CN111918701A - 曲地匹坦在晕动病中的用途 - Google Patents

曲地匹坦在晕动病中的用途 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种治疗或预防晕动病或其至少一种症状的方法，其包括用NK‑1受体拮抗剂曲地匹坦进行治疗。

Description

曲地匹坦在晕动病中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求共同未决的2018年9月28日提交的美国临时申请62/737,992和2019年7月16日提交的美国临时申请62/874,927的权益。
背景技术
本申请总体涉及NK-1受体拮抗剂的用途。更具体地，本申请涉及NK-1拮抗剂曲地匹坦(tradipitant)在晕动病中的用途。
晕动病是由可以由真实的或感觉到的致病运动引起的一系列症状定义的疾病。这样的运动可以包括例如涉及受试者的头部的运动，该运动可以产生一种或多种以晕动病为特征的症状。引起晕动病的致病运动通常包括乘坐任何形式的交通，例如汽车、公共汽车、火车、其他地面或轨道交通、有动力的船、渡轮、游轮、帆船、个人水飞行器、独木舟、皮艇、划艇、飞机和直升机，乘坐游乐设施，以及某些体操动作，例如翻筋斗。晕动病的症状通常可包括但不限于恶心、呕吐、头晕、头痛、饱胀、冷汗、出汗、苍白、定向障碍和厌食。据报道，处在包括海上、空中和陆地旅行在内的普通旅行条件下的总人口的至多30％受晕动病的影响。一项在公共汽车旅行期间的流行病学研究中，晕动病患病率很高，发现28％的乘客报告感到不适，而13％报告感到恶心。
在感觉冲突理论下，晕动病被描述为是由于视觉、前庭和体感系统对运动的感知之间的不匹配或缺乏运动感知而引起的。据信，实际体位与感知到的体位之间的差异会引发晕动病的适应不良反应。晕动病是世界上最普遍的阵发性疾病之一，其流行率随着世界人口的流动而急剧增加。尽管该疾病的患病率不断上升，但当今可利用的治疗方法主要是抗组胺药和抗胆碱能药，其是在1940年代首次发现的。
哺乳动物速激肽(神经激肽[NK])是一类具有共同的C端序列的肽神经递质。该组包括物质P(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。SP是最丰富的NK，优先与1型神经激肽(NK-1)受体结合，并参与许多生理过程的调节。已将NK-1受体在中枢神经系统中定位，并发现其在脑中分布广泛，包括中脑、基底神经节、下丘脑和边缘系统。神经激肽受体也广泛分布在肠道、支气管树和血管系统中。
NK-1受体已被确定为治疗晕动病的潜在治疗靶标。马罗匹坦是另一种神经激肽1受体拮抗剂，已被批准用于预防猫和狗的由晕动病引起的呕吐。一项交叉研究表明，与安慰剂相比，该疗法减少了超过75％的狗的呕吐发生率。尽管马罗匹坦与其他NK-1拮抗剂具有不同的分子组成和药代动力学，但该数据支持探索NK-1拮抗剂对人类晕动病的效果。另一种NK1受体拮抗剂阿瑞匹坦(aprepitant)被批准用于成人的术后恶心和呕吐(PONV)，并与儿童和成人中的其他药物一起使用以防止某些抗癌(化疗)药物引起的恶心和呕吐。目前，在临床试验中正在对曲地匹坦进行测试，以治疗胃轻瘫患者的恶心和呕吐。目前，可用的疗法并非对所有患者都有效，并且所用的某些药物具有明显的副作用。
曲地匹坦是一种高效、选择性、中枢穿透性和具有口服活性的神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂，如下以式(I)化合物表示
Figure BDA0002673177800000021
曲地匹坦在美国专利7,320,994中公开，并且包含六个主要结构成分：3,5-双三氟甲基苯基部分，两个吡啶环，三唑环，氯苯基环和甲酮。曲地匹坦的以下化学名称是已知的：2-[1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(4-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)-甲酮，和{2-[1-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮，也被称为LY686017和VLY-686。曲地匹坦的晶型IV和V在美国专利7,381,826中公开，制备晶体{2-[1-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮晶型IV的方法在美国专利8,772,496、9,708,291和10,035,787中公开。
在临床前和临床研究中，曲地匹坦对大脑NK-1受体产生了长效的阻断作用。尽管在很大程度上仍未确定恶心和呕吐的不同通路，但已证实SP对孤束核中的NK-1受体的作用具有决定性作用。先前的临床研究表明，NK-1拮抗作用可预防化疗诱导的和术后恶心和呕吐(CINV和PONV)。
发明内容
本发明的第一方面提供了一种在预期会经历致病运动的个体中预防晕动病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括以有效预防晕动病或一种或多种其症状的表现的量向所述个体施用曲地匹坦。在实施前述方法时，有效预防晕动病或其症状的曲地匹坦的量可以为例如100mg至400mg、100mg至300mg、或100mg至200mg。例如，有效量可以是约170mg。有效量可以以单剂量、例如单口服剂量施用，并且可以或可以不以单剂量单位形式施用。可以在进行致病运动之前(通常在开始这种运动之前约30分钟)施用该剂量。在开始致病运动之前施用所述有效量可以预防或减少晕动病的一种或多症状的严重程度或频率，包括预防恶心、呕吐、头晕、头痛、饱胀、冷汗、出汗、苍白或定向障碍。
本发明的第二方面提供了一种在经历晕动病表现的个体中治疗晕动病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括以有效治疗晕动病或其症状的量向所述个体施用曲地匹坦。晕动病的治疗可认为包括在个体中出现一种或多种晕动病症状后减轻症状的严重程度、预防进展、或完全解决所述症状。在实施前述方法时，有效治疗晕动病或其症状的曲地匹坦的量可以为例如100mg至400mg，100mg至300mg、或100mg至200mg。例如，有效量可以是约170mg。有效量可以以单剂量、例如单口服剂量施用，并且可以或可以不以单剂量单位形式施用。所述剂量可以在晕动病的至少一种症状发作之后施用，优选在至少一种症状发作之后不久施用，更优选在至少一种症状发作后立即施用。在晕动病开始显现后施用所述有效量可以减轻症状的严重程度、消除症状、防止晕动病症状的发展或加剧，例如从头晕到恶心，从恶心到呕吐等。
本发明的第三方面提供了曲地匹坦，用于前述方面中描述的任何治疗或预防方法。
本发明的第四方面提供了一种用于任何前述治疗或预防方法的包含曲地匹坦的药物组合物。
本发明的第五方面提供了曲地匹坦，用于制造用于任何前述治疗或预防方法的包含曲地匹坦的药物组合物。
通过下面的详细描述，本发明的这些和其他方面、优点和显著特征将变得显而易见，下面的详细描述结合附图公开本发明的实施方式。
附图描述
图1图示了口服施用后曲地匹坦对NK-1激动剂(GR73632，3pmol，icv)诱导的顿足行为的影响。
图2图示了口服施用后曲地匹坦对NK-1激动剂(GR73632，3pmol，icv)诱导的顿足行为的影响：与其他NK-1拮抗剂、阿瑞吡坦和CP-122721的比较：剂量反应。
图3图示了口服施用后曲地匹坦对NK-1激动剂(GR73632，3pmol，icv)诱导的顿足行为的影响：与其他NK-1拮抗剂、阿瑞匹坦和CP-122721的比较：时间过程。
图4图示了在0.05mg/kg至10mg/kg的浓度范围内，曲地匹坦对GR73632诱导的豚鼠发声的影响。
图5图示了在0.1mg/kg剂量的曲地匹坦后活性的持续时间，即，对NK-1激动剂诱导的豚鼠发声的抑制。
图6图示了曲地匹坦的剂量依赖性作用，及在豚鼠发声测定中各种NK-1拮抗剂的作用。
附图旨在仅描绘本公开的典型方面，因此不应被视为限制本公开的范围。
具体实施方式
本文所述的使用曲地匹坦的方法需要施用有效预防或治疗晕动病或其症状的量的曲地匹坦。施用于受治疗的受试者的剂量取决于许多因素，包括受治疗的物种、受治疗的受试者的体重以及受试者的其他情况。该方法特别涉及预防和改善包括成年人在内的人类的晕动病。在成年人中，有效预防晕动病或其症状的典型剂量是100mg至400mg、100mg至300mg、或100mg至200mg。一种具体方案包括施用约85mg至170mg，或更特别地约170mg。
如本文所用，术语“患者”、“受试者”和“个体”是指被给予曲地匹坦的哺乳动物。豚鼠、狗、猫、沙鼠、马、牛、绵羊和人类均在“患者”、“受试者”和“个体”的范围内。最优选的受试者是人类。术语“有效量”，即曲地匹坦的剂量，是指有效治疗或预防本文所述病症或其症状的量。
如上所述，本文提供了一种在预期会经历致病运动的个体中预防晕动病或其症状的方法。这种方法包括以有效预防晕动病或其一种或多种症状的表现的量向所述个体预防性地施用曲地匹坦。预防晕动病或其症状的曲地匹坦的有效量可以是例如100mg至400mg，100mg至300mg，100mg至200mg，或85mg至170mg，并且特别地可以是约170mg。有效量可以以单一剂量、例如单一口服剂量施用，并且可以或可以不以单一剂量单位形式施用。该剂量可以在进行致病运动之前施用，例如在乘坐飞机、火车、轮船或其他交通工具之前，或在进入汽车之前，或者在预期的飞机起飞前或在已乘坐的任何其他类型交通工具的运动开始之前施用。特别是，该剂量可以在可能引起晕动病的运动或活动开始前约三十(30)分钟施用。施用有效量的曲地匹坦可以预防晕动病的一种或多种症状的表现，包括预防恶心、呕吐、头晕、头痛、饱胀或定向障碍，或者可以限制个体所经历的症状及其严重性。
本文还提供了一种在已经在个体中出现或开始出现晕动病之后治疗晕动病或其症状的方法。该方法包括以有效治疗晕动病或其症状的量向所述个体施用曲地匹坦。在本文中，晕动病的治疗包括可能会减慢、中断、遏制、控制或停止晕动病和/或其症状的进展的所有过程。例如，这样的治疗可以包括：在个体中出现晕动病的一种或多种症状后，防止所述症状的发展或部分或完全缓解所述症状。在实施前述方法时，有效治疗晕动病或其症状的曲地匹坦的量可以是例如100mg至400mg，100mg至300mg，100mg至200mg，85mg至170mg，或者特别是约170mg。有效量可以以单剂量施用，包括单口服剂量，该单剂量可以或可以不是单剂量单位形式。可以在至少一种晕动病症状发作后施用有效量的曲地匹坦。优选地，在至少一种症状发作后不久施用有效量，例如在至少一种症状发作后至多三十(30)分钟施用，更优选地，在至少一种症状发作后立即或基本上立即施用有效量。在晕动病开始显现后施用这种有效量可以减轻症状的严重程度，消除症状，或防止晕动病症状的发展或加剧，例如从头晕到恶心，从恶心到呕吐等。
本领域技术人员将理解，可以通过组合以上优选实施方式或参考本文给出的实施例来选择其他优选实施方式。
实施例
实施例1：临床前研究
曲地匹坦是一种选择性的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂。在体外功能测定中，曲地匹坦强力地抑制NK-1受体结合并拮抗NK-1激动剂的作用。在74种其他受体、酶和离子通道(包括NK-2和NK-3受体)中，没有发现明显的活性。通过3种不同的量度，在体内曲地匹坦还是强力的中枢活性NK-1拮抗剂。
实施例1.1：机制研究
曲地匹坦以0.062nM的Ki抑制[125I]物质P(SP)与IM-9细胞表达的NK-1受体的结合，并且以0.095nM的Kb抑制SP诱导的U373细胞中的胞内钙动员(表1)。
表1：曲地匹坦在体外对NK-1受体的亲和力
拮抗剂 IM-9人细胞膜结合K<sub>i</sub>(nM) U373细胞中的钙动员K<sub>b</sub>(nM)
曲地匹坦 0.062±0.012 0.095±0.025
阿瑞匹坦 0.14±0.03 0.14±0.01
CP-122721 0.027±0.01 0.034±0.009
这些效力类似于用NK-1拮抗剂阿瑞匹坦(MK-869)和CP-122721时所观察到的效力。此外，在74种其他受体、酶和离子通道中进行的曲地匹坦评估结果表明，在1μM的测试浓度下，曲地匹坦不会显示大于50％的任何结合抑制作用。在NK-2和NK-3受体上，该化合物不会产生明显的抑制。因此，在体外曲地匹坦是高度选择性的NK-1拮抗剂。
如表2所示，基于结合测定法，曲地匹坦的几种主要代谢物对NK-1受体具有亲和力。这些代谢物对NK-1受体具有高亲和力。
表2：曲地匹坦代谢物在体外对NK-1受体的亲和力
代谢物 名称 IM-9人细胞膜结合Ki(nM)
LSN2081070 M2(外消旋) 0.09(n＝1)
LSN2107355 M2(S-对映体) 0.08(n＝1)
LSN2107357 M2(R-对映体) 0.94(n＝1)
LSN2195411 M3 0.03(n＝1)
LSN2195413 M4(外消旋) 0.08(n＝1)
实施例1.2：用于体内评估脑NK-1受体占有率和曲地匹坦功效的功效模型
实施例1.2.1：曲地匹坦对中枢施用的NK-1激动剂诱导的沙鼠顿足行为的影响
介绍
NK-1受体的物种选择性差异对体内NK-1受体拮抗剂的表征造成了挑战。先前已经证明了沙鼠NK-1受体与人类的相似。在响应于痛苦、恐惧或厌恶刺激时，沙鼠表现出特征性的刻板顿足行为。脑室内(icv)施用物质P或选择性NK-1受体激动剂(例如GR73632)会产生持续约5分钟的后足快速节律性踏顿，这可以通过全身性施用脑穿透性NK-1受体拮抗剂来抑制。这种反应对NK-1激动剂具有选择性，因为选择性NK-2和NK-3激动剂不会引起类似的反应。对该行为反应进行进一步表征和修改，以便能够在体内鉴定和优化包括曲地匹坦在内的强力NK-1受体拮抗剂。
方法
使用连接到50μl Hamilton注射器上的袖口27号针头，通过直接、垂直、徒手的脑室内(icv)注射，将选择性神经激肽1受体激动剂GR73632(3pmol)施用至重26g至40g的雄性蒙古沙鼠(Harlan Sprague Dawley，Indianapolis，IN)的前囟下4.5mm深度处。注射后，立即将动物分别放在具有压敏速度计平台地板(San Diego Instruments声学惊吓设备)的隔离室内，其可检测和量化振动。在PC上使用基于San Diego Instruments“SR”DOS的计算机程序来记录接下来6到10分钟(从轻敲地板后30秒开始)期间的顿足次数。原始数据使用
Figure BDA0002673177800000071
(
Figure BDA0002673177800000072
和
Figure BDA0002673177800000073
是Microsoft Corp.，Redmond，WA的注册商标)宏进行转换，该宏确定观察开始后5.5分钟期间每个250毫秒时间段内超过阈值(125)的事件数。确定该时间内事件的总数和平均强度。使用单向方差分析和采用JMP统计软件的post-hoc Dunnett测试对顿足总数进行分析。
首先使用NK-1激动剂GR73632生成剂量响应曲线(剂量分别为0.3、1、3和10pmol，icv)。用3和10pmol的剂量实现了最大的顿足行为；随后选择3pmol剂量作为拮抗实验的选定剂量。
测试了NK-1拮抗剂的减弱GR73632诱导的顿足的能力。NK-1拮抗剂通过口服饲管以每个实验中指定的剂量和时间点施用(po)。在所有测试中，所有动物仅接受一剂NK-1拮抗剂。
ED50测定/剂量响应测试
NK-1拮抗剂以多种剂量施用(至少3剂；每只动物一种剂量)，并测量对GR73632的反应。
动作持续时间测试
NK-1受体拮抗剂在多个预处理时间施用(每只动物一次施用)，包括在GR73632注射前0.5、1、2、4、7、16和24小时。将GR73632(Peninsula Labs，CA)溶解在盐水中。曲地匹坦溶于1％CMC/0.5％SLS/0.085％PVP载体中。CP-122721和阿瑞匹坦在Lilly实验室中合成，分别溶于10％乙醇/乳化剂(emulphor)和1％CMC/0.5％SLS/0.085％PVP中。
结果
如图1所示，在施用药物后2小时，口服施用的曲地匹坦以剂量依赖性方式强力地抑制了NK-1激动剂诱导的沙鼠顿足行为，ED50为0.03±0.004mg/kg(对于0.1mg/kg和0.3mg/kg剂量，*p<0.05，与载体相比)。图1所示的数据以五(5)分钟内发生的顿足事件数表示。
图2描绘了曲地匹坦与其他NK-1拮抗剂的功效比较，数据表示为占载体对照(载体对3pmol GR73632的响应)的百分比。发现曲地匹坦比阿瑞匹坦(Merck，ED50＝0.42mg/kg±0.05mg/kg)和CP-122721(Pfizer，ED50＝2.2mg/kg±0.5mg/kg)效力更高。
图3描绘了与NK-1拮抗剂阿瑞匹坦和CP-12272相比，口服后曲地匹坦随着时间的推移对NK-1激动剂(GR 73632，3pmol，icv)诱导的顿足行为的影响。发现曲地匹坦(0.1mg/kg，po)在施用后至多7小时都显著抑制顿足行为，但以此剂量施用后16小时该效果明显降低。但是，在1mg/kg的更高剂量下，曲地匹坦在施用后16小时都显示出超过50％的顿足行为抑制作用。曲地匹坦的作用持续时间比CP-122721的持续时间(施用后至多2小时，3mg/kg)长，而阿瑞匹坦(1mg/kg)则在施用后至多24小时都表现出对顿足行为的抑制作用。数据表示为载体对照(载体对3pmol GR73632的响应)的百分比。
讨论
曲地匹坦对NK-1激动剂诱导的沙鼠顿足行为的影响表明曲地匹坦是沙鼠体内一种效力非常高的、中枢作用的NK-1受体拮抗剂，其作用时间相对较长。
实施例1.2.2：曲地匹坦在比格犬中的催吐激发研究
介绍
五只雄性犬以拉丁方设计单次口服3mg/kg剂量的阿瑞匹坦(阳性对照)，或0.3、1.0和3.0mg/kg的曲地匹坦。单独或在施用曲地匹坦或阿瑞匹坦后2小时，静脉注射0.1mg/kg的阿扑吗啡(一种已知的催吐剂)。在特定的给药日向每只动物施用不同的剂量，从而代表曲地匹坦、阿瑞匹坦和单独的阿扑吗啡的各个剂量。在研究的五(5)周期间，每只动物接受每种治疗，但每周只接受一种。这项研究的目的是确定曲地匹坦是否抑制阿扑吗啡诱发的呕吐。
曲地匹坦的低剂量是NK-1受体拮抗的沙鼠顿足模型(实施例1.2.1)中的ED50的10倍。高剂量是该效应剂量的100倍，也是先前确定的对阿扑吗啡诱导的犬呕吐有效的阿瑞匹坦剂量。曲地匹坦的中剂量是低剂量和高剂量之间的近似半对数间隔。
对曲地匹坦选择口服施用途径，因为这是临床上建议或目前使用的途径。静脉内途径通常用于实验性阿扑吗啡施用。认为比格犬是用于展示对阿扑吗啡诱导的呕吐的拮抗作用的有效物种。
方法
以明胶胶囊向每只雄性犬每周一次施用单次口服剂量的0、0.3、1.0或3.0mg/kg曲地匹坦，或3.0mg/kg阿瑞匹坦。历时五(5)周对所有动物进行给药，每只犬在给药的每一天都接受五种不同的治疗中的一种。每次施用曲地匹坦或阿瑞匹坦后约两(2)小时，通过静脉内注射施用0.1mg/kg剂量的阿扑吗啡。在未预先进行曲地匹坦或阿瑞匹坦预治疗而单独施用阿扑吗啡的情况下，阿扑吗啡的给药时间与将其与曲地匹坦或阿瑞匹坦联合施用的时间大致相同。
所有的犬在每个治疗日之前禁食过夜，然后在口服给药后约一(1)小时(在阿扑吗啡给药前约一(1)小时)进食。每周针对体重变化来调整个体剂量。
剂量方案由5×5拉丁方形设计组成，其中每个受试者每周接受1次剂量或剂量组合(6天洗脱)，如下表3所示。
表3：拉丁方设计
Figure BDA0002673177800000091
在注射阿扑吗啡后大约一小时记录呕吐发作的次数，并评估预期Tmax(给药后2小时)时的曲地匹坦血浆浓度。
结果
表4提供了曲地匹坦的2小时血浆浓度的单个值、均值和标准偏差值。施用曲地匹坦的所有动物在给药后2小时都具有可测量的水平。通常，服药后2小时的血浆浓度会以次比例(sub-proportional)方式随剂量的增加而增加。如在对犬的其他研究中所观察到的，动物之间的曲地匹坦暴露是可变的。个体动物数据显示血浆浓度与施用周数之间没有关系。
表4：曲地匹坦的血浆浓度(ng/ml)
施用剂量 0.3mg/kg 1.0mg/kg 3.0mg/kg
曲地匹坦浓度(ng/ml) 曲地匹坦浓度(ng/ml) 曲地匹坦浓度(ng/ml)
犬1 51.20 175.58 122.73
犬2 41.33 86.49 256.58
犬3 90.93 240.84 316.20
犬4 83.38 100.97 682.91
犬5 22.59 61.56 119.79
平均值(SD) 57.89(28.75) 133.09(73.71) 299.64(230.58)
如表5所示，呕吐在每次治疗后发生，呕吐发生率最高的是单独阿扑吗啡组。一只犬(犬3)在每次服用曲地匹坦和阿瑞匹坦时都有一次呕吐发作；在仅用阿扑吗啡时，该犬的呕吐次数也最多(12)。其余四(4)只犬在任何剂量的曲地匹坦或阿瑞匹坦下均未发生呕吐。这些犬在仅用阿扑吗啡时平均有四(4)次呕吐发作。阿瑞匹坦的止吐效果支持了该模型的有效性。
表5：治疗组的呕吐发作次数
测试物* 剂量水平(mg/kg) 总呕吐发作次数
APO(对照) 0 28
阿瑞匹坦 3.0 1**
曲地匹坦 0.3 1**
曲地匹坦 1.0 1**
曲地匹坦 3.0 1**
*阿扑吗啡以激发剂量施用于所有组。
**所有发作发生在同一只犬中(犬3)。
这项研究的结果表明，在每种受试剂量(0.3，1.0和3.0mg/kg)下，曲地匹坦对阿扑吗啡引起的呕吐均有效。
实施例1.2.3：曲地匹坦抑制物质P诱导的豚鼠发声
介绍
在将NK-1受体激动剂物质P(SP)引入大脑后，其会在豚鼠中引起痛苦发声，这种发声可被NK-1拮抗剂抑制。该行为测定法用于证明NK-1拮抗剂在豚鼠中的效力和CNS穿透，豚鼠是具有与人相似的对NK-1拮抗剂的受体亲和力的物种。
方法
给雄性Dunkin/Hartley豚鼠(200至250克)口服载体或NK-1拮抗剂。约45分钟后(用于剂量响应研究)，将动物麻醉，将5μl载体体积中的0.1nmol GR73632(SP类似物)在前囟与颅骨中线的交点处注入脑室。从麻醉中恢复后，将动物放置在位于消声隔间内的黑暗测试室中，并记录30分钟的发声。为每只动物量化发声的时间。在作用研究期间，口服0.1mg/kg的曲地匹坦或载体溶液，然后在2、4或7小时后，如上所述将0.1nmol的GR73632注入脑室。如上所述记录声音并量化。载体溶液是CMC(图4的数据)或乙醇/乳化剂溶液(图5和图6)。使用单侧t检验分析数据。
结果
如图4所示，在10mg/kg(p<.001)、1.0mg/kg(p<0.001)、0.1mg/kg(p<.001)和0.05mg/kg(p<.001)的剂量下，口服曲地匹坦会显著抑制激动剂诱导的发声。图4中括号内显示的数据表示占对照响应的百分比。在较低剂量下，曲地匹坦的活性不会减弱，这表明产生剂量响应功能所需的剂量甚至更低。
如图5所示，在口服拮抗剂化合物后7小时，0.1mg/kg曲地匹坦的作用在抑制激动剂诱导的发声方面显著活跃。
第二个剂量响应研究比较了曲地匹坦、阿瑞匹坦和CP-122721的效力。如图6所示，所有测试的NK-1拮抗剂在1mg/kg都产生了显著的发声抑制。在0.1mg/kg或以下时，只有曲地匹坦仍具有显著的抑制活性。发现曲地匹坦的最小有效剂量为0.025mg/kg，其与对照相比产生了高度显著(p<.001)的发声抑制作用。(载体是乙醇/乳化剂；载体组为每种化合物n＝5-14。)
讨论
曲地匹坦显著抑制了NK-1激动剂诱导的豚鼠发声，表明该化合物是口服可利用的脑穿透性NK-1拮抗剂。产生这种效果的最小有效剂量(MED)为0.025mg/kg。口服施用的曲地匹坦显示出超过7小时的活性持续时间。在此实验示例中，曲地匹坦基本上比阿瑞匹坦和CP-122721效力更高。
实施例1.2.4：NK-1受体的占有率
示踪剂NK-1拮抗剂化合物(GR205171)用于评估其他NK-1拮抗剂占据大脑NK-1受体的能力。在这些研究中，口服施用测试化合物，然后静脉内施用示踪剂化合物。增加测试化合物的剂量后，通过定量结合至脑NK-1受体的示踪剂化合物的量来评估NK-1受体的占有率。使用该示例，曲地匹坦的估计ED50为0.04mg/kg p.o.并且基本上比受评估的其他拮抗剂效力更高。
实施例2：胃肠动力的临床研究
进行了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，以调查曲地匹坦对小肠运转时间的影响。该研究共纳入15名健康受试者，包括12名男性和3名女性，19至63岁之间，接受至少1剂研究药物。共有13位受试者完成了这项研究。在3个周期中的每个周期内，受试者随机接受单次口服剂量的20mg曲地匹坦、200mg曲地匹坦或安慰剂，并与带有最大1MBq 111In的放射性标记的胶囊共同施用。给药后四个小时，所有受试者还接受了带有最大4MBq 99mTc的放射性标记的第二个胶囊。每个受试者在研究期间均接受所有3剂。对于所有给药方案，均以预定的时间间隔进行体内伽玛闪烁显像研究，并且分析了以下闪烁显像参数：胃排空的起始和完成，结肠到达的起始和完成，小肠转运的起始和完成，以及胶囊崩解的起始和完成(解剖学位置和时间)。
在该研究中观察到了曲地匹坦对小肠转运时间的统计学显著性影响。在这项研究中未观察到对胃排空的影响。但是，关于此参数，该研究的效力不足。
实施例3：晕动病的预防
进行了一项关于晕动病的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，其中使126名具有晕动病史的人类受试者(“研究参与者”)在不同的天气条件下在太平洋上进行海上旅行。
方法
研究参与者分布在离开美国加利福尼亚州洛杉矶海岸的七次乘船旅行中。对于每次旅行，都会记录海况和参与者对晕动病症状的自我评估。在这七次旅行中，有三次处于“恶劣”海况下，易于由超过一米的波高产生晕动病。其余四次旅行是在“平静”海况下进行的，波高小于一米，并且不太可能产生晕动病。在“恶劣”海况下，72.2％的接受安慰剂治疗的患者经历呕吐，而在“平静”海况下仅为26.7％。
在旅行开始之前，以盲法使受试者随机口服曲地匹坦170mg或安慰剂。参与者在旅行期间以预定的时间间隔报告其症状。该研究的主要终点包括：呕吐的参与者的百分比和晕动病严重程度评分表(MSSS)最差评分。MSSS是7分制，范围从0(“无症状”)到6(“呕吐”)。还进行了探索性分析，以评估曲地匹坦在“平静”和“恶劣”的海域下的影响。
结果
结果报告在下表6中。在总体意图治疗(ITT)人群(n＝126)中，研究中安慰剂组的参与者经历呕吐的百分比(39.7％)显著高于曲地匹坦组(17.5％)，p值＝0.0039。MSSS最差评分终点也显示曲地匹坦(3.4)优于安慰剂(3.75)，但差异未达到统计学显著性(p值＝0.293)。在“平静”的海况下，任一组中只有一小部分参与者经历呕吐，安慰剂组中为26.7％，曲地匹坦治疗组为18.2％(不显著)。在“平静”条件下，两组之间的MSSS最差评分相似，分别为3.32(安慰剂组)和3.40(曲地匹坦治疗组)(统计学不显著)。在“恶劣”海况下，安慰剂治疗的患者呕吐率为72.2％，而曲地匹坦治疗的患者为15.8％，p值＝0.0009。在“恶劣”条件下，在MSSS最差评分方面也显示出显著效果，分别为4.57(安慰剂)和3.19(曲地匹坦)(p值＝0.0235)。
表6：总群以及平静和恶劣海况的亚群的结果。
曲地匹坦 安慰剂 差异 P-值
ITT* n＝63 n＝63
％呕吐 17.5％ 39.7％ 22.2％ 0.0039
最差MSSS 3.40 3.75 0.35 0.2936
平静海况 n＝44 n＝45
％呕吐 18.2％ 26.7％ 8.5％ 0.3123
最差MSSS 3.4 3.32 -0.09 0.8271
恶劣海况 n＝19 n＝18
％呕吐 15.8％ 72.2％ 56.4％ 0.0009
最差MSSS 3.19 4.57 1.38 0.0235
结论
前述数据表明，在旅行开始前用170mg曲地匹坦进行口服治疗，可显著降低恶劣海况和总体情况下旅行期间呕吐的发生率和MSSS最差评分，并且在平静海况下在旅行期间有适度(统计学不显著)降低。这些发现表明，170mg剂量的曲地匹坦可提供对晕动病的有效治疗。
实施方式
除其他说明性实施方式之外，可看到本发明包括以下一个或多个说明性实施方式：
1.一种治疗将要进行涉及致病运动的活动的受试者的方法，其包括：在所述活动开始之前，以有效预防所述受试者的晕动病或至少一种晕动病症状的量向所述受试者施用曲地匹坦。
2.如实施方式1所述的方法，其中，所述活动是交通工具旅行。
3.如实施方式1所述的方法，其中，所述施用在进入交通工具之前约30分钟发生。
4.如实施方式1所述的方法，其中，所述施用在交通工具旅行开始之前约30分钟发生。
5.一种治疗患有晕动病或至少一种晕动病症状的受试者的方法，其包括：以有效治疗所述病或其症状的量向所述受试者施用曲地匹坦。
6.如实施方式1至5中任一项所述的方法，其中，有效量为100mg至400mg。
7.如实施方式1至5中任一项所述的方法，其中，有效量为100mg至300mg。
8.如实施方式1至5中任一项所述的方法，其中，有效量为100mg至200mg。
9.如实施方式1至5中任一项所述的方法，其中，有效量为约170mg。
10.如前述实施方式中任一项所述的方法，其中，所述施用还包括口服施用有效量的曲地匹坦。
11.如实施方式10所述的方法，其中，施用于所述受试者的曲地匹坦为固体速释形式，例如包含曲地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊或片剂。
12.如实施方式2至4中任一项所述的方法，其中，所述交通工具旅行是经由汽车、飞机、直升机、船、火车、公共汽车或其他交通工具的旅行。
13.如前述实施方式中任一项所述的方法，其中，所述至少一种症状是恶心、呕吐、头晕、头痛、饱胀或定向障碍。
14.用于前述任一种治疗方法的曲地匹坦。
15.一种用于前述任一方法的包含曲地匹坦的药物组合物。
16.用于制造用于前述任一方法的包含曲地匹坦的药物组合物的曲地匹坦。
如本文所使用的，术语“第一”、“第二”等不表示任何顺序、数量或重要性，而是用于将一个要素与另一个要素区分开，并且在本文中术语“一个”和“一种”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所指的项目。与数量结合使用的修饰语“约”包括所述值，并且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量相关的误差程度)。本文所使用的后缀“(s)”旨在包括其修饰的术语的单数和复数，从而包括该术语的一个或多个(例如，金属(s)包括一种或多种金属)。本文所公开的范围是包括端值且可独立组合(例如，“至多约25mg、或更具体地约5mg至约20mg”的范围包括“约5mg至约25mg”的范围端点和所有中间值，等等)。
尽管本文描述了各种实施方式，但是从说明书中将认识到，本领域技术人员可以在其中进行要素的各种组合、变型或改进，并且它们在本发明的范围内。另外，在不脱离本发明的实质范围的情况下，可以做出许多修改以使特定情况或材料适应本发明的教导。因此，意图是本发明不限于作为预期用于实现本发明的最佳方式而公开的特定实施方式，而是本发明将包括落入所附权利要求的范围内的所有实施方式。

Claims (23)

1.一种治疗将要进行涉及致病运动的活动的受试者的方法，所述方法包括：
在所述活动开始之前，以有效预防所述受试者的晕动病或至少一种晕动病症状的量向所述受试者施用曲地匹坦。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述活动是交通工具旅行。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述施用在进入交通工具之前约30分钟发生。
4.如权利要求2所述的方法，其中，所述施用在交通工具旅行开始之前约30分钟发生。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述有效量为100mg至400mg。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述有效量为100mg至300mg。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述有效量为100mg至200mg。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述有效量为约170mg。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，所述方法还包括口服施用所述有效量的曲地匹坦。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述曲地匹坦以固体速释形式口服施用，所述固体速释形式为例如包含曲地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊或片剂。
11.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中，所述交通工具旅行是经由汽车、飞机、直升机、船、火车或公共汽车的旅行。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述至少一种症状是恶心、呕吐、头晕、头痛、饱胀或定向障碍。
13.一种治疗患有晕动病或至少一种晕动病症状的受试者的方法，所述方法包括：
以有效治疗所述病或其症状的量向所述受试者施用曲地匹坦。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述有效量为100mg至400mg。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述有效量为100mg至300mg。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述有效量为100mg至200mg。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述有效量为约170mg。
18.如权利要求13至17中任一项所述的方法，其中，所述施用还包括口服施用曲地匹坦。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述曲地匹坦以固体速释形式口服施用，所述固体速释形式为例如包含曲地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊或片剂。
20.如权利要求13至19中任一项所述的方法，其中，所述至少一种症状是恶心、呕吐、头晕、头痛、饱胀或定向障碍。
21.用于前述任一种治疗方法的曲地匹坦。
22.用于前述任一种方法的包含曲地匹坦的药物组合物。
23.用于制造用于前述任一种方法的包含曲地匹坦的药物组合物的曲地匹坦。
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