |
1 | 123±10 | 117±9 | 109±10 | 92±8 |
5 | 123±10 | 111±6 | 114±6 | 96±8 |
10 | 122±10 | 108±4 | 114±6 | 99±6 |
15 | 122±10 | 109±4 | 112±4 | 101±5 |
30 | 123±10 | 110±6 | 109±6 | 103±8 |
45 | 122±9 | 110±3 | 108±4 | 106±7 |
60 | 118±9 | 110±5 | 100±4 | 105±3 |
75 | 117±9 | 112±5 | 105±7 | 105±5 |
90 | 115±8 | 108±7 | 106±5 | 104±5 |
105 | 115±7 | 107±6 | 108±6 | 104±3 |
120 | 116±9 | 107±7 | 105±5 | 105±4 |
135 | 112±8 | 106±6 | 106±6 | 107±4 |
150 | 108±7 | 107±7 | 107±5 | 107±4 |
165 | 108±7 | 110±8 | 105±4 | 107±3 |
180 | 109±8 | 113±8 | 108±5 | 109±4 |
Δ最大时间 | 23±4150 | 15±3105 | 28±1160 | 45±41 |
t1/2 | - | - | - | - |
n | 6 | 5 | 5 | 5 |
表8B
化合物9的静脉内给药的剂量反应
(心搏率)
口服给药的结果
时间(分钟) | 乙醇载体 | 化合物9 | ||
3mg/kg | 10mg/kg | 30mg/kg | ||
0 | 379±23 | 333±8 | 361±18 | 391±19 |
1 | 380±22 | 354±14 | 313±8 | 318±23 |
5 | 394±22 | 364±18 | 331±13 | 322±19 |
10 | 392±25 | 351±19 | 339±13 | 348±14 |
15 | 393±28 | 346±22 | 344±17 | 359±17 |
30 | 392±30 | 341±23 | 322±13 | 384±21 |
45 | 394±30 | 353±20 | 322±12 | 395±13 |
60 | 385±29 | 337±13 | 358±17 | 390±11 |
75 | 380±25 | 355±18 | 346±12 | 387±9 |
90 | 393±24 | 352±18 | 356±27 | 378±11 |
105 | 372±26 | 347±17 | 342±8 | 376±11 |
120 | 367±25 | 346±20 | 363±14 | 371±13 |
135 | 358±25 | 350±15 | 347±7 | 371±10 |
150 | 363±25 | 353±15 | 376±21 | 373±13 |
165 | 363±26 | 361±16 | 336±15 | 368±12 |
180 | 353±25 | 358±10 | 364±20 | 368±12 |
n | 6 | 5 | 5 | 5 |
在麻醉大鼠中,化合物9(30mg/kg)对进食或饥饿大鼠的口服给药均引起MAP衰减,该衰减启动缓慢,进行性衰减并且长时间作用(参见表9A)。MAP的衰减在120分钟后达到其峰值,并且在6小时的观察期结束时MAP始终被抑制。在观察期6小时结束时观察到约33mmHg的MAP最大衰减。然而应注意,含有乙醇载体(0.3ml 15%乙醇)也引起MAP小的、渐进式衰减,其启动缓慢并且在6小时后达到20mmHg的最大值(参见表9A)。对化合物9的血管减压反应在进食或饥饿大鼠之间没有差异。
乙醇载体引起心搏率进行性衰减(参见表9B),这种衰减比试验药物本身引起的任何心搏率衰减都更加显著(参见表9B)。
在此观察到的时间延长的动脉压降低实质上帮助降低血管阻力,由此在较长时间内减轻与充血性心力衰竭相关的病症。
表9A
对化合物9的口服给药的反应
(平均动脉压,mmHg)
时间(分钟) | 乙醇载体 | 化合物9(30mg/kg) | |
进食 | 饥饿 | ||
0 | 139±4 | 135±7 | 133±4 |
1 | 132±4 | 132±8 | 134±6 |
5 | 127±7 | 121±7 | 129±6 |
10 | 130±6 | 120±8 | 125±6 |
15 | 131±5 | 116±10 | 122±5 |
30 | 133±8 | 109±11 | 117±5 |
45 | 131±7 | 109±11 | 114±6 |
60 | 131±8 | 112±8 | 113±6 |
90 | 123±5 | 114±8 | 111±8 |
120 | 124±9 | 107±9 | 103±9 |
150 | 127±9 | 105±10 | 109±5 |
180 | 120±12 | 107±8 | 111±5 |
210 | 127±8 | 107±8 | 114±8 |
240 | 122±8 | 106±9 | 108±8 |
270 | 120±7 | 104±12 | 104±7 |
300 | 123±2 | 104±9 | 101±9 |
330 | 120±5 | 104±9 | 102±9 |
360 | 119±6 | 104±8 | 102±10 |
Δ最大时间 | 20±7360 | 33±9360 | 31±9360 |
t1/2 | - | - | - |
n | 5 | 5 | 5 |
表9B
对化合物9的口服给药的反应
(心搏率)
结论
时间(分钟) | 乙醇载体 | 化合物9(30mg/kg) | |
进食 | 饥饿 | ||
0 | 389±15 | 384±20 | 383±10 |
1 | 375±20 | 375±21 | 381±10 |
5 | 369±17 | 377±19 | 376±10 |
10 | 379±15 | 388±15 | 382±9 |
15 | 368±19 | 385±19 | 378±11 |
30 | 366±20 | 364±21 | 367±14 |
45 | 388±25 | 360±21 | 379±8 |
60 | 372±24 | 365±23 | 380±11 |
90 | 348±18 | 355±21 | 378±17 |
120 | 349±27 | 343±21 | 369±20 |
150 | 332±19 | 342±14 | 373±20 |
180 | 321±13 | 361±19 | 368±19 |
210 | 337±25 | 353±19 | 374±15 |
240 | 318±11 | 353±18 | 366±19 |
270 | 307±15 | 305±27 | 343±28 |
300 | 321±20 | 316±20 | 349±24 |
330 | 303±18 | 341±19 | 356±27 |
360 | 314±17 | 343±18 | 355±32 |
n | 5 | 5 | 5 |
这些在大鼠中化合物9的静脉内给药的发现表明,该分子具有快速启动的作用和长时间的效应。然而,虽然分子量低10倍,但化合物9作为降血压药的效价可以和早期研究报导的mPEG 5kDa-酰胺化合物X(化合物1)的相比。其原因不很清楚,但可以反映出向活性物质的缓慢转化。这种可能性难以用PEG衍生物的现有知识作出解释,但可代表酰胺键的酶促水解的重要特征,以及去除保护性的乙酰基成为羟基。低分子量PEG可以比更刚性更高分子大小的PEG基团受到更少约束,并且不会使化合物X上的酰胺键充分暴露,令该分子不易被攻击并且释放出活性物质。不同大小取代基如何影响化合物X的苯并茚化学主链上静电荷的分布仍不清楚,但这也可以调控PEG类似物的水解速率或随后释放游离天然化合物X的速率,假设游离天然化合物X是诱发降血压反应的活性物质。
经酰胺键连接5,000道尔顿或20,000道尔顿PEG的二乙酰化化合物,其静脉内给药的早先研究显示,乙酰化作用导致该分子产生小的MAP渐进式衰减,同时恢复速率缓慢。MAP的渐进式衰减与反射性心动过速无关。相反,在本发明研究中,化合物9具有快速启动的作用,并且和心搏率的初始衰减有关。因此,在通过酯基或酰胺基相连的分子量为5,000或20,000道尔顿的PEG中经乙酰化保护的羟基,不调控低分子量化合物中活性物质的释放。这是否也适用于低分子量乙酰化酯类衍生物还有待于进一步研究。但是,这对于未连接PEG的化合物X的乙酰化形式同样产生快速启动的作用具有重要意义。这表明,这种在肠胃外给药后减弱作用的快速启动的化学途径只有大于350道尔顿的PEG衍生物才能实现。
口服给药后,虽然衰减的大小在载体(含有乙醇作为溶剂用于溶解所提供的油)所引起的小的MAP渐进式衰减的作用下难以辨认,但最高剂量的化合物9的确产生了MAP渐进式衰减。由于这种作用的数值,没有再研究更低剂量。然而,比较禁食和进食大鼠中的这种血压降低作用,数据表明在这两种条件下生物利用度相当。由于化合物9在静脉内给药和口服给药后的血压性能的差异性,这些研究中难于测定出口服途径的绝对生物利用度。
先前发现,乙酰化mPEG 5,000或20,000道尔顿化合物X酰胺衍生物的血液动力学性能在静脉内或皮下给药后相类似,这表示这些类似物缓慢激活、随后缓慢代谢或消除。相反地,本发明有关化合物9的研究表明,虽然其分子量较低,但这种化合物不产生增高的效价,在非肠道给药后对心血管活动的作用的缓慢启动没有潜在益处。然而,使用低分子量的PEG衍生物,就可以提供合理的化学方式,开发新的、长效口服吸收的前列环素衍生物。实施例15 评价mPEG 350Da-酯-化合物X二乙酸酯在麻醉大鼠体内对于全身血 液动力学的作用
本研究中,评价前列环素的化学上稳定的苯并茚类似物化合物X的低级聚乙二醇(PEG)衍生物在静脉内给药后在大鼠中的心血管活性。合成mPEG 350Da-酯-化合物X二乙酸酯(此后称作“化合物10”),尝试研究该化合物对全身血液动力学的影响。评价的化合物
试验化合物是乙酰化mPEG 350 Da-酯-化合物X,此后称作“化合物10”,其中分子量350道尔顿的mPEG与化合物X的羧基经酯键相连,并且化合物X的羟基乙酰化。方法
用硫喷妥钠(INTRAVAL_,120mg/kg i.p.)麻醉雄性Wistar大鼠(250-330g)。插入导管便于呼吸。将右颈动脉插导管并且和血压传感器(Spectramed P23XL)相连,用于测量平均动脉血压(MAP)和心搏率(HR),连续记录在4道Grass 7D多种波动描记器(Grass,Mass.,USA)。左股静脉或右颈静脉插管用于给药。试验动物的体温利用直肠探针式温度计维持在37±1℃,该温度计与恒温毯式控制单元(HarvardApparatus Ltd)相连。
15分钟稳定期后,化合物10以静脉内快速浓注给药(0.3、3、10和30mg/kg)。
化合物10溶于乙醇中,保存在-20℃。在使用前取出储备液的试样在含水载体中稀释。结果
化合物10(0.3、3、10和30mg/kg i.v.)的静脉内给药引起MAP剂量相关性衰减(参见表10A)。较高剂量的化合物10(10和30mg/kg)诱发心搏率小幅度加快或反射性心动过速,其在化合物10的给药后45分钟时达到最大(参见表10B)。
表10A
对化合物10的静脉内给药的剂量反应
(平均动脉压,mmHg)
时间(分钟) | 化合物10 | |||
0.3mg/kg | 3mg/kg | 10mg/kg | 30mg/kg | |
0 | 110±8 | 135±6 | 122±4 | 142±7 |
1 | 104±7 | 113±6 | 94±4 | 117±2 |
5 | 105±7 | 101±9 | 88±6 | 108±9 |
10 | 106±7 | 106±7 | 87±4 | 111±7 |
15 | 103±7 | 108±5 | 86±3 | 112±8 |
30 | 106±7 | 102±4 | 87±5 | 111±8 |
45 | 105±7 | 111±5 | 92±5 | 104±3 |
60 | 103±7 | 104±2 | 92±7 | 107±3 |
75 | 108±8 | 110±4 | 91±5 | 108±4 |
90 | 102±8 | 109±3 | 89±6 | 107±4 |
105 | 100±8 | 106±2 | 91±4 | 108±4 |
120 | 108±10 | 108±3 | 92±3 | 112±8 |
135 | 111±9 | 106±2 | 90±3 | 110±6 |
150 | 108±8 | 106±7 | 91±5 | 112±8 |
165 | 106±7 | 104±4 | 91±4 | 110±6 |
180 | 104±8 | 104±2 | 89±2 | 111±8 |
Δ最大时间 | 10±4105 | 33±530 | 36±415 | 41±105 |
t1/2 | 15 | - | - | - |
n | 5 | 5 | 5 | 5 |
表10B
对化合物10的静脉内给药的剂量反应
(心搏率)
时间(分钟) | 化合物10 | |||
0.3mg/kg | 3mg/kg | 10mg/kg | 30mg/kg | |
0 | 408±15 | 428±20 | 387±14 | 384±10 |
1 | 420±13 | 438±18 | 396±12 | 396±10 |
5 | 421±16 | 420±25 | 408±15 | 400±7 |
10 | 421±16 | 420±25 | 417±14 | 414±14 |
15 | 425±17 | 426±24 | 423±15 | 414±18 |
30 | 423±15 | 435±22 | 426±18 | 429±19 |
45 | 441±17 | 447±17 | 441±16 | 423±17 |
60 | 420±16 | 444±15 | 429±13 | 420±13 |
75 | 420±20 | 444±11 | 429±13 | 414±10 |
90 | 423±19 | 441±9 | 418±8 | 417±19 |
105 | 429±17 | 423±10 | 417±10 | 407±13 |
120 | 426±22 | 426±12 | 411±8 | 408±12 |
135 | 426±22 | 421±8 | 402±6 | 399±15 |
150 | 432±27 | 429±9 | 402±9 | 400±14 |
165 | 423±26 | 426±11 | 393±9 | 402±12 |
180 | 415±32 | 429±9 | 393±11 | 393±14 |
Δ最大时间 | 33±1145 | 19±745 | 54±1045 | 45±2030 |
t1/2 | ~45 | 75 | 75 | ~90 |
n | 5 | 5 | 5 | 5 |
比较化合物10的全身血液动力学作用和实施例12中化合物9所产生的作用。
在3mg/kg的剂量下,由化合物10引起的MAP衰减比化合物9引起的(最大:约15mmHg)更显著(约30mmHg)。两种化合物对心搏率的影响类似。
在10mg/kg的剂量下,由化合物10引起的MAP衰减比化合物9引起的(最大:约25mmHg)更显著(约33mmHg)。化合物10引起轻微的心搏率加快,而化合物9似乎引起心搏率轻微降低。由化合物9观察到的心搏率降低可以归因于在化合物9载体中乙醇的浓度(4.5%v/v)高于用作化合物10载体的乙醇终浓度(2.5%v/v)。
在30mg/kg下,化合物10和化合物9引起的MAP最大衰减相似(约45mmHg)。化合物10造成心搏率轻微加快,而化合物10似乎使心搏率轻微降低。后者的作用也可以归因于在化合物9的载体中(15%v/v)和在化合物10的载体中(8.5%v/v)的乙醇浓度的差异。
将化合物10的全身血液动力学效应也与由mPEG 5kDa-酯-化合物X二乙酸酯(化合物2)或mPEG 20kDa-酯-化合物X二乙酸酯(化合物5)引起的效应作对比。显然,根据结果,MAP的衰减取决于PEG-部分的大小,具有最低PEG分子量的化合物激发最大的MAP衰减。例如,在10mg/kg下,化合物10激发的MAP最大衰减是35mmHg,而化合物5引起的MAP衰减为20mmHg。同样地,含最低分子量PEG的化合物引起最大反射性心动过速。
在30mg/kg下,化合物10激发的MAP最大衰减是约40mmHg,而化合物5引起的MAP衰减约为30mmHg。所有化合物对心搏率的影响相似。
将化合物9的全身血液动力学影响与由mPEG 5kDa-酰胺-化合物X二乙酸酯(化合物8)或mPEG 20kDa-酰胺-化合物X二乙酸酯(化合物7)引起的效应作对比。
MAP的衰减取决于PEG部分的大小,含有最低分子量PEG的化合物激发最快的MAP衰减。譬如,在10mg/kg下,化合物9在1分钟内激发的MAP衰减约为20mmHg(最大:约25mmHg,在60分钟时),而化合物7在1分钟内引起的MAP衰减可以忽略不计(最大:约30mmHg,在180分钟)。溶于乙醇中的化合物9(4.5%)引起心搏率轻微降低。而其它化合物(溶于醋酸盐缓冲液)对心搏率没有影响。
在30mg/kg下,化合物9在1分钟内激发的MAP衰减约为45mmHg(最大:约45mmHg,在1分钟时),化合物7在1分钟内引起的MAP衰减忽略不计(最大:约30mmHg,在180分钟时)。溶于乙醇中的化合物9(15%)引起心搏率明显衰减,而其它化合物(溶于醋酸盐缓冲液)对心搏率没有影响。实施例16 化合物X和PEG偶联的化合物X在绵羊体内对肺血管高血压的影响
监测各绵羊测量肺动脉压(PPA)、左动脉压(PLA)、全身动脉压(PSA)、心输出量(CO)和心搏率(HR)。在整个试验中从绵羊对象采集血浆样本测量血液中的药物水平。试验开始时是以常规方式将已知的肺动脉高血压诱导剂静脉内输注。调节诱导的速率使肺血管阻力(PVR)提高到初始基线PVR的3至4倍。PVR计算作PPA和PLA之间的差,除以CO。在稳定期后,经外科有备的气管切开术用MEDICATOR_气溶胶给药系统(Healthline Medical Inc.,Baldwin Park,CA),或经静脉内输注,施用本发明前列腺素化合物的样本。
该试验测定静脉内输注mPEG20kDa-酰胺-化合物X的效果,该化合物的制备类似于实施例1的化合物1和实施例3中称作化合物3的mPEG20kDa-酯-化合物X,及在肺动脉高压诱导过程中气溶胶化mPEG 20kDa-酯-化合物X(化合物3)。参见图1,在约15分钟基线建立之后,利用已知药物(PGH2类似物,U44069或9,11-二脱氧,9α,11α-环氧甲烷前列腺素F2α)的静脉内给药在绵羊中诱发肺动脉高压。使绵羊达到稳态约85分钟后,静脉内输注mPEG20kDa-酰胺-化合物X(1.25gI.V.)。mPEG20kDa-酰胺-化合物X输注75分钟后,在试验其余的时间内观察到肺部动脉高血压的完全逆转。
参见图2,使绵羊获得30分钟稳态后进行mPEG20kDa-酯-化合物X(1.25g I.V.)的静脉内快速浓注。在给药后30分钟内PPA-PLA读数由约28cmH2O降低到约17cmH2O。此后约5小时内血压抑制维持在同样的水平,并且此后在下一小时内逐渐升高至约25cmH2O。
参见图3,在U44069输注后令绵羊获得稳态约30分钟后,mPEG20kDa-酯-化合物X(0.625g)作为气溶胶给药约1小时。PPA-PLA迅速由约32.5cmH2O降低至约21cmH2O。在气溶胶输注中断之前血压略微上升至约22.5cmH2O。在约另一个135分钟内血压稳定保持在约22.5cmH2O,并且在此后105分钟内逐渐地上升至约32.5cmH2O。
参见图4,在输注U44069后令绵羊达到稳态约30分钟,随后给予较小静脉内快速浓注的mPEG 20kDa-酯-化合物X(0.625g I.V.)。PPA-PLA在约1小时的过程中由最大读数的约37.5降低至约31cmH2O。血压在约90分钟内保持稳定,此后的约1小时内开始缓慢上升至约35cmH2O。
参见图5,在另一个试验中,利用和上述方法相同的方法,对比显示天然化合物X和按照类似于实施例3的化合物3制备的mPEG5k-酯-化合物X之间在U44069诱导的肺动脉高压中的作用。在令U44069输注绵羊达到稳态约90分钟后,在15分钟内天然化合物X以1μg/kg在一种气溶胶制剂中给药。在此图中PPA-PLA水平正常化。在天然化合物X的气溶胶化输注结束后10分钟由约11.25cmH2O降低到约5cmH2O。此后,仅在化合物X输注结束后30分钟后血压迅速升高至约10cmH2O。
在U44069输注绵羊达到稳态约90分钟后,在约15分钟内mPEG5k-酯-化合物X以1mg/kg作为气溶胶制剂给药。输注结束后30分钟血压出现急剧下降,由约18.25cmH2O降低到基线读数以下1cmH2O。血压在此后一小时内保持抑制在约1.5cmH2O。血压在此后约2.5小时内逐渐地上升至约7.5cmH2O。血压在mPEG5k-酯-化合物X的气溶胶化输注结束后整个240分钟内维持在最大读数的50%以下。实施例17 本发明前列腺素类化合物的气溶胶化给药在绵羊体内的全身血液动力 学作用 通用方案
本发明前列腺素化合物对绵羊对象进行气溶胶化给药,测定所述化合物对全身血液动力学的影响。
监测每只绵羊的肺动脉压(PPA)、左动脉压(PLA)、全身动脉压(PSA)、心输出量(CO)和心搏率(HR)。在整个试验中从绵羊对象采集血浆样本测量血液中的药物水平。试验开始时是静脉内给予U44069(9,11-二脱氧,9a,11α-环氧甲烷前列腺素F2α,一种PGH2类似物)人为诱导肺动脉高血压。调节U44069输注的速率使肺血管阻力(PVR)提高到初始基线PVR的3至4倍。PVR计算作PPA和PLA之间的差,除以CO。在稳定期后,经外科有备的气管切开术用MEDICATOR_气溶胶给药系统(Healthline Medical Inc.,BaldwinPark,CA),施用一种本发明的前列腺素化合物。具体方案
A.进行第一组试验测定本发明前列腺素类化合物的合理有效剂量,其可以逆转U44069诱导的肺部动脉高血压,并且确定所施用的本发明前列腺素类化合物的特定剂量的有效持续时间。
在对所列全部变量进行基线测量20分钟后,以足以引起PVR提高到其基线值的3至4倍的速率静脉内输注U44069。10分钟达到相对稳定反应后,将本发明的一种前列腺素类化合物作为气溶胶以3000ng/kg/分钟的速率给药60分钟(即,对于30kg的绵羊:3000ng*30*60=5.4mg药物或270mg的药物/PEG)。如果本发明的前列腺素类化合物对于升高的PVR产生了可测量效应,则连续输注U44069直至观察到稳定反应。在达到稳定反应后,U44069停止输注20分钟并且在下一个10分钟恢复。重复该过程直至U44069诱导的PVR提高不再被本发明前列腺素类化合物样本衰减。
如果样本化合物剂量在其给药的30至60分钟内无效,可以将剂量升高3倍。如果该样本化合物剂量有效,则选用新的绵羊对象并且用原剂量三分之一的新剂量重复该试验。重复这种方法直至测定出其最低有效剂量及其相应的有效剂量。
B.进行第2组试验测定本发明前列腺素类化合物对对照绵羊的效应。在附加试验中制备本发明前列腺素类化合物的三种剂量。第一种剂量是由第一组试验中测定出的最低有效剂量。本发明前列腺素类化合物的第二种剂量是最低有效剂量的两倍,并且第三种剂量是最低有效剂量的5倍。监测相应剂量给药的绵羊,每一给药剂量最少进行2小时。
Claims (51)
1.用于治疗充血性心力衰竭的药物组合物,其包含治疗充血性心力衰竭有效量的式Ia或Ib化合物及其药学可接受盐,和药学可接受的载体:
[P-T]n-Z Ia
P-[T-Z]n Ib
其中P是前列腺素类化合物或其类似物,T表示P的活性基团,和
Z是与T键合的减慢该化合物代谢速率的药学可接受基团;
n是至少1的整数。
2.权利要求1的药物组合物,其中T选自羧基、羟基、羰基、氧化碳水化合物和巯基。
3.权利要求1的药物组合物,其中T是羧基或羟基。
4.权利要求l的药物组合物,其中Z是药学可接受聚合物或乙酰基。
5.权利要求4的药物组合物,其中所述药学可接受聚合物选自聚醚、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇和含碳水化合物聚合物。
6.权利要求5的药物组合物,其中所述药学可接受聚合物选自聚醚类化合物。
7.权利要求6的药物组合物,其中所述聚醚选自聚乙二醇类化合物。
8.权利要求7的药物组合物,其中所述聚乙二醇类化合物的分子量是约200至80,000。
9.权利要求7的药物组合物,其中所述聚乙二醇类化合物的分子量是约2,000至42,000。
10.权利要求9的药物组合物,其中所述聚乙二醇类化合物的分子量是约5,000至25,000。
11.权利要求1的药物组合物,其中所述化合物具有式II所示的结构:其中Z1和Z2分别独立地选自氢、药学可接受聚合物和乙酰基,条件是Z1和Z2中的至少一个不是氢,且X选自O和NH。
12.权利要求11的药物组合物,由第1组的化合物选出,其中Z1是药学可接受聚合物,X选自O和NH,并且各Z2独立地选自氢和乙酰基。
13.权利要求11的药物组合物,由第2组的化合物选出,其中Z1为氢,X选自O,且至少一个Z2是经酯基与氧原子连接的药学可接受聚合物。
14.权利要求11的药物组合物,由第3组的化合物选出,其中Z1为药学可接受聚合物,X选自O和NH,并且至少一个Z2是经酯基与氧原子连接的药学可接受聚合物。
16.权利要求15的药物组合物,其中R是具有1-6个碳原子的烷基。
17.权利要求15的药物组合物,由第4组的化合物选出,其中Z1是药学可接受聚合物,X选自O和NH,并且各Z2独立地选自氢和乙酰基。
18.权利要求15的药物组合物,由第5组的化合物选出,其中Z1是氢,X为O,并且各Z2是乙酰基或经酯基或醚基与氧原子连接的药学可接受聚合物。
19.权利要求15的药物组合物,由第6组的化合物选出,其中Z1是药学可接受聚合物,X选自O和NH,并且各Z2是经酯基或醚基与氧原子连接的药学可接受聚合物。
20.权利要求11的药物组合物,其中所述药学可接受聚合物是分子量为约200至80,000的聚乙二醇。
21.权利要求20的药物组合物,其中所述聚乙二醇的分子量是约2,000至42,000。
22.权利要求15的药物组合物,其中所述药学可接受聚合物是分子量为约200至80,000的聚乙二醇。
23.权利要求22的药物组合物,其中所述聚乙二醇的分子量是约2,000至42,000。
25.权利要求15的药物组合物,其中Z1是以甲基为末端的分子量约5,000的聚乙二醇,X是NH,且各Z2为氢。
26.权利要求15的药物组合物,其中Z1是以甲基为末端的分子量约5,000的聚乙二醇,X为O,且各Z2为乙酰基。
27.权利要求15的药物组合物,其中Z1是氢且各Z2是以甲基为末端的分子量约20,000的聚乙二醇,该聚乙二醇通过-O-(CH2)2-CO-与氧原子连接。
28.权利要求15的药物组合物,其中Z1是氢且各Z2是乙酰基。
29.权利要求15的药物组合物,其中Z1是以甲基为末端的分子量约20,000的聚乙二醇,X为O,且各Z2是乙酰基。
30.权利要求15的药物组合物,其中Z1是以甲基为末端的分子量约20,000的聚乙二醇,X为NH,且各Z2为氢。
31.权利要求15的药物组合物,其中Z1是以甲基为末端的分子量约20,000的聚乙二醇,X为NH,且各Z2是乙酰基。
32.权利要求15的药物组合物,其中Z1是以甲基为末端的分子量约5,000的聚乙二醇,X为NH,且各Z2是乙酰基。
33.权利要求15的药物组合物,其中Z1是以甲基为末端的分子量约350的聚乙二醇,X为NH,且各Z2是乙酰基。
34.权利要求15的药物组合物,其中Z1是以甲基为末端的分子量约350的聚乙二醇,X为O,且各Z2是乙酰基。
35.治疗充血性心力衰竭的方法,包括给温血动物施用如权利要求1所述的药物组合物。
36.权利要求35的方法,包括将所述药物组合物以足以提供约0.5至100mg/kg/天的量施用给所述温血动物。
37.权利要求35的方法,其中T选自羧基、羟基、羰基、氧化碳水化合物和巯基。
38.权利要求35的方法,其中T是羧基或羟基。
39.权利要求35的方法,其中Z是药学可接受聚合物或乙酰基。
40.权利要求39的方法,其中所述药学可接受聚合物选自聚醚、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇和含碳水化合物聚合物。
41.权利要求40的方法,其中所述药学可接受聚合物选自聚醚类化合物。
42.权利要求41的方法,其中所述聚醚选自聚乙二醇类化合物。
43.权利要求42的方法,其中所述聚乙二醇类化合物的分子量是200至80,000。
44.权利要求42的方法,其中所述聚乙二醇类化合物的分子量是2,000至42,000。
45.权利要求45的方法,其中所述聚乙二醇类化合物的分子量是约5,000至25,000。
46.权利要求35的方法,包括将所述药物组合物静脉内给药到所述温血动物。
47.权利要求35的方法,包括将所述药物组合物皮下给药到所述温血动物。
48.权利要求35的方法,包括将所述药物组合物通过吸入给药到所述温血动物。
49.权利要求35的方法,包括将所述药物组合物经口服给药到所述温血动物。
50.权利要求1的药物组合物,其中P是PGE型前列腺素。
51.权利要求35的方法,其中P是PGE型前列腺素。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/587,458 | 2000-06-05 | ||
US09/587,458 US6242482B1 (en) | 2000-06-05 | 2000-06-05 | Prostaglandin compounds and derivatives thereof, compositions containing the same and method of using the same for the treatment of congestive heart failure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1433307A true CN1433307A (zh) | 2003-07-30 |
Family
ID=24349885
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN01810746A Pending CN1433307A (zh) | 2000-06-05 | 2001-05-03 | 用于治疗充血性心力衰竭的前列腺素类化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6242482B1 (zh) |
EP (1) | EP1299096A1 (zh) |
JP (1) | JP2003535132A (zh) |
KR (1) | KR20030038547A (zh) |
CN (1) | CN1433307A (zh) |
AU (1) | AU2001257521A1 (zh) |
CA (1) | CA2408542A1 (zh) |
WO (1) | WO2001093862A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104884093A (zh) * | 2012-12-07 | 2015-09-02 | 阿森迪斯药物股份有限公司 | 载体连接型前列腺素类前药 |
CN108947843A (zh) * | 2013-10-25 | 2018-12-07 | 英斯梅德股份有限公司 | 前列环素化合物、其组合物及使用方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6803386B2 (en) | 2002-01-16 | 2004-10-12 | United Therapeutics Corporation | Prostacyclin derivative containing compositions and methods of using the same for the treatment of cancer |
DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE10209822A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
CA2851309C (en) * | 2003-05-22 | 2017-04-18 | United Therapeutics Corporation | Compositions comprising diethanolamine salts of treprostinil in the treatment of pulmonary hypertension and other cardiovascular diseases |
WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
US20060147520A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-07-06 | Curtis Ruegg | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
US20070042016A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-02-22 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods and Systems for Treating Injured Cardiac Tissue |
US20080200449A1 (en) | 2006-05-15 | 2008-08-21 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil administration using a metered dose inhaler |
CN103379907B (zh) * | 2011-01-13 | 2018-01-09 | 塞法姆公司 | 增强造血干细胞移入的方法 |
EP2741738A1 (en) * | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Ascendis Pharma A/S | Sustained release composition of prostacyclin |
PL2674413T3 (pl) * | 2012-06-15 | 2018-05-30 | Scipharm Sàrl | Sposób wytwarzania treprostynilu i jego pochodnych |
WO2014110491A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Theratrophix Llc | Prodrugs of treprostinil |
US9505737B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-11-29 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
US9758465B2 (en) | 2013-04-30 | 2017-09-12 | United Therapeutics Corporation | Controlled release pharmaceutical formulations |
EP3169660A1 (en) * | 2014-07-16 | 2017-05-24 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
JP6866043B2 (ja) | 2014-11-18 | 2021-04-28 | インスメッド インコーポレイテッド | トレプロスチニルプロドラッグおよびトレプロスチニル誘導体プロドラッグの製造方法 |
US9394227B1 (en) | 2015-06-17 | 2016-07-19 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
US9643911B2 (en) * | 2015-06-17 | 2017-05-09 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
WO2020072982A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Xenotherapeutics, Inc. | Xenotransplantation products and methods |
US10883084B2 (en) | 2018-10-05 | 2021-01-05 | Xenotherapeutics, Inc. | Personalized cells, tissues, and organs for transplantation from a humanized, bespoke, designated-pathogen free, (non-human) donor and methods and products relating to same |
EP3962472A4 (en) | 2019-04-29 | 2023-01-25 | Insmed Incorporated | DRY POWDER COMPOSITIONS OF TREPROSTINIL PRODRUGS AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2020011957A (ja) * | 2019-07-22 | 2020-01-23 | コルセア ファーマ インコーポレイテッド | トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法 |
US11826327B2 (en) | 2020-04-17 | 2023-11-28 | United Therapeutics Corporation | Treatment for interstitial lung disease |
JP7138685B2 (ja) * | 2020-10-26 | 2022-09-16 | コルセア ファーマ インコーポレイテッド | トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
JP2003523935A (ja) | 1999-03-31 | 2003-08-12 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 末梢血管疾患と肺高血圧症を治療するためのプロスタグランジン化合物、組成物および方法 |
-
2000
- 2000-06-05 US US09/587,458 patent/US6242482B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-03 WO PCT/US2001/014338 patent/WO2001093862A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 AU AU2001257521A patent/AU2001257521A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-03 KR KR1020027015914A patent/KR20030038547A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 EP EP01931045A patent/EP1299096A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-03 CA CA002408542A patent/CA2408542A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-03 CN CN01810746A patent/CN1433307A/zh active Pending
- 2001-05-03 JP JP2002501435A patent/JP2003535132A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104884093A (zh) * | 2012-12-07 | 2015-09-02 | 阿森迪斯药物股份有限公司 | 载体连接型前列腺素类前药 |
CN108947843A (zh) * | 2013-10-25 | 2018-12-07 | 英斯梅德股份有限公司 | 前列环素化合物、其组合物及使用方法 |
US11795135B2 (en) | 2013-10-25 | 2023-10-24 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2408542A1 (en) | 2001-12-13 |
JP2003535132A (ja) | 2003-11-25 |
US6242482B1 (en) | 2001-06-05 |
KR20030038547A (ko) | 2003-05-16 |
WO2001093862A1 (en) | 2001-12-13 |
AU2001257521A1 (en) | 2001-12-17 |
EP1299096A1 (en) | 2003-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1433307A (zh) | 用于治疗充血性心力衰竭的前列腺素类化合物 | |
CN1354622A (zh) | 前列腺素类化合物、组合物和治疗外周血管疾病和肺动脉高压的方法 | |
CN1222321C (zh) | 含有环糊精和紫杉醇类物质的药物组合物 | |
CN1220488C (zh) | 用于治疗内皮机能障碍的非诺贝特和辅酶q10组合物 | |
CN1215338A (zh) | 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物 | |
CN1291888A (zh) | Aⅱ拮抗剂的缓释制剂、其制备和用途 | |
CN1424918A (zh) | 骨量降低病治疗剂 | |
AU2012290987B2 (en) | Left ventricular diastolic function improving agent | |
US20030108512A1 (en) | Modified prostaglandin compounds and analogs thereof, compositions containing the same useful for the treatment of cancer | |
JP4011114B2 (ja) | 脳浮腫抑制剤 | |
JP2004503464A (ja) | 糖尿病および関連する状態を治療するための新規化合物 | |
CN1436196A (zh) | 吡啶-2-基-氨烷基羰基甘氨酰基-β-丙氨酸及其衍生物 | |
JP5613050B2 (ja) | タンパク質−高分子結合体 | |
CN1861064A (zh) | 一种含有薁磺酸钠与l-谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物 | |
JP5547816B2 (ja) | タンパク質−ポリマー接合体の治療的使用 | |
CN1147815A (zh) | 腺苷衍生物 | |
CN1872337A (zh) | 水蛭素鼻腔给药制剂及其用途 | |
CN1501802A (zh) | 芳基乙烯磺酰胺衍生物的新用途 | |
MX2011001167A (es) | Conjugados peptido-polimero. | |
CN1179723A (zh) | 含有生理活性肽的经粘膜给药制剂 | |
JPWO2007123126A1 (ja) | 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤 | |
JPH07277966A (ja) | 心肥大の予防および治療剤 | |
WO2006132245A1 (ja) | 腫瘍増殖抑制剤 | |
JPH08165239A (ja) | 抗動脈硬化剤 | |
CN1839821A (zh) | 心血管药物制剂、制备方法及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |