DE69916259T2

DE69916259T2 - Verabreichung von resveratrol zur vorbeugung oder behandlung von restenose nach coronaren eingriffen

Info

Publication number: DE69916259T2
Application number: DE69916259T
Authority: DE
Inventors: William David Montreal GOODMAN
Original assignee: Pharmascience Inc
Current assignee: Pharmascience Inc
Priority date: 1998-05-13
Filing date: 1999-05-12
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2019-05-13
Also published as: ATE422882T1; DK1076556T3; ATE263553T1; AU3806199A; EP1076556B1; CA2330487A1; US6211247B1; CA2330487C; DE69940444D1; EP1076556A1; US6022901A; EP1338278B1; ES2215382T3; EP1338278A1; DE69916259D1; WO1999058119A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung betrifft allgemein eine therapeutische Verwendung von Resveratrol (3,5,4'-Trihydroxystilben). Spezieller befaßt sich die Erfindung mit einem Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Restenose nach koronarem Eingriff sowie mit einem Verfahren zur Verhinderung des Voranschreitens oder der Rückkehr koronarer Arterienerkrankung durch Verabreichung von Resveratrol an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt. Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die in Verbindung mit den derzeit beschriebenen und beanspruchten therapeutischen Methoden brauchbar sind.
Die Erfindung betrifft auch Resveratrol, seine Salze, Ester, Amide, Vorarzneimittel und Analoge desselben für die Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von Restenose in einem Patienten nach Koronareingriff. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Resveratrol, seiner Salze, Ester, Amide, Vorarzneimittel und Analogen bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verhinderung oder Behandlung von Restenose bei einem Patienten nach Koronareingriff.
TECHNISCHER HINTERGRUND
Es wurde festgestellt, daß es eine Anzahl biologisch aktiver Phenolverbindungen gibt, die in Wein, besonders Rotwein, vorliegen. Solche Verbindungen schließen beispielsweise Catechin, Epicatechin, Quercetin, Rutin, trans-Resveratrol, cis-Resveratrol, cis-Resveratrolglucosid und frans-Resveratrolglucosid ein. Siehe z. B. Goldberg et al. (1996), Anal. Chem. 68: 1688–1694. Es zeigte sich, daß diese Verbindungen Lipoproteine niedriger Dichte gegen Oxidation schützen. Insbesondere fand man bei Resveratrol, daß es Gefäßrelaxation durch die Bildung von Stickoxid durch das Endothel fördern und die Eicosanoidsynthese in einer Weise modulieren, daß diese die Verwendung bei der Verhinderung von Koronar-Herzerkrankungen vorschlägt. Id. auf S. 1688–89. Diese Feststellung scheint die Studien zu erklären, die demonstrieren, daß mäßiger Konsum von Rotwein dazu neigt, eine Schutzwirkung gegen Herzerkrankungen zu haben. Bertelli et al. (1995) Inst. J. Tiss. Reac. XVII(1): 1–3.
Resveratrol (3,5,4'-Trihydroxystilben) wurde nicht nur als ein Bestandteil von Traubenhaut identifiziert (Soleas et al., (1995) Am. J. Enol. Vitic. 46: 346–352), sondern erwies sich auch in Erdnüssen, Eukalyptus und anderen Pflanzenarten als vorhanden. Goldberg et al. (1995), Am. J. Enol. Vitic. 46(2): 159–165). Ein starkes Interesse konzentrierte sich auf die Antipilzaktivität der Verbindungen und ihre Wechselbeziehung mit der Widerstandsfähigkeit gegen Pilzinfektion. Id. bei 159. Reservatrol kann im Handel (typischerweise als das trans-Isomere, z. B. bei der Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) erhalten werden, oder es kann aus Wein oder Traubenschalen isoliert werden oder kann chemisch synthetisiert werden. Die Synthese erfolgt typischerweise durch eine Wittig-Reaktionsvernetzung zweier substituierter Phenole, durch eine Styrol-Doppelbindung, wie von Moreno-Manas et al. (1985), Anal. Quim 81: 157–61 beschrieben, und anschließend von anderen (Jeandet et al. (1991) Am. J. Enol. Vitic. 42: 41–46; Goldberg et al. (1994) Anal. Chem. 66: 3959–63.
Es gibt mehr Untersuchungen bezüglich trans-Resveratrol als bezüglich des cis-Isomers, doch scheint das cis-Isomer auch gleichermaßen wichtig von einem biologischen Standpunkt aus zu sein. Zahlreiche Verwendungen wurden vorgeschlagen und für die Resveratrolisomeren bewertet. Jang et al. (1997), Science 275: 218–220, zeigen, daß Resveratrol Krebs-chemoverhindernde Aktivität in Versuchen hat, die drei Hauptstufen der Karzinogenese repräsentieren. Das heißt, die Autoren fanden, daß die Verbindung (1) als ein Antioxidationsmittel und Antimutagen wirkte, und Phase II der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme (Antünitiationsaktivität) induzierte, (2) Antientzündungswir kungen ermittelte und Cyclooxygenase sowie Hydroperoxidase (Antipromotionsaktivität) hemmte und (3) menschliche Promyelozyten-Leukämiezellendifferenzierung ("Antipromotionsaktivität") zeigte. Außerdem wurde, wie oben erwähnt, Resveratrol umfangreich bezüglich seiner Wechselwirkung mit der kardiovaskulären Brauchbarkeit von Rotwein untersucht. Siehe z. B. Bertelli et al., A. A. O., Pace-Asciak et al. (1995), Clinica Chimica Acta 235: 207–2191 und Frankel et al. (24. April 1993), The Lancet 341: 1104. Neurologische Verwendungen wurden auch vorgeschlagen (Lee et al., (1994), Society for Neuroscience Abstracts 20(1–2): 1648).
Die vorliegende Erfindung beruht jedoch auf der Feststellung, daß cis- und trans-Resveratrol brauchbar beim Verhindern oder Behandeln von Restenose und bei der Verhinderung des Voranschreitens oder der Rückkehr von Koronar-Herzerkrankungen sind. "Restenose" kann als die Wiederkehr von Stenose oder Arterienverengung nach korrigierender Chirurgie definiert werden, und wird als eine beschleunigte Form der Arteriosklerose angesehen. Wie in der US-Patentschrift 5,616,608 von Kinsella et al. beschrieben, stammt Restenose von einer komplexen Reihe von fibroproliferativen Reaktionen auf vaskuläre Erkrankung und kann nach koronarer Arterien-Bypaßchirurgie, Endarterektomie und Herztransplantation auftreten, kommt aber besonders wahrscheinlich nach Herz-Ballonangioplastie, Arterektomie, Laserabtragung oder endovaskulärer Stent-Behandlung vor. Alle diese Verfahren werden allgemein hier als "Koronareingriffe" bezeichnet. Obwohl bestimmte pharmakologisch aktive Mittel für die Verhinderung und Behandlung von Restenose vorgeschlagen wurden (z. B. Probucol und Taxol), bleibt doch die Notwendigkeit eines sichereren, vorzugsweise natürlichen aktiven Mittels bestehen, welches die Nebenwirkungen, die mit derzeit bekannten und im Handel erhältlichen synthetischen Mitteln verbunden sind, vermeidet.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Demnach ist es ein Ziel der Erfindung, die oben beschriebene Notwendigkeit beim Stand der Technik, eine Methode zur Verhinderung oder Behandlung von Restenose nach koronarem Eingriff und zur Verhinderung des Fortschreitens oder Wiederauftretens von Koronar-Herzerkrankungen zu bekommen.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Resveratrol an eine Person zu bekommen, die eine solche Behandlung braucht.
Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist jenes, ein solches Verfahren durch orale Verabreichung von Resveratrol zu erhalten.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren durch Verabreichung von Resveratrol in stereoisomerer reiner Form, d. h. entweder in der cis-Form oder in der trans-Form zu liefern.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, die Verwendung eines aktiven Mittels bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von Restenose in einem Patienten nach Koronareingriff zu erhalten.
Weitere Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden teilweise in der nachfolgenden Beschreibung angegeben und werden für den Fachmann bei der Prüfung des Folgenden auf der Hand liegen oder können durch Praxis der Erfindung erlernt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines aktiven Mittels, welches aus der Gruppe bestehend aus Resveratrol und pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern, Amiden, Vorarzneimitteln und Analogen desselben bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung zur Behandlung von Restenose bei einem Patienten nach Koronareingriff bereitgestellt. Im allgemeinen kann das aktive Mittel cis-Resveratrol, trans-Resveratrol, cis-Resveratrolglucosid oder trans-Resveratrolglucosid sein, und die Verabreichung kann entweder oral oder parenteral erfolgen. Wie jedoch Fachleute auf diesem Gebiet erkennen werden und wie weiter unten mehr im Detail beschrieben wird, können auch andere Formen des aktiven Mittels verwendet werden, ebenso wie eine Reihe von Zusammensetzungstypen und Verabreichungsformen.
Die vorliegende Erfindung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung verwenden. Die Zusammensetzungen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge eines aktiven Mittels, wie oben beschrieben, und einen pharmakologisch annehmbaren Träger. Vorzugsweise, obwohl nicht notwendigerweise, sind die Zusammensetzungen orale Dosierungsformen oder flüssige Fonnulierungen, die für parenterale Verabreichung geeignet sind und die aktiven Mittel in Einheitsdosierungsform enthalten.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist eine graphische Darstellung der Wechselbeziehung zwischen der Menge an Resveratrol, die an Mäuse verfüttert wird, und der resultierenden Plasmakonzentration, wie in Beispiel 4 bewertet ist.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Überblick und Definitionen:
Bevor die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben wird, ist verständlich, daß diese Erfindung nicht auf spezielle Arzneimittel oder Arzneimittelabgabesysteme beschränkt ist, wie für manchen glaubhaft sein mag. Es ist auch zu verstehen, daß die hier verwendete Terminologie zum Zwecke einer Beschreibung nur spezieller Ausführungsformen verwendet wird und nicht beschränkt werden soll.
Es muß festgestellt werden, daß, wenn in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen die Einzelformen "ein", "eine" und "der, die, das" verwendet werden, dies auch Pluralsachverhalte einschließen sollen, wenn nicht der Kontext eindeutig etwas anderes besagt. So schließt beispielsweise der Bezug auf "ein pharmakologisch wirksames Mittel" eine Kombination zweier oder mehrerer pharmakologisch aktiver Stoffe und dergleichen ein.
Bei der Beschreibung und beim Beanspruchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie gemäß den nachfolgend angegebenen Definitionen verwendet.
Die Begriffe "aktives Mittel", "Arzneimittel" und "pharmakologisch wirksames Mittel" werden hier gegeneinander austauschbar verwendet und bezeichnen ein chemisches Material oder eine chemische Verbindung, die bei Verabreichung an einen Organismus (menschlich oder tierisch) einen erwünschten pharmakologischen Effekt einleiten. Eingeschlossen sind Derivate und Analoge jener Verbindungen oder Klassen speziell erwähnter Verbindungen, die auch den erwünschten pharmakologischen Effekt einleiten.
Der Begriff "Resveratrol" soll entweder das cis-Isomere von Resveratrol, das trans-Isomere von Resveratrol oder ein Gemisch der beiden Isomeren sein. Der Begriff soll auch sowohl die natürlich vorkommenden Wirkstoffe als auch die Verbindung, wie sie chemisch im Laboratorium synthetisiert wird, einschließen.
Unter "Verhinderung von Restenose" versteht man eine wesentliche Verminderung der Wahrscheinlichkeit, daß eine Arterienverengung nach korrigierender Chirurgie wiederkehren wird, d. h. bei Koronararterien-Bypaßchirurgie, Endarterektomie oder Herztransplantation.
"Penetrationsverbesserer" oder "Permeationsverbesserer", wie hier verwendet, betrifft eine Erhöhung der Permeabilität der Haut oder Schleimhautgewebe an das ausgewählte pharmakologisch aktive Mittel, d. h. in der Weise, daß die Rate, mit welcher das Arzneimittel die Haut oder Schleimhaut permeiert, erhöht wird.
"Träger" oder "Vehikel", wie hier verwendet, bedeuten die Trägermaterialien, die für Arzneimittelverabreichung geeignet sind. Träger und Vehikel, die hier brauchbar sind, schließen Materialien ein, die in der Technik bekannt sind, wie irgendeine Flüssigkeit, ein Gel, ein Lösungsmittel, ein flüssiges Verdünnungsmittel, ein Löslichmacher oder dergleichen, welche nicht giftig sind und nicht in Wechselwirkung mit anderen Komponenten der Zusammensetzung in schädlicher Weise treten.
Unter den Begriffen "wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksame Menge" eines Mittels, wie hier vorgesehen, versteht man eine nicht giftige, aber ausreichende Menge des Mittels, um die erwünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Wie nachfolgend noch ausgeführt wird, wird die genaue erforderliche Menge von Patient zu Patient variieren, je nach der Gattung, dem Alter und der allgemeinen Kondition des Patienten, der Verabreichungsweise und dergleichen. So ist es nicht möglich, eine exakte "wirksame Menge" anzugeben. Eine geeignete "effektive" Menge kann aber in jedem einzelnen Fall von einem Fachmann unter Verwendung lediglich von Routineexperimenten bestimmt werden.
Unter "pharmakologisch verträglicher Träger oder Hilfsstoff' versteht man ein Material, welches nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht ist, d. h. das Material kann an einen Patienten zusammen mit dem ausgewählten Wirkstoff verabreicht werden, ohne daß man irgendwelche unerwünschten biologischen Effekte oder Wechselwirkungen in einer schädlichen Weise mit irgendeiner anderen Komponente der pharmazeutischen Zusammensetzung verursacht, in welcher es enthalten ist. Ähnlich wird ein "pharmakologisch verträgliches" Salz oder ein "pharmakologisch verträglicher" Ester einer Verbindung, wie hier vorgesehen, ein Salz oder Ester sein, die nicht biologisch oder auf andere Weise unerwünscht sind.
Wirkstoffe für die Behandlung:
Resveratrol kann einem Patienten verabreicht werden, um Restenose und/oder das Voranschreiten oder erneute Auftreten von Koronar-Herzkrankheit zu verhindern.
Resveratrol kann in natürlicher Form, d. h. aus Traubenschalen, Wein oder anderen pflanzlichen Zusammensetzungen isoliert verabreicht werden, oder es kann im Laboratorium chemisch synthetisiert verabreicht werden (z. B. unter Verwendung der Methoden von Moreno-Manas et al., Jeandet et al. oder Goldberg et al. (1994), hier bereits zitiert), oder es kann auch im Handel erhalten werden, z. B. bei der Sigma Chemical Company (St. Louis, MO).
Der Wirkstoff kann in der Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, Esters, Amids, einer Arzneimittelvorstufe oder eines Analogen oder einer Kombination hiervon verabreicht werden. Die Umwandlung eines inaktiven Esters, Amids, einer Arzneimittelvorstufe oder eines Analogen zu einer aktiven Form muß jedoch vor oder bei Erreichen des Zielgewebes oder der Zielzelle erfolgen. Salze, Ester, Amide, Arzneimittelvorstufen und Analoge der aktiven Mittel können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind und die beispielsweise von J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4. Aufl. (New York: Wiley-Interscience, 1992), beschrieben sind. Beispielsweise werden basische Additionssalze aus dem neutralen Arzneimittel unter Verwendung herkömmlicher Mittel hergestellt, wie durch Umsetzung einer oder mehrerer der freien Hydroxylgruppen des aktiven Mittels mit einer geeigneten Base. Allgemein wird die neutrale Form des Arzneimittels in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst, und die Base wird dazugegeben. Das resultierende Salz fällt entweder aus oder kann durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels aus der Lösung ausgesalzt werden. Geeignete Basen zur Bildung basischer Additionssalze sind etwa, aber nicht ausschließlich, anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Trimethylamin oder dergleichen. Die Herstellung von Estern schließt die Funktionalisierung von Hydroxylgruppen ein, welche in der Molekülstruktur des Arzneimittels vorhanden sein können. Die Ester sind typischerweise Acyl-substituierte Derivate freier Alkoholgruppen, d. h. Reste, die sich von Carbonsäuren der Formel RCOOH herleiten, worin R Alkyl ist und vorzugsweise niedermolekulares Alkyl ist. Ester können in die freien Säuren gegebenenfalls durch Verwendung herkömmlicher Hydrogenolyse- oder Hydrolyseverfahren umgewandelt werden. Die Herstellung von Amiden und Vorstufen des Arzneimittels kann in einer analogen Weise durchgeführt werden. Andere Derivate und Analoge der aktiven Mittel können unter Verwendung von Standardtechniken hergestellt werden, welche dem Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind, oder können aus der relevanten Literatur hergeleitet werden.
Besonders bevorzugte Derivate von cis- und trans-Resveratrol sind jene, in welchen eine oder mehrere der Hydroxylgruppen der Verbindungen, typischerweise die 3-Hydroxylgruppe, zu einem Mono- oder Disaccharid, allgemein der 1-Stellung eines Monosaccharids, konjugiert werden. Beispiele von Sacchariden, die an das Resveratrolmolekül konjugiert werden können, sind etwa, aber nicht ausschließlich, Glucose, Galactose, Maltose, Lactose und Sucrose.
Pharmazeutische Präparate und Verabreichungsweise:
Je nach der beabsichtigten Verabreichungsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form fester, halbfester oder flüssiger Dosierungsformen vorliegen, wie beispielsweise als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Cremes, Salben, Lotionen oder dergleichen, vorzugsweise in Dosierungseinheitsform, die für eine einzelne Verabreichung einer genauen Dosis geeignet ist. Die Zusammensetzung wird eine wirksame Menge des aktiven Mittels in Kombination mit einem pharmakologisch verträglichen Träger enthalten und kann außerdem noch andere pharmazeutische Mittel, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Pulver usw. einschließen. Die Verbindungen können somit oral, parenteral, transdermal, rektal, nasal, bukkal, örtlich oder über ein eingepflanztes Reservoir in Dosierungsformulierungen verabreicht werden, welche herkömmliche, nicht giftige pharmakologisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist oral. Der Begriff "parenteral", wie er hier verwendet wird, soll subkutane, intravenöse und intramuskuläre Injektion einschließen.
Für feste Zusammensetzungen enthalten herkömmliche nicht giftige feste Träger beispielsweise pharmazeutische Qualitäten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Zellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Flüssige pharmakologisch verabreichbare Zusammensetzungen können beispielsweise durch Auflösen, Dispergieren usw. einer aktiven Verbindung, wie hier beschrieben, und gegebenenfalls pharmazeutischer Hilfsstoffe in einem flüssigen Träger, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextroselösung, Glycerin, Ethanol und dergleichen, hergestellt werden, um dabei eine Lösung oder Suspension zu bilden. Wenn erwünscht, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch kleinere Mengen nicht giftiger Hilfsstoffe enthalten, wie Netzmittel oder Emulgiermittel, pHpuffernde Mittel und dergleichen, wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminnatriumacetat, Triethanolaminoleat usw. Aktuelle Methoden zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder werden dem Fachmann beispielsweise aus der oben angegebenen Literaturstelle "Remington's Pharmaceutical Sciences" offenbar.
Für orale Verabreichung wird die Zusammensetzung allgemein die Form einer Tablette oder Kapsel einnehmen oder kann eine wäßrige oder nicht wäßrige Lösung, Suspension oder ein Sirup sein. Tabletten und Kapseln sind bevorzugte Formen für orale Verabreichung. Tabletten und Kapseln für orale Verwendung werden allgemein einen oder mehrere üblicherweise verwendete Träger, wie Lactose und Maisstärke, enthalten. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, werden auch typischerweise zugegeben. Wenn flüssige Suspensionen verwendet werden, kann das aktive Mittel mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert werden. Gegebenenfalls können Geschmacksstoffe, Farbstoffe und/oder Süßungsmittel auch zugegeben werden. Andere fakultative Komponenten für die Einarbeitung in eine orale Formulierung enthalten hier, allerdings nicht ausschließlich, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel und dergleichen.
Parenterale Verabreichung ist, wenn angewendet, allgemein durch Injektion gekennzeichnet. Injizierbare Formulierungen können in herkömmlichen Formen entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, als feste Formen, die für Löslichmachung oder Suspendierung in einer Flüssigkeit vor der Injektion oder als Emulsionen geeignet sind. Bevorzugt werden sterile injizierbare Suspensionen gemäß bekannten Techniken, die geeignete Träger, Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel enthalten, zusammengemischt. Die sterile injizierbare Rezeptur kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder eine Suspension in einem nicht giftigen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringers-Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Außerdem werden sterile Fettöle, Fettester oder Polyole in üblicher Weise als Lösungsmittel oder Suspendiermedien verwendet. Ein geänderter Weg aus jüngster Zeit für parenterale Verabreichung schließt die Verwendung eines Systems mit langsamer oder verzögerter Abgabe ein, so daß ein konstanter Dosierungsspiegel aufrechterhalten wird. Siehe z. B. US-Patent Nr. 3,710,785.
Die bei der Erfindung verwendeten Verbindungen können auch durch die Haut unter Verwendung herkömmlicher transdermaler Arzneimittelabgabesysteme aufgenommen werden, d. h. transdermale "Kissen", worin das Mittel typischerweise in einer laminierten Struktur enthalten ist, die als eine Arzneimittelabgabeeinrichtung dient, welche auf der Haut zu befestigen ist. In einer solchen Struktur ist die Arzneimittelzusammensetzung typischerweise in einer Schicht oder einem "Reservoir" enthalten und liegt unter einer oberen Rückenschicht. Die laminierte Einrichtung kann ein einzelnes Reservoir enthalten oder kann Mehrfach-Reservoirs enthalten. Bei einer Ausführungsform umfaßt das Reservoir eine Polymermatrix eines pharmazeutisch verträglichen Kontaktklebers, der dazu dient, das System während der Arzneimittelabgabe auf der Haut zu befestigen. Beispiele geeigneter Hautkontaktklebematerialien sind etwa, jedoch nicht ausschließlich, Polyethylene, Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane und dergleichen. Alternativ sind das arzneimittelhaltige Reservoir und der Hautkontaktkleber als getrennte und bestimmte Schichten vorhanden, wobei der Klebstoff, welcher unter dem Reservoir liegt, welches in diesem Fall entweder eine Polymermatrix, wie oben beschrieben, sein kann oder ein flüssiges oder hydrogelartiges Reservoir sein kann oder irgendeine andere Form annehmen kann.
Die Rückenschicht in diesen Laminaten, die als die obere Oberfläche der Vorrichtung dient, funktioniert als das primäre Strukturelement der laminierten Struktur und versieht die Einrichtung mit vielem ihrer Flexibilität. Das für das Rückenmaterial ausgewählte Material sollte so ausgewählt werden, daß es im wesentlichen undurchlässig für das aktive Mittel und irgendwelche anderen Materialien, die vorliegen, ist. Die Rückenschicht kann entweder ausschließend oder nicht ausschließend sein, je nachdem, ob es erwünscht ist, daß die Haut während der Arzneimittelabgabe hydratisiert wird. Der Rücken besteht vorzugsweise aus einem Bogen oder Film eines vorzugsweise flexiblen elastomeren Materials. Beispiele von Polymeren, die geeignet sind für die Rückenschicht, sind etwa Polyethylen, Polypropylen, Polyester und dergleichen.
Während der Lagerung und vor der Verwendung enthält die laminierte Struktur eine Trennschicht. Unmittelbar vor der Verwendung wird diese Schicht von der Einrichtung entfernt, um ihre Grundfläche freizulegen, entweder das Arzneimittelreservoir oder eine getrennte Kontaktkleberschicht, so daß das System an der Haut befestigt werden kann. Die Trennschicht sollte aus einem für Arzneimittel und Vehikel undurchlässigen Material bestehen.
Alternativ kann die pharmazeutische Zusammensetzung, die bei der Erfindung verwendet wird, in der Form von Suppositorien für rektale Verabreichung gegeben werden. Diese kann hergestellt werden, indem man das Mittel mit einem geeigneten, nicht reizenden Verdünnungsmittel vermischt, welches bei Raumtemperatur fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher in dem Rektum schmilzt, um das Arzneimittel freizugeben. Solche Materialien enthalten Kokosbutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
Die bei der Erfindung verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch durch nasale Aerosole oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden nach wohlbekannten Techniken für pharmazeutische Rezepturen hergestellt und können als Lösungen in Kochsalzlösung, unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderer geeigneter Konservierungsmittel, Absorptionspromotoren zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit, aus Treibmittel, wie Fluorkohlenstoffe oder Stickstoff und/oder andere herkömmliche löslich machende oder dispergierende Mittel hergestellt werden.
Bevorzugte Formulierungen für örtliche Arzneimittelabgabe sind Salben und Cremes. Salben sind halbfeste Präparate, die typischerweise auf Vaseline oder anderen Erdölderivaten beruhen. Cremes, die das ausgewählte aktive Mittel enthalten, sind in der Technik bekannte viskose Flüssigkeiten oder halbfeste Emulsionen, entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl. Cremegrundlagen sind wasserabwaschbar und enthalten eine Ölphase, einen Emulgator und eine wäßrige Phase. Die Ölphase wird auch manchmal als "innere" Phase bezeichnet und besteht allgemein aus Vaseline und einem Fettalkohol, wie Cetyl- oder Stearylalkohol. Die wäßrige Phase übersteigt gewöhnlich, obwohl nicht notwendigerweise, die Ölphase im Volumen und enthält allgemein ein feucht machendes Mittel. Der Emulgator in einer Cremeformulierung ist allgemein ein nichtionisches, anionisches, kationisches oder amphoteres oberflächenaktives Mittel. Die spezielle Salben- oder Cremegrundlage zur Verwendung, wie sie für den Fachmann auf der Hand liegt, ist eine solche, die ein Optimum an Arzneimittelabgabe ergibt. Wie mit anderen Trägern oder Vehikeln sollte eine Salbengrundlage inert, stabil, nicht reizend und nicht sensibilisierend sein.
Rezepturen für bukkale Verabreichung schließen Tabletten, Pastillen, Gele und dergleichen ein. Alternativ kann die bukkale Verabreichung durch Verwendung eines Abgabesystems durch die Schleimhaut bewirkt werden, wie dem Fachmann bekannt ist.
Die pharmazeutische Formulierung kann zusätzlich ein oder mehrere pharmakologisch aktive Mittel zusätzlich zu der interessierenden Verbindung enthalten. Diese zusätzlichen aktiven Mittel werden typischerweise auch brauchbar für die Verhinderung oder Behandlung von Restenose sein oder können brauchbar bei der Gegenwirkung gegen Nebeneffekte oder deren Hemmung, gegen Allergien oder dergleichen sein, die mit der Verabreichung von Resveratrol verbunden sind. Wenn Resveratrol mit einem aktiven Mittel gemeinsam verabreicht wird, welches auch zur Verhinderung oder Behandlung von Restenose brauchbar ist, steigert vorzugsweise die Kombination aktiver Mittel deren Wirkung zu einem synergistischen Effekt.
Die Menge aktiver Verbindung, die verabreicht wird, hängt natürlich von dem zu behandelnden Patienten, dem Gewicht des Patienten, der Verabreichungsweise und der Beurteilung des verschreibenden Arztes ab. In dem Verfahren nach der Erfindung, d. h. beim Verhindern oder Behandeln von Restenose oder beim Verhindern des Fortschreitens oder des Wiederkehrens von Koronar-Herzerkrankungen, wird ein Dosierungsplan gewöhnlich 24 Stunden intravenöse Vorbehandlung mit bis zu etwa 0,5 bis 2,0 mg/kg vor dem Koronareingriff einschließen, wobei 24 Stunden lang eine kontinuierliche intravenöse Infusion, gefolgt von dem Verfahren durchgeführt wird, und dann etwa 0,25 bis 2,0 mg/kg während 24 Stunden durch kontinuierliche intravenöse Infusion etwa einmal alle drei bis vier Wochen durchgeführt wird.
Es soll verstanden werden, daß die Erfindung zwar in Verbindung mit ihren bevorzugten speziellen Ausführungsformen beschrieben wurde, daß aber die obige Beschreibung sowie die Beispiele, die folgen, den Erfindungsgedanken erläutern und nicht beschränken sollen. Andere Aspekte, Vorteile und Abwandlungen innerhalb des Erfindungsgedankens werden für den Fachmann, den die Erfindung betrifft, auf der Hand liegen.
BEISPIEL 1
Trans-Resveratrol kann aus Wein unter Verwendung des Verfahrens von Goldberg et al. (1995) Am. J. Enol. Vitic. 46(2): 159–165 folgendermaßen isoliert werden:
Ausgewählter Wein wird auf 4°C gehalten und in der Dunkelheit vor dem Isolierverfahren dicht mit Stopfen verschlossen. Vorzugsweise erfolgt die Isolierung von Resveratrol aus dem Wein innerhalb von zwei Wochen des Erhaltens des Weins. Kurz gesagt wird eine vorbestimmte Menge Wein durch eine geeignete Kartusche geschickt, z. B. eine vorkonditionierte C-18-SP-Kartusche (Supelco), und das zurückgehaltene trans-Resveratrol wird mit Ethylacetat eluiert. Das Produkt kann unter Verwendung herkömmlicher Kristallisations- oder chromatographischer Techniken gereinigt werden.
BEISPIEL 2
Laboratoriumssynthese von frans-Resveratrol
Trans-Resveratrol wird aus geeignet substitutierten Phenolen mit Hilfe einer Wittig-Reaktion, abgewandelt von der Methode von Moreno-Manas und Pleixats, siehe oben, von Waterhouse synthetisiert. Das Endprodukt ist stärker als etwa 95% Reinheit, wie unter Verwendung von NMR- und UV-Spektroskopie bestätigt werden kann.
BEISPIEL 3
Umwandlung von trans-Resveratrol in cis-Resveratrol
Trans-Resveratrol wird aus Wein wie in Beispiel isoliert oder chemisch synthetisiert wie in Beispiel 2 und kann in das cis-Isomere umgewandelt werden, indem man eine Lösung des trans-Isomeren in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. 0,2 M Phosphorsäure-Acetonitril (4 : 1 Vol./Vol.) umwandelt. Die Lösung wird dann 5–10 Minuten bei einer Wellenlänge von 254 nm und einer Intensität von 930 μW/cm² bestrahlt. Ultraviolett-Spektroskopie bestätigt, daß der trans-Resveratrol-Peak bei 306 nm wesentlich reduziert wird infolge dieses Verfahren (siehe Goldberg et al. (1995) J. Chromatog. 708: 89–98).
BEISPIEL 4
Diese experimentelle Arbeit betont die biologische Verfügbarkeit von Resveratrol bei oraler Verabreichung an weibliche Mäuse vom Stamm A und bestätigt die Beziehung zwischen oraler Verabreichung von Resveratrol und der Plasmakonzentration der weiblichen Mäuse, hebt die Methode der Analyse für Mäuseplasma hervor und bekommt die Feststellungsgrenze von Resveratrol in tierischem Plasma. Die Mäuse wurden von der Biological Testing Branch, National Cancer Institute, 4–6 Wochen alt aufgenommen, wobei jede Maus ein Körpergewicht von etwa 16 g hatte.
Nach einer Quarantänezeit von einer Woche erhielten sieben (7) Gruppen, von denen jede aus 10 Mäusen bestand, mit Teklad 4% Mäuse-/Ratten-Futter vermischtes Resveratrol ad libitum während einer sechswöchigen Behandlungsperiode. Wie in der folgenden Tabelle angegeben, lag die Resveratrolkonzentration im Bereich von 125 mg/kg Diät bis 3000 mg/kg Diät, wobei eine Gruppe als die Kontrollgruppe nur das Mäusefutter bekam.
Tabelle 1
Während der Studie aufgezeichnete Parameter enthielten Nebenkäfigbeobachtungen zweimal täglich sowie Aufzeichnungen des Körpergewichts. Blutproben wurden am Ende der Behandlungsperiode von 6 Wochen abgenommen und bei –20°C ± 5 eingefroren gehalten, bis der Zeitpunkt der Analyse kam. Alle Tiere wurden durch Asphyxiation abgetötet.
Die Plasmaresveratrolkonzentration wurde durch eine Flüssigkeits-Flüssigkeits-Extraktionsmethode und Umkehrphasen-HPLC bei Pharmascience Inc., Bio-analytical Division, Quebec, Kanada, wie folgt bestimmt. Nach Zugabe eines inneren Standards und von Puffer zu Plasmaproben wurde Ethylacetat zugesetzt. Die extrahierte organische Phase wurde zu einer reinen Röhre überführt und mit einem Stickstoffverdampfer getrocknet. Der Rest wurde mit der mobilen Phase wiederverwendet und dann mit UV bei 310 nm bei HPLC eingespritzt.
Ergebnisse:
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt und auch in graphischer Form in 1 gezeigt. Es kann geschlossen werden, daß es keine verbindungsbezogene klinische Anzeichen oder Wirkungen auf das Körpergewicht in irgendeiner getesteten Dosisgruppe gab. Diese Studie zeigt auch, daß Resveratrol absorbiert wird, wenn es mit Mäusefutter vermischt wird und oral an Mäuse verabreicht wird, und kann im Mauseplasma gemessen werden. Das heißt, in 1 kann man sehen, daß es dort eine lineare Beziehung zwischen den Plasmaresveratrolkonzentrationen und der Menge an verabreichtem Resveratrol gibt. So kann man daraus schließen, daß Resveratrol leicht auf dem oralen Weg absorbiert wird und seine Feststellungsgrenze bei Mäuseplasma im Bereich von 15–20 ng/ml liegt.
Tabelle 9 RESVERATROLKONZENTRATION IN MÄUSEPLASMA
BEISPIEL 5
Biologische Bewertung: Verwendung bei der Verhinderung von Restenose in Kaninchen mit hohem Cholesterinspiegel Das Verfahren der US-Patentschrift 5,595,974 von Tomaru kann benutzt werden, um die Brauchbarkeit von trans-Resveratrol bei der Verhinderung von Restenose in Kaninchen mit hohem Cholesterinspiegel zu verhindern, wie folgt:
Eine injizierbare trans-Resveratrollösung wird mit einem Gehalt der folgenden Komponenten hergestellt: 1,0 mg trans-Resveratrol, 3 mg Chlorbutanol (Konservierungsstoff), 0,1 mg Gelatinehydrolysat (Stabilisator), 9 mg Natriumchlorid (isotonisches Mittel) und destilliertes Wasser mit einem Gehalt von 20% Dimethylsulfoxid ("DMSO") für Injektion (1 ml).
Testverfahren:
Übliche Iliacus-Arterien von Kaninchen mit hohem Cholesterinspiegel, denen eine Diät mit einem Gehalt von 2% Cholesterin während eines Monats verfüttert wurde, werden als ein Modell für Restenose benutzt, wobei das Modell aus (1) einer Heparingruppe mit sieben männlichen Kaninchen und (2) einer trans-Resveratrollösungsgruppe kombiniert mit Heparin und mit sieben männlichen Kaninchen mit einem Gewicht zwischen 2,5 kg und 3 kg besteht.
Dieses Modell wurde am häufigsten verwendet, wobei viele Beobachtungen erhalten wurden und somit dieses Modell als ein Restenosemodell nach perkutaner Transluminal-Angioplastie von Arteriosklerose in dem Test benutzt wurde. Spezieller wird eine Katheterhülle in die Oberschenkelarterie des Kaninchens eingeführt und dann die gemeinsame Iliacus-Arterie durch Vorrücken eines Ballonkatheters durch die Katheterhülle zu der gemeinsamen Iliacus-Arterie beeinträchtigt. Nachdem die gemeinsame Iliacus-Arterie beeinträchtigt war, wird der Ballonkatheter weiter bis zur Aortagabelung vorgerückt. Danach werden 2 ml Kochsalzlösung örtlich durch die Hülle injiziert, während ein proximaler Teil durch Aufblasen des Ballonkatheters verschlossen wird, die Blutperfusion wird wiederaufgenommen. Dies ist als eine Kontrolle bezeichnet.
Ähnlich werden 2 ml Kochsalzlösung mit einem Gehalt an Heparin (25 E/kg) oder eine gemischte Lösung von trans-Resveratrol und Heparin, d. h. 2 ml Kochsalzlösung, worin trans-Resveratrol und Heparin in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 100 miteinander vermischt sind, örtlich in die beeinträchtigte gemeinsame Iliacus-Arterie eingespritzt und, nachdem man den Zustand 3 Minuten gehalten hat, wird die Blutperfusion wiederaufgenommen. Dies bezeichnet man als Arzneimittelverabreichung.
Die Beobachtung durch Angioskop und angioskopische Visualisierung zeigt nach einer Stunde das Vorhandensein von verschlossenem Thrombus oder Wandthrombus bei allen Tieren bei der Kontrollgruppe, zeigt aber kein Vorhandensein von verschlossenem Thrombus bei der Arzneimittelverabreichung.
Postoperativ werden die Prozente von Lumenversperrung (%) sowohl bei der Kontrollgruppe als auch bei der Gruppe mit Arzneimittelverabreichung durch fortgesetzte Belastung mit hohem Cholesteringehalt während eines Monats verabreicht. Das heißt, Wirkungen zur Verhinderung von Stenose durch örtliche Verabreichung von trans-Resveratrol wird durch angioskopische Visualisierung nach einem Monat von der Gefäßbeeinträchtigung aus bewertet, um die Prozente der Lumenversperrung (%), die durch Intima Pachymenia verursacht wird, zu vergleichen.
Die Kontrollgruppe, der nur Kochsalzlösung verabreicht wurde, zeigte einen höheren Prozentsatz an Lumenversperrung (%) durch angioskopische Visualisierung nach einem Monat und die Bildung von Stenose in der gemeinsamen Iliacus-Arterie durch Belastung mit großer Cholesterinmenge. Die Gruppe mit Arzneimittelverabreichung, der trans-Resveratrol verabreicht wurde, zeigte einen bemerkenswert reduzierten Prozentsatz an Lumenversperrung (%) im Vergleich mit der Gruppe, der nur Heparin verabreicht worden war (P < 0,05).
Der Prozentsatz an Lumenversperrung (%) wird mit der folgenden Gleichung berechnet:
Prozentsatz der Lumenversperrung: (%) = 100 × [(+)/2 =]/((+)/2]Innendurchmesser von Blutgefäß nahe Stenose (proximaler Bereich)
Innendurchmesser von Blutgefäß nahe Stenose (distaler Bereich)
Mindestinnendurchmesser von Blutgefäß bei Stenose
BEISPIEL 6
Biologische Bewertung: Verwendung beim Verhindern von Restenose beim Menschen
Das Verfahren von Tardif et al. (1997), New England J. Med. 337(6): 365–67, kann folgendermaßen durchgeführt werden.
Studiengestaltung und Studienpopulation:
Die Studie ist ein Zufalls-Doppelblindtest mit Placebokontrolle und mit vier Studiengruppen. Patienten mit ausgewählter Koronar-Angioplastie wurden in wenigstens 30 Tagen vor dem geplanten Verfahren bewertet. Vorausgehende Bewertung schließt die Aufnahme einer medizinischen Historie und physikalische Prüfung, Elektrokardiographie, Blutauszählung und Blutchemietests einschließlich Messung von Serumlipiden und Glucose sowie Leber-, Nieren- und Schilddrüsenfunktion ein. Patienten sind geeignet, wenn sie eingeteilt wurden, um einer Standard-Ballonangioplastie an wenigstens einer natürlichen Koronararterie unterzogen zu werden, und wenigstens eine Zielverletzung mit Stenose von 50% oder mehr des Lumendurchmessers, gemessen durch Abgriffe auf dem Angiogramm haben. Patienten werden ausgeschlossen, die nicht an der Vorbehandlungsbewertung teilnehmen können oder nicht in der Lage sind, für die Nachuntersuchung zurückzukehren, jene, die innerhalb der vorausgehenden 7 Tage einen Myokardinfarkt hatten, jene, die eine Angioplastie für eine andere Verletzung in den vorausgehenden 6 Monaten hatten oder die wegen einer Restenoseverletzung behandelt wurden, und Patienten, die einer Angioplastie einer Bypaßpfropfung oder einem natürlichen Gefäß mit Bypaß mit einer Patentpfropfung unterzogen wurden.
Zufälligkeit und Arzneimittelplan:
30 Tage vor der geplanten Angioplastie beginnend werden Patienten willkürlich bestimmt, für eine oder zwei Behandlungen frans-Resveratrol alleine oder Placebo, einzunehmen. 50 mg frans-Resveratrol oder Placebotabletten werden zweimal täglich verabreicht. Alle Patienten, bei denen Angioplastie erfolgreich ist und die nicht verfahrensbezogene Herzkomplikationen bekamen, erhielten weiterhin die ausgewählte Studienbehandlung, bis die nachfolgende Angiographie durchgeführt war.
Angioplastieverfahren und angiographische Methoden:
Alle Patienten bekamen Aspirin (325 mg täglich) während der gesamten Studienperiode. Ballon-Angioplastie wird nach Standardtechniken durchgeführt. Kontroll-Angiographie sowohl vor als auch nach der Angioplastie und bei den Folgeuntersuchungen ging die Verabreichung von Nitroglycerin (0,03 mg) intrakoronar voraus. Die Folge von Kontrastinjektionen mit dem genauen Eckigkeitsgrad wird für Angiographie aufgezeichnet, welche vor dem Verfahren, unmittelbar nach dem letzten Aufblasen des Ballons, 15 Minuten später und bei Folgeuntersuchungen durchgeführt wird. Elektrokardiogramme werden vor der Angioplastie, unmittelbar danach und täglich bis zur Entladung erhalten. Creatinkinase und Creatinkinase-MB-Fraktionen werden am Abend nach dem Verfahren und am folgenden Morgen gemessen.
Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn das Stenose-befallene Koronar-Arteriensegment nicht gedehnt werden konnte, wenn auf anfangs erfolgreiche Angioplastie ein abrupter Verschluß erfolgt, wenn auf dem Gebiet der erweiterten Arterie Q-Wellen-Infarkt auftritt, wenn die Angioplastie erfolglos ist, wenn Not-Gefäßwiederherstellung notwendig wird oder wenn die Ergebnisse der Angioplastie schlechter als optimal sind und ein Stent implantiert wurde.
Nachbehandlungsbewertung:
Patienten, die erfolgreicher Angioplastie unterzogen werden, werden mit der Studienmedikation, Aspirin und anderen Arzneimitteln, die als notwendig beurteilt werden, einen Monat lang versorgt. Patienten kehren nach einem Monat, drei Monaten und sechs Monaten für eine neue Arzneimittelzufuhr zurück. Zu dieser Zeit werden Pillenauszählungen und eine klinische Bewertung durchgeführt. Patienten werden bezüglich der Ischämie-Symptome und bezüglich jeglicher Symptome bewertet, ungeachtet dessen, ob sie in Bezug auf die Studienmedikation oder das Angioplastieverfahren auftraten. Die Befolgung wird weiterhin durch Messungen der Arzneimittelgehalte im Serum bei jeder Visite bewertet. Diese Konzentrationen werden nicht den Untersuchern während des Versuchs zugänglich gemacht, um die Blindprobe aufrechtzuerhalten. Ischämiewerte an der Basislinie werden wiederum bei der Abgabe und bei jeder Nachfolgevisite gemessen. Die einmonatigen und sechsmonatigen Visiten schließen Tretmühle-Übungstests ein. Patienten werden fünf bis sieben Monate nach der Angioplastie wieder für die Nachfolge-Koronarangiographie zugelassen. Jene, bei denen Arteriographie aus klinischen Gründen vor dem fünften Monat durchgeführt wird, kehren für weitere Angiographieprüfung nach fünf bis sieben Monaten zurück, wenn es keine definitive arteriographische Restenoseanzeichen in einem oder in mehreren erweiterten Segmenten gibt.
Diätbewertung und Diäteinmischung:
Jeder Patient hat vier vollständige Nahrungsaufnahmebewertungen. Der modifizierte Burke-Fragebogen (Baeuerle et al, (1996) Pathol. Biol. (Paris) 44: 29–35) wird an der Basislinie und ein Nahrungsmitteljournal bei anderen Visiten mit Fragen zur Bewertung der Aufnahme von Obst, Gemüse und Diätergänzungen verwendet. Die Nahrungszusammensetzung wird gemäß der Canadian Nutrient File bestimmt. Patienten erhalten spezielle Diätberatung bei jeder Visite. Alle Patienten bekommen eine Unterrichtung bezüglich der Diätstufe 1 der American Heart Association.
Messung von Arzneimittelgehalten:
Der Gehalt an trans-Resveratrol in Serum wird mit isokratischer Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Alle Proben werden bei –70°C eingefroren und doppelt analysiert.
Quantitative Koronar-Angiographie:
Die vier Koronar-Arteriogramme (erhalten vor dem Verfahren, unmittelbar nach dem Verfahren, 15 Minuten nach dem Verfahren und bei der schließlich erfolgenden Nachsorgevisite) werden zusammen durch erfahrene Techniker analysiert und durch einen Herzgefäßradiologen überwacht, der unter Verwendung des Koronar-Messungssystems (Medis, Nuenen, Niederlande) gegenüber den Behandlungen der Patienten blind gemacht wird. Messungen werden in einem einzigen Plan durchgeführt, der die stärkste Stenose zeigt. Der Plan, der das Arteriensegment mit guter Opakheit so nahe senkrecht zu dem Röntgenstrahl wie möglich zeigt, wird für die Analyse ausgewählt. Wann immer es möglich ist, wird der gleiche Plan in allen vier Arteriogrammen verwendet, um genaueren Vergleich zu ermöglichen.
Definitionen und Endpunkte:
Restenose wird bei beiden Patientenzahlen und Anzahlen erweiterter Koronar-Arteriensegmente bewertet. Alle Messungen werden durch quantitative Angiographiemethoden gemacht. Nur Patienten, bei denen wenigstens eine Verletzung erfolgreich erweitert wurde, werden in die Restenoseanalyse einbezogen. Erfolgreiche Erweiterung ist als Restenose von weniger als 50% des Lumendurchmessers (gemessen 15 Minuten nach dem Verfahren) mit einer Verbesserung von wenigstens 15% im Lumendurchmesser im Vergleich mit der Messung vor dem Verfahren. Das 15 Minuten nach der Angioplastie erhaltene Angiogramm wird in der Analyse verwendet, um die Wirkungen von frühem elastischem Rückprall wenigstens teilweise bei der Restenosebewertung auszuschließen.
Der primäre Endpunkt in Bezug auf die Wirksamkeit ist der Restenoseumfang, definiert als die Reduzierung des Lumen-Mindestdurchmessers aus dem Angiogramm, das man 15 Minuten nach Angioplastie erhält, im Vergleich mit jenem, das man bei der Nachfolgeuntersuchung bekommt. Bei Patienten, die einer Angioplastie an mehr als einer Verletzung unterliegen, werden die Mittelwerte des Lumendurchmessers für alle erfolgreich erweiterten Stellen 15 Minuten nach der Angioplastie und bei der Nachfolgeuntersuchung der Datenverarbeitung zugeführt. Restenose wird auch als eine zwiespältige Ausgangsvariable definiert und als die Veränderung im Prozentsatz der Stenose analysiert. Ein Patient wird als Stenose-befallen definiert, wenn wenigstens ein erweitertes Segment Stenose mit 50% oder mehr des Lumendurchmessers bei der Nachfolgeuntersuchung mit einer Steigerung von 15% oder mehr im Stenosegrad gegenüber jenem Wert hat, der auf dem Angiogramm 15 Minuten nach der Angioplastie gemessen wurde. Nur erfolgreich erweiterte Segmente wurden bei der Bewertung des Anteils der Segmente mit Restenose in Betracht gezogen. Größere sekundäre klinische Endpunkte waren Tod, Myokardialinfarkt, Koronar-Bypaßchirurgie und wiederholte Angioplastie.
Statistische Analyse:
Für die Patienten, die den Versuch ohne Protokollverletzungen abschließen (die Kriterien schließen mehr als 80% der bestimmten Studienmedikationen ein), wird der primäre Endpunkt in Bezug auf die Wirksamkeit- das Restenoseausmaß- mit einer Zwei-Wege-Analyse der gemeinsamen Veränderung mit Kontrolle des Lumendurchmessers 15 Minuten nach der Angioplastie sowie für die Verteilung von Zielgefäßen bewertet. Bei der Behandlungsabsichtsanalyse, die alle willkürlich herangezogenen Patienten mit erfolgreicher Angioplastie einschließt, wird das zwiespältige Ergebnis (Restenose oder nicht Restenose) ähnlich durch mehrfache logistische Regression analysiert. Alle Patienten, die sich früh zurückziehen, werden als Restenose habend für die Behandlungsabsichtsanalyse angesehen. Patienten, die den Versuch mit Protokollverletzungen abschließen, werden als Restenose habend oder nicht Restenose-abhängig auf den Messungen angesehen, die man bei der Endangiographie enthält.
Der Anteil erweiterter Segmente mit Restenose wird mit der generalisierten Schätzungsgleichungstechnik analysiert, die mögliche gegenseitige Abhängigkeit unter mehreren Segmenten bei den gleichen Patienten in Rechnung stellt. Alle sekundären Endpunkte werden auf eine Weise ähnlich jener analysiert, die für die Endpunkte der primären Wirksamkeit verwendet wird. Je nach dem Ausgang wird gemeinsame Abwandlungsanalyse oder multiple Logistikregression verwendet. Die Anteile der Patienten, die nachteilige Wirkungen der Behandlung berichten, werden mit Verwendung von Chi-Quadrattests verglichen. Eine statistische Zwischenanalyse auf der Basis der Näherung mit konstanter Grenze nach Pocock wird nach den ersten 200 Patienten mit vollständiger Nachfolgeuntersuchung geplant.
Wie in der Studie von Tardif et al., die sich mit der Wirksamkeit von Probucol bei der Verhinderung von Restenose befaßt, wird erwartet, daß das obige Bewertungsverfahren eine signifikante Verminderung der Restenose bei Patienten, die mit trans-Resveratrol behandelt wurden, im Vergleich mit jenen Patienten, die nur Placebo erhielten, zeigen wird.

Claims

Verwendung eines Wirkstoffes, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Resveratrol und pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern, Amiden, Vorarzneimitteln und Analogen hiervon besteht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von Restenose in einem Patienten nach koronarem Eingriff.
Verwendung nach Anspruch 1, bei dem der Wirkstoff cis-Resveratrol oder ein pharmakologisch verträgliches Salz, ein solcher Ester, ein solches Amid, ein solches Vorarzneimittel oder Analoges hiervon ist.
Verwendung nach Anspruch 2, bei der der Wirkstoff cis-Resveratrol ist.
Verwendung nach Anspruch 2, bei der der Wirkstoff ein Konjugat von cis-Resveratrol und eines Mono- oder Disaccharids ist.
Verwendung nach Anspruch 4, bei der der Wirkstoff cis-Resveratrolglucosid ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Wirkstoff frans-Resveratrol oder ein pharmakologisch verträgliches Salz, ein solcher Ester, ein solches Amid, ein solches Vorarzneimittel oder Analoges hiervon ist.
Verwendung nach Anspruch 6, bei der der Wirkstoff frans-Resveratrol ist.
Verwendung nach Anspruch 6, bei der der Wirkstoff ein Konjugat von frans-Resveratrol und eines Mono- oder Disaccharids ist.
Verwendung nach Anspruch 8, bei der der Wirkstoff frans-Resveratrolglucosid ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Wirkstoff ein Gemisch von cis-Resveratrol und frans-Resveratrol umfaßt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der das Arzneimittel in einer für orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der das Arzneimittel in einer für parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der der koronare Eingriff Koronararterien-Bypasschirurgie, Endarteriektomie, Herztransplantation, Herzballonangioplastie, Arteriektomie, Laserablation oder endovaskuläre Stenteinpflanzung umfaßt.