CN103396352A - 赛洛多辛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种赛洛多辛(Silodosin，I)的制备方法。该制备方法包括如下步骤：用1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)进行胺化还原反应，得到2，3-二氢-1，7-二取代-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)，中间体(IV)经过拆分和1，7-位官能团转化，制得赛洛多辛(I)。该制备方法化学选择性高，可有效控制成本，并能使产品的品质得到提高，促进该原料约的经济技术发展。

Description

赛洛多辛的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种赛洛多辛的制备方法。
背景技术
赛洛多辛(Silodosin，亦称西洛多辛)是日本桔生(Kissei)制药公司研发的α1-受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生或肥大相关的症状。日本桔生制药公司与第一三共(Daiichi Sankyo)制药公司合作申请，并于2006年5月在日本首次获得上市批准，使用的商品名是Urief。随后，桔生与第一三共还将赛洛多辛授权给美国华生(Watson)制药公司，后者于2008年8月获美国食品药品管理局(FDA)的批准，在美国上市。由日本第一三共制药公司进口的赛洛多辛胶囊制剂也于2011年在中国上市。
赛洛多辛(Silodosin，I)的化学名称及结构式为：2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺。
Figure BDA00003631534300011
赛洛多辛的制备方法已有报道，其中仲胺的形成大多数是通过氨基和卤素等离去集团的缩合反应而生产的。世界专利第WO2006/046499号、第WO2011/101864号、捷克专利第CZ303061B6号、中国专利第CN101993406号和第CN102382029号报道的方法是通过1，7-二取代基-5-(2-氨基丙基)吲哚啉(V)与2-取代(X)-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙烷(VI)发生缩合反应制得到中间体(VII)，中间体(VII)再通过拆分或官能团转化反应得到赛洛多辛。类似地，世界专利第WO2011/030356号和《Tetrahedron》2013年第69卷第2834页至2843页则报道了另一种缩合方式，即通过1，7-二取代基-5-(2-卤素丙基)吲哚啉(VIII)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(IX)的缩合、以及后续的拆分反应或官能团转化反应得到赛洛多辛。同时，上述研究报道中还对缩合反应、拆分反应及官能团的转化次序进行了有益的尝试。综合该类反应的特点，虽然原料易得且反应经典，但为克服吲哚啉1，7-位官能团的影响，也为提高缩合反应的选择性，实际制备过程中需要对氨基进行保护和脱保护反应，从而使反应步骤增多，加上缩合反应的收率的偏低，也使该合成路线的成本有所增加。
世界专利第WO2011/030356号提出了利用醛基的胺化还原形成仲胺的合成路线。通过1，7-二取代基-5-(2-氨基丙基)吲哚啉(V)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醛(X)在还原剂存在下发生胺化还原反应制得中间体(VII)，再通过拆分反应和官能团转化反应制得赛洛多辛。该方法解决了前述方法中缩合反应选择性差和收率低的不足，但由于原料2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醛(X)的来源比较困难，影响了该工艺的工业化进程。
Figure BDA00003631534300031
所以，如果能够设计一条新的基于胺化还原反应的制备途径，既可以避免缩合反应收率低、选择性差以及官能团的保护和脱保护步骤，又能使原料易得和成本可控，对于赛洛多辛(I)的生产制备具有重要的实际应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的基于胺化还原反应的赛洛多辛(Silodosin，I)的制备方法，该制备方法原料易得、工艺简洁和化学选择性高，可有效地控制了生产成本，并能使产品品质得到提高，促进该原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案是：一种赛洛多辛(I)的制备方法，
Figure BDA00003631534300032
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
用1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)进行胺化还原反应，得到中间体2，3-二氢-1，7-二取代-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)，中间体(IV)经过拆分和1，7-位官能团转化，制得赛洛多辛(I)。
Figure BDA00003631534300041
此外，本发明还提供了如下附属技术方案：
所述反应物1，7-二取代-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)中的1-位取代基R1为3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-苄氧基丙基、3-苯甲酰氧基丙基、3-二氢吡喃氧基丙基或3-四氢吡喃基丙基。
所述反应物1，7-二取代-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)中的7-位取代基R2为醛基、氰基或甲酰胺基。
所述反应物1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.3。
所述胺化还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、或甲苯，优选1，2-二氯乙烷。
所述胺化还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基及硼氢化钾，优选三乙酰氧基硼氢化钠。
所述还原剂的用量相对于原料1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)的摩尔比为1-2∶1，优选1.3-1.7∶∶1。
所述胺化还原反应的酸促进剂为甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，优选乙酸。
所述酸促进剂的用量相对于原料1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)的摩尔比为1-2∶1，优选1.3-1.7∶∶1。
所述胺化还原反应的温度为0-80℃，优选40-50℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的赛洛多辛合成方法，其优点是原料易得、工艺简洁，无需任何官能团的保护，可有效地控制成本和提高产品品质，促进该原料药的经济技术发展。
具体实施方式
以下将通过数个具体实施例来对本发明的技术方案作出清楚、详细的解释和说明。其中原料1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)和2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)以及拆分方法可参考文献《Tetrahedron Letters》2013年，第54卷，第1449-1451页、《Tetrahedron》2013年，第69卷，第2834-2943页、《Chinese Chemical Letter》2008年，第19卷，第59-60页、《四川大学学报(自然科学版)》2007年，第44卷，第638-640页以及日本专利第JP2002265444号。
实施例一：
于三颈反应瓶中加入1-(3-羟基丙基)-7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)(2.58g，10mmol)、2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)(2.58g，11mmol)和1，2-二氯乙烷35mL，室温和氮气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g，14mmol)和乙酸(0.9g，15mmol)，升温至45-50℃，搅拌20小时，TLC检测反应结束。加入1N氢氧化钠淬灭反应，用1，2-二氯乙烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-7-氰基-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)4.1g，收率86.0％。
实施例二：
于三颈反应瓶中加入1-(3-羟基丙基)-7-甲酰胺基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)(2.76g，10mmol)、2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)(2.58g，11mmol)和1，2-二氯乙烷50mL，室温和氮气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g，14mmol)和乙酸(0.9g，15mmol)，升温至50-55℃，搅拌24小时，TLC检测反应结束。加入1N氢氧化钠淬灭反应，用1，2-二氯乙烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-7-甲酰胺基-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)4.0g，收率80.8％。
实施例三：
于反应瓶中加入2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-7-甲酰胺基-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)(2.5g，5mmol)和甲醇40mL，搅拌下加入S-(+)-扁桃酸(0.8g，5mmol)，并置于超声波发生器中震荡30分钟，将不溶物过滤，滤饼用乙醚和甲醇混合液10mL洗涤，干燥得到的白色固体用乙酸乙酯40mL和10％氢氧化钠40mL溶解，室温搅拌1小时后，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得白色固体赛洛多辛(I)0.88g，收率35.2％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种赛洛多辛(I)的制备方法，
Figure FDA00003631534200011
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
用1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)进行胺化还原反应，得到2，3-二氢-1，7-二取代-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)，所述2，3-二氢-1，7-二取代-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)经过拆分和1，7-位官能团转化，制得赛洛多辛(I)。
2.根据权利要求1所述的赛洛多辛(I)的制备方法，其特征在于：所述1，7-二取代-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)中的1-位取代基R1为3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-苄氧基丙基、3-苯甲酰氧基丙基、3-二氢吡喃氧基丙基或3-四氢吡喃基丙基。
3.根据权利要求1或2所述的赛洛多辛(I)的制备方法，其特征在于：所述1，7-二取代-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)中的7-位取代基R2为醛基、氰基或甲酰胺基。
4.根据权利要求1所述的赛洛多辛(I)的制备方法，其特征在于：所述1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)的投料摩尔比为1∶1-2。
5.根据权利要求1所述的赛洛多辛(I)的制备方法，其特征在于：所述胺化还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯。
6.根据权利要求1所述的赛洛多辛(I)的制备方法，其特征在于：所述胺化还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钾。
7.根据权利要求5所述的赛洛多辛(I)的制备方法，其特征在于：所述还原剂的用量相对于原料1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)的摩尔比为1-2∶1。
8.根据权利要求1所述的赛洛多辛(I)的制备方法，其特征在于：所述胺化还原反应的酸促进剂为甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
9.根据权利要求8所述的赛洛多辛(I)的制备方法，其特征在于：所述酸促进剂的用量相对于原料1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)的摩尔比为1-2∶1。
10.根据权利要求1所述的赛洛多辛(I)的制备方法，其特征在于：所述胺化还原反应的温度为0-80℃。
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