PL164341B1

PL164341B1 - Sposób wytwarzania nowych chlorowcoalkllofenylodłolł

Info

Publication number: PL164341B1
Application number: PL28639190A
Authority: PL
Inventors: Sylvain Cottens
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1990-08-08
Filing date: 1990-08-08
Publication date: 1994-07-29
Also published as: PL286391A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych chlorowcoalkdofenylodioli o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza podstawioną przez 1-5 atomów chlorowca grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, R4 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, R5 1 R5 , niezależnie od siebie, oznaczają każdy grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R7 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a Rg oznacza atom wodoru albogrupę alkilową o 1-4 atomach węgla; albo znajduje się w pozycji orto do grupy dialkiloaminoalkilowej 1 z R7 tworzy grupę -(CH2)n-, w której n oznacza liczbę 2, 3 albo 4, w postaci wolnej zasady albo soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R3-Re mają wyżej podane znaczenie, poddaje się uwodnieniu 1 otrzymane związki o wzorze 1 w postaci zasady ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole addycyjne ewentualnie przeprowadza się w wolne zasady.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych chlorowcoalkilofenylodioli. Substancje te znajdują zastosowanie w lecznictwie.

Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki przedstawia wzór ogólny 1, w którym R3 oznacza podstawioną przez 1-5 atomów chlorowca grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R4 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R5 i Ró, niezależnie od siebie, oznaczają każdy grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R7 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-4 atomach węgla; albo znajduje się w pozycji orto do grupy dialkiloaminoalkilowej i z R7 tworzy grupę -(CH2)n-, w której n oznacza liczbę 2,3 albo 4, w postaci wolnych zasad albo soli addycyjnych z kwasami.

Nowe związki o wzorze ogólnym 1, zależnie od występujących podstawników, wykazują ewentualnie asymetryczne atomy węgla. Wynalazek obejmuje wszystkie poswstające stereoizomery, jak też ich mieszaniny, na przykład racematy enancjomerów.

Zawarte w nowych związkach wyżej określone grupy alkilowe zawierają przeważnie 1 albo 2 atomy węgla i oznaczają zwłaszcza grupę metylową.

Atom chlorowca w podstawniku R3 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu, zwłaszcza atom fluoru albo chloru. R3 oznacza na przykład grupę difluorometylową, trifluorometylową, czterodifluorometylową albo grupę pentafluoroetylową. R oznacza przeważnie atom wodoru. R oznacza korzystnie atom wodoru, a dwa pozostałe podstawniki znajdują się przeważnie w pozycji meta grupy fenylowej. Jeżeli R7 i R razem tworzą grupę -(CH2)n-, wówczas n oznacza przeważnie liczbę 3.

Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania np. grupy związków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupę difluorometylową, trifluorometylową, chlorodifluorometylową albo grupę pentafluoroetylową, R, R5, i R mają wyżej podane znaczenie, R7 oznacza grupę metylową, a R oznacza atom wodoru, w postaci wolnych zasad albo w postaci soli addycyjnych z kwasami.

164 341

Korzystne są zwłaszcza te związki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupę trifluorometylową, R4 oznacza atom wodoru, a R5, Ró i R7 oznaczają każdy grupę metylową i te związki, w których Rs oznacza atom wodoru, a dwa pozostałe podstawniki grupy fenylowej znajdują się w pozycji meta, w postaci wolnych zasad albo soli addycyjnych z kwasami.

Wyróżniającym się związkiem jest S-1-{3-(1-/dimetyloamino/- etylo)-fenylo}-2,2,2-trifluoro-1,1-etanodiol, w postaci zasady albo soli addycyjnej z kwasem.

Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków o wzorze ogólnym 1, w którym podsawniki mają wyżej podane znaczenie oraz ich soli addycyjnych z kwasami polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R3-R8 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się uwodnieniu i otrzymuje się związki o wzorze ogólnym 1 w postaci wolnych zasad albo w postaci soli addycyjnych z kwasami.

Uwadnianie związków o wzorze ogólnym 2 przeprowadza się w zasadzie znanym sposobem, przeważnie w obecności kwasu, np. kwasu mineralnego, jak chlorowodorowego albo bromowodorowego.

Przerób otrzymanych mieszanin reakcyjnych i oczyszczanie uzyskanych związków o wzorze 1 przeprowadza się znanymi metodami.

Rozdzielenie enancjomerów, jeżeli jest pożądane, przeprowadza się ewentualnie znanymi metodami, np. przez przejściowe utworzenie soli addycyjnej z optycznie czynnymi kwasami, np. z kwasem (+)- [względnie (-)]-di-O,O’ -p-toluolio- D-(-)-[względnie L-(+)]- winowym i frakcjonowaną krystalizację diastereoizomerycznych soli addycyjnych z kwasem.

Z wolnych zasad wytwarza się ewentualnie w znany sposób sole addycyjne z kwasami i odwrotnie.

Związki wyjściowe o wzorze 2 wytwarza się w ten sposób, że w związkach o wzorze ogólnym 3, w którym R4-R8 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu albo jodu, atom chlorowca zastępuje się grupą -COOR3. We wzorze ogólnym 3 X oznacza przeważnie atom bromu.

Zastąpienie atomu chlorowca grupą -COR3 prowadzi się w zasadzie znanymi metodami, na przykład przez wymianę chlorowiec-metal ze związkami organicznymi litu, jak n-butylolitem albo litem i przez następną reakcję z reaktywną pochodną kwasu R3-COOH, zwłaszcza estrem albo amidem. Wymianę chlorowca na lit przeprowadza się przeważnie w niskiej temperaturze, np. -100 - -30°C, w aprotonowym rozpuszczalniku, przeważnie tetrahydrofuranie. Reakcję z pochodną kwasu prowadzi się korzystnie w takiej samej niskiej temperaturze. Reakcję prowadzi się przeważnie przez kilka godzin i potem mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody.

Związki wyjściowe o wzorze ogólnym 3 można wytwarzać wychodząc ze związków o wzorze ogólnym 4, w którym X ma wyżej podane znaczenie, R9 oznacza grupę metylową, a R10 oznacza atom wodoru albo znajduje się w pozycji ono do grupy R9-CO i z R9 tworzy wyżej określoną grupę -(CH 2)n-, znanymi metodami, na przykład w sposób opisany w przykładzie I.

O ile wyiwwzania produktów wyjśćiowych niejhst opi;sne, są nne znane albn wytwwać można je znanymi sposobami, względnie analogicznie do znanych sposobów.

Nowe związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z fizjologicznie tolerowanymi kwasami odznaczają się farmakologicznym działaniem i dlatego można je stosować jako środki lecznicze.

Związki te wywołują szczególnie selektywne hamowanie aktywności esterazy acetylocholinowej w różnych okolicach mózgu, które stwierdzono u szczura ex vivo po podaniu dawek 0,3-10,0 mmoliźkg doustnie.

Jako środki lecznicze nowe związki o wzorze ogólnym 1 można stosować same albo w odpowiedniej postaci leku z farmakologicznie obojętnymi substancjami.

Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek. Temperatury podane są w stopniach Celsjusza i są niekotzgówane.

Przykłady I i III dotyczą wytwarzania związków wyjściowych, a przykłady II i IV wytwarzania związków o wzorze 1.

Przykład I. 1-{3-[1-(Wimetyloamino)-etzyo]-fenylo}-2,2,2- trifyuóroetanon.

Roztwór 10 g 3-bromo-N,N, α-trimetylobenpenómetanoammy w 80 ml tetrahydrofuranu oziębia się do temperatury -77°C. Do tego roztworu wkrapla się 30 ml (48 mmoli) n-butylolitu

164 341 w heksanie i całość miesza w tej temperaturze w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się 8,0 g (47 mmoli) trifluorooctanu etylu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną zadaje się 10 ml wody i wylewa na 600 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i następnie zatęża. Po destylacji otrzymanego oleju otrzymuje się czysty trifluorometyloketon; temperatura wrzenia 75-80°/0,6665 kPa;

¹ H-NMR (CDCls, TMS) δ : = 1,38 (d, J = 7, 3H); 2,20 (s, 3H); 3,35 (q, J = 7, 1H); 7,51 (t, J = 8, 1H); 7,70 (d, J = 8, 1H); 7,93 (d, J = 8, 1H); 8,00 (s, 1H).

Stosowaną jako substancję wyjściową 3-bromo-N,N, a- trimetylobenzenometanoaminę można wytworzyć, jak następuje.

Do roztworu 60 g (0,30 mola) 3-bromoacetofenonu w 800 ml etanolu dodaje się 250 ml dimetyloaminy. Wartość pH roztworu ustawia się kwasem octowym na 6,5. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 0° i zadaje 19 g cyjanoborowodorku sodu. Miesza się przez 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża. Pozostałość zadaje się 800 ml wody i zakwasza. Potem ekstrahuje 2 razy eterem stosując 400 ml, fazę wodną alkalizuje się i jeszcze ekstrahuje 3 razy 400 ml eteru. Połączone wyciągi organiczne suszy się i zatęża. Przez destylację pozostałości otrzymuje się 3-bromo-N,N, a- trimetylobenzenometanoaminę; temperatura wrzenia 90-100o/l,333 kPa.

Przykład II. 1-{3-[1-(dimetyloamino)-etylo]-fenylo}- 2,2,2-trifluoro-1,1-etanodiol.

g otrzymanego według przykładu I związku rozpuszcza się w 100 ml eteru i roztwór zakwasza nadmiarem chlorowodoru. Po przekrystalizowaniu wytrąconej substancji stałej z układu aceton/woda otrzymuje się czysty chlorowodorek związku tytułowego o temperaturze topnienia 137-139°.

Przykład III. S-1-{3-[1-(dimetyloamino)-etylo]-fenylo}- 2,2,2-trifluoroetanon.

10,0 g racemicznej 3-bromo-N,N, α-trimetylobenzenometanoaminy i 10,1 g monowodzianu kwasu (+)-di-O,O’-p-toluoilo-D-winowego rozpuszcza się na gorąco w 700 ml acetonu. Wytrąconą po ochłodzeniu sól odsącza się i przekrystalizowuje z mieszaniny złożonej z 1 litra acetonu i 25 ml metanolu. Przez rozdzielenie otrzymanych kryształów między 10% Na2CO3 i eter otrzymuje się enancjomer (-) 3-bromo-N,N, a-ttimetylobenzenometanoaminy; (α)ϋ²° = -41,1° (c = 1, metanol).

(-)-3-bromo-N,N, α -trimetylobenzenometanoaminę, metodą opisaną w przykładzie I, przekształca się w związek tytułowy; (α )d²° = -44,8° (c = 1, etci^l^on).

Przykład IV. S-1- {3-[ 1 -(dimetyloamino)-etylo]-fenylo} - 2,2,2-trifluoro-1,1 -etanodiol.

Przez traktowanie (-)-1-{3-[1-(dimetyloamino)-etylc]-fenylo}- 2,2,2-trifluoroetanonu za pomocą HCl w eterze, w sposób opisany w przykładzie II otrzymuje się S-1-{3-[1-(dimetyloaminc)-etylc]-fenylo}-2,2,2-tΓifluoro-1,1-etanodiol w postaci chlorowodorku; (α/β^ = -6,5° (c = 1, woda).

’H-NMR (DMSO-d6) δ : = 1,65 (d, J = 6, 3H); 2,48 (d, J = 5, 3H); 2,71 (d, J = 5, 3H); 4,5-4,6 (m, 1H); 7,52 (t, J = 8 1H); 71-7,2 (m, 5H); 11,1 (szerokie s, 1H).

Widmo masowe (FAB): 264 (MH, 100%); 219 (38%).

164 341

WZÓR 2

WZÓR 3

WZÓR 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych chlorowcoalkilofenylodioli o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza podstawioną przez 1-5 atomów chlorowca grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R4 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, R5 i R, niezależnie od siebie, oznaczają każdy grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R7 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-4 atomach węgla; albo znajduje się w pozycji orto do grupy dialkiloaminoalkilowej i z R7 tworzy grupę -(CH2)n-, w której n oznacza liczbę 2, 3 albo 4, w postaci wolnej zasady albo soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R3-R8 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się uwodnieniu i otrzymane związki o wzorze 1 w postaci zasady ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami albo otrzymane sole addycyjne ewentualnie przeprowadza się w wolne zasady.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupę difluorometylową, trifluorometylową, chlorodifluorometylową albo pentafluoroetylową, R4, R5 i R mają znaczenie podane w zastrz. 1, R7 oznacza grupę metylową, a R oznacza atom wodoru.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania S-1-{3-(1/dimetyloamino/-etylo)-fenylo}-2,2,2 -trifluoro-1,1-etanodiolu w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasami, poddaje się uwodnieniu /-/-1-{3-(1-dimetyloamino-/etylo/fenylo)} -2,2,2-trifluoroetanon.