SU1468415A3 - Способ получени производных 3(2Н)пиридазинона или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к ползгчению производных 3(2Н) пирида- зинона формулы КНСНт/О RT где k, - водород,метил, аллил, цикло- пентил, бензил, фенил, группа (СН2)„С04Я5,где RJ- водород или третбутил, am- целое число 1 или 2; группа -(СНг)пОН, где п 2,3, -(CHj)2N(CH,) или группа - F, ; С1, Вг; Y, и Y - одинаковые или различные, каждый независимо водород, алкил С,- С,, алкенил С,, галоген при условии, что У - Y, одновременно не  вл ютс  водородом; rpynna-ORy, где Rj - водород алкил ,, бензил или фенетил; группа - ,, где Rg - водород или алкьш C,-C4i группа - N(RT)2 где R - алкил Cj, - ЗСН}(ш1и их фармацевтически приемлемые соли, которые про вл ют антиаллергическук активность ) . Цель изобретени  - разработка способа получени  новых соединений , обладающих указанной активностью . Получение целевых соединений ведут из соединени  ф-лы GH N.- (R) - С(О) - CR, CZ, где R, и Ra - указано выше,а Z Вг, и соединени  формулы H4NCH2C6H4(Y,Y4), где Y, и Y - указано выше, или его соли с кислотой с выделением целевого продукта в /свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 8 табл. С1, сг to

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 3(2Н) пиридазинона, которые про вл ют антиаллергическую активность.

Целью изобретени   вл етс  способ получени  производных 3(2Н) пиридазинона , про вл ющих антиаллергическую активность, в отличие от структурного аналога, про вл ющего р-ад- ренергически-блокирз ощую активность.

Пример 1. 3,4-Диметоксибен- зиламин-гидрохлорид.

Смесь, включающую 24,06 г 3,4-дй- метоксибензальдегида, 14,28 г сульфата гидроксиламина, 7,25 г гидрокси- да натри , 300 мл метйнола и 250 мл воды при перемешивании кип т т с об- ратньм холодильником в течение 1ч. После охлаждени  добавл ют 14,5 г гидроксида натри  и раствор ют его в смеси, и затем постепенно при охлаждении льдом добавл ют 40 г никел  Рене  (сплав никел  и алюмини ). После завершени  добавлени  баню со льдом удал ют, а смесь непрерывно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, причем метанол отгон ют из фильтрата при пониженном давлении а остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенны раствором хлорида натри  в воде, сушат над сульфатом натри , затем pacT воритель отгон ют, получа  бесцветно масл нистое вещество.

ЯОТ-спектр (дейтерохлороформ), м.д,: 6,77 (ЗН, синглет); 3,81, 3,80 (каждый ЗН, синглет); 3,75 (2Н,синг- лет); 1,58 (2Н, синглет, исчезает при добавлении ) .

Остаточное масл нистое вещество разбавл ют диэтиловым эфиром (100 мл и при охлаждении льдом добавл ют ту- да 25 мл 6 Н раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и промывают простым этиловым эфиром, получа  29,36 г ука- занного вещества в виде бесцветного порошка.

Таким же образом получают бензил- амины, имеющие различные заместители , т.е. 4-изопропил, 3-этокси, 4-ЭТОКСИ5 3-н-пропокси, З-этокси-4- метокси, 3-н-пропокси-4-метокси,3-н- бутокси-4-метокси,З-н-пентилокси-4- метокси З-н-гексилокси-4-метокси,3- н-гептилокси-4-метокси,3-фенетилокси 4-метокси и 3,4,5-триметокси и их г гидрохлориды, соответственно из соответствующих бензальдегидов.

П р и м е р 2. 4-Диэтиламинобен-  иламин-гидрохлорид,

Смесь 8,80 г 4-диэтиламинобензаль дегида, 4,59 г гидрохлорида о-метил- гидроксиламина, 11,87 г пиридина и 80 мл этанола при перемешивании кип  т т с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и к остатку добавл ют воду. Экстракт дважды промывают водой и насьтенным водным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом натри , затем растворитель отгон ют, получа  светло-желтое масл нистое вещество о-метилальдок- сим (10,30 г).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), М.Д.: 7,87 (IH, синглет); 7,34 и 6,54 (каждый 2Н, АВ квартет); 3,85 (ЗН, синглет); 3,33 (4Н, квартет); 1,15 (6Н, триплет).

В суспензию, включающую 7,6 г боргидрида натри  и 200 мл тетра- гидрофурана, добавл ют раствор, полученный путем растворени  22,8 г трифторуксусной кислоты в 10 мл тет- рагидрофурана, по капл м в течение 20 мин при перемешивании и охлаждени льдом. После завершени  добавлени  , раствора по капл м, удал ют баню со льдом, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем в этот раствор добавл ют 10,30 г полученного о-метил- альдоксима. Взаимодействие осуществл ют при той же температуре в течение 1 ч и затем смесь кип т т с об-, ратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют воду при охлаждении льдом дл  того, чтобы разложить избыток восстанавливающего реагента. Отгон ют тетрагндрофуран, а остаток, полученный при этом, экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой и насьш1енным водным раствором хлорида натри , сушат над -сульфатом Натри -, затем растворитель отгон ют . Затем при охлаждении льдом к остатку добавл ют 25 мл 6 Н раствора хлористого водорода в диоксане,. Смесь подвергают перегонке при пониженном давлении. Полученное при этом твердое вещество обрабатывают смесью метанола и эфира, получа  11,13 г указанного вещества в виде бесцветного порошка. Спектр ЯМР свободного амина:

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 7,06; 6,56 (каждый 2Н, АВ квартет); 3,66 (2Н, синглет); 3,27 (4Н,квартет ) ; 1,55 (2Н, синглет исчезает при добавлении ); 1,11 (6Н,триплет ) .

Таким же образом получают бензил- амины, имеющие различные заместите - ли, т.е. З-гидрокси-4-метокси,3-бен- зилокси,3-бензилокси 4-метокси и 45 . U метилмеркапто и их гидрохлориды, соответственно из соответствующих бен- 3альдегидов.

П р и м е р 3. 4-(цис-1-гептенил) бензиламин-гидрохлорид.

В смесь 617 мг боргидрида натри  и 100 мл тетрагидрофурана, добавл ют по капл м при перемешивании и охлаждении льдом смешанный раствор 1,86 г трифторуксусной кислоты и 3 мл тетрагидрофурана . После завершени  добавлени  по капл м удал ют баню со льдом, а реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем по капл м добавл ют к реакционной смеси раствор , полученный растворением 3,09 г 4-(цис-1-гептенил)-бензоиитрила, полученного по реакции конденсации 4- цианобензальдегида и реактива Вит- тига (получен обработкой трифенил-н- гексилфосфоний бромида в присутствии н-бутиллити  и гексаметил-триамида фосфорной кислоты) в тетрагидрофура не, в 3 мл тетрагидрофурана, и пере - мегаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавл ют кусочки льда дл  того, чтобы разложить избыток восстанавливающего реагента. из реакционной смеси отгон ют растворитель и остаток экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой и насыщенным водньп раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри , затем отгон ют растворитель, получа  светло-желтое масл нистое вещество. Этот продукт раствор ют в 80 мл ди- этилового эфира и при охлаждении льдом добавл ют 3 мл 6 Н раствора хлористого водорода в 1,4-диоксана. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают путем фильтрации и промьша- ют диэтиловым эфиром, получа  3,47 г указанного вещества в виде светло- желтого твердого вещества. Спектр ЯМР свободного амина:

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформ), м.д,: 7,17 (4Н, синглет);,4,33 (1Н, дублет, ,8 Гц); 3,78 (2Н, синг- лет).

П р и м е р 4. 4-Хлорбензиламин- гидрохлорид.

В смесь, включающую 7,30 г боргидрида натри , 6,00 г 4-хлорбензамида и 100 мл 1,4-диоксана, в течение 30 мин по капл м добавл ют смешанный раствор 11,58 г уксусной кислоты и 30 мл 1,4-диоксана при перемешивании

и oxлaж 5eнии льдом. После .добавлентт  по капл м реакционную смесь кип т т с обратн1 1м холодильником при перемешивании в течение 2 ч. После охлаждени  постепенно добавл ют, кусочки льда дл  того, чтобы разложить избыток восстанавливающего реагента, и растворитель отгон ют при понггженном давлении. Затем остаток экстрагиру- ют хлороформом. Экстракт промывают насьпденным водным .раствором хлорида натри  и сушат сульфатом натри , затем растворитель отгон ют, концентриру  объем до 80 мл. Этот концентриро ваннь й раствор охлаждают льдом и к . нему по капл м добавл ют 10 мл 6Н раствора хлористого водорода в диок- сане. Выпавшее в осадок твердое вещество обрабатывают смесью метанола и эфира, получа  3,16 г указанног соединени  в виде бесцветного порошка . ЯМР-спектр свободного аминй:

Я ГР-спектр (дейтерохлороформ) , М.Д.: 7,38 (4Н, синглет); 4,16 (2Н, синглет); 1,55 (2Н, синглет, исчезает при добавлении D2.0).

Пример5. 4.5-Дихлор-2-аллил 3(2Н)пиридазинон

О

CH2 CH-CH2-lSi Vci

в смесь, включающую 16,4 г 4,5- дихлор-3(2Н)пиридазинона, 14,5 г бромистого аллила и 60 мл диметил- формамида, постепенно добавл ют 4,3 г гидрида натри  (55%-на  суспензи  в минеральном масле) при 15-25 С при .близительно в течение 2 ч. Реакционч ную смесь охлаждают,  атем выливают в 200 мл холодной воды и экстрагируют смесью гексана и бензола (5:1 по объему). Органический слой сушат и растворитель отгон ют. Полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из н-гексана и получают 10,3 г указанного соединени , т.пл. 5°С.

П р и м е р 6. 4,5-Дихлор-2-бен- зил-3(2Н)пиридазинон

О РЬ-СН2-1Я- С1

По примеру 5 получают 7,5 г указанного вещества из 8,2 г 4,5-ди- хлор-3(2Н)пиридазинона, 6,4 г бен- зилхлорида, 2,2 г гидрида натри 

71А6

и 40 мл диметилформамида. Т.пл. продукта 86°С (после перекристаллизации из н-гексана).

Пример. 4,5-Дихлор-2-цик- лопентил-3(2Н)пиридазинон циклопенО

По примеру 5 получают 4,5 г указанного вещества из 16,5 г 4,5-ди- хлор-3(2Н)пщэидазинона, 22,8 г бромистого циклопентила, 4,3 г гидрида натри  и 60 мл диметилформамида. Т.пл продукта 56 - 57 С (после перекристаллизации из меси метанол: :вода 1:10 по объему).

П р и м е р 8. 4,5-Дихлор-2-(2, 2 5 2-трифторметил)-3(2Н)пиридазинон

О CFaClVN-VCl

По примеру 5 получают 15,3 г указанного соединени  из г 4,5-ди- хлор-3(2Н)пиридазинона, 17,9 г 2,2, 2-трифторэтилбромида, 4,3 г гидрида натри  и 60 мл диметилформамида. Т.пл. продукта (после перекристаллизации из н-гексана).

П р и м е р 9. 4,5-Дихлор-2-кар- боксиметил-3(2Н)пиридазинон

П О

НОС-СН.-мЛ„.С1 2 iT

Смесь, включающую 12,4 г 4,5-ди- хлор-3(2Н)пиридазинона, 14,6 г иод- уксусной кислоты, 20,7 г карбоната кали  и 100 мл диметилформамида, перемешивают при 50°С в течение 4ч. После завершени  реакции растворитель отгон ют и добавл ют 60 мл 10%-ного водного раствора гидроксид натри  и 100 мл бензола. Смесь тщательно встр хивают. Бензольный слой удал ют, а водный слой подкисл ют сол ной кислотой, затем экс рагируют этилацетатом (100 мл) и

сушат.

Растворитель отгон ют, полученны таким образом неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации (из смеси этилацетат:этиловый эфир:нефт ной бензол , по объему), и пол чают 3,26 г указанного вещества. Т.пло продукта Г75-177 С.

j

0

5

О

0 5

Пример 10. 4,5-Лихлор-2-(2- гидроксиэтил)-3(2Н)пиридазинон

О

НОСНг-СНг-кА- С I |

Смесь, включающую 16,5 г 4,5-ди- хлор-3(2Н)пиридазинона, 15 г 2-бром- этанола, 16,5 г карбоната кали , 1,5 г иодида натри  и 60 мл диметилформамида , перемешивают 4 ч при 60 С. Растворитель отгон ют и к остатку добавл ют ВО мл этилацетата и 80 мл воды. Смесь тщательно встр хивают и этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют и масл нистое вещество очищают хроматографически на колонке с силикагелем (про витель этилацетат), получают 8,7 г указанного вещества в виде светло-желтого масл нистого

вещества.

Пример П. 4,5-Дихлор-2-(3- гидроксипропил)-3(2Н)пиридазинон

О

НО-CHoCHoCHn-N- -Ci I

По примеру 10 реагирует смесь, включающа  16,5 г 4,5-дихлор-3(2Н)- пиридазинона, 16,7 г З-бром-1-пропа- нола, 16,6 г карбоната кали , 1,5 г иодида натри  и 70 мл диметилформамида , причем полученное таким образом масл нистое вещество очищают хроматографически на клонке с силикагелем (подвижна  фаза - бензол: Iэтиладетат 1:1 по объему) и получают 13,7 г указанного соединени  в виде светло-желтого масл нистого вещества . .,

Пример 12. 4,5-Дихлор-2-(2, 2-диметиламиноэтил)-3(2)пиридазинон

снз 9

ISCH CHo-T - -Cl СН. ч

По примеру 10 смесь, включающую ;41,0 г 4,5-дихлор-3(Н)пиридазинона,

40.4г 2,2-диметиламиноэтилхлорида,

64.5г карбоната кали , 42,1 г иодида натри  и 80 мл диметилформамида j подвергают взаимодействию, причем полученное при этом масл нис-о тое вещество очищают хроматографичес- ки на колонке с силикагелем (подвижна  фаза - смесь хлороформ:метанол

14

5:1 по объему) и получают 7,72 г указанного соединени  в виде светло- желтого масл нистого вещества.

Пример 13. 4,5-Лихлор-2- (2-трет-бутоксикарбонил)этил-3-(2Н)- пиридазинон

о

t-BaOC-CH7CH,-N-4-Cl

2 , JT

По примеру 10 реагирует смесь, включающа  19,3 г 4,5-дихлор-3(2Н)- пиридазинона, 29,4 г 2-(третбутокси- карбонил)этилбромида, 19,3 г карбоната кали , 1,75 г иодида натри  и 60 мл диметилформамида, причем полученное таким образом масл нистое вещество очищают хроматографически на колонке с силикагелем (подвижна  фаза - бензол:этилацетат 10:1 по объему ) получают 8, 1 г указанного соединени  в виде светло-желтого масл нистого вещества.

И р и м е р 14. 4-Хлор-5-(3-меток сибензиламино) -2-циклопентил-3(2Н) пиридазинон (вещество 3) О

cyc-Pen-N Cl

.-

ОМе

Раствор 0,75 г 3-метоксибензил- амина, 0,5 г 4,5-диxлop-2-циклoпeн- тил-3(2H)пиpидaзинoнa, 0,4 г карбоната кали , 5 мл 1,4-диоксана в 15 мл воды кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и к остатку добавл ют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают 2%-ной разбавленной сол ной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри . Затем отгон ют растворитель и получают светло-желтое масл нистое вещество. Этот продукт подвергают перекристаллизации из смеси ДИЭТШ1ОВОГО эфира и н-гексана, получа  250 мг указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 113-115 С.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), М.Д.: 7,54 (Н, синглет); 4,53, 4,A3 (в сумме 2Н, каждый синглет); 3,77 (ЗН, синглет); 2,24-1,52 (9Н, муль- типлет).

П ,р fi м е р 15. 4-Хлор-5-(3,4-ди- метоксибензиламино)-2- (2-К , 1- име- тиламиноэтил)-3(2Н)пнридазинона (вещество- 8)

О

(Me)2NCH2CH, ОМе

№

NHCHj-

ОМе

5

5

0

0

5

0

Раствор 500 мг 4,5-диxлop-2-(2- N,N-димeтилaмннoэт ш)-3 (2Н)пнридазинона , 1,29 г 3,4-диметоксибензил- амин-гидрохлорида5 1,18 г карбоната , 6 мл 1,4-диоксана в 18 мл воды КИПЯТЯТ с обратным холодиль-- НИКОМ при перемешивании в течение 7 ч. 1,4-Диоксан отгон ют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформньй слой сушат над сульфатом натри , растворитель отгон ют. Остаток очищают хрома- тографически на колонке с силикагелем (подвижна  фаза - смесь хлороформ: :метанол 5:1). После перекристаллизации из смеси ацетона и н-гексана получают 270 мг указанного соединени  в виде желтых кристаллов с т.пл.180- 18.2°С.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), М.Д.: 7,55 (1Н, синглет); 6,82 (ЗН,с); 5,04 Х1Н, щир.синглет); 4,47 4,37 (в сумме 2Н, каждый сикглет); 4,21 (2Н, триплет); 3,84 (6Н, с шглет) ; 2,66 (2Н, триплет); 2,55 (6Н, синг- лёт) .

Масс-спектр (м/е) : 330 (), 296, 150, 71 (100%).

-Пример 16. 4-Хлор-5-(3-н- пентилокси-4-метоксибензиламино)-2- 2-(трет-бутило.ксикарбонил) этил - - 3(2Н)пиридазинон (вещество 16)

45

О

t-BUr-OC-CH2CH2 V

0-n-Pen

-NHCH

50 J

55

1,43 г 4,5-Дихлор-2- 2-(трет- бутилоксикар бонил) этил1-3(2Н)пирида- зинона, 3,8 г З-н-пентилокси-4-мет- оксибензиламин гидрохлорида, 2,69 г; карбоната кали , 25 мл 1,4-диоксана в 75 мл воды Кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч. Затем при пониженном давлении отгон ют 1,4-диоксаь и остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают разбавленной сол ной кислотой и водой и сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют и полученный таким образом остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (подвижна  фаза - смесь 2:1 бензола и этилацетата Получают 1,56 г указанного соединени  в виде светло-желтого в зкого вещества.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), М.Д.; 7,53 (1Н, синглет); 6,82 (ЗН, синглет); 5,18 (IH, шир.синглет); 4,48, 4,38 (в сумме 2Н, каждый синглет ); 4,30-3,80 (4Н, мультиплет)-, 3,83 (ЗН, синглет); 2,70 (2Н, синглет ); 2,00-1,10 (6Н, мультиплет); 1,40 (9Н, синглет); 0,93 (ЗН, триплет ).

Масс-спектр (м/е): 479 (М ), 388, 207 (100%), 137,

Пример 17. 4-Хлор-5-(3,4- диметоксибензиламино)-2-(карбокси- метил-3(2Н)пиридазинона (вещество 10

О о

ОМе

HO-CCHx- -V

ШШгО-ОНе

Смесь, содержащую 178 мг 4,5-ди- хлор-2-карбоксиметил-3(2Н)пиридаэин- она, 1,018 г 3,4-диметоксибензиламин гидроклорида, 1,11 карбоната кали , 2 мл 1,4-диоксана в 20 мл воды, кип 

т т с обратным холодильником при пе

ремещивании в течение 17 ч. Большую часть 1,4-диоксана отгон ют пги пониженном давлении и к остатку добавл ют разбавленную сол ную кислоту, довод  рН смеси приблизительно до 2,0. Затем остаток экстрагируют этил ацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насьпценным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри . Затем отгон ют растворитель, получа  слегка желтое масл нистое вещество. Этот остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, исполь- зу  в качестве движущей фазы смесь хлороформа и метанола (8:1 по объему ). Отгон ют растворитель, получа  слегка желтое в зкое масл нистое вещество , которое подвергают перекрис- таллизации из смеси метанола и ди- этилового эфира. Получают I19 мг указанного вещества в виде бесцветны кристаллов с т.пл, 168-171 .С.

ЯМР-спектр (в смеси дейтерохлоро- форма + дейтеродиметилсульфоксида), М.Д.: 7,54 (1Н, синглет); 6,79 (ЗН, синглет); 5,9-5,4 (1Н,мультиплет); 4,74 (2Н, синглет); 4,49, 4,39 (в сумме 2Н, каждый синглет); 3,82 (6Н, синглет).

Масс-спектр (м/е): 353(М ), 318,

151 (100%).

Пример 18. 4-Хлор-4-(3,4-ди метоксибензиламино)-2-(2-Н,К-диме - тиламиноэтил)-3(2Н)пиридазинон-гид- рохлорид (вещество 9)

О

СМе -гТ СН-гСН уЧ-С

N- i xiuou //

HCl

ОМе

15

20

)

30

35

Q - д - ых

К перемешиваемому раствору, содержащему 150 мг 4-хлор-5-(3,4-диметок- cибeнзилaминo)-2-(2-N,N-димeтштaминo- этил)-3(2Н)пиридазинона, полученному в примере 15, и 10 мл хлороформа, добавл ют при охлаждении льдом 2 мл 6Н раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане. Эту смесь выдерживают при комнатной температуре 2 ч, за- тем отгон ют растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток раствор ют в 5 мл воды и фильтруют. Фильтрат сушат вымораживанием и получают 120 мг ука-- эанного соединени  в виде гигроскопических желтых кристаллов.

Пример 19. 4-Хлор-5-(3-н- пентилокси-4-метоксибензиламино)-2- (2-карбоксиэтил)-3(2Н)пиридазинон

HOCCH,CH,TJ А аО-п-Реп

-N

-О Не

мнсн Смесь 400 мг 4,5-дихлор-2-(2-карб- ок сиэтил)-3(2Н)пиридазинона, 1,49 г 3-н-пентилокси-4-метоксибензш1амино- гидрохлорида, ,05 г карбоната кали , 5 мл 1,4-диоксана в 15 мл воды кип т т с обратным холодильником в течение 8 ч лри перемешивании .Затем при пониженном давлении отгон ют 1,4-диоксан и остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт последовательно промывают разбавленной сол ной кислотой и водой и сушат над сульфатом натри  .Отгон ют растворитель , а полученный остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (движуща  фаза - этил- ацетат) . Получают 250 мг указанного

соединени  в виде светло-желтого в зкого масл нистого вещества.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.:.7,59 (IH, синглет); 6,83 (ЗН, синглет); 5,44 (1Н, гаир. синглет); 4,50, 4,44 (в сумме 2Н, каждый синглет ); 4,40-3,50 (6Н, мультиплет); 3,83 (ЗН, синглет); 2,10-1,10 (6Н, мультиплет) ; (ЗН, триплет) .

Масс-спектр (м/е) : 395(М), 360, 207 (100%), 137.

П р и м а р 20. 4-Бром-5-(3-н- пентилокси-4-метоксибензиламино)- 3(2Н)пиридазинон

О

N NHCHg,

1,52 г 4,5-Либром-3(2Н)пиридазино- на, 4,01 г 3-н-пентокси-4 метокси- бензиламина в 60 мл этанола кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 7,5 ч. Затем при пониженном давлении отгон ют этанол и полученный таким образом остаток

экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт последовательно промывают разбавленной сол ной кислотой н водой и cj-raaT над сульфатом латри . Растворитель отгон ют и полученный таким образом остаток перекристаллизо- вывают из смеси этилапетата и диэти- лового эфира, 1,42 г указан- O ного соединени  в виде светло-желтых кристаллов с т.пл. 148-150 С,

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), М.Д.: 7,51 (1.Н, сипглет) ; 6,82 (ЗН, синглет); 5,28 (IH, шир.синглет); 5 51, 4,41 (в 2Н, каждый синг- лет),97 (2Н, триплет); 3,84 (ЗН, синглет); 2,05-1,05 (6Н, мультиплет); 0,96 (ЗН, триплет).

Масс-спектр (м/е): 395(М ),316 0 (S00%), 207, 137.

Вещества, получе1 ные согласно указанным примерам, представлены в табл.. В правой части таблицы в колонке указаны номера примеров, сог- 5 ласно которым пол у ены соответст- . вующие вещества. Сокращени  в ЯМР-спектраХ1 s-синглет, d-дублет, т-мультиплет, t-триплет, DMCO-Jg-- дейтеродиметилсульфоксид.

л а

S

ч ю

П)

н

оooo i- t r- - )- }- c:ooooooo

tSlCNICNJ - - - - - - - - C JtNrs| NCNCMC l

ш s

&- fr e-«ft B cs B 5e 6 s « - - «b - s 6 00000000000006 8 0000 ооооооооооооооооооо

- -

l,,™„lr))OCT O ЮЮ- -

- „ ОО1Л1Л CMCSI - - -.-. - -. - - CS-- - CTiCTl - - --e-f-t-+-f 44 + -f- --t-- - ssssssssssss

s

1ЛГ-ГОСГ 1Г1О 1ЛП -- - Л ПCT ПO Ot LO- inr vO- OOvOOi OS. - eOcvlChr

-d- CO m ГО л m fO ro rororncNrom l-r d-rsiro

40

CO

1Л -rO

CNJ IrO

1Л|-.

I

r in

to

r in f o- 00 rg - Г-- - «л cv| о

IО4О ЛО1Л1ЛО О СГ 1Л Т1О

CTv - in--Ю,- ,-.r- - CMCM - - - Г- - СЧ

-I liiiiilil l

I j- OiAr vOCOiOrOinu iO 3 O tOOO Г CЧГOnlЛOO Df O П }C lC O lЛCT O - ---. - CMM - - - - - -

вймиз к вйдкда кквсиижкда

0) ф ш ш

S S g g о р о о

I т I I

(X P 0) U

sa M

Й

I

f f

Ш 0)

s s

M

PM

о о о

с J

I W

U 4J

Ы щ

о о I I

f

N eJ

: Л К ffi cu CM и и

eg N «V N

Д Д ffi К 0) 0 ) lUCJUUUSS

s: о о о till

о 1

llllllllllll

mfO « rot iroromc icNi{NifOMmM cn

tf)

f Р,.-1г-1гН r-l i-l (J r-( J-( гЧ J t-l J-l mUPQUOUOUUUOCJPqOPQUMUPQ

ж

л л ас fxi Р

С4 М

cfs

с U I

(U ж Щ (1 о U

ffi I N н о о   да

«

да

CJ

WO ж ы CJ да

I Y у j: лг: U

Ерч 1

- смгл- }-1Л ог оосло - - - - f- tvj-4t iomu-imvninmLnm

-t- + 4- -I- -f 4- f

i s s: s s г: s s

о) 0) 0) 0) ш и) (U (uSSSSSiS

ff

Я r vr vt r d- чг r r

J

W

U 4J

Ы щ

о I I

f

л : p p

N eJ

: Л К ffi cu CM и и

eg N «V N

Д Д ffi К 0) 0 ) lUCJUUUSS

s: о о о till

о 1

llllll

oromc icNi{NifOMmM cn

«

да

CJ

WO ж ы CJ да

лг: U

j: лг: U

Ерч 1 дададададададаи

А.Противоаллергическа  активность. Установлено, что главной составной частью SRR-A, который представл ет собой важный переносчик дл  не- посредственной аллергии, такой как сокращение бронхов в бронхиальной астме,  вл етс  лейкотриен С4 (в последующем называемый LTC4), лейкотриен D (в последующем именуемый как LTDq) и т,л. В соответствии с этим антагонистическа  активность против SRS-A может быть оценена с помощью одного из следующих методов испытаний: метод оценки антагонисти- ческой активности против SRS-A, полученной на иммунизированной морской свинке; метод оценки антагонистической активности против LTC4 и метод оценки антагонистической актив- ности против LTD4.Антагонистические активности против SRS-A оценивают, использу  указанные методы испытаний

Методы испытаний противоаллергической активности и полученные, результаты .

i - LTC4 и LTD -антагонизм в трахее морской свинки.

Антагонистическа  активность дл  LTC и LTD4 определ ют на изолиро- ванной трахее морской свинки, препарированной спиральной полоски Трахеальные гтрепараты суспендируют при нат жении 1 г в 10 мл органической бане и выдерживают их в тече- ние 1 ч до использовани . Сдк раш.а- тельные реакции на LTC () и LTD4 (2x10 ° г/мл),регистрируют после максимальной реакции на гист- амин (Ю моль/л). Испытуемые соеди нени  раствор ют в 100%-ном диметил- сульфоксиде и добавл ют в органи- ческие бани (окончательна  концентраци  10 г/мл) за 5 мин до добавлени  LTC и LTD, затем со- поставл ют сокращательные реакции на и LTD с контрольньми реак ци ми, которые получают от спаренной трахеи в отсутствие испытуемых сое- динени. Сокращени , вызванные LTC и LTD , выражают как процентную долю от максимальной реакции на гистамин Величину антагонизма определ ли следующим образом: антагонизм,% (1,0 % сокращени  при испытании/ % сокра- щени  в контрольном состо нии) х 100.

Величина антагонизма LTC. от испытуемых соединений при их концен

24

lO г/мл представлена   .

Таблица2

Величина антагонизма LTD от испытуемых соединений при их концентрации 10 г/мл представлена в табл.3.

ТаблицаЗ

ii-LTD -антагонизм в трахее морской свинки.

Антагонизм дл  LTD определ ют на изолированной трахее морской свинки, препарированной в виде спиральной полоски . Трахеальные препараты суспендируют при нат жении 1 г в 10 мл органической бани, содержащей 5 мкмоль индометацина, затем эти препараты вьщерживают в течение 1 ч до использовани , Сокращательные . реакции на LTD4 () регистрируют после максимальной реакции на

гистамин ( иг моль/л) . Испытуемые соединени  раствор ют в 100%-ном ди- метилсульфоксиде И добавл ют в органические бани (окончательна  концентраци  г/мл) за 30 мин. до до- бавлени  и затем сопоставл ют сокращательные реакции на LTDq с контрольными реакци ми, которые получают от спаренной трахеи в отсутст- вие испытуемых соединений. Сокращени , вызванные LTD, выражали как процентную долэт от максимальной реакции на гистамин. Величину антагонизма определ ли следутощим образом: антагонизм,% (1,0 - % сокращени  при испытании / % сокращени  в контрольном состо нии) X 100.

Величина антагонизма LTD от испытуемых соединений при их концент- рации 10 г/мл представлена в табл.4. В этой таблице величины со звездочкой к получены по методу (i), а другие - по методу испытаний (ii).

Таблиц а 4

26

Продолжение табл.4

Q 5

0

5

0

5

0

5

0

5

iii - Вли ние на анафилактическое Сокращение бронхов Б пассивно иммунизированной морской свинке.

Самцов морской свинки (весом 350- 450 г), пассивно иммунизируют путем внутривенной инъекции Ost25 мл кро-- личьей ,анти-ЕА ( ичный альбумин) сыворотки (фирма Капель Лэбраторииз) за 1-2 сут до эксперимента. Индуцированные антигеном анафилактические сокращени  бронхов измер ют модифицированным методом Концетта и Рос- слера. Иммунизированных морских свинок анестезируют посредством внут- рибрюпшнной инъекции уретана (доза 1,5 г/кг). В правую  ремную вену ввод т полую трубочку дл  введени  всех агентов, причем трахею соедин ют с полой трубочкой дл  того, чтобы записывать общее легочное сопротивление , Морских свинок соедин ют с аппаратом искусственого дыхани . с помощью небольшого респиратора дл  животных (фирма Шинано, модель Эс- Эн-480-7), который работает с единич- н.ой подачей 4,5 мл со скоростью 50 тактов дыхани  в минуту. Изменение легочного сопротивлени  измер ют с помощью преобразовател  давлени  (фирма Нихон Кохден, Модель Ти-Пи- 602Ти), подсоединенного через тройник на трахеальной полой трубке. Увеличение объема перетекающего возду ха выражают в процентных дол х от максимального сокращени  бронхов, полученного путем зажимани .трахеи. После хирургической подготовки животных предварительно обрабатывают индо- метаци.ном f (0,2 мг/кг, 10 мин), пи- f риламином (2 мг/кг, 6 мин) и пропрано- лом (0..1 мг/кг, 5 мин) до FA-заражени  (0,1 или 10 мг/кг). Все испытуемые соединени  ввод т внутривенно или перорально до ЕА-заражени . Процент ингибировани  сокращени  бронхов оп2714

редел ют следующим образом; % ингибировани  (IjO - % мак,симального сокращени  бронхов при испытании/ % максимального сокращени  бронхов в конт рольных услови х) X 100. Максимальное сокращение бронхов измер ют в течение 30 мин после ЕА-заражени . Количество испытуемых животных составл ет четыре при внутривенном испытании и шесть при пероральном испытании ,

Внутривенное испытание представлено в табл. 5.

Испытуемое вещество (2 мг/кг - доза) суспендируют или раствор ют в 3% Твина 80 (полиэтиленгликоль) и ввод т внутривенно за 1 мин до ЕА-заражени  (10 мг/кг). Реакци  в контрольных услови х составл ет 73i9 . (среднее значение ± стандартна  ошибка четыре изменени ), котора  подавл етс  на 27% дозой 2 мг/кг Г вещества FPL-55712,

Таблица 5-

Пероральное испытание представ- лено в табл,6.

Испытуемое соединение суспендируют в 5% арабской камеди и ввод т перорально за до ЕА-заражени  (0,2 мг/кг). Реакци  в контрольных услови х составл ет 62±6%. При пероральном введении FPL-55712 в дозиров ке 100 мг/кг не наблюдаетс  сущест венного ингибировани .

Таблица 6

5

28

Среднее значение ингибировани  сопоставл ют со значением дл  вещества FPL-55712 (фирма Фисонз Лтд) сле- дзпощей формулы:

ОСНгСНСН ОП-Рг

b

Испытание острой токсичности.

i - Метод испытани  1. .

Летальное отношение определ ют на самцах мыгаи расы ddl (возраст четыре недели) на седьмые сутки после внут- рибрюшинной инъекции испытуемых соединений . Результаты представлены в табл.7.

Таблица70

12 13

200 400

200 400 200 400

0/2 0/1

0/2

n/i

0/2 0/1

ii - Метод испытани  2. Летальное отношение определ ют на самцах мьши расы ddl (возраст четыре недели) на седьмые сутки после перо- рального введени  испытуемых соедине НИИ. Результаты представлены в табл.8.

, Таблица 8.

Из этих результатов видно, что вещества по предлагаемому способу оказывают весьма заметное действие на антагонизм SRS-A и ее основные , составные части LTC и LTD как вне организма, так и в организме.

29U684

Claims (1)

1. Вещества  вл ютс  полезными в качест- ве профилактических и терапевтических лекарственных средств дл  лечени  различных аллергических заболеваний, вызванных SRS-A, например бронхиальной астмы, аллергического ринита и кожной аллергии. Формула изобретени 

   Способ получени  производных пиридазинона общей формулы

   О ,K,.

   NHCHgR - водород, метил, аллил, цикле- 20 пентил, бензил, фенил, группа - (СН)„С04К,где R,- водород или третбутил, га - целое число I или 2, группа -(CHj)OH, где п - 2,3, 25 -(CHj)2N(CH,) или группа -CHjCF,; RJ- хлор или бром;

   г одинаковые или различные,

   каждый независимо водород, ЗО С,-Cj-алкил, С -алкенил, галоген при условии, что Y . и У, одновременно не  вл ют

   1530

   . с  водородом, группа - ORy, где RP - водород. С, кил, бензил или фенетил, группа - COj R ,. где Rg - водород или С -С -алкил группа - N(R), где Ry- алкил, -SCH, или их фармацевтически приемлемые

   соли, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

   О

   ,

   и

   имеют указанные значени ;

   Z - хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением формулы

   H,NC

   где У, и У имеют указанные значени  ,

   или его солью с кислотой с вьщеле- нием целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически при- емлемой соли.