KR20030038547A - 울혈심부전을 치료하기 위한 프로스타글란딘 화합물 - Google Patents
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Abstract
약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부위에 부착된 보호기를 포함하고 또 활성 기의 대사속도를 지연시킬 수 있는 울혈심부전을 치료하기 위한 온혈동물에 투여하기 위한 프로스타글란딘 및 그의 유사체.
Description
체내 거의 모든 조직은 프로스타글란딘을 생성한다. 다른 어떤 자가신호(autocoids) 또는 호르몬도 프로스타글란딘 보다 더 다양한 효과를 나타내지 못한다. 혈액 및 폐에 있는 효소에 의해 아주 흔히 발생하는 급속한 분해로 인하여, 대부분의 프로스타글란딘의 유효수명은 약 3 내지 10분뿐이다.
몸에서 생성되는 프로스타글란딘 유사체인 프로스타시클린을 포함한 프로스타글란딘은 혈관의 적합한 작용을 유지하는데 관련된다. 천연 프로스타시클린은 유효수명이 약 6분 미만으로 원래 불안정하다. 프로스타시클린을 비롯한 프로스타글란딘은 혈관이 적합하게 기능하도록 유지시키기 위해 다음과 같이 3가지 방식으로 작용하는 것으로 보인다:
1) 이들은 필요한 경우 혈관을 확장시켜 적합한 혈행을 가능하게한다; 2) 이들은 혈소판 응집을 방지함으로써 그의 혈관에 대한 방해효과를 감소시킨다; 3) 혈관을 둘러싸고 있는 평활근 세포의 증식을 조절하는데 관여하며, 증식 조절이 되지않으면 혈관을 수축시켜 혈행을 더욱 방해하게된다. 이러한 프로스타글란딘의 생리학적 효과는 울혈심부전 치료에 있어서 치료효과를 제공하는 것으로 밝혀져있다.
울혈심부전은, 그의 병인과 무관하게, 심장의 좌심실 및/또는 우심실의 심근조직의 약화를 특징으로 하며, 결국 전신 및/또는 폐기관으로 혈액이 분출되어 순환하는 것을 어렵게 만든다. 심근조직 약화는 순환변화 및 신경액성 변화와 전형적으로 관련되어 있으며, 결국에는 충분한 혈액과 산소를 말초 조직과 기관으로 전달할 수 없게 한다. 그로인하여 생긴 변화의 일부는 폐 및 전신 고혈압, 낮은 심박출량(cardiac output), 높은 혈관저항 및 말초 부종 및 폐 부종을 포함한다. 울혈심부전은 격심한 활동시 또는 휴식시에 호흡부족이나 발작적 야행성 호흡곤란으로도 나타날 수 있다. 치료를 받지 않는다면, 울혈심부전은 사망을 초래할 수 있다.
프로스타글란딘은 혈관확장을 통하여 혈관에서의 원하지 않는 수축을 방지 및 감소시킴으로써 혈행에 대한 이러한 화합물에 의해 생긴 양성 효과 및 혈액에 대한 항-혈소판 효과로 인하여 인체에서 울혈심부전을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있었다. 예컨대 Olschewski 등: 심각한 폐 고혈압을 치료하기 위한 흡입 일로프로스트(Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension),Ann. Intern. Med.132: 435-43 (2000); Sueta 등: 심각한 울혈심부전을 앓고 있는 환자에서 이포프로스테놀의 안전성과 효과(Safety and efficacy of epoprostenol in patients with severe congestive heart failure),Am. J. Cardiol.75: 34A-43A (1995); Kerins 등: 프로스타시클린 및 프로스타글란딘 E1(Prostacyclin and prostaglandin E1): 분자 메카니즘과 치료 유용성,Prog. Hemost. Thromb.10:307-37 (1991); Montalescot 등: 프로스타시클린(이포프로스테놀)은 심각한 심부전을 앓는 환자에서 양성의 근육수축 효과를 갖는다,European Haeart Jounal18: 292 (1997); Pacher 등: 난치성 심부전을 앓는 환자에서 프로스타시클린 주입과 비교한 프로스타글란딘 E1 주입: 혈행역학 및 신경액성 변수에 대한 효과,J. Heart Lung Transplant16: 878-81 (1997); Patterson 등: 심각한 울혈심부전에서 프로스타시클린 유사체 15AU81의 급성 혈행역학 효과(Acute hemodynamic effects of the prostacyclin analog 15AU81 in severe congestive heart failure),Am. J. Cardiol.75: 26A-33A (1995); 및 프로스타시클린: 울혈심부전 및 일차적 폐 고혈압에서 기본원리 및 임상적용, 1993년 11월 20일 이탈리아 볼로냐에서 열린 심포지움 회보(Proceedings of a symposium. Bolgna, Italy, November 20, 1993).Am. J. Cardiol.75: 1A-73A (1995) 참조. 그러나, 많은 프로스타글란딘 및 프로스타시클린을 비롯한 그의 유사체는 유효수명이 아주 짧아서 고통경감 시간도 짧아 재투여를 요하게된다. 따라서, 이러한 프로스타글란딘을 사용한 치료는 환자에게 효과적인 치료를 제공하기 위해서 연속적이고 끊임없는 투여를 요하게 될 것이다. 프로스타글란딘의 이러한 짧은 유효수명은 혈행을 촉진하기 위하여 혈관에서 급속한 변화에 의해 심장에 실질적으로 스트레스를 줄 수 있다는 것을 제시한다. 지금까지, 프로스타글란딘과 그의 유사체의 사용은 화학적 불안정성, 짧은 유효수명 및 제한된 유효 투여방식으로 인하여 울혈심부전 치료에서의 사용이 심각하게 제한되어왔다.
프로스타글란딘의 짧은 유효수명은 a) 분자의 활성기 기가 효소에 의해 급속하게 불활성화되고, 또 b) 낮은 분자량이어서 이들이 인체로부터 쉽게 빠져나가거나 또는 분비될 수 있기 때문이다.
프로스타글란딘은 전형적으로 히드록시기 및 카르복시기 형태의 활성 부위를 갖는다. 효소는 활성 기를 급속하게 탈활성화시켜 그 화합물이 효과를 갖지 않게 할 수 있다. 이러한 문제를 극복하기 위해, 환자에서 상기 화합물의 치료효과 수준을 유지하도록 다량의 프로스타글란딘을 연속적으로 주입하거나 자주 투여하는 것이 이용되어 왔다. 그러나 이러한 투여법은 그 치료에 비용이 많이 들고 심장에 대한 스트레스 증가를 비롯한 원하지 않는 부작용의 가능성이 비교적 높기 때문에 바람직하지 않다. 상기 부작용의 일부는 메스꺼움, 종기, 위장관 이상, 턱 통증, 발진 및 두통을 포함한다. 일부 환자에서는 심각한 유해 반응이 생겨 치료 중단이 필요하였다.
안정성의 증가, 투여범위의 확대, 유효활성의 증가 및/또는 유효수명의 연장을 제공하는 약제학적으로 허용되는 물질을 발견하기 위한 목적으로 다양한 프로스타글란딘 및 프로스타시클린과 같은 그의 유사체가 제조되어 왔다. 연구자들은 경구적으로 효과적으로 전달되어 공격성이 적고 또 보다 편리한 의학 치료를 제공할 수 있는 프로스타글란딘 및 그의 유사체를 발견하고자 하였다. 프로스타글란딘 및 그의 유사체의 현존하는 경구형태의 유효수명은 전형적으로 약 1.5 시간 이하이고, 어떤 경우에는 수분에 지나지 않는다. 짧은 유효수명은 환자로 하여금 빈번한 투여를 요하게되어, 투여가 환자, 특히 만성 질병으로 고통받는 환자에 대해 문제로 된다.
생체내에서 활성물질의 유효수명, 수용성 또는 항원성을 향상시키기 위하여 단백질, 효소 등과 같은 생물학적 활성물질을 중합체에 콘쥬게이트하는 것이 제안되었다. 예컨대, 펩티드 또는 폴리펩티드를 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 기타 수용성 폴리알킬렌 옥사이드(PAO)에 커플링시키는 것은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국특허 4,179,337호에 개시되어 있다. 또한 Nucci M., Shorr RGL, 및 Abuchowski A., "Advanced Drug Delivery Reviews", 6: 133-151: 1991; Harris JM(편집); 및 "Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Application", Plenum Press, NY, 1992 참조. 콘쥬게이트는 일반적으로 치료제를 예컨대 말단 연결기를 함유하도록 변형된 수배 몰 과량의 중합체와 반응시키는 것에 의해 형성한다. 상기 연결기는 활성물질을 중합체에 결합시킨다. 상기와 같이 변형된 폴리펩티드는 감소된 면역원성/항원성을 나타내고 또 변형되지 않은 것에 비하여 혈류에서 더 높은 유효수명을 갖는 경향을 나타낸다.
폴리알킬렌 옥사이드를 활성물질과 콘쥬게이트시키기 위하여, 하나 이상의 말단 히드록시기를 반응성 작용기로 번환시킨다. 이 방법을 흔히 "활성화"로 칭하며, 그 생성물을 "활성화된 폴리알킬렌 옥사이드"로 칭한다. 실질적으로 비-항원성인 다른 중합체는 유사하게 "활성화되거나" 또는 "작용화된다".
활성화된 중합체는 부착 부위로 작용하는 친핵성 작용기를 갖는 치료제와 반응한다. 부착 부위로 흔히 사용된 1개의 친핵성 작용기는 리신의 ε-아미노 기이다. 유리 카르복시기, 적합하게 활성화된 카르보닐 기, 탄수화물 잔기 및 머캅토 기가 부착 부위로 또한 사용되어 왔다.
생물학적 활성인 중합체 콘쥬게이트는 중합체와 근원 생물학적 활성 잔기 사이에 가수분해성 결합을 가져 프로드럭(prodrug)(근원인 분자가 결국 생체에서 방출되는 경우)을 생성하도록 형성될 수 있다. 프로드럭을 제조하는 몇가지 방법도 또한 제시되어있다. 프로드럭은 투여되면 생체내에서 활성인 근원 화합물을 방출하는 생물학적 활성 근원 화합물의 화학적 유도체를 포함한다. 프로드럭은 생체내에서 생물학적 활성 화합물의 활성화의 개시 및/또는 지속을 변화시킬 수 있기 때문에 유리하다. 프로드럭은 흔히 활성 화합물의 생물학적으로 불활성 형태 또는 실질적인 불활성화 형태이다. 활성 약물을 방출하는 속도는 생물학적 활성 화합물을 프로드럭 담체(예컨대 중합체)에 결합시키는 링커의 가수분해 속도를 비롯한 몇 개 인자에 의해 영향을 받는다.
프로스타글란딘 및 프로스타시클린과 같은 그의 유사체는 치료제로서 많은 가능성이 있지만, a) 이러한 화합물의 안정성을 향상시키고, b) 환자에서 보다 효과적이고 연속적인 양의 치료제를 제공함으로써 심장에 대한 스트레스를 최소화하기 위하여 상기 화합물의 유효수명을 증가시키고 또 c) 현재 이용되고 있는 투여량에 비하여 훨씬 더 환자 친화적 투여량으로 상기 화합물을 투여할 필요가 있다.
따라서, 안정성이 향상되고 합리적인 빈도로 투여될 수 있도록 충분히 지속되는 유효수명을 갖고 치료제 양의 급속한 변동에 의한 심장 스트레스의 위험이 적고 프로스타글란딘 및 그의 유사체를 이용하는 현재 치료제에 비하여 훨씬 더 환자 친화적 방식인 프로스타글란딘 및 그의 유사체와 이들을 포함하는 조성물이 개발된다면, 특히 울혈심부전을 치료하기 위한 약물 치료 분야에서 현저한 진보를 가져올것이다.
본 발명은 변형된 프로스타글란딘, 특히 울혈심부전 치료에 사용하기 위한 약효가 긴 프로스타글란딘 함유 조성물에 관한 것이다.
도 1은 폐 고혈압제로 정맥 유도된 양에 정맥투여된 mPEG20kDa-아미드-화합물 X의 투여량이 폐 동맥 혈압에 대하여 나타내는 효과를 도시하는 그래프;
도 2는 정맥 볼러스(bolus)로 투여된 mPEG20kDa-에스테르-화합물 X의 투여량이, 폐 고혈압제로 정맥 유도된 양의 폐 동맥 혈압에 대하여 나타내는 효과를 도시하는 그래프;
도 3은 에어로졸로 투여된 mPEG20kDa-에스테르-화합물 X의 투여량이, 폐 고혈압제로 정맥 유도된 양의 폐 동맥 혈압에 대하여 나타내는 효과를 도시하는 그래프;
도 4는 정맥 볼러스로 투여된 mPEG20kDa-에스테르-화합물 X의 투여량이, 폐 고혈압제로 정맥 유도된 양의 폐 동맥 혈압에 대하여 나타내는 효과를 도시하는 그래프;
도 5는 에어로졸 형태로 각기 투여된 mPEG5kDa-에스테르-화합물 X 및 천연 화합물 X가, 폐 고혈압제로 정맥 유도된 양의 폐 동맥 혈압에 대하여 나타내는 효과를 도시하는 그래프.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 관련 혈관의 혈관확장 및 혈액에 대한 항-혈소판 효과를 비롯한 울혈심부전의 치료에 적합한 활성을 갖는 신규 프로스타글란딘 화합물 및 그의 유사체에 관한 것이다.
본 발명은 울혈심부전을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 상기 화합물과 조성물의 투여방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 온혈동물에서 증가된 화학적 안정성과 유효수명을 가지고 있어 울혈심부전을 치료하기 위해 상기 화합물을 약제학적으로 허용되는 조성물 형태로 전달시키는 것을 향상시킨다. 향상된 안정성, 유효수명 및 보다 허용가능한 투여형태 및 투여량은 공지된 프로스타글란딘 화합물의 하나 이상의 활성부위를 변형시키는 것에 의해 달성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제1 요지는 본 발명의 프로스타글란딘 화합물 또는 그의 유도체의 하나 이상의 활성부위에, 프로스타글란딘의 대사속도를 지연시키는 약제학적으로 허용되는 기를 제공하는 것이다. 대사속도의 감소는 활성 화합물의 유효수명을 증가시켜 a) 활성 화합물을 보다 효과적으로 투여할 수 있고 또 b) 보다 환자 친화적 투여량을 가능하게한다.
본 발명의 다른 요지는 온혈동물에게 본 발명의 치료 유효량의 변형된 프로스타글란딘 화합물 및 그의 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 울혈심부전에 걸린 온혈동물을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 요지는 하기 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다:
식중에서,
P는 프로스타글란딘 화합물 또는 그의 유사체이고, T는 P의 변형된 활성 기이고, Z는 T에 결합되어 상기 화합물의 대사속도를 지연시키는 약제학적으로 허용되는 기이며; 또 n은 1 이상의 정수임.
발명의 상세한 설명
본 발명은 그에 부착된 하나 이상의 활성 기가, 사람을 포함한 온혈동물에 투여되면 활성부위를 보호하는 구조를 갖는 불활성, 비-항원성, 비-면역원성 기를 갖고 있어서 그 화합물의 유효수명을 연장시키는 신규 프로스타글란딘 및 그의 유사체에 관한 것이다. 그 결과 더 많은 화합물은 심장에 작용하는 주요혈관을 보다 연장된 시간 동안 처리하도록 존재하는 것에 의해 울혈심부전을 치료하는데 유용하다. 더 많은 활성 화합물이 이용될 수 있기 때문에, 투여량이 환자에게 덜 부담스럽다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "유효 수명"은 본 발명의 화합물이 온혈동물에서 활성형태로 존재하는 기간을 의미한다.
하나 이상의 활성 기를 보호하면 일반적으로 프로스타글란딘 화합물의 유효수명을 증가시키므로, 이들을 다양한 형태의 투여에 적합하게 만들며 또 천연형태 또는 보호되지 않은 형태의 프로스타글란딘 화합물과 비교하여 치료제 양의 급속한 변화에 기인한 심장 스트레스의 위험이 덜하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "프로스타글란딘 화합물 및 그의 유사체"는 이후 총괄적으로 "프로스타글란딘 화합물"로 지칭하며, 이는 모든 프로스타글란딘 화합물 및 하나 이상의 활성 기(예컨대, COOH 기 및/또는 OH 기)를 갖고 있고 온혈동물에서 적어도 최소한 울혈심부전 치료에 효과적인 그의 변이체를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "본 발명의 프로스타글란딘 화합물"은 본 발명에 따라 변형된 상기 정의된 프로스타글란딘 화합물을 지칭하는 것으로 한다. 본 명세서에 사용된 용어 "활성 기"는 혈관 조직과 같은 표적 조직에 결합되거나 관여할 수 있는 프로스타글란딘 화합물상의 부위를 의미한다.
본 발명은 모든 유형의 프로스타글란딘(PG) 화합물을 포함한다. 예컨대, 본 발명에 사용된 프로스타글란딘 화합물은 변형된 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF 및 PGI 형 화합물 뿐만 아니라 상술한 것의 모든 아형(subtype)을 포함하며, PGE가 바람직하다. 프로스타글란딘 화합물은 온혈동물 공급원으로부터 분리 또는 추출될 수 있거나 당해분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 수법에 의해 인공적으로 제조될 수 있다.
바람직한 본 발명의 프로스타글란딘 화합물은 하기 화학식(II)로 표시된다:
식중에서,
Z1및 Z2는 독립적으로 수소 및 상기 화학식(I)에서 Z으로 정의된 기로부터 선택되며, 단 Z1및 Z2의 적어도 하나는 수소가 아니며; 또
X는 O 또는 NH 로부터 선택된다.
화학식(II)의 더욱 바람직한 화합물은 다음에 정의된 그룹 1, 2 및 3의 화합물이다:
그룹 1 화합물의 경우,
Z1은 X에 결합되어 화합물의 대사 속도를 지연시키는 약제학적으로 허용되는 중합체이고;
X는 O 및 NH로부터 선택되고, 또 Z2는 수소 및 아세틸 기로부터 선택됨;
그룹 2 화합물의 경우,
Z1은 수소이고;
X는 O이고, 또 Z2는 화합물의 대사 속도를 지연시키며 에스테르 기를 통하여 산소에 부착되는 약제학적으로 허용되는 중합체임; 및
그룹 3 화합물의 경우,
Z1은 그룹 1에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 중합체이고;
X는 O 또는 NH이며, 또 Z2는 그룹 2에 정의된 바와 같고 에스테르 기를 통하여 산소에 부착된 약제학적으로 허용되는 중합체임.
하기 화학식(III)의 화합물도 또한 바람직하다:
식중에서,
Z1및 Z2는 화학식(II)에서 상기 정의된 바와 동일한 기를 포함하고;
f는 1 내지 3의 정수이며;
X는 O 및 NH로부터 선택되고; 또
R은 수소 및 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기로부터 선택됨.
화학식(III)의 더욱 바람직한 화합물은 다음에 정의된 그룹 4, 5 및 6의 화합물이다:
그룹 4 화합물의 경우,
Z1은 X에 결합되어 화합물의 대사 속도를 지연시키는 약제학적으로 허용되는 중합체이고;
X는 O 및 NH 로부터 선택되고, 또 Z2는 수소 및 아세틸 기로부터 선택됨;
그룹 5 화합물의 경우,
Z1은 수소이고;
X는 O이고 또 Z2는 아세틸 기이거나 또는 화합물의 대사 속도를 지연시키며 에스테르 또는 에테르 기를 통하여 산소에 부착된 약제학적으로 허용되는 중합체임; 및
그룹 6 화합물의 경우,
Z1은 그룹 4에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 중합체이고;
X는 O 또는 NH이며, 또 Z2는 그룹 5에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 중합체임.
더욱 바람직한 화합물은 Z1및 Z2기가 화학식 CH3OCH2CH2(OCH2CH2)a의 폴리에틸렌 글리콜이고 식중에서 a는 1 내지 약 1000인 화합물이다.
본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 특히 바람직한 그룹은 하기 화학식(IV)의 화합물이다:
식중에서, a 및 X는 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게는 a는 약 6 내지 600이고, 가장 바람직하게는 약 6 내지 460 이다.
본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물을 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, 울혈심부전에 걸린 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 목적을 위해 온혈동물에 투여되기 적합한 화합물을 함유하는 조성물은 본 발명의 일부이다.
울혈심부전은 혈행의 감소를 유발하는 혈관의 비정상적 수축과 심장에 치명적인 혈관 저항 증가를 특징으로 한다. 울혈심부전에 걸린 환자에게 본 발명의 프로스타글란딘 화합물을 투여하면 혈관수축의 완화를 통한 혈관저항의 감소에 의해, 훌혈심부전에 시달리는 혈관을 통한 혈행을 증진시킨다. 그 결과 심장에 대하여 스트레스가 덜하고, 더 많은 양의 산소가 산소조직에 이용될 수 있다. 또한 본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 항-혈소판 응집성 및 세포보호 활성은 손상된 조직에서 감염반응을 억제함으로써 치료를 증진시키고 또 혈관 저항을 증가시킬 수 있는 폐색을 최소화하는 것으로 믿어진다.
혈관확장은 본 발명의 프로스타글란딘 화합물에 의해 유발되어 심장의 말초 동맥혈관에서 평활근의 이완을 초래하는 것으로 생각된다. 상기 효과는 조합되어 전신/폐의 동맥 혈압과 혈관 저항의 실질적인 강하 및 심박출량의 증가를 유도한다. 울혈심부전에 걸린 환자에서, 이들 반응은 심장이 보다 많은 혈액을 분출시켜 결함이 있는 심실성능과 관련된 증상을 완화시킨다.
본 발명의 제1 요지에 의하면, 본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 활성 기(예컨대, COOH 및 OH)의 하나 또는 그 이상이 불활성, 비-항원성 및 비-면역원성인 선형, 분지형 및/또는 환형 중합체와 공중합체에 부착된다. 또한, 상기 중합체는 본 발명의 프로스타글란딘 화합물을 온혈동물의 전신과 폐 혈관으로 전달하기에 적합한 속도로 본 발명의 프로스타글란딘 화합물로부터 분리될 수 있어야한다. 임의의 중합체가 프로스타글란딘 화합물에 부착되어 있는 정도까지는 울혈심부전의 치료에 나쁜 영향을 주지 않아야한다.
프로스타글란딘 화합물을 폴리알킬렌 옥사이드와 같은 중합체에 콘쥬게이트시키기 위하여, 중합체의 히드록시 기의 하나 또는 그 이상을 콘쥬게이트를 허용하는 반응성 작용기로 전환시킨다.
활성화된 중합체는 프로스타글란딘 화합물과 반응하여 유리 카르복시산 기및/또는 히드록시 기에서 부착이 바람직하게 일어난다. 적합하게 활성화된 카르보닐 기, 산화된 탄수화물 잔기 및 머캅토 기는, 이용가능하면 또는 프로스타글란딘 화합물상에 이용가능하게 제조된다면, 콘쥬게이트 부위로서 이용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 요지로서, 카르복시기 또는 히드록시기 및 활성화된 폴리알킬렌 옥사이드 사이에는 아미드 또는 에스테르 결합이 형성된다. 우레탄 형성 링커 등으로 활성화된 중합체 및 중합체를 카르복시기 또는 기타 기를 통하여 프로스타글란딘 화합물에 부착시키는 것을 촉진하는 다른 작용기는 본 발명의 범위에 포함된다.
실질적으로 비-항원성 중합체중에서, 폴리알킬렌 옥사이드(PAO), 특히 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 특히 모노메틸-말단 폴리에틸렌 글리콜과 같은 모노-활성화된, 알킬-말단 폴리알킬렌 옥사이드를 들 수 있다. 프로스타글란딘 화합물을 가교시키거나 또는 중합체-프로스타글란딘 콘쥬게이트를 폐나 혈관의 말단과 같은 표적 영역에 배치시키기 위한 표적제(targeting agent)와 같은 기타 잔기를 부착하기 위한 수단을 제공하기 위해 비스-활성화된 폴리에틸렌 옥사이드도 고려할 수 있다.
적합한 중합체, 특히 PEG 또는 mPEG의 분자량은 다양하다. 약 200 내지 약 80,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 중합체를 전형적으로 본 발명에 사용한다. 약 2,000 내지 42,000 달톤의 분자량이 바람직하며, 약 5,000 내지 28,000 달톤의 분자량이 특히 바람직하다.
본 발명에서 보호기로서 바람직하게 사용되는 중합체는 실온에서 수용성이다. 이러한 중합체의 비제한적인 예로 PEG 및 mPEG와 같은 폴리알킬렌 옥사이드 동종중합체 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 공중합체를 포함한다. mPEG 이외에, C1-4알킬-말단 중합체도 또한 유용하다.
PAO-기제 중합체 대신, 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 탄수화물-기제 중합체 등과 같은 효과적인 비-항원성 물질을 사용할 수 있다. 프로스타글란딘 화합물의 변형도 포함될 수 있으며, 비제한적인 예로서 아세틸화, 카르복시화, 글리코실화, 포스포릴화, 지질화 및 아실화를 포함한다. 당분야의 통상의 지식을 갖는 사람이라면 상술한 목록은 단지 예시하기 위한 것이고 동일한 성질을 갖는 모든 중합체 물질을 고려할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.
프로스타글란딘 화합물은 상술한 바와 같이 보호기에 커플링되어 활성 화합물을 표적 영역으로 효과적으로 전달하고 또 공지 프로스타글란딘 화합물로 얻었던 수명 보다 훨씬 더 오랫동안 본 발명의 프로스타글란딘 화합물을 상기 표적 영역내에서 유지시킨다. 따라서 본 발명의 프로스타글란딘 화합물은 울혈심부전 치료에 특히 적합하다.
앞서 설명한 바와 같이, 울혈 심부전에 사용된 다수의 공지 프로스타글란딘 화합물은 온혈동물에서 전형적으로 1시간 미만의 아주 짧은 유효수명을 갖고 있다. 본 발명에 따르면, 수시간까지 지속될 수 있는 향상된 유효수명을 갖는 프로스타글란딘 화합물이 제공된다. 유효수명이 더 길면 치료제 양의 급격한 변화로 인한 수많은 손상을 감소시킬 뿐만 아니라 본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 투여 회수도 감소시킨다. 따라서 본 발명의 프로스타글란딘 화합물은 더 낮은 투여 단위량 으로 또 적은 투여빈도와 환자에 대한 위험이 덜하게 투여될 수 있다.
본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 활성 기는 COOH 및 OH 기를 포함한다. 이들 활성기의 하나 또는 그 이상은 이하에 보다 더 자세하게 설명한 바와 같이 보호기에 의해 보호된다. 이들 보호기의 분자량은 일반적으로 500,000 이하이다. 본 발명의 바람직한 형태로서, OH기가 보호되지 않을 때 5,000 달톤 이상의 분자량을 갖는 기, 더욱 바람직하게는 20,000 달톤 이상의 기를 COOH에 콘쥬게이트시켜야한다. 5,000 이상의 분자량을 갖는 보호기는 상기 화합물의 분비를 둔화시킬 수 있으므로 온혈동물에서 유효수명을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다.
보호기는 조기 대사로부터 활성 기(COOH 및 OH)를 보호할 수 있지만, 활성 기로부터 제어된 방식으로 용이하게 분리될 수 있고 및/또는 상기 화합물의 작용에 나쁜 영향을 주지 않고 활성기에 부착될 수 있는 임의 기이다. 이러한 보호기는 예컨대 중합체, 직선형 또는 분지사슬 알킬기, 아르알킬기, 아릴기, 아실기, 헤테로시클릭 기, 알킬렌 기를 포함하며, 이들 모두는 예컨대 알킬, 아릴 및 아르알킬 기 등으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
활성 기에 콘쥬게이트될 수 있는 중합체는 글리콜, 폴리비닐 중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드, 다당류, 다가 산, 지질, 아미노산, 핵산, 탄수화물 및 이들의 조합물을 포함한다.
바람직한 폴리글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다.
바람직한 다당류는 다당류 B로부터 선택된 것이다.
본 발명에 따라 바람직하게 사용될 수 있는 다가 산은 폴리아미노산 및 폴리악틱산이다.
상술한 중합체중 바람직한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 이다.
상술한 중합체 이외에, 덱스트란, 셀룰로오스 중합체 및 녹말과 같은 중합체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
상기 중합체들은 예컨대 아미드 기, 에스테르 기 등과 같은 기를 통하여 활성 COOH 또는 OH 기에 부착될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 울혈심부전을 비롯한 심장병 치료에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 일부로서 전형적으로 사용된다. 상기 목적에 사용되는 화합물은 전형적으로 0.5 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 약 25 내지 35 mg/kg/일의 양으로 투여된다.
하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 예컨대 바람직한 투여형태에 적합한 유형의 약제학적 첨가제(예컨대, 의약첨가물, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등) 뿐만 아니라 통상의 고체 또는 액체 부형제 또는 희석제를 사용하여 약제학적 제형 분야에 공지된 수법에 따라 제형화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 적합한 수단, 예컨대 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 형태와 같이 경구적으로; 설하적으로; 악측으로; 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉골내주사 또는 주입수법(예컨대, 멸균 주사성 수성 또는 비수성 용액 또는현탁액)과 같은 비경구적으로; 흡입 스프레이와 같은 경비적으로; 크림 또는 연고 형태와 같은 국소적으로; 또는 좌약 형태와 같은 직장으로 투여될 수 있고; 투여 단위 제형은 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 함유한다. 본 발명의 프로스타글란딘 화합물은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 약제학적 조성물을 사용하는 것에 의해 또는 특히 연장 방출의 경우, 피하 이식 또는 삼투압 펌프와 같은 장치를 이용하는 것에 의해 즉각적으로 방출되거나 또는 연장 방출되는 것의 기초로 될 수 있다. 본 발명은 리포좀으로 투여될 수 있다.
경구 투여용 조성물의 예는 예컨대 대량 부여하기 위한 미세결정성 셀룰로오스, 알긴산 또는 현탁제인 알긴산나트륨, 점도향상제인 메틸셀룰로오스 및 업계에 공지된 것과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁제; 및 예컨대 미세결정성 셀룰로오스, 인산이칼슘, 녹말, 스테아르산 마그네슘 및/또는 락토오스 및/또는 당해분야에 공지된 기타 의약첨가물, 결합제, 증량제, 분해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉각방출되는 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 설하투여 및/또는 악측 투여에 의해 구강을 통하여 전달될 수 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 냉동건조된 정제는 사용될 수 있는 예시적 형태이다. 조성물 예는 본 발명의 화합물을 만니톨, 락토오스, 수크로오스 및/또는 시클로덱스트린과 같은 신속하게 용해된 희석제와 제형화하는 것을 포함한다. 셀룰로오스(아비셀)과 같은 고분자량 의약첨가물도 제형에 포함될 수 있다. 이러한 제형은 히드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스(SCMC), 무수 말레산 공중합체(예컨대 Gantrez) 및 폴리악틱산공중합체(예컨대, Carbopol 934)와 같은 방출 제어제와 같은 점막 접착을 보조하기 위한 의약첨가물을 또한 포함할 수 있다. 윤활제, 미끄럼제, 향미제, 착색제 및 안정화제도 제조와 사용상 편의를 위해 사용될 수 있다.
경비 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 조성물 예는 예컨대 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체적합성을 향상시키기 위한 흡수 증진제 및/또는 당해분야에 공지된 기타 용해제 또는 분산제를 함유할 수 있는 염수 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물 예는 예컨대 적합한 비독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 염화나트륨 등장액과 같은 용매, 또는 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 기타 적합한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁제, 및 올레산을 포함한 지방산을 함유할 수 있는 주사액 또는 주사 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 조성물 예는 예컨대 보통의 온도에서 고체이지만 약물을 방출하는 직장강에서 액화 및/또는 용해되는 코코아 버터 또는 합성 글리세리드 에스테르와 같은 적합한 비-자극적 의약첨가물을 함유할 수 있는 좌약을 포함한다.
국소 투여용 조성물 예는 플라스티베이스(폴리에틸렌과 겔화된 무기 오일)와 같은 국소 담체를 포함한다.
본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 유효량은 당해분야의 통상의 지식을 가진 사람에 의해 결정될 수 있으며, 예컨대 하루에 본 발명의 프로스타글란딘 화합물을 약 0.5 내지 100 mg/kg(체중)의 투여량으로 성인에 투여되는 것을 포함하며, 이것은 단일 투여로 또는 하루에 1 내지 4회와 같은 개별 분배 투여 형태로 투여될수 있다. 특정 환자에 대하여 특정의 투여량 및 투여빈도를 달리 할 수 있음을 이해해야하며 이것은 특정 화합물의 활성, 환자의 인종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 영양상태, 투여형태 및 시간, 분비속도, 약물 조합, 및 특정 조건의 심각성을 비롯한 다양한 인자에 따라 다양할 수 있다. 치료하기에 바람직한 환자는 심부전에 걸린 동물, 가장 바람직하게는 인간 및 개, 고양이 등과 같은 가축등의 포유동물종이다.
일반적으로, 본 발명의 프로스타글란딘 화합물은 질병에 걸린 혈관을 확장시키는 소망하는 효과를 얻기 위해서, 공지된 천연 또는 콘쥬게이트되지 않은 프로스타글란딘 화합물과 대조적으로, 아주 적은 양이 필요하다. 천연 또는 콘쥬게이트되지 않은 형태의 공지 프로스타글란딘 화합물의 생체내에서의 급속한 대사 및 그로 인한 심장에 대한 스트레스로 될 수 있는 치료제 양의 급속한 변화 때문에, 치료할 환자에서 유효 혈액 수준을 유지하기 위해서는 비교적 다량의 상기 약물을 오랫동안 연속적으로 주입할 필요가 있었다. 그러나, 공지된 프로스타글란딘 화합물의 높은 혈액 수준에 의해서 유발되는 부작용중 고혈압, 빈맥 및 설사로 인하여 투여될 수 있는 공지 프로스타글란딘 화합물의 양이 제한된다. 프로스타글란딘 화합물은 고가이어서 상기와 같은 다량을 환자에 투여하기 어렵다. 본 발명의 방법은 본 발명의 프로스타글란딘 화합물을 저렴하면서도 부작용이 적게 효과적으로 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 프로스타글란딘 화합물은 보존제, 완충제, 분산제 등을 추가로 함유할 수 있는 냉동건조된 분말로부터 재구성된 액체 형태로 피하적으로 투여될 수있다.
바람직하게는, 본 발명의 프로스타글란딘 화합물은 정맥주사용으로 통상 사용되는 매질, 예컨대 보존제가 존재하지 않는 멸균수를 사용하여 재구성된다. 연속적인 정맥주입 또는 피하주입에 의해 또는 정맥 주사에 의해 투여될 수 있다. 연속적인 주입의 경우, 매일 투여량을 통상의 염수 또는 기타 용액에 부가해서 그 용액을 기계적 펌프에 의해 또는 중력에 의해 주입할 수 있다.
이하 실시예는 본 발명의 구체예를 설명한다. 당해분야의 통상의 지식을 가진 사람이라면 본 발명의 일부를 이루는 특허청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 변화, 변형 및 변이를 실시할 수 있음을 숙지하고 있을 것이다.
실시예 1
mPEG-5kDa-아미드-화합물 X의 합성
이후 "화합물 1"로 칭함
Z1은 분자량 약 5,000 달톤의 mPEG이고, X는 NH 이며 또 Z2는 수소인 그룹 4의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
화학식(X)
(X)
의 화합물(X) 200 mg을 mPEG5k 아민(2.5g), 2-히드록시벤질트리아졸(HOBT, 67 mg), 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 61 mg) 및 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 140mg)와 함께 원형바닥 플라스크에 넣었다. 상기 물질을 60 ml의 무수 염화메틸렌과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 후 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 25 ml의 1,4-디옥산에 용해시키고 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 응축시킨 다음 100 ml의 50:50/에테르:이소프로판올에 넣어 석출시켰다. 침전을 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조시켰다. 수율은 2.5 g (93%)이었다.1H NMR(DMSO-d6): δ3.5 (br m, PEG), 7.897 (t, -PEGNH-CO- (화합물 X)), 4.49 (d, (화합물X)-OH 1), 4.24 (d, (화합물 X)-OH 2), 0.864 (t, (화합물 X)-CH 3 ), 4.436 (s, (화합물 X)-CH 2 CONHPEG), 7.045 (t, 화합물 X 방향족 양성자), 6.7 (d+d, 화합물 X 방향족 양성자).
실시예 2
mPEG5kDa-에스테르-화합물 X 디아세테이트의 합성
이후 "화합물 2"로 칭함
Z1은 분자량 약 5,000 달톤의 mPEG이고, X는 O 이며 또 각기 Z2는 아세틸 기인 그룹 4의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
원형바닥 플라스크에, 화합물 X(400 mg) 및 피리딘(200 ㎕)을 35 ml의 무수 염화 메틸렌에서 혼합하였다. 500 ㎕의 무수 아세트산을 상기 현탁액에 부가하였다. 상기 혼합물은 수시간내에 균질하게 되었으며 그 용액을 실온에서 철야로 교반하였다. 용매를 응축시키고 인산 완충액(0.1M, pH 7.4)을 잔류물에 부가하였다. 그혼합물을 30분간 급속하게 교반하고, 그 혼합물을 염화 메틸렌으로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 그 용매를 증발에 의해 제거하였다. 오일상 생성물인 화합물 X 디아세테이트를 수득하였다. 수율은 340 mg (80%)이었다.1H NMR(DMSO-d6): 1.91 (s, (화합물 X)-O1COCH 3 ), 2.00 (s, (화합물 X)-O2COCH 3 ), 0.84 (t, (화합물 X)-CH3).
원형바닥 플라스크에, mPEG5k (3.8 g), 전단계로부터 얻은 화합물 X 디아세테이트 (320 mg), 2-히드록시벤질트리아졸(HOBT, 103 mg), 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 93 mg) 및 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 238 mg)를 50 ml의 무수 염화 메틸렌에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 철야로 교반하고 그 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 35 ml의 1,4-디옥산에 용해시키고 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 응축시킨 다음 100 ml의 50:50/에테르:이소프로판올에 넣어 석출시켰다. 침전을 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조시켰다. 수율은 3.2 g (78%)이었다.1H NMR(DMSO-d6): δ3.5 (br m, PEG), 4.23 (t, -PEGOCH2CH 2O-CO- (화합물 X)), 1.91 (s, (화합물 X)-O1COCH 3), 2.00 (s, (화합물 X)-O2COCH 3 ), 0.84 (t, (화합물 X)-CH3), 4.77 (s, (화합물 X)-CH 2 COOPEG), 7.03 (t, 화합물 X 방향족 양성자), 6.7 (d+d, 화합물 X 방향족 양성자).
실시예 3
mPEG20kDa-에스테르-화합물 X의 합성
이후 "화합물 3"으로 칭함
Z2는 기 -CO-(CH2)2-O-를 통하여 부착된 분자량 약 20,000 달톤의 mPEG인 그룹 5의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
원형바닥 플라스크에, 화합물 X (200 mg) 및 수산화나트륨 (21 mg)을 40 ml의 무수 아세토니트릴에서 혼합하였다. 90 mg의 브롬화벤질을 상기 현탁액에 부가하고 그 혼합물을 2일간 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 응축시키며 그 잔류물을 진공하에서 건조시켰다. 오일상 생성물인 화합물 X-벤질 에스테르를 수득하였다. 수율은 210 mg (100%)이었다.1H NMR(DMSO-d6): δ 7.37 (s, C6 H 5-CH2-OCO- (화합물 X)), 5.19 (s, C6H5-CH 2-OCO- (화합물 X)), 4.83 (s, (화합물 X)-CH 2COOBz), 4.49 (d, (화합물 X)-OH 1), 4.24 (d, (화합물 X)-OH 2), 0.864 (t, (화합물 X)-CH 3 ), 7.025 (t, 화합물 X 방향족 양성자), 6.7 (d+d, 화합물 X 방향족 양성자).
원형바닥 플라스크에, mPEG 20k (3 g), 화합물 X-벤질 에스테르(전단계로부터 제조, 100 mg), HOBT (3 mg), DMAP (25 mg) 및 DCC (42 mg)를 40 ml의 무수 염화 메틸렌에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 철야로 교반하고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 30 ml의 1,4-디옥산에 용해시키고 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 응축시킨 다음 100 ml의 50:50/에테르:이소프로판올에 넣어 석출시켰다. 침전을 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조시켰다. 수율은 2.7 g (90%)이었다.1H NMR(DMSO-d6): δ3.5 (br m, PEG), 2.48 (t, mPEG-OCH2CH 2COO- (화합물 X)), 7.35 (s, C6 H 5-CH2-OCO- (화합물 X)), 5.17 (s, C6H5-CH 2-OCO- (화합물 X)), 4.83 (s, (화합물 X)-CH 2COOBz), 0.857 (t, (화합물 X)-CH 3 ), 7.025 (t, (화합물 X 방향족 양성자), 6.7 (d+d, 화합물 X 방향족 양성자).
1,4-디옥산(30 ml)에 mPEG-화합물 X 벤질 에스테르(전단계에서 수득, 2.7g)이 용해된 용액을 H2(2 대기압) 및 1 g의 Pd/C(10%)를 이용하여 철야로 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 촉매를 신선한 염화메틸렌으로 세척하였다. 모아진 용액을 회전 증발기로 응축시키고 잔류하는 시럽을 300 ml의 에틸 에테르에 부가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 진공하에서 건조시켰다. 수율은 2 g (74%)이었다.1H NMR(DMSO-d6): δ3.5 (br m, PEG), 2.48 (t, mPEG-OCH2CH 2COO- (화합물 X)), 4.61 (s, mPEG-(화합물 X)-CH 2COOH), 0.857 (t, (화합물 X)-CH 3 ), 7.025 (t, (화합물 X 방향족 양성자), 6.7 (d+d, 화합물 X 방향족 양성자).
실시예 4
시험관내에서 측정한 인간 혈장에 대한 화합물 X 및 화합물 1-3의 항-혈소판 효과
개요
건강한 인간 지원자로부터 취한 인간의 혈장에 대한 본 발명의 화합물 X 및 화합물 1 내지 3의 항-혈소판 활성은 다음과 같이 결정하였다. 또한, 각 화합물을 혈소판이 부족한 혈장(PPP)과 함께 및 수성 부형제(아세테이트 완충액)과 함께 다양한 시간 동안 배양한 다음 각 화합물의 항-혈소판 반응을 측정하였다. 상기 화합물의 항-응집 효과를 관찰하는 것에 의해 활성의 지속과 크기를 측정할 수 있다. 항-응집 효과는 혈관에서 혈소판의 응집을 방지하거나 최소화함으로써 비교적 방해되지 않는 순환경로를 유지할 수 있으므로, 울혈심부전의 치료에 효과적인 것으로 보인다.
방법
혈소판이 풍부한 혈장(PRP)의 제조
14일 이상 동안 아무런 약품을 취하지 않은 건강한 인간 지원자로부터 혈액을 정맥천자법(venopuncture)에 의해 3.15 % (w/v)의 트리-시트르산나트륨(9:1 v/v)에 수집하였다. 혈액을 800 g에서 15분간 원심분리하여 PRP를 얻었다. 이 PRP를 12,000 g에서 1분간 원심분리하여 PPP를 생성하였다.
혈소판 응집의 광도측정
혈소판 응집은 PRP(0%) 및 PPP(100%)로 검량된 듀얼 채널 페이톤 응집계를 이용하여 투광 정도에 관하여 측정하였다. 동분량의 PRP(500 ㎕)를 실리콘화된 큐벳에 부가하고 교반(1000 회전/분)하고 37℃로 가온시켰다. 혈소판을 1분간 배양하여 시험하기 전에 안정한 베이스라인을 확립한다. 최대농도 이하의 응집제 콜라겐(1㎕/ml)을 PRP에 부가하고 혈소판 응집을 4분간에 걸쳐 관측한 투광 증가로서 모니터링하였다.
항-응집 반응
화합물 X(1-100 ng/ml) 및 화합물 1-3 (0.1-10 mg/ml) 각각을 응집제인 콜라겐(1 ㎍/ml)을 부가하기 전에 PRP와 1분간 배양하였다. 혈소판 응집의 억제%는 대조용과 대조적으로, 콜라겐을 부가한 후 4분간에 걸쳐 관측한 투광에서의 피이크 증가를 이용하여 산출하였다. 적어도 3명의 인간 지원자로부터 얻은 PRP를 사용하여 상기 실험을 반복하였다.
시험 결과를 하기 표 1에 수록한다. 표 1에 나타낸 결과는 상술한 시험조건하에서 인간 혈소판 응집에 대한 화합물 X 및 화합물 1 내지 3의 농도-의존적 효과를 예시한다.
수성 부형제 및 PPP와 함께 배양한 후 항-응집 반응
별도의 실험으로서, 화합물 X(30 및 300 ng/ml) 샘플 및 화합물 1 (0.3 및 3 mg/ml) 샘플; 화합물 2(0.03, 0.3 및 3 mg/ml) 샘플; 및 화합물 3(3 mg/ml) 샘플을 500 ㎕의 수성 부형제(아세테이트 완충액)와 함께 37℃에서 15분, 1시간, 및 4시간을 비롯한 다양한 시간 동안 배양하였다. 배양 기간 후, 상응하는 샘플 화합물과 함께 50 ㎕동분량의 수성 부형제를 신선한 PRP(450 ㎕)에 부가하고 콜라겐 부가 뒤 항-응집 활성을 측정하였다. 적어도 3명의 인간 지원자로부터 얻은 PPP를 사용하여 상기 실험을 반복하였다. 수성 부형제(아세테이트 완충액)와 함께 15분, 1시간 및 4시간 동안 배양한 후 인간 혈소판 응집에 대한 화합물 X 및 화합물 1-3의 효과를 표 2에 자세하게 나타낸다. PPP와 함께 15분, 1시간 및 4시간 동안 배양한 후 인간혈소판 응집에 대한 화합물 X 및 화합물 1-3의 효과는 표 3에 상세하게 나타낸다. 표 2 및 3에서의 데이터는 n명의 공여자의 평균 및 표준 편차로서 나타낸다.
결과
혈소판 응집에 대한 화합물 X의 효과
표 1에 나타낸 바와 같이, 콜라겐 부가전에 PRP와 1분간 배양된 화합물 X(1-100 ng/ml)은 콜라겐 유도된 혈소판 응집의 농도 의존적 억제를 유발하였다. 더 높은 농도(30 및 100 ng/ml)에서, 화합물 X는 응집반응을 완전히 억제하였다(표 1 참조). 응집을 50%로 억제하는 화합물 X의 농도(ID50)는 20 ng/ml으로 판명되었다.
표 3을 참조하면, 화합물 X(3 및 300 ng/ml)를 PPP와 함께 15분, 1시간 및 4시간 동안 배양하면 항-혈소판 활성에는 중요한 효과가 없었다. 마찬가지로, 화합물 X(30 및 300 ng/ml)를 수성 부형제만과 함께 15분, 1시간 및 4시간 배양하여도 표 2에 나타낸 바와 같이 항-혈소판 활성 정도에 있어서 현저한 효과를 나타내지 않았다.
혈소판 응집에 대한 화합물 1의 효과
콜라겐을 부가하기 전에 PRP와 함께 1분간 배양된 화합물 1(0.1 - 3 mg/ml)은 표 1에 나타낸 바와 같이 농도-의존적 혈소판 응집 억제를 유발하였다. 가장 높은 농도에서(3 mg/ml), 화합물 1은 콜라겐에 대한 응집 반응을 완전히 억제하였다(표 1 참조). 화합물 X의 항-응집 활성과 대조적으로, 화합물 1은 1분간의 배양후 혈소판 응집 억제에서 약 105배 적은 활성을 가졌다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 항-응집 활성은 PPP와 함께 1시간 및 4시간 배양한 후 시간 의존적 방식으로 증가하였다. 따라서, 1시간 후, 활성은 7배 증가한 반면, 4시간 후, 상기 활성은 1분간 배양한 후 관측된 활성에 비하여 22배 이상이었다(표 3 참조).
대조적으로, 수성 부형제와 함께 화합물 1을 배양하면 시험한 어떤 지점에서도 항-혈소판 활성에 대한 효과를 나타내지 않았다 (표 2 참조).
혈소판 응집에 대한 화합물 2의 효과
표 1에 나타낸 바와 같이, 최고 농도에서 측정(10 mg/ml)된 화합물 2는 PRP와 1분간 배양되면 약 20%의 혈소판 응집 억제를 유발한다. 더 낮은 농도의 화합물 2는 1분간 배양후에 항-혈소판 활성을 나타내지 않았다(표 1 참조).
표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 2의 활성은 PPP와 함께 1시간 및 4시간 동안 배양한 후 시간-의존적 방식으로 실질적으로 증가한 것으로 관측되었다. 이 활성은 1분간 배양한 것과 비교하여 PPP에서 1시간 배양할 때 50배 이상 증가하였다. 또한, 이 활성은 1분간 배양한 후 관측된 활성에 비하여 4시간 배양될 때 3,500 배 이상 증가하였다.
그러나, 수성 부형제만을 사용하여 화합물 2를 배양하면 시험된 어떤 지점에서도 항-혈소판 활성에 대한 효과를 갖지 않았다(표 2 참조).
혈소판 응집에 대한 화합물 3의 효과
표 1에 나타낸 바와 같이, PRP와 1분간 배양된 화합물 3(0.3 - 10 mg/ml)은 농도-의존적 혈소판 응집 억제를 유발하였다. 최고 농도(10 mg/ml)에서, 화합물 3은 응집 반응을 완전히 억제하였다(표 1 참조).
1분후에 효과가 없었던 농도에서 PPP를 사용하여 화합물 3(300 ㎍/ml)을 4시간 동안 배양하면 활성 증가를 유발하여 40%의 혈소판 응집 억제에 달하였다(표 3 참조). 상기 배양 기간 후에도 약한 활성으로 인하여 더 이상의 농도는 평가되지 않았다.
수성 부형제를 사용한 화합물 3의 배양은 시험한 어떤 시점에서도 항-혈소판 활성에 대한 효과를 나타내지 않았다(표 2 참조).
결론
화합물 X 및 화합물 1-3의 샘플을 사용하여 얻은 상기 본 발명의 발견은 아세테이트 그루핑과 함께 분자량 5,000 내지 20,000 달톤의 PEG 잔기를 포함시키면 화합물 X의 항-응집 활성을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 그러나, 이들 화합물의 활성은 인간 혈장과 함께 4시간 동안 배양하는 동안 증가하지만, 완충액만으로 배양하는 동안에는 증가하지 않으며, 이것은 이들 유도체의 효소적 가수분해가 존재함을 의미하며 활성 화합물의 지연된 방출을 의미한다. 이러한 지연 효과는 혈관에서 혈액 혈소판의 응집을 최소화하는 것에 의해 향상된 혈행을 유지시키는데 있어서 유리한 효과적이고 변함없는 반응을 제공한다.
실시예 5
마취된 쥐에 정맥투여된 화합물 X 및 화합물 1-3의 생체내에서의 전신적 혈행역학 효과
개요
본 연구는 티오펜톤-마취된 쥐에서 화합물 X과 대비한 화합물 1-3의 생물학적 활성의 세기, 활성화 및 지속에 대하여 보고한다. 볼러스 정맥 주사후의 혈압(BP)과 심박수에 대한 상기 화합물의 효과를 각 화합물당 관찰하였다. 개시반응 및 최대 반응에 걸린 시간 뿐만 아니라 유효수명을 비교하여 베이스라인 값의 50%로 돌아가는 반응에 걸린 시간을 평가하였다. 다른 효과중, 혈관내부의 혈압저하는 혈행에 대한 혈관저항을 감소시켜 심장에 부과되는 부담을 감소시키는 것에 의해 울혈심부전 치료에 효과적이다. 그 결과, 심장은 혈관을 통하여 혈액을 분출하기 위해 애쓸 필요가 없다.
재료 및 방법
웅성 위스터 쥐를 티오펜톤 나트륨(INTRAVALR120 mg kg-1i.p.)으로 마취시켰다. 숨쉬기를 쉽게하기 위해 기관을 캐눌러 처리하였다. 우측 경동맥을 캐눌라처리하고 4-채널 그라스 7D 폴리그래프 기록기(Grass 제조, 미국 매사추세츠 소재)상에 연속적으로 기록된 평균 동맥혈압(이후, MAP라 함)과 심박수(HR)를 측정하기 위해 혈압 변환기(Spectramed P23XL 제조)에 연결시켰다. 약물을 투여하기 위해 좌측 대퇴골 정맥 또는 우축 경정맥을 캐눌러 처리하였다. 시험 동물의 체온은 항온 블랭킷 제어 유닛(Harvard Apparatus Ltd. 제조)에 부착된 직장 검체 온도계에 의해 37±1℃로 유지시켰다.
15분간의 안정화 기간 후, 동물에 각 선택 투여량의 화합물을 1회 정맥 주사하고 연구중인 화합물의 작용이 지속됨을 확인하기 위하여 3시간 동안 혈액역학 변수를 연속적으로 모니터링하였다.
결과
각각 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg의 정맥 투여량으로 화합물 X을 투여하면 심박수에서 투여량-관련 증가와 관련된 MAP에서 즉각적인 투여량-관련 감소를 유발하였다. 화합물 X를 투여한 지 1분 이내에 MAP에서의 약 70 mmHg 정도의 최대 감소가 나타났다. 베이스라인 값의 50%로 돌아가는 MAP 반응과 직접적으로 관련된 화합물 X의 유효수명은 화합물 X를 0.1 mg/kg 투여한 경우 약 15분이었고 또 1.0 mg/kg 투여한 경우 약 30분인 것으로 밝혀졌다.
화합물 1의 경우, 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg의 투여량을 정맥 투여하면 심박수에서 투여량-관련 증가와 관련된 MAP에서 즉각적인 투여량-관련 감소를 유발하였다. 화합물 1을 투여한 지 1분 이내에 MAP에서의 약 60 mmHg 정도의 최대 감소가 나타났다. 화합물 1을 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 양으로 투여한 경우 베이스라인 값의 50%로 돌아가기 전에 MAP 감소가 지속되는 작용인 유효수명은 각기 약 15분 및 약 30분이었다.
화합물 2의 경우, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 투여량을 투여하면 심박수에서 투여량-관련 증가와 관련된 MAP에서 즉각적인 감소가 유발되었다. 10 mg/kg의 화합물 2를 주사하면, 상기 화합물을 투여한지 10분 이내에 30 mm Hg의 MAP에서의 최대 감소가 발생하였다. 10 mg/kg의 화합물 2에 의해 유발된 MAP 감소의 지속 작용인 유효수명은 약 125분이었다. 30 mg/kg의 화합물 2를 주사하면 상기 화합물을 투여한지 5분 이내에 약 30 mm Hg의 MAP에서의 최대 감소가 발생하였다. 그후 MAP는 베이스라인으로 되돌아았다. 그러나, 약 30분에 MAP에서의 두 번째 감소가 있었다(첫번째 감소와 동일하게 표시). 30 mg/kg의 화합물 2에 의해 유발된 MAP에서 2번의 감소관측된 유효수명은 105-160분이었다.
30 mg/kg의 투여량으로 화합물 3을 투여하면, MAP에서 작지만 즉각적인 감소가 관찰되었다. 그러나, 화합물 3을 주사한 지 45분 및 120분후, MAP에서 점진적인 감소가 있었다. 이러한 MAP에서의 지연 감소는 화합물 3을 주사한지 135 내지 165분 사이에 베이스라인을 향하여 되돌아갔다. 상기 화합물을 투여한지 75분 이내에약 30 mm Hg의 MAP에서의 최대 감소가 발생하였다. 30 mg/kg에 의해 유발된 MAP에서의 감소인 유효수명은 105분 이상이었다.
결론
화합물 X는 실질적으로 투여량과 관련된 MAP에서의 감소를 유발함이 확인되었다. 화합물 X와 유사하게, 화합물 1은 유사한 크기와 지속시간의 투여량과 관련된 MAP 감소를 유발하였다. 화합물 2 및 3은 MAP 감소가 적었지만, 이들의 작용지속시간은 비교적 길었다. 화합물 2는 10 mg/kg의 투여량일때 심박수에서 현저한 증가와 관련이 없는 혈압에서의 현저하고 영속적인 감소를 유발한다. 화합물 2에 의해 생성된 MAP의 즉각적인 감소는 화합물 X 및 화합물 1에 의해 생성된 것 만큼 실질적이지 않다는 발견은 혈압의 광범위한 변화로 인한 심장에 대한 스트레스를 최소화하는 것에 의해 안전 특성 측면에서 더 우수한 이점을 제공한다. 향상된 지속시간은 울혈심부전 상태에 유리한 장시간에 걸쳐 보다 영속적이고 덜 급작스런 혈압감소 효과를 제공한다. 또한, 상기 화합물은 혈관에서 긴장을 이완시키는 것에 의해 혈압을 감소시켜 혈행을 향상시킨다. 이러한 효과는 울혈심부전과 통상 관련된 심장 분출 활성의 손실을 강력하게 저하시키거나 방지한다.
실시예 6
화합물 X 디아세테이트의 합성
이후, "화합물 4"로 칭함
Z1은 수소이고, X는 O 이며 또 각기 Z2는 아세틸 기인 그룹 5의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
원형바닥 플라스크에, 화합물 X(400 mg) 및 피리딘(200 ㎕)을 35 ml의 무수 염화 메틸렌에서 혼합하였다. 500 ㎕의 무수 아세트산을 상기 현탁액에 부가하였다. 상기 혼합물은 수 시간 내에 균질하게 되었으며 그 용액을 실온에서 철야로 교반하였다. 용매를 응축시키고 인산 완충액(0.1M, pH 7.4)을 잔류물에 부가하였다. 그 혼합물을 30분간 급속하게 교반하고, 그 혼합물을 염화 메틸렌으로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 그 용매를 증발에 의해 제거하였다. 오일상 생성물인 화합물 X 디아세테이트를 수득하였다. 수율은 340 mg (80%)이었다.1H NMR(DMSO-d6): 1.91 (s, (화합물 X)-O1COCH 3 ), 2.00 (s, (화합물 X)-O2COCH 3 ), 0.84 (t, (화합물 X)-CH 3 ).
실시예 7
mPEG20k-에스테르-화합물 X 디아세테이트의 합성
이후 "화합물 5"로 칭함
Z1은 분자량 약 20,000 달톤의 mPEG이고, X는 O이며 또 각 Z1는 아세틸기인 그룹 4의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
원형바닥 플라스크에, mPEG 20k 달톤(5.2 g), 화합물 X 디아세테이트 (140 mg), 1-히드록시벤질트리아졸(HOBT, 35 mg), 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 30 mg) 및 디시클로-헥실카르보디이미드 (DCC, 75 mg)를 60 ml의 무수 염화 메틸렌에용해시켰다. 이 용액을 실온에서 철야로 교반하고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 35 ml의 1,4-디옥산에 용해시키고 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용액을 진공하에서 농축시킨 다음 200 ml의 50:50/에테르:이소프로판올에 부가하였다. 생성한 침전을 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조시켰다. 수율: 4.8 g (92%).1H NMR(DMSO-d6): δ3.5 (br m, PEG), 4.23 (t, -PEGOCH2CH 2O-CO- (화합물 X)), 1.91 (s, (화합물X)-OCOCH 3), 2.00 (s, (화합물 X)-OCOCH3), 0.84 (t, (화합물 X)-CH3), 4.77 (s, (화합물 X)-CH 2COOPEG), 7.03 (t, 화합물 X 방향족 양성자), 6.7 (d+d, 화합물 X 방향족 양성자).
화합물 8
시험관에서 측정한 인간 혈장에 대한 화합물 X 및 화합물 4-7의 항-혈소판 효과
개요
건강한 인간 지원자로부터 취한 본 인간의 혈장에 대한 본 발명에 따른 화합물 4로 이후에 지칭하는 아세틸화된 화합물 X 및 화합물 5-7의 항-혈소판 활성을 다음과 같이 측정하고 천연 화합물 X의 항-혈소판 활성과 비교하였다. 각 화합물을 혈소판이 부족한 혈장(PPP) 및 수성 부형제(아세테이트 완충액)과 4시간에 걸쳐 다양한 시간 동안 배양한 후 각 화합물의 항-혈소판 반응을 조사하였다.
화합물 6 및 7은 각각 mPEG 20kDa-아미드-화합물 X 및 mPEG20kDa-아미드-화합물 X 디아세테이트이며 실시예 1의 화합물 1과 유사하게 제조하였다. 화합물 6및 7 각각은 Z1이 분자량 약 20,000 달톤의 mPEG이고 또 X가 NH 인 그룹 4의 화합물이다. 화합물 6의 경우, Z2는 수소인 반면에, 화합물 7의 경우 Z2는 아세틸 기이다.
방법
혈소판이 풍부한 혈장(PRP)의 준비
14일 이상 동안 약물을 전혀 취하지 않은 건강한 인간 지원자로부터 혈액을 정맥천자법(venopuncture)에 의해 3.15 % (w/v)의 트리-시트르산나트륨(9:1 v/v)에 수집하였다. 혈액을 800 g에서 15분간 원심분리하여 PRP를 얻었다. 이 PRP를 12,000 g에서 1분간 원심분리하여 PPP를 생성하였다. 본 연구를 위해 총 12명의 지원자로부터 혈액을 공여받았다.
혈소판 응집의 광도측정
혈소판 응집은 PRP(0%) 및 PPP(100%)로 검량된 듀얼 채널 페이톤 응집계를 이용하여 투광 정도에 관하여 측정하였다. 동분량의 PRP(500 ㎕)를 실리콘화된 큐벳에 부가하고 교반(1000 회전/분)하고 37℃로 가온시켰다. 혈소판을 1분간 배양하여 시험하기 전에 안정한 베이스라인을 확립한다. 최대농도 이하의 응집제 콜라겐(1㎕/ml)을 PRP에 부가하고 혈소판 응집을 4분간에 걸쳐 관측한 투광 증가로서 모니터링하였다.
항-응집 활성
화합물 X(1-100 ng/ml), 화합물 4 (1-300 ng/ml) 및 PEG 콘쥬게이트된 유도체, 화합물 5 - 7 (0.1 - 10 mg/ml) 각각을 응집제인 콜라겐(1 ㎍/ml)을 부가하기전에 PRP와 1분간 배양하였다. 혈소판 응집의 억제%는 대조용과 대조적으로, 콜라겐을 부가한 후 4분간에 걸쳐 관측한 투광에서의 피이크 증가를 이용하여 산출하였다. 본 연구하에서는 각 화합물당 적어도 3명의 인간 지원자로부터 얻은 PRP를 사용하여 상기 실험을 반복하였다.
수성 부형제 및 PPP와 함께 배양한 후 항-응집 반응
별도의 실험으로서, 화합물 X(30 및 300 ng/ml), 화합물 4 및 화합물 5-7을 500 ㎕의 PPP 또는 수성 부형제(아세테이트 완충액)와 함께 37℃에서 15분, 1시간, 및 4시간을 비롯한 다양한 시간 동안 배양하였다. 배양 기간 후, 동분량의 PPP 또는 수성 부형제(50 ㎕)를 신선한 PRP(450 ㎕)에 부가하여 항-응집 활성을 측정하였다. 각 화합물당 적어도 3명의 인간 지원자로부터 얻은 PPP를 사용하여 이 실험을 반복하였다.
결과
혈소판 응집에 대한 화합물 X의 효과
PRP와 함께 1분간 배양된 화합물 X (1-100 ng/ml)은 콜라겐 유도된 혈소판 응집의 농도 의존적 억제를 유발하였다. 더 높은 농도(30 및 100 ng/ml)에서, 화합물 X는 응집 반응을 완전히 억제시켰다. 응집을 50%로 억제하는 화합물 X의 농도(IC50)는 19±1 ng/ml 이었다.
혈소판 응집에 대한 화합물 4의 효과
PRP와 함께 1분간 배양된 화합물 4, 화합물 X 디아세테이트 (1 - 300 ㎍/ml)는 혈소판 응집의 농도-의존적 억제를 유발하였다. 가장 높은 농도에서(300 ㎍ /ml), 화합물 4는 콜라겐에 대한 응집 반응을 완전히 억제하였고, 응집을 50%로 억제하는 농도는 60±2 ㎍/ml 이었다. 화합물 X의 항-응집 활성과 대조적으로, 화합물 4는 1분간의 배양후 혈소판 응집 억제에서 약 3 x 105배 미만의 활성을 가졌다.
화합물 4의 항-응집 활성은 PPP와 배양후 처음 15분간에 걸쳐 증가하였다. 15분후에는, 상기 활성은 10배 이상 증가하였고 IC50은 5±0.2 ㎍/ml이었다. 이 효과는 상기 화합물을 염수에서 배양하는 동안에도 관찰되었다. 그러나, PPP에서 4시간 이하 동안 배양되어도 더 이상의 활성 증가는 관찰되지 않았다.
혈소판 응집에 대한 화합물 5의 효과
최고 농도에서 측정(10 mg/ml)된 화합물 5는 PRP와 1분간 배양되면 약 10%의 혈소판 응집 억제를 유발하였다. 더 낮은 농도의 화합물 5는 1분간 배양후에 현저한 항-혈소판 활성을 나타내지 않았다.
화합물 5의 고농도 활성은 PPP와 함께 1시간 및 4시간 동안 배양한 후 시간-의존적 방식으로 증가하였다. 이 활성은 PPP에서 4시간 배양할 때 10배 이상 증가하였고, IC50는 513±18 ㎍/ml 이었다. 그러나, 수성 부형제만을 사용하여 화합물 5를 배양하면 시험된 어떤 지점에서도 항-혈소판 활성에 대한 그러한 효과를 갖지 않았다.
혈소판 응집에 대한 화합물 6의 효과
PRP와 1분간 배양된 화합물 6(0.1 - 3 mg/ml)은 혈소판 응집의 농도-의존적억제를 유발하였다. 최고 농도(3 mg/ml)에서, 화합물 6은 응집 반응을 거의 최대한 억제하였다. 화합물 6의 IC50는 600±34 ㎍/ml 이었다.
1분후에 효과가 없었던 농도에서 PPP를 사용하여 화합물 6(100 ㎍/ml)을 4시간 동안 배양하면 활성 증가를 유발하였고, 85%의 혈소판 응집 억제에 달하였다. 4시간 동안 배양한 후 화합물 6의 IC50는 60±5 ㎍/ml 이었다. 상기 배양 기간 후에도 약한 활성으로 인하여, 더 이상의 농도는 평가되지 않았다.
수성 부형제를 사용한 화합물 6의 배양은 시험한 어떤 시점에서도 항-혈소판 활성에 대한 효과를 나타내지 않았다.
혈소판 응집에 대한 화합물 7의 효과
PRP와 함께 1분간 배양된 화합물 7 (10 mg/ml)은 최고 농도에서 응집 반응을 현저히 억제시키지 않았다.
PPP 또는 수성 부형제와 함께 4시간 동안 화합물 7(10 mg/ml)을 배양하면 활성증가를 나타내지 않았다. 상기 배양기간 후에도 약한 활성으로 인하여, 더 이상의 농도는 평가하지 않았다.
결론
본 연구는 광학 응집계로 측정된 바와 같이 인간의 혈소판이 풍부한 혈장에서 프로스타글란딘의 벤진덴 유도체, 화합물 X의 시험관에서의 강력한 혈소판 항-응집 활성을 확인시켜준다. 본 연구에서 혈소판 현탁액과 함께 1분간 배양한 후 상기 화합물의 능력은 실시예 4에서 앞서 보고된 것과 유사하였다. 앞의 연구에서와같이, 항-혈소판 활성은 혈소판이 없는 혈장 또는 수성 부형제와 함께 37℃에서 4시간 이하 동안 배양하는 것에 의해 영향을 받지 않았으며, 이는 생리학적 조건하에서 그의 화학적 안정성을 확인시켜준다.
본 연구의 발견은 화합물 X는 디아세테이트 유도체인 화합물 4에 비하여 현저히 큰 항-혈소판 활성을 갖는다는 것을 나타내며, 상기 디아세테이트의 활성은 약 3,000 배 정도 적다. 이러한 아세틸화된 유도체는 혈장 또는 수성 부형제와 함께 처음 10분간 배양할 때 그의 활성을 10배 정도 증가시키지만, 이러한 활성증가는 4시간 동안 배양한 후에도 더 이상 증가하지 않았다. 이러한 초기 활성 증가 메카니즘은 PPP 매질에서 배양될 때 디아세테이트의 일시적인 불안정성을 나타내는 것일 수 있다.
본 연구는 또한 화합물 X는 화합물 4-7에 비하여 현저하게 큰 항-혈소판 활성을 갖는 다는 것을 나타낸다. 화합물 6은 혈소판이 풍부한 혈장과 함께 1분간 배양한 후 세 개의 PEG 콘쥬게이트된 유도체(화합물 5-7)중 가장 활성이 강하였지만, 화합물 X에 비해서는 현저히 활성이 덜하며, 약 3 x 104배 정도 활성이 덜하다.
화합물 5-7의 항-혈소판 활성은 혈소판이 부족한 혈장(PPP)과 함께 4시간 이하 동안 배양되는 것에 의해 현저하게 영향을 받을 수 있다. 혈소판 응집반응이 수집한지 6시간 후 즉시 감소되기 때문에, 4시간 이상의 시간은 시험관내에서 인간 혈장을 사용하여 시험될 수 없었다. 화합물 5 및 6의 활성은 4시간 동안 배양하는 동안 10배 이상 증가하였는데, 이러한 효과는 염수에서 배양할 때에는 나타나지 않았다. 이러한 발견은 이들 PEG 콘쥬게이트된 유도체(화합물 5-7)의 활성 잔기는 37℃에서 4시간에 걸쳐 배양된 후 인간 혈장에 존재하는 효소에 의해, 즉 인간의 혈장중의 이들 분자상에서 에스테르 및 아세테이트 기의 가수분해에 의해 시간 의존적 방식으로 방출되는 것을 제시한다. 그러나, 상기 화합물에 의해 관측된 활성증가는 실시예 4에서의 연구로부터 얻은 화합물로 관측한 활성증가에 비하여 훨씬 더 낮았다.
화합물 5-7에 관한 이러한 발견은 아세테이트 기와 함께 분자량 20,000 달톤의 PEG 잔기를 혼입하면 화합물 X의 항-응집 활성을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 그러나, 화합물 5 및 6의 활성은 인간 혈장과 4시간 동안 배양될 때 증가하며, 이는 이들 치환 기의 가수분해를 의미한다. 인간 혈장을 사용하여 4시간에 걸쳐 배양한 후 이들 화합물의 활성에서 10배 증가가 관찰되었지만, 완충액만에서 배양할 때는 관찰되지 않았는데, 이것은 이들 유도체내의 에스테르 및 아미드 결합의 효소적 가수분해가 활성 잔기를 방출하는 것을 의미한다. 본 발명의 발견은 인간 혈장에서 활성화될 수 있는 PEG 치환을 기본한 화합물 X의 서방성 유도체의 창제를 확인시켜준다. 이러한 항-응집 반응은 울혈심부전에 걸린 환자에서 향상된 혈행을 위한 전신 및 폐 기관에서 더 낮은 혈관 저항을 유지하는데 유리하다.
실시예 9
마취된 쥐에서 화합물 X 및 화합물 4-7의 생체내에서 전신적 혈행역학 효과
개요
본 연구에서는, 화합물 4-7의 심장혈관 활성을 티오펜톤-마취된 쥐에서 관찰하였다. 볼러스 정맥주사후 혈압(BP)과 심박수에 대한 상기 화합물의 효과를 결정하였다. 개시반응 및 최대 반응에 걸린 시간 뿐만 아니라 베이스라인으로 돌아가는 반응에 걸린 시간을 측정하였다. 각 화합물을 단일 투여로 개별 동물에 투여하여 투여-반응 곡선을 확립하였다.
그의 다른 효과중, 시험관에서 화합물 4-7은 마취된 쥐에 정맥투여될 때 평균 동맥혈압(MAP)의 두드러진 감소를 유발하는 장간막 동맥의 농도-의존적 이완을 유발한다. 화합물 X와 대비한 화합물 4-7의 유효수명의 향상을 확인하기 위하여, 본 출원인은 베이스라인 값의 50%로 돌아가려는 반응에 걸린 시간으로 정의된 화합물의 유효수명을 외삽하여 시간에 대한 MAP 변화를 측정하고자 하였다. 다른 효과중, 혈관내부의 혈압저하는 심장에 대한 부하를 실질적으로 감소시키는 혈행의 혈관저항을 감소시키는 것에 의해 울혈심부전의 치료에 유리하다. 그 결과, 심장은 혈관을 통하여 혈액을 분출시키기 위해 애쓸 필요가 없다.
재료 및 방법
본 연구는 티오펜톤 나트륨(IntravalR, 120 mg kg-1i.p.)으로 마취된 웅성 위스터 쥐의 사용을 포함한다. 숨쉬기를 쉽게하기 위해 기관을 캐눌러 처리하였다. 우측 경동맥을 캐눌라 처리하고 4-채널 그라스 7D 폴리그래프 기록기(Grass 제조, 미국 매사추세츠 소재)상에 연속적으로 기록된 평균 동맥혈압(MAP)과 심박수(HR)를 측정하기 위해 혈압 변환기(Spectramed P23XL 제조)에 연결시켰다. 약물을 투여하기 위해 좌측 대퇴골 정맥 또는 우축 경정맥을 캐눌러 처리하였다. 시험 동물의 체온은 항온 블랭킷 제어 유닛(Harvard Apparatus Ltd. 제조)에 부착된 직장 검체 온도계에 의해 37±1℃로 유지시켰다.
15분간의 안정화 기간 후, 동물에 각 선택 투여량의 천연 화합물 X 및 화합물 4-7을 각각 단일 정맥 주사하고 연구중인 화합물의 작용이 지속됨을 확인하기 위하여 3시간 동안 혈액역학 변수를 연속적으로 모니터링하였다.
결과
각각 1, 3 및 10 mg/kg의 정맥 투여량으로 화합물 14를 투여하면 심박수에서 투여량-의존적 증가와 관련된, MAP에서 즉각적인 투여량-관련된 감소를 유발하였다. 1 mg/kg을 주사한 후, 화합물을 투여한 지 30분후에 MAP에서의 약 30 mmHg 정도의 최대 감소가 나타났다. 1 mg/kg의 화합물 4에 의해 유발된 MAP 감소의 유효수명은 약 110분이었다.
화합물 X (1 mg/kg, i.v.)를 투여하면 화합물 4의 최고 투여량(10 mg/kg i.v.)과 유사한 MAP에서 최대 감소를 유발하였다. 화합물 X와 비교할 때, 화합물 4에 의해 유발된 MAP 감소는 실질적으로 더 오래 유지되며, 유효수명은 화합물 X의 유효수명이 30분인 것에 비하여, 90분이상 이었다. 화합물 4의 효과 지속은 화합물 X의 최대투여량에 의해 유도될 수 있는 값 보다 더 길었다. 이러한 발견은 상기 유도체를 사용하여 관측된 바와 같은 향상된 작용지속이 화합물 X의 최대 투여량에 의해서는 달성될 수 없다는 것을 나타낸다. 또한, 화합물 4에 의해 유발된 빈맥은 화합물 X에 의해 유발된 빈맥에 비하여 그 개시가 더 늦었다. 화합물 4에 의해 유발된 빈맥은 상기 화합물을 주사한지 3시간 후에도 여전히 현저함이 중요하다.
화합물 5(3, 10 및 30 mg/kg, i.v.)를 투여하면 MAP에서 투여량-관련 감소를 유발하는데, 이는 화합물 4 또는 화합물 X에 의해 유발된 MAP 감소에 비해 덜 현저하고, 현저한 심박수 증가와 관련이 없다. 15분후에 반응은 최고에 도달하며, 아주 긴 작용 지속과 약 120분의 유효수명을 나타낸다.
화합물 6(3, 10 및 30 mg/kg, i.v.)을 투여하면 MAP의 즉각적인 투여량 관련 감소가 유발되며, 이는 개시가 느리고 최대 투여량으로 화합물을 주사한지 3시간이면 최대에 달하는 것으로 보인다. 최대 감소는 10분 이내에 약 60 mm Hg이었다. 그러나, 상기 반응의 초기 상의 지속은 짧았고, 이어 더 느린 상의 혈압 회복이 뒤를 이었다. 화합물 6은 심박수의 현저한 변화를 유발하지 않았다.
화합물 4 및 화합물 6은 MAP에서 급속하고도 실질적인 감소를 유발하였다. 그러나, 화합물 4의 경우, MAP의 감소는 심박수에서 현저한 증가를 수반하였다. 화합물 4에 의해 생성한 MAP 감소는 더 오래 지속되었지만, MAP의 급속한 감소 및 그로인한 빈맥은 그의 안전 특성에 대하여 불리할 것이다.
대조적으로, 화합물 7(3, 10 및 30 mg/kg, i.v.)은 135 내지 165분 후에 안정기에 도달하는 MAP에서의 점진적 감소를 유발하였다. 이러한 점진적 감소는 계속진행하여 3시간의 실험기간의 말기에 최대 약 30 mmHg에 도달하는 것으로 드러났다. 이러한 MAP 감소는 빈맥과 무관하였다.
결론
본 발명의 화합물의 심장혈관 특징은 구조-활성 관계의 일부 정의 및 그에 따른 장기간 작용을 나타내는 화합물 X 유도체의 디자인도 허용한다. 또한, 이러한화합물은 잠재적으로 심장에 스트레스일 수 있고 또 심장을 손상시킬 수 있는 초기 고혈압 위험을 최소화하는 작용의 느린 개시를 갖도록 제형화될 수 있다. 5,000 또는 20,000 달톤 PEG에 콘쥬게이트된 화합물의 특성을 대조하면 MAP 특징 또는 PEG 크기에 따른 고혈압 효과의 지속면에서 아무런 차이가 없어 보이지만, 20,000 달톤의 PEG를 함유하는 화합물을 사용하여 심박수에 대한 효과를 적게하려는 경향이 있음을 보여준다. 반사성 빈맥의 부재와 관련된 강력한 임상적 이점도 고려를 요한다.
아미드 또는 에스테르 결합을 통한 PEG 치환기에 결합된 화합물에 대한 특성 대조는 아미드의 경우 MAP 감소가 에스테르에서 관측된 것에 비하여 그 개시가 느리고 반사성 빈맥을 유발하지 않는 것으로 관측됨을 제시한다.
실시예 10
마취된 쥐에 피하투여된 화합물 2의 전신적 혈행역학 효과
화합물 2는 피하 투여에 의해 평가하였다. 웅성 위스터 쥐(250-330 g)를 티오펜톤 나트륨 (INTRAVALR, 120 mg/kg i.p.)으로 마취시켰다. 숨쉬기를 쉽게하기 위해 기관을 캐눌러 처리하였다. 우측 경동맥을 캐눌라처리하고 4-채널 그라스 7D 폴리그래프 기록기(Grass 제조, 미국 매사추세츠 소재)상에 연속적으로 기록된 평균 동맥혈압(MAP)과 심박수(HR)를 측정하기 위해 혈압 변환기(Spectramed P23XL 제조)에 연결시켰다. 체온은 항온 블랭킷 제어 유닛(Harvard Apparatus Ltd. 제조)에 부착된 직장 검체 온도계에 의해 37±1℃로 유지시켰다. 15분간의 안정화 기간 후,화합물 2를 목에 볼러스 피하주사하였다.
화합물 2(30 mg/kg s.c.)를 피하투여하면 개시는 느리고 화합물 주사한지 45분에 최대에 도달하는, MAP의 실질적 감소를 유발하였다. 또한, 화합물 2는 심박수 증가를 유발하였다. 실시예 5의 화합물 2(30 mg/kg i.v.)를 정맥 투여한 것과 대조적으로, 피하투여에 의해 유발된 MAP의 장기간 감소가 더욱 현저하지만 개시는 더 느렸다. 3시간일 때, 동일 화합물을 정맥 투여하는 것에 의해 생성된 크기에 비하여 훨씬 더 큰 크기를 나타내었다. 상기 화합물 및 다른 화합물을 피하 투여한 다른 분석도 가능하다.
실시예 11
마취된 쥐에 피하투여된 화합물 X, 화합물 4, 화합물 7 및 mPEG5kDa-아미드-화합물 X 디아세테이트의 생체내에서 전신적 혈행역학 효과
화합물 X, 화합물 4, 화합물 7 및 이후 화합물 8로 불리는 mPEG5kDa-아미드-화합물 X 디아세테이트는 피하 투여에 의해 평가하였다. 웅성 위스터 쥐(250-330 g)를 티오펜톤 나트륨 (INTRAVALR, 120 mg/kg i.p.)으로 마취시켰다. 숨쉬기를 쉽게하기 위해 기관을 캐눌러 처리하였다. 우측 경동맥을 캐눌라처리하고 4-채널 그라스 7D 폴리그래프 기록기(Grass 제조, 미국 매사추세츠 소재)상에 연속적으로 기록된 평균 동맥혈압(MAP)과 심박수(HR)를 측정하기 위해 혈압 변환기(Spectramed P23XL 제조)에 연결시켰다. 체온은 항온 블랭킷 제어 유닛(Harvard Apparatus Ltd. 제조)에 부착된 직장 검체 온도계에 의해 37±1℃로 유지시켰다. 15분간의 안정화기간 후, 천연 화합물 X, 화합물 4, 화합물 7 또는 화합물 8을 목에 볼러스 피하주사하였다.
화합물 8은 실시예 1의 화합물 1과 유사하게 제조하였다. 화합물은 Z1은 분자량 약 20,000 달톤의 mPEG이고, X는 NH이며 또 Z2는 아세틸기인 그룹 4의 화합물이다.
결과
각각 1, 3 및 10 mg/kg의 피하 투여량으로 화합물 4를 투여하면 심박수에서 투여량-의존적 증가와 관련된, MAP에서 투여량-관련된 감소를 유발하였다. 1 mg/kg을 주사한 경우, 화합물을 투여한 지 60분후에 MAP에서의 약 26 mmHg 정도의 최대 감소와 210분후 28 mmHg의 추가의 감소가 나타났다. 상기 세가지 투여량의 화합물 4에 의해 유발된 MAP에서 감소된 유효수명은 각각 >300, >330 및 >300분 이었다(표 5 참조).
화합물 X (0.1, 0.3 및 1 mg/kg, s.c.)를 투여하면 심박수의 투여량-의존적 증가와 관련된 MAP에서 급속한 투여량-관련된 감소를 유발하였다. (표 4 참조). 1 mg/kg을 피하주사한 경우, 약 70 mmHg의 최대 MAP 감소는 상기 화합물을 투여한지 15분후 발생하였다. 화합물 X와 비교하면, 화합물 4에 의해 유발된 MAP 감소는 실질적으로 더 오래 지속되었다. 화합물 4에 의해 유발된 빈맥은 화합물 4에 의해 유발된 빈맥에 비하여 실질적으로 그 개시가 더 느렸다. 화합물 4에 의해 유발된 빈맥은 10 mg/kg인 경우 상기 화합물을 주사한 지 6시간 후에도 여전히 현저하다는것이 중요하다. 투여량이 더 적은 경우, 1 mg/kg 및 3 mg/kg를 주사한 지 약 5분 및 45분후에 심박수가 안정화되었다.
화합물 7(3, 10 및 30 mg/kg)을 투여하면 점진적이고 진행성의 투여량-관련된 MAP 감소를 유발하며, 이것은 주사한지 6시간 후에도 계속되었다. 활성 크기는 화합물 X 및 화합물 4에서 보다 더 적었다. MAP의 최대 감소는 3, 10 및 30 mg/kg 투여량의 경우 35, 29 및 25 mm Hg 이었다. 주사한지 약 330분 내지 360분에 후에 모든 최대 감소가 발생하였다. (표 6 참조).
화합물 8(3, 10 및 30 mg/kg s.c.)을 투여하면 느린 투여량 관련된 MAP 감소를 유발하였고, 최대 투여량의 경우 주사한 지 약 240분 일 때, 최대 약 24 mm Hg에 도달하는 것으로 밝혀졌다. 유효수명은 120분 이상이었다. (표 7 참조).
동맥혈압에서 이와같은 시간-연장적 감소는 혈관저항 감소에 실질적으로 관여함으로써, 울혈심부전과 관련된 상태를 더 오랫동안 경감시킬 수 있다.
실시예 12
mPEG350Da-아미드-화합물 X 디아세테이트의 합성
이후 "화합물 9"로 칭함
Z1은 분자량 약 350 달톤의 mPEG이고, X는 NH이며 또 각 Z2는 아세틸 기인 그룹 4의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
원형바닥 플라스크에, 화합물 X(400 mg), mPEG (350 Da) 아민 (360 mg),HOBT (15 mg) 및 DCC (267 mg)를 20 ml의 무수 염화 메틸렌과 혼합하고 그 혼합물을 실온에서 철야로 교반하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고 유기 용액을 5중량% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물을 10 ml 아세토니트릴에 용해시키고 불용성 고체는 여과에 의해 제거하였다. 상기 용액에 무수 아세트산 (3 ml) 및 피리딘(0.3 ml)을 부가하였다. 생성한 용액을 40℃에서 철야로 가열하였다. 이 용액에 5중량% 중탄산나트륨 300 ml를 부가하고 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 유기 상을 인산 완충액(0.1M, pH 2)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 진공하에서 건조시켰다. 수율은 600 mg (70%) 이었다.1H NMR(DMSO-d6): δ3.5 (br m, PEG), 7.897 (t, -PEGNH-CO- (화합물 X)), 1.91 (s, (화합물 X)-O1COCH 3), 2.00 (s, (화합물 X)-O2COCH 3), 0.864 (t, (화합물 X)-CH 3), 4.436 (s, (화합물 X)-CH 2CONHPEG), 7.045 (t, 화합물 X 방향족 양성자), 6.7 (d+d, 화합물 X 방향족 양성자).
실시예 13
mPEG350Da-에스테르-화합물 X 디아세테이트의 합성
이후 "화합물 10"으로 칭함
Z1은 분자량 약 350 달톤의 mPEG이고, X는 O이며 또 각 Z2는 아세틸 기인 그룹 4의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
원형바닥 플라스크에, 화합물 X(3 g) 및 트리에틸아민(TEA, 1.5 ㎕)을 100 ml의 무수 아세토니트릴에서 혼합하였다. 이 용액에 3 ml의 염화 아세틸을 부가하였다. 그 혼합물을 실온에서 철야로 교반하였다. 이 용액을 5중량% 중탄산나트륨 용액과 혼합하고 실온에서 30분간 교반하였다. 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 무기상은 인산 완충액(0.1 M, pH 2)로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시켰다. 수율은 3.3 g(80%) 이었다.1H NMR(DMSO-d6): 1.91 (s, (화합물 X)-O1COCH 3), 2.00 (s, (화합물 X)-O2COCH 3), 0.864 (t, (화합물 X)-CH 3).
원형바닥 플라스크에, mPEG (350 Da)(550 mg), 전단계로부터 얻은 화합물 X 디아세테이트 (750 mg), HOBT (60 mg), DMAP (150 mg) 및 DCC (375 mg)를 30 ml의 무수 염화 메틸렌에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 철야로 교반하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고 용액을 5중량% 중탄산나트륨 용액과 인산 완충액(0.1 M, pH 2)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 10 ml의 아세토니트릴에 용해시키고 불용성 고체는 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 생성물을 투명한 오일로 수득하였다. 수율은 1 g (76%) 이었다.1H NMR(DMSO-d6): δ3.5 (br m, PEG), 4.23 (t, -PEGOCH2CH 2O-CO- (화합물 X)), 1.91 (s, (화합물 X)-O1COCH 3), 2.00 (s, (화합물 X)-O2COCH 3), 0.84 (t, (화합물 X)-CH3), 4.77 (s, (화합물 X)-CH 2COOPEG), 7.03 (t, 화합물 X 방향족 양성자), 6.7 (d+d, 화합물 X 방향족 양성자).
실시예 14
마취된 쥐에서 전신적 혈행역학에 대한 mPEG350Da-아미드-화합물 X 디아세테이트의 생체내에서의 효과 평가
본 연구에서는, 프로스타시클린, 화합물 X의 화학적으로 안정한 벤진덴 유사체의 신규한 저급 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체를 정맥투여 및 경구 투여한 이후에 쥐에서 심장혈관 활성을 평가하였다. 경구 경로에 의해 효과적일 것으로 보이는 유도체를 제조하기 위하여 mPEG350Da-아미드-화합물 X 디아세테이트 (이후, 화합물 9로 칭함)를 합성하였다. 경구적으로 유효한 유사체는 다수의 치료용도에서 안정한 프로스타시클린 유사체의 임상적 가능성도 발달시킬 것이다.
종래의 연구는 다양한 분자량을 갖는 잔기에 결합된 다수의 화합물 X의 유도체를 평가하였다. 상기 연구에서는 5,000 내지 20,000 달톤의 PEG의 고분자량 중합체가 에스테르 또는 아미드 결합에 의해 천연 화합물의 상이한 영역에 부착되었고 유리 히드록시 기를 아세틸화하는 효과도 또한 연구되었다. 이들의 전신적 혈행역학 특성은 정맥 볼러스 주사후 마취된 쥐에서 연구되었고 이후의 연구에서는 피하 볼러스 주사된 후 연구되었다. 현재의 연구는 정맥 또는 경구투여한 후 쥐의 전신 동맥혈압에 대한 350 분자량 PEG의 작용을 평가하였다.
평가한 화합물
본 연구에 사용된 화합물은 아세틸화된 mPEG 350 Da 화합물 X-아미드 (mPEG 350-NHCO-화합물 X-Ac) (이후 "화합물 9"로 칭함)이며, 이때 350 달톤 분자량의 PEG는 아미드 결합을 통하여 화합물 X의 카르복시기에 결합되어 있고 또 화합물 X의 히드록시 기는 아세틸화되어 있다.
일반적 방법
본 명세서에 기재한 일련의 연구는 티오펜톤-마취된 쥐에서 상기 화합물의 심장혈관 활성에 관한 것이다. 이들 연구에서, 볼러스 정맥투여 및 경구 투여한 후의 혈압(BP) 및 심박수에 대한 화합물 9의 효과를 측정하였다. 반응 개시 및 최대 반응 뿐만 아니라 베이스라인 값의 50%로 돌아가는 반응에 걸린 시간도 측정하였다. 각 화합물은, 투여량-반응 관계와 정맥 투여한 지 3시간 후 및 경구투여한지 6시간 후에 결정된 심장혈관 변수를 결정하기 위해 한 그룹의 개별 동물에 1회 투여되었다.
웅성 위스터 쥐(250-330 g)를 티오펜톤 나트륨(INTRAVALR, 120 mg kg-1i.p.)으로 마취시켰다. 숨쉬기를 쉽게하기 위해 기관을 캐눌러 처리하였다. 우측 경동맥을 캐눌라처리하고 4-채널 그라스 7D 폴리그래프 기록기(Grass 제조, 미국 매사추세츠 소재)상에 연속적으로 기록된 평균 동맥혈압(MAP)과 심박수(HR)를 측정하기 위해 혈압 변환기(Spectramed P23XL 제조)에 연결시켰다. 약물을 투여하기 위해 좌측 대퇴골 정맥 또는 우축 경정맥을 캐눌러 처리하였다. 체온은 항온 블랭킷 제어 유닛(Harvard Apparatus Ltd. 제조)에 부착된 직장 검체 온도계에 의해 37±1℃로유지시켰다.
정맥투여하기 위한 방법
화합물 9를 무수 에탄올에 용해시켜 200 mg/ml의 보존용액을 제조하고, 이를 -20℃의 냉장고에 저장하였다. 동분량의 보존용액을 사용하기 직전에 꺼내어 염수에 용해시켰다. 3, 10 및 30 mg/kg의 화합물 9로 처리된 쥐는 0.3 ml중에 1.5%, 5% 및 15% 에탄올 처리를 받게된다. 대조 군에서 쥐는 최고농도의 에탄올인 15% 에탄올 용액 0.3 ml i.v.로 처리되었다.
15분간의 안정화 기간 후, 화합물 9(3, 10 및 30 mg/kg)을 정맥 볼러스로 투여하였다.
경구투여를 위한 방법
경구투여를 용이하게 하기 위해 고무 카테터를 위장(식도를 통하여)에 위치시켰다. 20분간의 안정화 기간 후, 화합물 9를 이 튜브 아래에 총 1 ml 볼러스로 투여하였다.
화합물 9를 무수 에탄올에 용해시켜 200 mg/ml의 보존용액을 얻고, 이를 -20℃의 냉장고에 저장하였다. 동분량의 보존용액을 사용하기 직전에 꺼내어 염수에 용해시켰다. 30 mg/kg의 화합물 9로 처리된 쥐는 1.0 ml중에 15% 에탄올을 받게된다. 대조 군에서 쥐는 15% 에탄올 용액 1 ml 처리되었다.
이 연구는 검시시 위장에 음식을 갖는 절식을 하지 않은 동물과 조사하기 15시간 전 음식물을 제거한 쥐에서 실시하였다.
정맥투여의 결과
마취된 쥐에서, 화합물 9(3, 10 및 30 mg/kg i.v.)를 정맥주사하면 신속한 투여량-의존적 MAP 감소를 유발하였지만(표 8A 참조), 심박수에는 현저한 효과를 나타내지 않았다. 최대 투여량일 때, 15분 이내에 저혈압 반응이 그 최고값에 달하였지만, 장기간 지속효과를 가져 유효수명은 120분 이상이었다. 화합물 9의 투여량이 더 많으면 심박수에서 일시적인 감소를 유발하는 것으로 드러나는 것도 주목해야한다. (표 8B 참조).
본 시험에서 관찰된 동맥혈압에서의 시간 연장된 감소는 혈관저항 감소에 일조하므로, 울혈심부전과 관련된 병세를 장기간 동안 경감시킬 수 있다.
경구투여의 결과
마취된 쥐에서, 영양을 섭취한 쥐 또는 굶긴 쥐에게 화합물 9 (30 mg/kg)를 경구투여하면 MAP 감소를 유발하였는데, 그 개시는 느렸고, 점진적이고 장기간 지속되었다 (표 9A 참조). MAP 감소는 120분후에 그 최고조에 도달하였고, 6시간의 관찰기간의 말기에 MAP는 억제 유지되었다. 약 33 mm Hg에 달하는 MAP의 최대 감소는 6시간의 관찰기간의 말기에 관찰되었다. 그러나, 에탄올(15% 에탄올 0.3 ml)을 함유하는 부형제 또한 그 개시가 느리고 6시간 후 최대 20 mm Hg에 도달하는, 적고점진적 MAP 감소를 유발하는 것도 주목해야한다. 영양을 섭취한 쥐나 굶긴 쥐에서 화합물 9에 대한 혈관수축 반응사이에는 아무런 차이가 없는 것으로 드러났다.
에탄올 부형제도 심박수에서 점진적 감소(표 9B 참조)를 유발하며, 이는 시험 약물 그 자체에 의해 유발된 심박수 감소보다 훨씬 더 현저하였다(표 9B 참조).
관찰된 동맥혈압에서의 시간-연장된 감소는 혈관저항 감소에 일조하므로, 울혈심부전과 관련된 상태를 장기간 동안 경감시킬 수 있다.
결론
화합물 9를 정맥투여한 후 쥐에서 발견된 사항은 상기 분자가 장기간 지속되는 신속한 반응개시 작용을 갖는다는 것을 나타내었다. 그러나, 10배 적은 분자량을 가짐에도 불구하고, 혈관억제인자로서 화합물 9의 효능은 이전의 연구에서 보고된 mPEG 5 kDa-아미드 화합물 X (화합물 1)의 효능에 필적할 뿐이다. 그 이유는 아직 분명치 않지만, 활성 종으로 전환이 느린 것을 반영한 것일 수 있다. 이러한 가능성은 PEG 유도체에 대한 현재의 지식으로 설명하기 어려울 수 있지만, 아미드 결합의 효소적 가수분해 뿐만 아니라 히드록시기인 보호성 아세틸 잔기를 제거하는 주요한 특징을 나타내는 것일 수 있다. 분자량이 더 낮은 PEG는 더 단단한 고분자량 규모의 PEG 군에 비하여 덜 억제될 수 있고 화합물 X상의 아미드 결합의 적합한 노출을 허용하지 않을 수 있어 그 분자를 활성 종의 공격 및 방출에 순응하기 어렵게 만든다. 상이한 크기의 치환기가 어떻게 화합물 X 벤진덴 화학 골격상의 정전하 분포에 영향을 주는지는 알려져있지 않지만, 만약 그것이 저혈압 반응을 유발하는 활성종이라면 PEG 유사체 또는 나중에 유리 방출된 천연 화합물 X의 가수분해 속도를 조절할 수 있을 것이다.
아미드 결합을 통하여 5,000 달톤 또는 20,000 달톤 PEG에 결합된 디-아세틸화된 화합물을 정맥투여하는 것에 의해 실시한 이전의 연구는 아세틸화가 분자가 느린 회복 속도로 더 작고 점진적인 MAP 감소를 유발한다는 것을 보여주었다. 이러한 점진적 MAP 감소는 반사성 빈맥과는 관련이 없었다. 대조적으로, 본 연구에서, 화합물 9는 신속한 작용개시를 나타내었고 심박수의 초기 감소와 관련이 있었다. 따라서, 에스테르 또는 아미드 기에 의해 연결된 5,000 또는 20,000 달톤 분자량 PEG에서와 같이 아세틸화에 의해 히드록시기를 보호하는 것은 분자량이 적은 화합물에 있는 활성종의 방출을 조절하지 않는 것으로 보인다. 이러한 사실이 저분자량의 아세틸화된 에스테르 유도체에도 적용될 수 있는지는 더 연구될 필요가 있다. 그러나, PEG에 결합되지 않은 화합물 X의 아세틸화된 형태가 마찬가지로 신속한 작용개시를 나타낼 것이라는 것은 타당하다. 이는 비경구적 투여된 후 신속한 작용개시를 감소시키기 위한 화학적 방법이 350 달톤 이상의 PEG 유도체에서만 작용한다는 것을 나타낸다.
경구투여후, 최고 투여량의 화합물 9는 점진적인 MAP 감소를 나타내지 않았고, 이러한 효과의 크기는 에탄올을 함유하는 부형제를 사용하여 얻은 낮은 점진적 MAP 감소에 의해 손상되었지만, 공급된 오일을 용해시키기 위해 용매를 필요로하였다. 상기 작용의 크기 때문에 더 낮은 투여량은 조사하지 않았다. 그러나, 이러한 혈관억제제 작용을 절식한 쥐와 영양을 취한 쥐 모두에서 비교하였고, 그 데이터는 양쪽 조건하에서 공통점이 있는 생물학적이용능이 있다는 것을 나타낸다. 정맥투여 및 경구투여한 후의 화합물 9의 혈압특성이 상이한 특징 때문에, 이들 연구에서 경구 경로에 의한 절대적인 생물학적이용능을 결정하기가 곤란하다.
아세틸화된 mPEG5,000 또는 20,000 달톤 화합물 X 아미드 유도체의 혈행역학 특성이 정맥 투여 또는 피하투여한 후에 유사하다는 종래의 발견은 이들 유사체의 느린 대사 또는 제거에 이은 느린 활성화를 나타낸다. 대조적으로, 화합물 9를 사용한 현재 연구는 상기 화합물의 분자량이 낮음에도 불구하고 증가된 효능을 제공하지 않을뿐더러 비경구적 투여후 심장혈관의 작용개시를 느리게하는 효능 이점도 제공하지 않는다는 것을 제시한다. 그러나, 저분자량의 PEG 유도체의 사용은 신규한 장기간 작용하는 경구 흡수된 프로스타시클린 유도체의 개발을 위한 논리적인 화학적 방법을 제공할 수 있다.
실시예 15
마취된 쥐에서 전신적 혈행역학에 대한 mPEG 350 Da-에스테르-화합물 X 디아세테이트의 생체내에서의 효과 평가
본 연구에서는, 프로스타시클린, 화합물 X의 화학적으로 안정한 벤진덴 유사체의 신규한 저급 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체를 정맥투여한 후에 쥐에서 심장혈관 활성을 평가하였다. 전신 혈행역학에 대한 상기 화합물의 효과를 조사하기 위하여 mPEG 350 Da-에스테르-화합물 X 디아세테이트 (이후, 화합물 10으로 칭함)를 합성하였다.
평가한 화합물
시험한 화합물은 아세틸화된 mPEG 350 Da-에스테르-화합물 X (이후 "화합물 10"으로 칭함)이며, 이때 350 달톤 분자량의 mPEG는 에스테르 결합을 통하여 화합물 X의 카르복시기에 결합되어 있고 또 화합물 X의 히드록시 기는 아세틸화되어 있다.
방법
웅성 위스터 쥐(250-330 g)를 티오펜톤 나트륨(INTRAVALR, 120 mg kg-1i.p.)으로 마취시켰다. 숨쉬기를 쉽게하기 위해 기관을 캐눌러 처리하였다. 우측 경동맥을 캐눌라처리하고 4-채널 그라스 7D 폴리그래프 기록기(Grass 제조, 미국 매사추세츠 소재)상에 연속적으로 기록된 평균 동맥혈압(MAP)과 심박수(HR)를 측정하기 위해 혈압 변환기(Spectramed P23XL 제조)에 연결시켰다. 약물을 투여하기 위해 좌측 대퇴골 정맥 또는 우축 경정맥을 캐눌러 처리하였다. 체온은 항온 블랭킷 제어 유닛(Harvard Apparatus Ltd. 제조)에 부착된 직장 검체 온도계에 의해 37±1℃로 유지시켰다.
15분간의 안정화 기간 후, 화합물 10(0.3, 3, 10 및 30 mg/kg)을 정맥 볼러스로서 투여하였다.
화합물 10을 에탄올에 용해시켜서 -20℃에서 저장하였다. 동분량의 보존용액은 사용하기 직전에 꺼내어 수성 부형제에 희석시켰다.
결과
화합물 10(0.3, 3, 10 및 30 mg/kg i.v.)를 정맥주사하면 투여량-관련된 MAP 감소를 유발하였다. (표 10A 참조). 최대 투여량의 화합물 10(10 및 30 mg/kg)은 심박수 또는 반사성 빈맥에서 적은 증가를 유발하였고, 화합물 10을 투여한 지 45분후 최고이었다. (표 10B 참조).
화합물 10의 전신 혈행역학 효과를 실시예 12에서 화합물 9에 의해 유발된 효과와 비교하였다.
3 mg/kg을 투여하면, 화합물 10에 의해 유발된 MAP 감소는 화합물 9에 의해 유발된 것(최대: 약 15 mm Hg)에 비하여 훨씬 더 현저(약 30 mm Hg)하였다. 심박수에 대한 양쪽 화합물의 효과는 유사하였다.
10 mg/kg을 투여하면, 화합물 10에 의해 유발된 MAP 감소는 화합물 9에 의해유발된 것(최대: 약 25 mm Hg)에 비하여 훨씬 더 현저(약 33 mm Hg)하였다. 화합물 10은 심박수에서 적은 증가를 유발한 반면에, 화합물 9는 심박수에서 적은 감소를 유발하였다. 화합물 9를 사용할 때 관측된 심박수 감소효과는 화합물 9의 부형제중의 에탄올의 최종 농도(4.5% v/v)가 화합물 10의 경우에 부형제로서 사용된 에탄올의 최종 농도에 비하여 훨신 더 크기 때문일 수 있다.
30 mg/kg을 투여하면, 화합물 10 및 9에 의해 유발된 MAP 최대감소는 유사하였다(약 45 mm Hg). 화합물 10은 심박수에서 적은 증가를 유발한 반면에, 화합물 9는 심박수에서 적은 감소를 유발하였다. 이러한 효과는 화합물 9의 부형제에서의 에탄올 농도(15% v/v)가 화합물 10의 부형제로에서 에탄올 농도(8.5% v/v)가 상이한 것에 의한 것일 수 있다.
화합물 10의 전신 혈행역학 효과를 mPEG 5kDa-에스테르-화합물 X 디아에세테이트 (화합물 2) 또는 mPEG 20kDa-에스테르-화합물 X 디아세테이트 (화합물 5)에 의해 유발된 효과와 비교하였다. 분명히, 상기 결과에 따르면, MAP 감소는 PEG-잔기의 크기에 따라 다르며, 가장 낮은 PEG 분자량을 갖는 화합물은 가장 큰 MAP 감소를 유발하였다. 예컨대, 10 mg/kg일 때, 화합물 10에 의해 유발된 최대 MAP 감소는 35 mm Hg였던 반면에, 화합물 5에 의해 유발된 MAP 감소는 20 mm Hg 이었다. 유사하게, 최저 분자량 PEG를 함유하는 화합물은 최대 반사성 빈맥을 유발하였다.
30 mg/kg일 때, 화합물 10에 의해 유발된 최대 MAP 감소는 약 40 mm Hg였던 반면에, 화합물 5에 의해 유발된 MAP 감소는 약 30 mm Hg 이었다. 심박수에 대한 상기 화합물들의 효과는 유사하였다.
화합물 9의 전신 혈행역학 효과를 mPEG 5kDa-아미드-화합물 X 디아세테이트(화합물 8) 또는 mPEG 20kDa-아미드-화합물 X 디아세테이트(화합물 7)에 의해 유발된 효과와 비교하였다.
MAP 감소는 PEG-잔기의 크기에 따라 다르며, 최저 PEG 분자량을 갖는 화합물은 가장 신속한 MAP 감소를 유발하였다. 예컨대, 10 mg/kg일 때, 화합물 9에 의해 1분내 유발된 MAP 감소는 약 20 mm Hg(최대: 약 25 mm Hg)이었던 반면에, 화합물 7에 의해 1분내 유발된 MAP 감소는 미미하였다(최대: 180분에서 약 30 mm Hg). 에탄올에 용해된 화합물 9(4.5%)는 심박수에서 적은 감소를 유발하였지만, 다른 것(아세테이트 완충액에 용해된)은 심박수에 아무런 영향을 나타내지 않았다.
30 mg/kg일 때, 화합물 9에 의해 1분내 유발된 MAP 감소는 약 45 mm Hg(최대: 1분에서 약 45 mm Hg)이었던 반면에, 화합물 7에 의해 1분내 유발된 MAP 감소는 미미하였다(최대: 180분에서 약 30 mm Hg). 에탄올(15%)에 용해된 화합물 9는 심박수에서 현저한 감소를 유발하였지만, 다른 것(아세테이트 완충액에 용해된)은 심박수에 아무런 영향을 나타내지 않았다.
실시예 16
양의 생체내에서 폐 혈관 고혈압에 대한 화합물 X 및 PEG 콘쥬게이트된
화합물 X의 효과
폐 동맥혈압(PPA), 좌심방 혈압(PLA), 전신 동맥혈압(PSA), 심박출량(CO) 및 심박수(HR)를 측정하기 위해 각 양을 모니터링하였다. 실험하는 동안 혈액내에 존재하는 약물양을 측정하기 위해서 양 피험체로부터 혈장 샘플을 취하였다. 통상의방법으로 공지된 폐 동맥 고혈압 유도제를 정맥주입하면 실험이 개시되었다. 유도제 비율은 폐 혈관저항(PVR)을 초기 베이스라인 PVR의 3 내지 4배 증가시킬 정도로 조정하였다. PVR은 PPA 및 PLA의 차를 CO로 나누는 것에 의해 산출한다. 안정화 기간 후, 본 발명의 프로스타글란딘 화합물 샘플을 MEDCATORR에어로졸 약물 전달계(Healthline Medical Inc. 제조, 캐나다 발드윈 파크 소재)를 사용한 외과적으로 준비한 기관절개를 통하여, 또는 정맥 투입을 통하여 투여하였다.
실시예 1의 화합물 1과 유사하게 제조된 mPEG20kDa-아미드-화합물 X, 및 실시예 3의 화합물 3으로 나타낸 mPEG20kDa-에스테르-화합물 X 및 에어로졸화된 mPEG20kDa-에스테르-화합물 X(화합물 3)를, 폐 고혈압 유도하는 동안 정맥 주입한 효과를 결정하기 위하여 실험을 실시하였다. 도 1을 참조하면, 약 15분 후 베이스라인이 확립되며, 공지된 약물(PGH2유사체, U440469 또는 9,11-디데옥시, 9α, 11α-에폭시메타노프로스타글란딘 F2α)을 양에게 정맥투여하면 폐 고혈압이 유도되었다. 양을 약 85분간 안정한 상태로 유지시킨 후, mPEG20kDa-아미드-화합물 X(1.24 g I.V.)를 상기 양에 정맥 주입하였다. mPEG20kDa-아미드-화합물 X를 주입한지 약 75분 후, 나머지 실험 기간에 걸쳐 폐 동맥 고혈압이 완전히 반전되는 것이 관찰되었다.
도 2를 참조하면, mPEG20kDa-에스테르-화합물 X(1.25 g I.V.)을 정맥 볼러스 투여한 다음 양을 30분간 안정한 상태로 유지시켰다. 투여한지 30분 이내에 PPA-PLA 기록이 약 28 cmH2O으로부터 약 17 cmH2O로 떨어졌다. 압력은 약 5시간 후에도거의 동일한 수준으로 억제 유지되었고 다음 한 시간에 걸쳐 점차 약 25 cmH2O로 증가하였다.
도 3을 참조하면, 약 1시간 동안 U44069, mPEG20kDa-에스테르-화합물 X(0.625 g)을 에어로졸로서 주입한 후 약 30분간 안정한 상태로 양을 유지시켰다. PPA-PLA는 약 32.5 cmH2O로부터 약 21 cmH2O로 급속하게 떨어졌다. 압력은 에어로졸 주입이 중지되기 전에 약 22.5 cmH2O로 약간 상승하였다. 압력은 약 135분 더 지나도 약 22.5 cmH2O에서 안정하게 유지되었고 그후 105분간에 걸쳐 약 32.5 cmH2O로 아주 서서히 상승하였다.
도 4를 참조하면, mPEG20kDa-에스테르-화합물 X(0.625 g, I.V.)를 소량 정맥 볼러스로 투여하기 전에, U44069를 주입한 후 약 30분 동안 양이 안정한 상태에 도달하게 하였다. PPA-PLA는 1시간에 걸쳐 최대기록 약 37.5로부터 약 31 cmH2O로 떨어졌다. 그후 약 1시간 동안 압력이 약 35 cmH2O로 상승하기 시작하기 전에, 압력은 약 90분간 안정하게 유지되었다.
도 5를 참조하면, 다른 실험으로서, 상기와 동일한 방법을 이용하여, U44069-유도된 폐 고혈압 동안, 천연 화합물 X와 실시예 3의 화합물 3과 유사하게 제조된 mPEG20kDa-에스테르-화합물 X을 비교한 것이 도시되어 있다. U44069-주입된 양이 약 90분간 안정한 상태에 도달하게 한 후, 에어로졸 형태의 천연 화합물 X를 1 ㎍/kg 으로 15분간에 걸쳐 투여하였다. PPA-PLA 수준은 상기 도면에서 정규화되었다. 천연 화합물 X를 에어로졸 주입을 중지한 지 10분후 약 11.25 cmH2O에서부터 약 5 cmH2O로 감소가 관찰되었다. 그후, 화합물 X 주입을 중지한 지 30분후에 압력은 약 10 cmH2O로 급격하게 증가하였다.
U44069 주입된 양을 약 90분간 안정한 상태에 도달시킨 후, 에어로졸 제형으로서 mPEG5k-에스테르-화합물 X를 1 mg/kg로 15분간에 걸쳐 투여하였다. 주입을 중지한지 30분후 압력이 약 18.25 cmH2O에서부터 베이스라인 기록 미만인 약 1 cmH2O로 실질적이고 급격한 감소가 발생하였다. 그후 압력은 1시간 동안 약 1.5 cmH2O에서 억제 유지되었다. 그후 다음 2.5 시간 동안 압력이 아주 서서히 증가하여 약 7.5 cmH2O로 되었다. 이 압력은 mPEG5k-에스테르-화합물 X의 에어로졸 주입을 중지한 지 전체 240분 기간에 걸쳐 최대 기록 50% 미만으로 유지되었다.
실시예 17
양의 생체내에서 본 발명의 프로스타글란딘 화합물을 에어로졸화 투여한 경우의 전신 혈행역학 효과
일반적 순서
전신 혈행역학에 대한 프로스타글란딘 화합물의 효과를 측정하기 위해, 본 발명의 프로스타글란딘 화합물을 양 피험체에 에어로졸화 투여하는 것을 실시하였다.
폐 동맥혈압(PPA), 좌심방 혈압(PLA), 전신 동맥혈압(PSA), 심박출량(CO) 및심박수(HR)를 측정하기 위해 각 양을 모니터링하였다. 실험하는 동안 혈액내에 존재하는 약물양을 측정하기 위해서 양 피험체로부터 혈장 샘플을 취하였다. 이 실험은 폐 동맥 고혈압을 인위적으로 유발하기 위하여 U44069 (9,11-디데옥시, 9α, 11α-에폭시메타노프로스타글란딘 F2α, PGH2유사체)를 정맥 주입하면 개시되었다. U44069를 주입하는 비율은 폐 혈관저항(PVR)을 초기 베이스라인 PVR의 3 내지 4배로 증가하도록 조정하였다. PVR은 PPA와 PLA의 차를 CO로 나누는 것에 의해 산출한다. 안정화 기간 후, 본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 하나를 MEDCATORR에어로졸 약물 전달계(Healthline Medical Inc. 제조, 캐나다 발드윈 파크 소재)를 사용한 외과적으로 준비한 기관절개를 통하여 투여하였다.
특정 순서
A. U44069-유도된 폐 동맥 고혈압을 반전시킬 본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 합리적인 유효 투여량을 결정하고 또 투여된 본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 특정 투여량의 유효 기간을 확인하기 위하여 첫 번째 일련의 실험을 실시하였다.
20분 동안 모든 수록된 변수의 베이스라인 측정을 실시한 후 PVR을 그의 베이스라인 값의 3 내지 4배로 증가시키기에 충분한 비율로 U44069를 정맥 주입하였다. 10분 동안 비교적 안정한 반응에 도달하도록 한 후, 본 발명의 프로스타글란딘 화합물중의 하나를 에어로졸을 통하여 60분 동안 분당 3000 ng 비율(즉, 30 kg의 양인 경우; 3000 ng*30*60 = 5.4 mg의 약물 또는 270 mg의 약물/PEG)로 투여하였다.본 발명의 프로스타글란딘 화합물이 증가된 PVR에 대한 측정가능한 효과를 제공하면, U44069는 안정한 반응이 관측될 때 까지 연속적으로 주입된다. 안정한 반응에 도달하면, 20분 동안 U44069를 중지하고 다음 10분 동안 재개하였다. U44069 유도된 PVR 증가가 본 발명의 샘플 프로스타글란딘 화합물에 의해 더 이상 감소되지 않을 때 까지 상기 방법을 반복한다.
샘플 화합물이 그를 투여한 지 30 내지 60분간 효과적이지 않다면, 그 투여량을 3배량으로 증가시킨다. 샘플 화합물 투여량이 효과적이면, 새로운 양 피험체를 사용하고 새로운 투여량을 이전 투여량의 1/3로 하여 상기 실험을 반복한다. 최소 유효 투여량 및 그의 상응하는 유효 투여량이 결정될 때 까지 상기 과정을 반복한다.
B. 대조용 양에 대한 본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 효과를 결정하기 위해 두 번째 실험을 실시하였다. 추가의 실험을 대비해 본 발명의 프로스타글란딘 화합물을 3회 투여량을 준비한다. 제1 투여량은 제1 실험으로부터 최소 유효 투여량으로 결정된 투여량이다. 본 발명의 프로스타글란딘 화합물의 제2 투여량은 최소 유효 투여량의 2배이고 또 제3 투여량은 최소 유효 투여량의 5배이다. 상응하는 투여량으로 투여된 양은 투여량당 최소 2시간 동안 모니터링한다.
Claims (51)
- 울혈심부전 치료 유효량의 하기 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 울혈심부전 치료용 약제학적 조성물:(Ia)(Ib)식중에서,P는 프로스타글란딘 화합물 또는 그의 유사체이고, T는 P의 활성 기이고, Z는 T에 결합되어 상기 화합물의 대사속도를 지연시키는 약제학적으로 허용되는 기이며; 또 n은 1 이상의 정수임.
- 제1항에 있어서, T는 카르복시기, 히드록시기, 카르보닐기, 산화된 탄수화물 및 머캅토 기로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, T는 카르복시기 또는 히드록시 기인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, Z가 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 아세틸기인 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 중합체가 폴리알킬렌 옥사이드, 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올 및 탄수화물 기제 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 중합체가 폴리알킬렌 옥사이드로부터 선택된 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 폴리알킬렌 옥사이드가 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 200 내지 80,000인 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 2,000 내지 42,000인 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 5,000 내지 25,000인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(II)의 구조를 갖는 약제학적 조성물:(II)식중에서,Z1및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 약제학적으로 허용되는 중합체 및 아세틸 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 단 Z1및 Z2의 적어도 하나는 수소가 아니며; 또X는 O 또는 NH 로부터 선택됨.
- 제11항에 있어서, 상기 화합물이 Z1은 약제학적으로 허용되는 중합체이고, X는 O 및 NH로부터 선택되고 또 각 Z2는 독립적으로 수소 및 아세틸 기로부터 선택되는 그룹 1의 화합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 화합물이 Z1은 수소이고, X는 O이고, 또 적어도 하나의 Z2는 에스테르 기를 통하여 산소에 부착되는 약제학적으로 허용되는 중합체인 그룹 2 화합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 화합물이 Z1은 약제학적으로 허용되는 중합체이고, X는 O 또는 NH이며, 또 적어도 하나의 Z2는 에스테르 기를 통하여 산소에 부착된 약제학적으로 허용되는 중합체인 그룹 3 화합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(III)의 구조를 갖는 약제학적 조성물:(III)식중에서,Z1및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 약제학적으로 허용되는 중합체 및 아세틸기로 구성된 군으로부터 선택되며, f는 1 내지 3의 정수이며, X는 O 및 NH로부터 선택되고 또 R은 수소 및 알킬기로부터 선택됨.
- 제15항에 있어서, R이 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 화합물이 Z1은 약제학적으로 허용되는 중합체이고, X는 O 및 NH 로부터 선택되고, 또 각 Z2는 독립적으로 수소 및 아세틸 기로부터 선택되는 그룹 4 화합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 화합물이 Z1은 수소이고, X는 O이고 또 각 Z2는 아세틸 기이거나 또는 에스테르 또는 에테르 기를 통하여 산소에 부착된 약제학적으로 허용되는 중합체인 그룹 5 화합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 화합물이 Z1은 약제학적으로 허용되는 중합체이고, X는 O 또는 NH이며, 또 각 Z2는 약제학적으로 허용되는 중합체인 그룹 6 화합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 중합체가 분자량 약 2000 내지 80,000의 폴리에틸렌 글리콜인 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 2,000 내지 42,000인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 중합체가 분자량 약 200 내지 80,000의 폴리에틸렌 글리콜인 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 2,000 내지 42,000인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(IV)의 구조를 갖는 약제학적 조성물:(IV)식중에서, a는 6 내지 600임.
- 제15항에 있어서, Z1은 분자량 약 5,000의 메틸 말단의 폴리에틸렌 글리콜이고, X는 NH이며 또 각 Z2는 수소인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, Z1은 분자량 약 5,000의 메틸 말단의 폴리에틸렌 글리콜이고, X는 O이며 또 각 Z2는 아세틸기인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, Z1은 수소이고 또 각 Z2는 기 -O-(CH2)2-CO-를 통하여 산소원자에 부착된 분자량 약 20,000의 메틸 말단의 폴리에틸렌 글리콜인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, Z1은 수소이고 또 각 Z2는 아세틸기인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, Z1은 분자량 약 20,000의 메틸 말단의 폴리에틸렌 글리콜이고, X는 O이며 또 각 Z2는 아세틸기인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, Z1은 분자량 약 20,000의 메틸 말단의 폴리에틸렌 글리콜이고, X는 NH이며 또 각 Z2는 수소인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, Z1은 분자량 약 20,000의 메틸 말단의 폴리에틸렌 글리콜이고, X는 NH이며 또 각 Z2는 아세틸기인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, Z1은 분자량 약 5,000의 메틸 말단의 폴리에틸렌 글리콜이고, X는 NH이며 또 각 Z2는 아세틸기인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, Z1은 분자량 약 350의 메틸 말단의 폴리에틸렌 글리콜이고, X는 NH이며 또 각 Z2는 아세틸기인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, Z1은 분자량 약 350의 메틸 말단의 폴리에틸렌 글리콜이고, X는 O이며 또 각 Z2는 아세틸기인 약제학적 조성물.
- 제1항에 따른 약제학적 조성물을 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는 울혈심부전을 치료하는 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 약 0.5 내지 100 mg/kg/일로 제공하기에 충분한 양으로 상기 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제35항에 있어서, T는 카르복시기, 히드록시기, 카르보닐기, 산화된 탄수화물 및 머캅토 기로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제35항에 있어서, T는 카르복시기 또는 히드록시기인 방법.
- 제35항에 있어서, Z는 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 아세틸기인 방법.
- 제39항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 중합체가 폴리알킬렌 옥사이드, 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올 및 탄수화물 기제 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제40항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 중합체가 폴리알킬렌 옥사이드로부터 선택되는 방법.
- 제41항에 있어서, 폴리알킬렌 옥사이드가 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 방법.
- 제42항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 200 내지 80,000인 방법.
- 제42항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 2,000 내지 42,000인 방법.
- 제44항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 5,000 내지 25,000인 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 상기 온혈동물에 정맥투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 상기 온혈동물에 피하투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 상기 온혈동물에 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 상기 온혈동물에 경구투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, P가 PGE-형 프로스타글란딘인 약제학적 조성물.
- 제35항에 있어서, P가 PGE-형 프로스타글란딘인 방법.
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| CA2574958A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Cotherix, Inc. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| US20070042016A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-02-22 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods and Systems for Treating Injured Cardiac Tissue |
| US20080200449A1 (en) | 2006-05-15 | 2008-08-21 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil administration using a metered dose inhaler |
| KR101950526B1 (ko) * | 2011-01-13 | 2019-02-20 | 에스씨아이팜 에스에이알엘 | 조혈 줄기세포의 생착을 강화하기 위한 방법 |
| AU2012296953B2 (en) * | 2011-08-12 | 2016-10-20 | Ascendis Pharma A/S | Sustained release composition of prostacyclin |
| EP2674413B1 (en) * | 2012-06-15 | 2017-06-07 | SciPharm SàRL | Process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof |
| AU2013353985B2 (en) * | 2012-12-07 | 2017-07-13 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked prostanoid prodrugs |
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