CN101980738A - 圆周气雾设备 - Google Patents

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Abstract

本申请公开用于将治疗化合物传送到动物或人的嗅觉上皮的设备和方法。该设备具有一个或多个用于提供圆周和轴向速度到排放流体的通道，和排放气雾喷雾的出口，使所述气雾喷雾在进入使用者鼻腔时具有圆周和轴向速度。该设备设计用于移置上鼻腔中的空气以特别地将治疗剂沉积在嗅觉上皮上，而使使用者经受的压力和不舒适性最小化。

Description

圆周气雾设备
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.119(e)要求2008年2月7日提交的美国临时专利申请第61/027002号的优先权。
政府许可权陈述
本发明在National Institutes of Health(NIH)的AI052663授予下得到美国政府资助。美国政府具有本发明中的一些权利。
背景技术
已经表明，沉积治疗药物到嗅觉上皮上导致快速和直接地摄取到脑中。该直接的鼻子到脑的传送路径绕过了血液-脑的屏障，该血液-脑的屏障阻止大部分药物或药物备选物以任何显著的浓度到达脑。许多研究，包括本发明人的那些研究，已经表明，沉积药物在嗅觉上皮上，同时最小化药物在呼吸上皮上的药物吸收，这对于最大化绕过血液-脑屏障并到达脑的药物部分是很关键的。
当前没有合适的鼻传送设备能充分地针对鼻腔的嗅觉区域而避开肺和鼻腔的呼吸区域。该嗅觉区域是在鼻腔顶部处的狭窄空间，约占鼻腔总表面积的10％。此外，当受治疗者通过鼻子吸气时，吸入的空气主要沿着鼻腔的下部进入气管和肺，这样，使得嗅觉区域中的空气大部分不受干扰并滞留在嗅觉区域中(并且因此导致小部分的嗅觉药物暴露因此药物沿着呼吸路径被带走)。
本发明通过提供加压嗅觉药物传送设备和用于传送药物化合物到嗅觉上皮的方法，旨在克服上述与解剖学上的障碍相关的缺点。
发明内容
本申请公开了用于生成具有带圆周速度的狭窄的喷雾缕的气雾鼻喷雾的加压嗅觉药物传送设备。这里公开的设备设计用于移置残余空气容量以将治疗化合物传送到鼻腔的嗅觉上皮。一方面，该加压嗅觉药物传送设备包括：容器，该容器具有加压流体和治疗化合物的混合物；传送设备，该传送设备限定出纵向轴线并连接到该容器，且具有：在鼻近端处的离开开口，连接到容器的出口并延伸到离开开口的圆柱状通道，和多个排出出口，所述排出出口径向地设置在纵向轴线周围，其中每个排出出口定向为用于在轴向和圆周方向上排放加压流体混合物。该设备还包括定量设备，该定量设备用于选择性地排出加压流体使其通过出口，使得出口产生多个含有治疗化合物的气雾喷雾排放，所述排放聚合为具有圆周螺旋速度的单个喷雾缕。
第二方面，加压嗅觉药物传送设备包括：容器，该容器含有加压流体和治疗化合物的混合物；与容器连通的传送设备，该传送设备具有多个纵向螺旋形通道，每个螺旋形通道包括入口和设置在设备的鼻最近端处的出口；和定量设备，该定量设备用于选择性地排出加压流体混合物使其通过螺旋形通道。出口构建用于排放包括加压流体混合物的多个气雾喷雾喷射，当喷雾离开设备时，所述多个气雾喷雾喷射聚合为具有圆周螺旋速度的单个喷雾缕。
本申请还公开了用于将治疗化合物沉积在人或动物受治疗者的鼻腔中的嗅觉上皮上的方法，该方法包括将包括来自加压嗅觉药物传送设备的治疗化合物的加压流体施加到鼻腔中，其中该设备排放包含治疗化合物的加压气雾喷雾，该加压气雾喷雾在离开该设备之后具有圆周速度。
本发明内容提供用于以简单的形式引入对概念的选择，这些概念将在下面的具体实施方式部分进一步描述。本发明内容不旨在确定要求保护的主题的关键特征，也不旨在用作辅助确定要求保护的主题的范围。
附图说明
本发明的上述方面和许多伴随的优点将通过参考下面结合附图的详细说明而更加显而易见和能得到更好的理解，其中：
图1是根据本发明的一个实施方式构建的加压嗅觉药物传送设备的示意图；
图2A是图1的鼻传送设备的部分横截面图；
图2B是图1的鼻传送设备在操作中的部分横截面图；
图3是根据本发明的第二实施方式的加压嗅觉药物传送设备的部分横截面视图；
图4是根据本发明的第三实施方式的加压嗅觉药物传送设备的部分横截面视图；
图5是根据本发明的第四实施方式的加压嗅觉药物传送设备的部分横截面视图；
图6A是图5的喷嘴的轴向视图；
图6B是图5的喷嘴的上部的等距视图；
图6C是图5的喷嘴的下部的等距视图；
图7是根据本发明的第五实施方式的加压嗅觉药物传送设备的部分横截面视图；
图8A是根据本发明的第六实施方式的加压嗅觉药物传送设备的局部剖视图；
图8B是图8A所示的设备的实施方式的俯视透视图；
图8C是图8B所示的设备的实施方式的分解图；
图8D是图8A所示的设备的实施方式的仰视透视图；
图8E是图8D所示的设备的实施方式的分解图；
图9是如在例1中所述的、表示通过本发明的设备产生的颗粒尺寸的图表；
图10是表示采用根据本发明的一个实施方式的设备施加的蓝色染料穿透到老鼠鼻腔中的图表，其中染料在不同空气压力下从设备中施加，每个水平条代表4-6只老鼠的平均值，而误差条表示标准差，如同在例1中所述；
图11是一系列照片，左侧表示通过本发明的设备产生的喷雾样式，右侧表示设备没有为喷雾样式提供圆周速度，如例1所述；
图12A表示来自流动模拟的喷雾的单纯的空气流样式和速度，该模拟采用了在流动模拟中无圆周速度的出口，表明差的锥体穿透性，如例2所述；
图12B表示来自流动模拟的喷雾的圆周流动样式和速度，该模拟采用了具有带圆周运动的单个出口的喷嘴，表明了差的锥体穿透性，如例2中所述；
图12C表示来自流动模拟的喷雾的旋转流动样式和速度，该模拟采用了如图6所示的本发明的设备的实施方式，表明了因为具有圆周和轴向速度的狭窄的喷雾而改进的锥体穿透性，如例2中所述；和
图12D示出了来自图12C所示的喷雾样式的流动股。
具体实施方式
本申请公开了一种加压的嗅觉药物传送(PODD)设备，其产生气雾的鼻喷雾，该喷雾具有带圆周速度的狭窄的喷雾缕。这里公开的设备设计用于在低压下移置残余的嗅觉空气容量以提高效率和一致性，因此药物化合物传送到嗅觉的上皮，进而提高病人的容忍性。
根据本发明的一个实施方式的加压嗅觉药物传送设备(PODD)10优选地在图1中可以看到。该设备10包括适于存储加压流体的加压罐20，该加压流体例如为压缩气体或推进物。该压缩气体可以是压缩空气、氮气或任何其他合适的无毒气体。该推进物可以是加压流体，例如含氯氟烃(CFC)或氢化氟代烷(HFA)。该加压罐20通过管子22流体地连接到气动电磁阀(solenoid)30。该气动电磁阀30通过管子32流体地连接到空气腔42。该空气腔42经由内部室连接到具有撒药器50的鼻传送设备40，该撒药器50具有适于将气雾喷雾排放到动物受治疗者的鼻腔中的孔口。如在这里使用的，术语气雾指精细固体或液体颗粒在气体中的悬浮物，例如烟雾。
参见图2A，现在将详细描述鼻传送设备40。在一个实施方式中，该鼻传送设备40包括大致细长的管状外壳142，该外壳142具有外部和内部以及在一端处(鼻近端)的第一开口或孔口144，该孔口144绕着外壳的纵向轴线径向地对齐，该外壳142在另一端(鼻远端)闭合。该外壳优选是圆柱状的；然而可以采用任何管状的形状。该外壳还包括在近端处的、邻近和围绕孔口144的锥形的撒药器50。该外壳142围绕大致管状的、圆柱状的流体存储器150，该流体存储器150沿着外壳的纵向轴线的一部分延伸。该流体存储器具有设置在外壳第一孔口144附近的近端第二孔口154，该第二孔口154具有比第一孔口144小的直径，并绕着外壳142的纵向轴线大致径向地对齐。该近端邻近和围绕第二孔口154而锥形地成形。流体存储器150的近端部151具有比外壳142的直径小的直径，从而形成从存储器远端部152延伸到孔口154的通道153。流体存储器150的远端部152具有更宽的直径，使得流体存储器的外表面158接触外壳142的内表面146，生成密封以防止加压气体在远端方向上流动。该流体存储器150还包括细长的针156，其纵向轴线沿着外壳142的纵向轴线行进，并可移动地设置在流体存储器150的内近端部中。针156的近端或顶端157构建用于密封流体存储器的第二孔口154。该流体存储器150优选设置有通气孔(未示出)以防止真空，该真空将增加从第二孔口154移除流体所需的压力。
外壳142还包括通过在外壳的内表面146和流体存储器的外表面158之间的空间限定出的旋转腔160。该外壳还包括压缩气体入口148，其与旋转腔160连通并流体地连接到气动电磁阀30上。该旋转腔还包括缠绕线162，其缠绕在流体腔的外面158的周围，该缠绕线162具有螺旋形或螺丝状的形状，并从气体入口148延伸到靠近孔口154。
现在参见图1和2B，现在将描述上述PODD设备10的实施方式用于将药物化合物传送到嗅觉上皮的方式。当使用者决定排放加压鼻喷雾时，气动电磁阀30被可编程定时器致动以从罐20中释放加压气体一段预定的时间。从罐20中释放的加压气体行进通过管子22、32到达空气腔42，并通过空气腔42进入外壳142的气体入口148中，进而进入鼻传送设备40的旋转腔160中。进入旋转腔160的该加压气体遇到缠绕线162，引起加压气体166在流体存储器的外表面158的周围以螺旋形或螺丝状的路径流动，使得气体获得具有圆周向量分量和轴向向量分量的圆周螺旋速度或涡旋速度。术语圆周速度还包括切向速度、螺旋速度、涡旋速度等类似术语。
现在参见图2B，当电磁阀30致动时，设置在流体存储器150里面的细长的针156从孔口154收回，进而为在流体存储器150内的流体提供逸出用的狭窄开口168。当加压气体166离开孔口144时，其产生局部真空，迫使流体通过孔口154流出存储器150。该流体由于间隙168的狭窄而气雾化。气雾化的喷雾170作为喷雾缕从鼻传送设备40排出，当喷雾缕进入鼻腔时，喷雾缕具有圆周速度和轴向速度。该圆周速度具有这样的优点，气雾喷雾穿透上鼻腔，允许气雾化的药物化合物直接沉积在嗅觉上皮上。
该鼻传送设备可以用于在嗅觉上皮上沉积多种类型的治疗化合物和成分，包括神经学的、止痛的、抗病毒的和癌症治疗化合物。可以被传送的化合物包括但是不限于：包括小分子重量的合成有机药物的化合物、缩氨酸和蛋白质治疗化合物、抗体和抗体片段、适体(aptamer)化合物、DNA和RNA化合物。所述化合物可以作为部分成分或配方传送，以助于嗅觉上皮的稳定或穿透。成分还可以包括稳定剂、防腐剂或者与治疗化合物混合的添加剂。
参见图3，下面将描述加压嗅觉药物传送设备200的第一替代实施方式。该设备200包括管状外壳210，其具有中心纵向轴线、外表面212、内表面214和在其近端218处的第一孔口216。外壳210的近端218优选是锥形的，以便于将加压的鼻喷雾排放到鼻腔中。
该设备200还包括圆柱状的流体存储器230，其绕着纵向轴线径向地设置并由外壳210包围。该流体存储器230具有外表面232和内表面234以及设置在位于外壳的第一孔口216附近的近端处的第二孔口236，该第二孔口236具有比第一孔口216小的直径，并绕着外壳210的纵向轴线大致径向地对齐。该流体存储器230具有比外壳210的直径要小的直径。流体存储器230的近端邻近和围绕第二孔口236锥形地成形。该流体存储器230优选设置有通气孔(未示出)以防止真空，该真空将增加从第二孔口236移除流体所需的压力。
外壳210的远端包括一个或多个喷嘴220，其流体地连接到压缩流体容器222上。该压缩流体可以是压缩空气、压缩氮气或者压缩的推进物，例如CFC或HFA，或者任何其他现有技术中已知的合适的推进物。该压缩流体容器优选具有定量设备(未示出)以在致动时传送预定量的流体、气体或推进物。在一些实施方式中，压缩流体容器是MDI。喷嘴220的近端具有开口224，其开口到旋转腔240中，该旋转腔240通过在流体存储器230的外表面232和外壳210的内表面214之间的空间限定出。喷嘴220构建成使得开口224在圆周方向上和轴向方向上排出压缩流体，从而对加压流体建立圆周速度。
继续参见图3，现在将描述上述的PODD设备200的实施方式用于传送药物化合物到嗅觉上皮的方式。使用者致动加压气体容器222以将预定量的加压气体250释放到旋转腔240中。该加压气体获得具有轴向分量和圆周分量的圆周速度并离开第一孔口216。当加压气体250离开第一孔口216时，其产生局部真空，该真空迫使流体通过第二孔口236从存储器230流出。该流体由于间隙242的狭窄而气雾化，该间隙242通过第一孔口216的内表面214和流体存储器230的外表面232而限定出。气雾化的喷雾从鼻喷雾设备200中排出，在气雾喷雾260进入鼻腔时具有圆周速度。
现在参见图4，下面将描述加压药物传送设备300的第二替代实施方式。该设备300包括大致管状圆柱外壳310，其具有中心纵向轴线、具有外表面312和内表面314的外壁311，和在鼻近端318处的第一孔口316。外壳310的近端318优选是锥形的，以提高使用者的舒适性和便于将鼻喷雾排放到鼻腔中。
该外壳310还包括内壁320，该内壁限定出在两端开口的、轴向对齐的内圆柱322，并在孔口316处连接到外壳310的近端318，还具有设置在外壳的远端壁的内表面315附近的远端开口端324，从而在远端开口端324和壁的内表面315之间限定出用于接收流体的充足的间隙。内圆柱322具有比外壁311的直径小的直径，从而在圆柱322的外表面326和外壳310的外壁311的内表面314之间限定出空间，该空间用作适于存储液体药物成分的流体存储器330。
仍然参见图4，该设备300还包括第二内圆柱340，其具有外表面341和内表面343，其中第二内圆柱340的纵向轴线与外壳310的纵向轴线轴向地对齐。第二内圆柱340从在鼻近端处的第二孔口342延伸到在外壳310的远端处的开口344，该开口344流体地连通到加压流体容器346。第二内圆柱340的直径小于第一内圆柱322的直径，从而限定出管状的通道350，该通道350从第一内圆柱322的远端开口端324延伸到第一孔口316。定量设备348一端流体地连通到加压流体容器346上，另一端连通到在第二内圆柱340的远端中的开口344。圆柱340的内表面343限定出通道354，该通道354用作旋转腔，该通道354一端连接到定量设备348，另一端连接到第二孔口342。多个排放通气孔530设置在定量设备348和通道354的内部之间，所述排放通气孔530与定量设备348流体连通。所述多个排放通气孔530，其在图5和6中能够更好地看到，构建用于排放具有圆周轴向速度的加压鼻喷雾。在替代的实施方式中，该加压流体容器346可以用定剂量吸入器(MDI)替代。
继续参见图4，现在将描述上述的PODD设备300的实施方式用于传送药物化合物到嗅觉上皮的方式。使用者致动加压流体容器346和定量设备348以将预定量的加压流体360释放到第二内圆柱340中。在图4所示的实施方式中，该加压流体是压缩气体。该压缩气体360经过定量设备348和多个排放通气孔530以获得圆周轴向速度，进入旋转腔354，并离开第二孔口342。当加压流体360离开第二孔口342时，其产生局部真空，该真空迫使流体上行到管状通道350中。该流体由于间隙352的狭窄而气雾化，该间隙352通过第一内圆柱322的内表面328和第二内圆柱340的外表面341而限定出。气雾化的喷雾作为气雾喷雾缕370从第一孔口316排出，当气雾喷雾370进入鼻腔时具有圆周速度。流体存储器330优选设置有通气孔(未示出)以防止真空，该真空将增加将流体从第二孔口342中移除所需的压力。
现在参见图5，下面将描述加压药物传送设备500的第四替代的实施方式。设备500包括具有纵向轴线。带出口516的圆柱状的管状外壳510，该出口516位于外壳510的近端518处，其中该外壳510的近端518优选是锥形的，用作鼻子锥体以提高使用者的舒适性。该外壳510还包括位于远端附近的凸缘512，以帮助使用者操作设备。外壳510的远端519连接到包括定量设备524的加压流体容器522的近端元件520上。该定量设备524在致动时传送预定量的流体、气体或推进物。可选地，加压流体容器522是MDI。该定量设备还可以传送预定剂量的治疗化合物，该治疗化合物作为与加压流体的混合物而提供。该设备500还包括多个气雾排放通气孔530，所述多个气雾排放通气孔构建用于排放具有圆周速度的加压鼻喷雾。
现在参见图6A-C，下面将详细描述气雾排放通气孔530。每个通气孔530具有细长的矩形或卵形的横截面和狭缝状或狭槽状的近端开口532，所述近端开口532通过通道连通到远端开口534。所述通气孔530大致径向地定向，其中每个通气孔530的近端-远端轴线的角度倾斜于设备500的纵向轴线，从而从通气孔排放的气雾具有圆周分量和轴向分量。如图6C所示，每个通气孔的远端开口534流体地连通到加压气体容器522的近端元件520。需要理解的是，每个通气孔可以这样构建，使得通气孔结构在由加压气体容器522的近端520产生的表面上方延伸，或者可选地，通气孔可以包括在加压气体容器522的近端520中的开口，或者任何其他合适的构造。
现在参见图5和6A-C，现在将描述上述的PODD设备500的实施方式用于传送药物化合物到嗅觉上皮的方式。使用者致动加压气体容器522以将预定量的加压气体释放通过定量设备524到每个通气孔530的远端开口534中。加压气体作为气雾550从每个通气孔的近端开口532出来，而气雾550具有轴向速度和径向速度(为了简单起见，只示出了一个排放的气雾550)。从每个通气孔出来的排放的气雾550聚合为具有圆周速度的单个的加压鼻喷雾样式560，然后通过出口516离开设备。外壳510的近端518用作鼻子锥体以帮助使用者将该设备与鼻孔对齐，以将具有圆周速度的加压鼻喷雾传送到鼻腔中。然而，需要理解的是，不需要外壳510来产生喷雾的圆周速度，图5示例的外壳为了使用者的方便而提供。而且，如在例2中所述，由类似于在图6中所述的实施方式的多个通气孔或出口产生的喷雾样式的流动模拟产生具有圆周速度和轴向速度的狭窄的喷雾缕。因此，具有多个如在本发明代表性的实施方式中所述的、例如在图6中所示的出口的设备在设备的近端处无需旋转腔或其他类型的腔以产生具有圆周速度的喷雾缕。
由多个通气孔产生的圆周速度具有附加的优点，即对比于没有圆周速度所产生的喷雾缕，该喷雾缕能够穿透鼻腔的上部区域，而比由具有带涡流的单个气雾源的设备产生的宽的喷雾缕要更狭窄，这进一步有助于喷雾穿透上部鼻腔并接触嗅觉上皮。
现在参见图7，下面将描述加压药物传送设备600的第五可选的实施方式。图7示例的实施方式具有上面对图5所述的许多特征，包括外壳610，该外壳610具有被用作鼻子锥体的锥形近端618包围的出口616。然而，代替多个排放通气孔530的是，该设备600包括多个流体地连接到包括定量设备624的加压流体容器622的排放喷嘴630。可选地，该加压流体容器622可以用MDI代替。每个喷嘴630构建用于在轴向和圆周方向上排放气雾喷雾，使得每个单独的气雾喷雾聚合为具有圆周速度的单个的加压喷雾样式660。该外壳610还包括位于远端附近的凸缘612，以助于使用者对设备的操作。如上所述，需要理解的是，不需要外壳610来产生喷雾的圆周速度。
在图5-7所示的实施方式中，加压流体容器优选含有压缩流体和治疗化合物的混合物。该压缩的流体可以是现有技术中已知的任何无毒的推进物，例如压缩空气或者加压的推进物，例如含氯氟烃(CFC)或氢化氟代烷(HFA)。
现在参见图8A-E，下面将描述用于加压药物传送设备的传送设备或喷嘴700。该喷嘴700形成为圆柱状，限定出纵向轴线，具有鼻近端和鼻远端、内圆柱部710、外圆柱部720和多个出口孔口730。所述多个出口730绕着喷嘴的纵向轴线径向设置。在一个实施方式中，所述多个出口730绕着喷嘴的纵向轴线对称地径向设置。在一个实施方式中，所述多个出口730设置在位于喷嘴的鼻近端处的一表面上。在一个实施方式中，提供至少三个出口孔口730。在图8A-E示例的实施方式中提供了六个出口孔口730。
还是参考图8A-E示例的实施方式，内圆柱710具有设置在鼻近端处的圆锥形的延伸部712，以帮助使用者将加压鼻喷雾引导到鼻腔中。然而可以理解的是，该圆锥形的延伸部712对于喷嘴的操作是可选的，不是必要的。而且，在一些实施方式中，喷嘴的鼻近端可以由鼻子锥体(未示出)进行保护，以提高使用者的舒适性。
进一步参见图8A-E，每个出口孔口730通过具有螺丝形的、螺旋状或盘旋状的轴向通道750而连接到入口孔口740。每个通道是通过螺旋状的轴向元件760的横向表面762、内圆柱部710的外表面714和外圆柱部720的内表面722限定出的封闭的容积或空间，该轴向元件760沿着喷嘴的纵向轴线延伸并绕着该纵向轴线旋转。
喷嘴700可通过在内圆柱部710的外表面714中加工螺纹或凹槽，以在其上生成螺旋状的轴向元件760而构建。可选地，喷嘴700可以通过在外圆柱部720的内表面722中加工螺纹或凹槽，以在其上生成螺旋状的轴向元件760而构建。需要理解的是，喷嘴不受到生产或制造该喷嘴的方法的限制。
在优选的实施方式中，通道的横截面积从远端到近端下降，从而出口730小于入口740，进而为进入通道的加压流体提供加速。需要理解的是，通道可以是圆形、方形、矩形、卵形或任何其他合适的横截面形状。出口730构建为使得从出口排出的加压流体具有轴向速度和圆周速度。出口730还构建为当加压流体离开出口730时，气雾化加压流体为气雾喷雾。而且，在一些实施方式中，出口730这样构建，使得从出口排出的气雾喷雾以朝着喷嘴纵向轴线的倾斜角度进一步径向向内地导向。
再次参见图8A-E，现在将描述上述的喷嘴700的实施方式用于传送药物化合物到人或动物受治疗者的嗅觉上皮的方式。在一个实施方式中，喷嘴700将附接到加压流体容器(未示出)上，该容器中含有加压流体和治疗化合物或药物成分的混合物。在其它实施方式中，加压流体容器包括定量设备，当致动时，其提供包括预定剂量的治疗化合物的预定量的加压流体。在优选实施方式中，加压流体容器是定剂量的吸入器。加压流体可以是压缩气体，例如压缩空气，或者现有技术中已知的推进物。在操作时，从加压流体容器排出的加压流体进入多个入口740，行进通过轴向通道750并从出口730离开。加压流体在离开出口730时气雾化为气雾喷雾排放。在离开出口730之后，每个单独的气雾喷雾排放聚合为具有圆周速度的单个的喷雾样式。在优选的实施方式中，喷嘴的鼻近端局部地插入到人或动物受治疗者的鼻腔中，当离开设备并进入鼻腔时，单个的喷雾缕维持圆周速度。可以理解的是，这里公开的喷嘴700具有这样的优点，不需要旋转腔或其他类型的腔来引起气雾喷雾缕的圆周轴向速度；该圆周流动仅仅通过轴向通道750和出口730的构造而引起。
通过多个出口730产生的圆周速度具有附加的优点，即对比于没有圆周速度所产生的喷雾缕，该喷雾缕能够穿透鼻腔的上部区域，而比由具有带涡流的单个气雾源的设备产生的宽的喷雾缕要更狭窄。该狭窄的喷雾缕，结合喷嘴700提供的圆周速度，允许气雾化的喷雾穿透上部鼻腔并将治疗化合物沉积在嗅觉上皮上。测量喷雾缕的直径的代表性的方法在例1中描述。
在一些实施方式中，本发明的设备排出许多颗粒，所述颗粒具有的平均直径处于选自组成如下的组的范围：大约1微米到大约100微米、大约5微米到大约50微米、大约5微米到大约30微米、大约5微米到大约25微米、大约5微米到大约20微米、大约5微米到大约15微米、和大约10微米到大约15微米。在一些实施方式中，通过设备产生的至少70％、至少80％、至少90％和至少95％的颗粒具有在大约5微米到25微米之间的直径。在一个实施方式中，通过设备排放的绝大多数颗粒在大约5微米到20微米的范围中。用于产生需要的颗粒尺寸的气雾排放出口的直径典型地在0.1到0.5mm的范围中。
本发明还提供用于将治疗化合物沉积在位于人或动物受治疗者的鼻腔中的嗅觉上皮上的方法。在一个实施方式中，该方法包括将来自加压鼻喷雾设备的治疗化合物施加到鼻腔中，其中该加压鼻喷雾设备包括气雾出口，其排出含有治疗化合物的加压喷雾，该加压喷雾在离开出口和进入鼻腔时具有圆周速度。
在另一个实施方式中，该方法包括将包括来自加压嗅觉药物传送设备的治疗化合物的加压流体施加到鼻腔中，其中该设备包括多个出口，其排出多个含有治疗化合物的加压气雾喷雾，在离开设备之后，所述多个加压气雾喷雾聚合为具有圆周速度的单个的喷雾缕。在一个实施方式中，设备的每个出口位于设备的鼻最近端，并将具有圆周速度的气雾喷雾直接排放到鼻腔中。
在一些实施方式中，该方法将多个颗粒施加到鼻腔上，所述多个颗粒具有选自以下组的平均直径，该组组成如下：大约1微米到大约100微米、大约5微米到大约50微米、大约5微米到大约30微米、大约5微米到大约25微米、大约5微米到大约20微米、大约5微米到大约15微米、和大约10微米到大约15微米。在其他实施方式中，通过该方法施加的至少70％、至少80％、至少90％和至少95％的颗粒具有在大约5微米到25微米之间的直径。在一个实施方式中，通过该方法施加的大多数颗粒在大约5微米到20微米的范围中。
在一个实施方式中，用于该方法的设备包括定剂量设备，当该定剂量设备致动时，该定剂量设备释放含有预定剂量的治疗化合物的预定量的加压流体。在本实施方式中，该方法传送大约40％的预定量的加压流体进入鼻腔，作为气雾喷射到嗅觉上皮上。在其他实施方式中，该方法传送至少40％的预定剂量的治疗化合物到嗅觉上皮。在一个实施方式中，该方法致使脑中具有比血液中更高的治疗化合物浓度。
在一些实施方式中，该方法的治疗化合物提供为含有现有技术中已知的稳定剂、防腐剂或添加剂的成分或配方的一部分。而且，在一些实施方式中，治疗化合物可以与胶体、毫颗粒、脂质体、胶束或其他类型的悬浮物配制。
尽管不希望受到理论的限制，但通过移置在上鼻腔中的停留的或剩余的空气容量，上面的实施方式中所述的设备和方法能够改进气雾喷雾在上鼻腔中的穿透。这允许更大部分的治疗化合物直接沉积在嗅觉上皮上，而同时减少沉积在呼吸上皮、食道、胃和肺上的治疗化合物的量。本发明所述的设备的进一步的优点在于，对比于传送没有相应的离心速度分量的狭窄的喷雾缕的设备，本发明设备减少了传送药物到嗅觉上皮所需的背压。
例1
本例描述图1和2示例的设备的不同功能参数。
通过从1到6磅每平方英寸改变驱动压力和改变孔口154的直径而测试喷雾速率。所述喷雾速率是可重复的并对于人类应用在需要的范围内，即小于50微升每秒。
图9表示当水以2cm的距离和4psi从设备喷射到粘性油中时的颗粒尺寸分布，获得的小滴直径采用具有尺寸分析软件的显微镜测量得到。总共进行了199次测量。该分布表示设备产生具有从5到大于50微米的直径的颗粒，大多数颗粒的直径在5到20微米之间，平均直径为11.2微米。因此通过这种雾化的方法获得的尺寸分布对于鼻喷雾应用是理想的。
图10表示对比于滴鼻剂的穿透，采用图1和2中示例的设备使气雾化的蓝染料在老鼠鼻腔中的穿透。老鼠最大具有大约2.5cm的鼻腔距离。增加设备的空气压力增加了在鼻腔中的穿透和嗅觉上皮的覆盖。滴鼻剂导致在嗅觉上皮上没有沉积，而来自PODD的3psi的喷雾导致大约15％沉积在嗅觉上皮上，来自PODD的4psi的喷雾导致大约40％沉积在嗅觉上皮上。图10中的结果显示，在3-5psi之间获得鼻腔中最大的穿透以生成最佳结果。更高的压力没有进行测试，但是可以导致在鼻腔中更深的穿透。
图11表示通过该设备产生的喷雾样式，其采用了在离一张纸不同距离处从该设备喷射出的蓝染料标记。图11左手边表示，随着大部分染料的角度跟随到喷嘴的距离的改变而径向地变换的圆周流动。图11右手边表示喷雾喷嘴产生的对称样式，其中该喷雾喷嘴没有向气雾喷雾传递圆周速度。
表1表示采用滴鼻剂(其用标准鼻喷雾近似鼻腔分布)或者图1和2所示的PODD设备传送抗病毒药奈非那韦(nelfinavir)到老鼠不同的脑区域。传送后30分钟，PODD设备传送42.7％的鼻喷雾中的药物剂量到嗅觉上皮，对比于滴鼻剂传送的4.7％的剂量。当采用PODD设备传送时，在多个脑区域中的药物浓度较高，而在血液中的药物浓度较低。
表1：在经由滴鼻剂或采用本发明的加压嗅觉药物传送设备传送之后30分钟，老鼠中的奈非那韦的分布。
本例中呈现的结果表明本申请中公开的设备和方法在传送治疗化合物到嗅觉上皮和脑区域是有用的，出现在具有圆周速度的鼻喷雾中的大部分剂量沉积在了嗅觉上皮上。该结果还表明该设备传送更多部分的药物到嗅觉上皮，这导致脑中具有更高的药物浓度，而系统循环中具有更低的药物浓度。
例2
本例表明对比于具有带和不带圆周流动的单个出口的设备，采用包括多个出口的设备时，模拟鼻锥的改进的穿透性。
方法：
流动模拟采用版本为3.06.006的Star-CCM+计算流体动力学仿真软件包(CD-adapco)。在模拟中，为了简化，采用了类似于鼻腔几何形状的锥体。该锥体设计为朝着顶部变窄，只有一个出口位于锥体底部用于残余空气。这样，在锥体顶部中的空气停滞着并必须被移置以使喷嘴流穿透锥体顶部，很像人类的上鼻腔。锥体的尺寸从顶部到底部是7.5cm，以实际地模拟到人嗅觉上皮的鼻腔传送。
对如下喷嘴结构进行了测试：
(1)不具有圆周流动且单个出口的喷嘴；
(2)具有圆周流动且单个出口的喷嘴；和
(3)根据图6所示的本发明的设备的实施方式，具有圆周流动和多个出口的喷嘴；
各喷嘴结构放置在锥体底部，其出口向上指向锥体顶部。每个喷嘴的流动面积保持在3.54mm2，来自出口的空气速度恒定地保持在60m/s。该模拟是在具有k-ε紊流的稳定的时间条件下进行的。所述模拟在115-370次迭代之间进行，直至迭代之间的动量残差保持恒定。
结果：
流动模拟的结果表示在图12A-12D中。
图12A表示来自流动模拟的喷雾的单纯空气流动样式和速度，该模拟采用了具有无圆周速度的出口的喷嘴结构(1)。如图12A所示，该单纯流动在穿透锥体中做得较差，因为其不能移动在锥体的狭窄顶部中的空气，因此该缕被推到侧边。
图12B表示来自流动模拟的喷射的圆周流动样式和速度，该模拟采用了具有带圆周速度的单个出口的喷嘴结构(2)。如图12B所示，出自具有带圆周速度的单个出口的喷嘴结构(2)的喷雾流也不穿透到锥体中，因为当离开一个孔口时，具有出自该孔口的涡流的流动倾向于展开。
图12C表示来自流动模拟的喷射的圆周流动样式和速度，该模拟采用了具有带圆周速度的多个出口的喷嘴结构(3)，该喷嘴结构(3)根据的是如图6所示的本发明的设备的实施方式。如图12C所示，该喷雾流具有改进的锥体穿透并穿透到锥体的顶部，因为其狭窄的喷雾缕具有圆周速度和轴向速度，这允许移置在上鼻腔中的空气。
图12D示出了来自图12C所示的喷雾样式的流动股。
采用本例中所述的不同的喷嘴结构的流动模拟比较表明了采用具有多个出口的喷嘴的优点，其产生具有圆周速度的狭窄的喷雾样式以穿透狭窄区域，例如人的上鼻腔，在该狭窄区域中空气必须被移置以允许喷雾穿透，从而将大部分药物沉积在嗅觉上皮上。
尽管已经示出和描述了示例的实施方式，需要理解的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行许多改变。

Claims (36)

  1. 要求了排他性的权利或特权的本发明的实施方式限定如下：
    1.用于生成具有圆周速度的鼻喷雾的加压嗅觉药物传送设备，包括：
    (a)包括加压流体和治疗化合物的混合物的容器；
    (b)与该容器连通的传送设备，该传送设备具有多个纵向的螺旋形的通道，每个螺旋形的通道包括入口和设置在该传送设备的鼻最近端处的出口；和
    (c)定量设备，该定量设备用于选择性地排出加压流体混合物使其通过螺旋形的通道；
    从而使得所述出口产生多个喷雾排放，所述多个喷雾排放聚合为具有圆周速度的单个喷射缕。
  2. 2.根据权利要求1所述的设备，其中所述通道内部的横截面积从入口到出口减小。
  3. 3.根据权利要求1所述的设备，其中所述传送设备限定出纵向轴线并包括绕着该纵向轴线径向地设置的多个出口。
  4. 4.根据权利要求3所述的设备，其中所述出口绕着该纵向轴线对称地布置。
  5. 5.根据权利要求3所述的设备，其中每个出口构建用于生成来自加压流体混合物的、具有轴向速度和圆周速度的气雾喷雾。
  6. 6.根据权利要求3所述的设备，其中每个出口相对于该纵向轴线成倾斜角地设置。
  7. 7.根据权利要求3所述的设备，其中每个出口径向向内地指向。
  8. 8.根据权利要求1所述的设备，其中所述加压流体混合物在离开出口时变为气雾喷雾。
  9. 9.根据权利要求8所述的设备，其中所述气雾喷雾径向向内地指向，使得通过多个出口排放的多个气雾喷雾聚合为具有圆周速度的单个喷雾缕。
  10. 10.根据权利要求1所述的设备，其中所述容器包括定剂量的吸入器。
  11. 11.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备产生许多颗粒，所述颗粒具有选自以下组的平均直径，该组组成如下：大约1微米到大约100微米、大约5微米到大约50微米、大约5微米到大约30微米、大约5微米到大约25微米、大约5微米到大约20微米、大约5微米到大约15微米、和大约10微米到大约15微米。
  12. 12.一种加压嗅觉药物传送设备，包括：
    (a)包括加压流体和治疗化合物的混合物的容器；
    (b)传送设备，其限定出纵向轴线并具有：
    (i)具有圆柱芯的内轴向元件，
    (ii)具有径向尺寸、底部表面和顶部表面的多个纵向螺旋形元件，其中该底部表面与该轴向元件接触，和
    (iii)与所述螺旋形元件的顶部表面接触的外圆柱元件，和
    (iv)通过轴向元件的外表面、螺旋形突起的侧面和外圆柱元件的内表面限定出的多个螺旋形通道；和
    (c)定量设备，该定量设备用于选择性地排出加压流体混合物使其通过螺旋形通道；
    其中，每个螺旋形通道包括用于接收加压流体混合物的入口，和用于排放加压流体混合物的出口，所述出口位于传送设备的鼻最近端。
  13. 13.根据权利要求12所述的设备，其中每个出口构建用于生成具有轴向速度和圆周速度的气雾喷雾，使得通过每个出口产生的单独的气雾喷雾聚合为具有圆周速度的单个的喷雾缕。
  14. 14.根据权利要求12所述的设备，其中通过通道内部的中点和内轴向元件的纵向轴线限定出的半径在该中点从远端运动到传送设备的近端时绕着纵向轴线旋转，从而通道内部绕着纵向轴线盘旋。
  15. 15.用于产生鼻喷雾的加压嗅觉药物传送设备，包括：
    (a)具有出口并包括加压流体和治疗化合物的混合物的容器；
    (b)传送设备，其限定出纵向轴线并连接到该容器，还具有：
    (i)在近端处的离开开口，
    (ii)连接到容器的出口并延伸到所述离开开口的圆柱状通道，和
    (iii)绕着纵向轴线径向地设置的多个排出出口，其中每个排出出口定向为在轴向和圆周方向上排放加压流体混合物；和
    (c)定量设备，该定量设备用于选择性地排出加压流体使其通过所述排出出口，
    从而使得排出出口产生多个加压流体混合物排放，所述多个加压流体混合物排放聚合成具有圆周速度的单个的喷雾缕。
  16. 16.根据权利要求15所述的设备，其中所述圆柱状通道限定出多个螺旋形通道，其中每个螺旋形通道具有定向用于在轴向和圆周方向上排出加压流体混合物的排放出口。
  17. 17.根据权利要求15所述的设备，其中所述容器包括定剂量的吸入器。
  18. 18.一种加压嗅觉药物传送设备，包括：
    (a)容纳有治疗化合物的存储器；
    (b)容纳有加压推进流体的容器；
    (c)传送设备，其限定出纵向轴线并具有：
    (i)离开开口，
    (ii)从存储器延伸到离开开口的第一通道，和
    (iii)从容器延伸到离开开口的第二通道；和
    (d)定量设备，其用于选择性地排出加压推进流体使其通过第二通道；
    其中当推进流体排放到第二通道时，该第二通道在推进流体中引起圆周螺旋流动，且该圆周螺旋流动在通过离开开口时夹带通过第一通道的部分治疗化合物。
  19. 19.根据权利要求18所述的设备，其中第二通道还包括螺旋形元件，该螺旋形元件引起该圆周螺旋流动。
  20. 20.根据权利要求18所述的设备，其中第二通道还包括多个出口，用于排放加压推进流体。
  21. 21.根据权利要求18所述的设备，其中该加压流体容器和存储器是相同的并结合到定剂量设备中。
  22. 22.一种用于将治疗化合物沉积在人或动物受治疗者的鼻腔中的嗅觉上皮上的方法，包括：
    将包括来自加压嗅觉药物的传送设备的治疗化合物的加压流体施加到鼻腔中，其中该传送设备包括排放包含治疗化合物的加压喷雾的出口，该加压喷雾在离开该传送设备之后具有圆周速度。
  23. 23.根据权利要求22所述的方法，其中该传送设备限定出纵向轴线和绕着该纵向轴线径向地设置的多个出口。
  24. 24.根据权利要求23所述的方法，其中所述出口绕着该纵向轴线对称地设置。
  25. 25.根据权利要求23所述的方法，其中每个出口排放具有轴向分量和圆周分量的气雾喷雾，从而生成具有圆周速度的单个的喷雾缕。
  26. 26.根据权利要求25所述的方法，其中每个出口还径向向里地排放鼻喷雾。
  27. 27.根据权利要求25所述的方法，其中每个出口设置在传送设备的鼻最近端并将气雾喷雾直接地排放到鼻腔中。
  28. 28.根据权利要求22所述的方法，其中该治疗化合物包括小分子、缩氨酸、蛋白质、抗体、抗体片段、适体或核酸中的至少一种。
  29. 29.根据权利要求22所述的方法，其中该设备包括定剂量设备，当该定剂量设备致动时，该定剂量设备放出包括预定剂量的治疗化合物的预定量的加压流体。
  30. 30.根据权利要求29所述的方法，其中作为气雾喷雾进入鼻腔中的大约40％的预定量的加压流体接触嗅觉上皮。
  31. 31.根据权利要求29所述的方法，其中进入鼻腔中的至少大约40％的预定剂量的治疗化合物接触嗅觉上皮。
  32. 32.根据权利要求22所述的方法，其中该传送设备传送流体或冻干的治疗化合物。
  33. 33.根据权利要求22所述的方法，其中该治疗化合物还包括含有稳定剂、防腐剂或添加剂的配方。
  34. 34.根据权利要求22所述的方法，其中该配方包括胶体、毫颗粒、脂质体或胶束。
  35. 35.根据权利要求22所述的方法，其中该设备施加许多颗粒，所述颗粒具有选自以下组的平均直径，该组组成为：大约1微米到大约100微米、大约5微米到大约50微米、大约5微米到大约30微米、大约5微米到大约25微米、大约5微米到大约20微米、大约5微米到大约15微米、和大约10微米到大约15微米。
  36. 36.根据权利要求22所述的方法，其中该喷雾缕移置在上鼻腔内的残余空气。
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