JP2015511236A - シス−５−［１−（４−クロロフェニル）−メチレン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチルシクロペンタノールの製造方法 - Google Patents

シス−５−［１−（４−クロロフェニル）−メチレン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチルシクロペンタノールの製造方法 Download PDF

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Abstract

【化１】本発明は、式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物と水素化ホウ素アルカリ金属又は水素化ホウ素アルカリ土類、特に水素化ホウ素ナトリウム及び無水塩化アルミニウム(III)との反応を含む、式(Ia)若しくは(Ib)のジオール、又はその混合物を製造する方法に関する。本発明はまた、式(Va)又は(Vb)のエポキシアルコールを製造する方法及び中間体に関する。本発明はさらに、式(Ia)又は(Ib)のジオールが前駆体として適用されるシス-メトコナゾールを製造する方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、式(Ia)若しくは(Ib)のシス-5-(4-クロロベンジル)-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチルシクロペンタノール(以下、式(Ia)又は(Ib)のシス-ジオールとも称される)、又はこれらジオールの混合物、例えばラセミ混合物を製造する方法に関する。
Figure 2015511236
式(Ia)及び(Ib)のシス-5-(4-クロロベンジル)-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチルシクロペンタノールのエナンチオマーは、(-)-シス-メトコナゾール((1S;5R)-5-(4-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンタノール)及び(+)-シス-メトコナゾール((1R;5S)-5-(4-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンタノール)それぞれを製造するための、並びにその混合物の形態で、ラセミシス-メトコナゾール シス-((1RS;5SR)-5-(4-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンタノール)を製造するための前駆体として有用である。
EP-A359305は、式(V)のラセミ[5-(4-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサビシクロ[3.1.0]-シクロヘキシ-1-イル]メタノール(以下、エポキシド(V)とも称される)、又は対応する式(V')の酸若しくはエステルのいずれかを還元剤、好ましくは錯体金属水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)及び塩化アルミニウム(III)と反応させることにより式(Ia)及び(Ib)のジオールのラセミ混合物を製造することを提案している
Figure 2015511236
[式中、R'は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を表す]。しかしながら、LiAlH4を使用することには危険で高価であるという欠点がある。
EP-A474303には、式(XI)の1-(4-クロロベンジル)-4,4-ジメチル-シクロヘキサ-1-エン-3-オンから出発して(Ia)及び(Ib)のジオールのラセミ混合物を製造する方法が開示されている。
Figure 2015511236
しかしながら、この方法では、追加の工程として厄介なラセミ分割法に頼らずに、ジオールのエナンチオマー(Ia)又は(Ib)のいずれも入手することはできない。
EP488396では、光学活性(-)-シス又は(+)-シス-メトコナゾールを製造する方法が開示されており、その方法は、キラル補助としてのL-(+)酒石酸ジエチル又はD-(-)-酒石酸ジエチルいずれかの存在下でのシャープレスエポキシ化に従って、式(IV)のプロキラル[5-(4-クロロベンジル)-2,2-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル]メタノール(以下、アリルアルコール(IV)と称される)の立体選択的エポキシ化によって、式(Va)の[(1S,5R)-5-(4-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサビシクロ[3.1.0]-シクロヘキシ-1-イル]メタノール、又はそのエナンチオマーである式(Vb)の[(1R,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサビシクロ[3.1.0]-シクロヘキシ-1-イル]メタノール(以下、エポキシアルコール(Va)又は(Vb)と称される)を製造することを含む。
Figure 2015511236
EP488396によれば、式(Va)又は(Vb)のエポキシアルコールは、次にアルキルスルホニルクロリド又はフェニルスルホニルクロリドと反応させて、それによりVa又はVbのOH基それぞれを、スルホン酸エステル基に変換する。スルホン酸エステルは、次いでアゾール、例えば1,2,4トリアゾールと反応させる。このようにして得られる式(Xa)又は(Xb)のトリアゾリルメチルオキサビシクロヘキサン誘導体は、塩化アルミニウム(III)の存在下で水素化アルミニウムリチウムで還元され、それぞれ(-)-シス-又は(+)-シス-メトコナゾールを得る。
Figure 2015511236
EP488396の方法は依然として、危険で高価な水素化アルミニウムリチウムを使用するという欠点を有する。さらに、式(Xa)及び(Xa)の生成物、並びにその混合物は、クロマトグラフィー精製を必要とする。EP488396の方法はまた、大規模な合成手順を介してのみ入手可能な、エナンチオ選択的に製造された式(Xa)又は(Xb)の前駆体の実質的な損失をもたらす最終還元工程の収率が低いという欠点がある。
EP-A359305 EP-A474303 EP488396
本発明の目的は、容易に入手可能な出発原料から出発して、そのラセミ体の形態又は別のエナンチオマーの形態のいずれかでの、シス-ジオールIa及びIbの製造を可能にする経済的に魅力があり、技術的に実現可能な方法を提供することである。方法は、実行が容易で、工業的規模の生産に適しているべきである。さらに、安価であるべきであり、またLiAlH4などの高度に危険な試薬を必要とすべきではない。
目的は、以下に詳細に記載した方法によって達成される。
本発明は、式(Ia)若しくは(Ib)のシス-ジオール、又はその混合物を製造する方法であって、式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物、例えばラセミ混合物(すなわち、式(V)の化合物)と水素化ホウ素アルカリ金属又は水素化ホウ素アルカリ土類、特に水素化ホウ素ナトリウム及び無水塩化アルミニウム(III)との反応を含む方法を提供する。
Figure 2015511236
この方法は、以下、「方法A」とも呼ばれる。
前記方法は、高い立体選択性を有し、高収率で式(Ia)及び(Ib)の化合物を提供する。シス形態(Ia)及び(Ib)の対応するトランスジアステレオマーに対する比(シス:トランス)は通常90:10より大きい。さらに、前記方法はLiAlH4などの高度に危険な試薬の使用を回避し、それによって方法をより実行可能で経済的にする。式(Va)のエナンチオマーが方法Aで使用される場合、式(Ia)のエナンチオマーは高いエナンチオマー過剰率で得られ、式(Vb)のエナンチオマーが方法Aで出発原料として使用される場合、式(Ib)のエナンチオマーは高いエナンチオマー過剰率で得られるであろう。式(Ia)及び(Ib)の化合物のエナンチオマー過剰率(ee)はそれぞれ、使用される出発原料の(ee)値に依存するが、式(Va)又は(Vb)の化合物の(ee)値が80%より高い場合、一般に、80%eeよりも高い。
本発明の文脈において、一般的に使用される用語を以下の通り定義する。
接頭辞Cx〜Cyは、特定の場合における可能な炭素原子の数を示す。
用語「ハロゲン」は、各場合で、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特に塩素又は臭素を意味する。
用語「C1〜C4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、ブチル、1-メチル-プロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソブチル)又は1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)を意味する。
用語「C1〜C4-ハロアルキル」は、本明細書及びC1〜C4-ハロ-アルコキシのハロアルキル単位で使用されるとき、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基を表し、これらの基の一部又はすべての水素原子はハロゲン原子で置き換えられている。その例としては、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イル、3,3,3-トリクロロプロパ-1-イル、ヘプタフルオロイソプロピル、1-クロロブチル、2-クロロブチル、3-クロロブチル、4-クロロブチル、1-フルオロブチル、2-フルオロブチル、3-フルオロブチル、4-フルオロブチルなどが挙げられる。
エナンチオマー過剰率は、一般に以下の比として定義され、
[W(a)-W(b)]:[W(a)+W(b)]
ここで、W(a)は、エナンチオマーa、例えば、式(Ia)の化合物又は式(Va)の化合物の量であり、W(b)は、エナンチオマーb、例えば、式(Ib)の化合物又は式(Vb)の化合物の量である。
後述するように、本発明の反応は、このような反応用の通常の反応容器中で行われ、反応は、連続的、半連続的又はバッチ式で実施される。一般に、特定の反応は大気圧下で行われる。しかしながら、反応は、減圧下又は高圧下で行ってもよい。
式(Ia)若しくは(Ib)のシス-ジオール、又はその混合物を製造するための本発明による方法Aの反応は、還元的エポキシド開環とみなすことができる。変換は、式(Va)のエポキシアルコール若しくは式(Vb)のそのエナンチオマーのいずれか、又はエナンチオマー(Va)及び(Vb)の混合物、特にそのラセミ混合物を水素化ホウ素アルカリ金属又は水素化ホウ素アルカリ土類金属及び無水塩化アルミニウム(III)と反応させることにより行われる。
方法Aの転換のための好ましい水素化ホウ素は、水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素カリウムである。特定の好ましい水素化ホウ素金属は水素化ホウ素ナトリウムである。
方法Aの反応において、水素化ホウ素、特に水素化ホウ素アルカリ金属、とりわけ水素化ホウ素ナトリウムは、各場合においてエポキシアルコール(Va)若しくは(Vb)、又はその混合物1モルを基準として、好ましくは0.8〜2.0モル、より好ましくは1.0〜1.7モル、さらにより好ましくは1.2〜1.5モル、特に1.3〜1.4モルの量で使用される。
方法Aの反応において、塩化アルミニウム(III)は、各場合においてエポキシアルコール(Va)若しくは(Vb)、又はその混合物1モルを基準として、好ましくは0.2〜1.5モル、より好ましくは0.4〜1.1モル、特に0.6〜0.9モルの量で使用される。
水素化ホウ素、特に水素化ホウ素アルカリ金属、とりわけ水素化ホウ素ナトリウムの塩化アルミニウム(III)に対するモル比は、好ましくは0.8:1〜4.0:1、特に1.4:1〜3.0:1である。
方法Aの反応は、好ましくは有機溶媒中で行われる。
方法Aの反応のために非プロトン性有機溶媒を使用することが有利であると一般に見出されている。ここで有用な非プロトン性有機溶媒としては、エーテル、例えば、1、2、3若しくは4個の酸素原子を有する脂肪族C3〜C10-エーテル、例えばエチレングリコールジメチルエーテル(グライム)、ジエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)、トリエチレングリコールジメチルエーテル(トリグライム)、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル及びtert-ブチルエチルエーテル、脂環式C4〜C6-エーテル、例えばテトラヒドロフラン(THF)、テトラヒドロピラン、2-メチルテトラヒドロフラン、3-メチルテトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレン、又はこれらの溶媒の互いの混合物が挙げられる。
方法Aの反応のための溶媒は、好ましくは、エーテル、特に脂肪族C3〜C10-エーテル、脂環式C3〜C6-エーテル及びその混合物、並びにエーテルと脂肪族又は芳香族炭化水素の混合物、より好ましくは、2、3若しくは4個の酸素原子を有する脂肪族C4〜C10-エーテル、及び脂環式C4〜C6-エーテル、例えばグライム、ジグライム、トリグライム、THF若しくは1,4-ジオキサン、又はその混合物から選択される。この文脈では、2、3又は4個の酸素原子を有する脂肪族C4〜C10-エーテル、特にグライム、ジグライム及びトリグライム、並びにその混合物が特に好ましい溶媒である。
本発明による方法Aの反応に使用する溶媒の総量は、エポキシアルコールVa若しくはVb、又はその混合物1モルを基準として、通常は1000〜5000gの範囲、好ましくは1500〜3000gの範囲である。
本質的に無水である、すなわち、1000ppm未満、特に200ppm以下の含水量を有する溶媒を使用することが好ましい。
反応物は原則的に任意の所望の順序で互いに接触させることができる。例えば、水素化ホウ素及び塩化アルミニウム(III)は、適切な場合、溶解又は分散した形態で、最初に投入し、互いに混合することができる。次いで、得られた混合物は、式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物と混合することができる。逆に、式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物は、適切な場合、溶解又は分散した形態で、最初に投入し、水素化ホウ素と塩化アルミニウム(III)の混合物と混合することができる。あるいは、すべての反応物は、反応容器に同時に添加することもできる。水素化ホウ素と塩化アルミニウム(III)を共に添加することの代替として、それらを反応容器に別々に添加することもできる。それら両方は、塩化アルミニウム(III)が、水素化ホウ素の非存在下でエポキシアルコール(Va)又は(Vb)と接触していない限り、溶媒中又はバルクのいずれかで、エポキシアルコール(Va)若しくは(Vb)、又はその混合物を添加する前又は後で、互いに独立に添加することができる。
最初に水素化ホウ素と塩化アルミニウム(III)の混合物を、例えば分散した形態、又は好ましくは溶解した形態で反応容器に投入し、次いで、エポキシアルコール(Va)若しくは(Vb)、又はその混合物を添加することは有益であることが判明している。エポキシアルコール(Va)若しくは(Vb)、又はその混合物は、そのまま又は溶解した形態で用いられる。
一般に、方法Aの反応は温度制御下で行われる。反応は、通常、密閉型又は好ましくは開放型の撹拌装置を備えた反応容器内で行われる。方法Aの反応の反応温度は、種々の因子、特に使用される水素化ホウ素の反応性に依存し、個々の場合において当業者によって、例えば、簡単な予備試験により決定することができる。一般に、方法Aの変換は、-20〜100℃の範囲、好ましくは-10〜80℃の範囲、より好ましくは-5〜70℃の範囲、具体的には0〜50℃の範囲の温度で行われる。
本発明の好ましい実施形態によれば、方法Aの反応は、低い温度、例えば-20℃、好ましくは-10℃、より好ましくは-5℃、特に0℃で開始し、次に温度を段階的又は連続的に、例えば100℃、好ましくは80℃、より好ましくは70℃、特に50℃の上部温度まで上昇させる。
使用される溶媒、反応温度及び反応容器がベントを有しているかどうかに応じて、一般に1〜5バール、好ましくは1〜3バールの圧力が反応中に確立される。
方法Aの反応において得られる反応混合物の後処理、及び式(Ia)若しくは(Ib)のシスジオール、又はその混合物の単離は、通常の方法、例えば、水性抽出後処理又は溶媒を除去することによって、例えば減圧下で行われる。一般的に、式(Ia)又は(Ib)のシスジオール化合物、並びにその混合物は、このような手段又はその組合せを適用することによって十分な純度で得られる。したがって、追加の精製工程、特にクロマトグラフィー又は蒸留などの精緻なものは、通常、必要ではない。しかしながら、必要に応じて、さらなる精製は、当技術分野で一般に用いられる方法により行うことができる。
好ましくは、方法Aの反応で得られる反応混合物を、後処理のために、溶媒のすべて又は大部分を除去することによって濃縮した後、残留物を、不溶性又はわずかに可溶性である適切な非プロトン性有機溶媒、例えばトルエン、及び塩基性水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液で、好ましくは約25〜55℃の高温で、同時に又は連続的に処理する。任意選択的に、水相を除去した後、有機相は上述の塩基性水溶液で再び処理する。代替として、又は上述の基本的な処理に加えて、有機相はまた、酸性水溶液、例えば硫酸の水溶液(例えば10%硫酸)で少なくとも一度抽出することができ、好ましくは、後で、中性又はほぼ中性のpH値を有する水溶液で洗浄する。次いで、シスジオール(Ia)又は(Ib)を含有する有機相は、直接に又は溶媒を部分的若しくは完全に除去した後に、さらなる反応工程に導入することができる。あるいは、有機相は濃縮され、このようにして得られる粗生成物は、その後、使用のために保持される若しくは使用のために直接送られる、例えば、さらなる反応工程で使用される、又は予めさらに精製される。好ましくは、塩基性水溶液での1回以上の処理後に得られる有機相は、直接的に又は部分濃縮した後にさらなる反応工程に導入される。
方法Aのための出発原料、すなわち式(Va)又は(Vb)の化合物は、それ自体が、EP488396に記載された方法に従って、式(IX)の7-(4-クロロ-ベンジル)-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタンから製造できるアリルアルコール(IV)のエポキシ化によって、EP488396の方法と同様にして製造することができる。
Figure 2015511236
驚くべきことに、方法Aの出発化合物、すなわち式(Va)又は(Vb)のエポキシアルコール、並びにその混合物はまた、2-(4-クロロベンジル)-5,5-ジメチルシクロペンテ-1-エンカルボアルデヒド、すなわち式(III)の化合物から出発して製造できることが見出され、
Figure 2015511236
まず、式(IV)のプロキラルアリルアルコールに還元された後、エポキシ化されて、式(IV)のプロキラルアリルアルコールのエポキシ化がエナンチオ選択的な方法で行われる場合、式(V)のラセミエポキシアルコール、又は式(Va)若しくは(Vb)のエナンチオマーのいずれかを得る。
式(III)の2-(4-クロロベンジル)-5,5-ジメチルシクロペンテ-1-エンカルボアルデヒドは、90%よりも高い収率で容易に入手可能な式(II)の7-[1-(4-クロロフェニル)-メタ-(E)-イリデン]-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタンの酸触媒異性化によって、高収率で製造できる。
Figure 2015511236
式(II)の化合物は、式(IX)の化合物よりも容易に入手可能であるため、式(III)のアルデヒドは、式(V)、(Va)及び(Vb)のエポキシアルコールそれぞれを製造するための、式(IX)の化合物よりもはるかに良好な出発原料である。実際、EP488396の方法において、化合物(IX)は、本明細書で上述したように、その後シス-メトコナゾール製造のための中間体として使用されるアリルアルコール(IV)に変換される。しかしながら、EP488396の方法に従った化合物(IX)の変換は、よくても中程度の収率でアリルアルコール(IV)を提供するのに対して、本発明の方法によるアルデヒド(III)を経由した化合物(II)のアリルアルコール(IV)への2段階変換の全収率は、80〜90%のはるかに高い範囲である。
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその混合物、例えばラセミ混合物を製造する方法に関し、その方法は以下の工程(a)〜(d)を含む:
(a)式(III)のアルデヒドを用意する工程、
(b)式(III)のアルデヒドを還元して、式(IV)のアリルアルコールを得る工程、
(c)式(IV)のアリルアルコールをエポキシ化して、式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物を得る工程、
(d)式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物、例えばラセミ混合物を水素化ホウ素アルカリ金属又は水素化ホウ素アルカリ土類、特に水素化ホウ素ナトリウム及び無水塩化アルミニウム(III)と反応させる工程。
この方法は、以下、「方法B」とも称される。
本発明は、さらなる態様において、式(III)のアルデヒドに関する。
方法Bにおいて、式(III)のアルデヒドは工程(a)で用意される。
式(III)のアルデヒドは、式(II)の7-[1-(4-クロロフェニル)-メタ-(E)-イリデン]-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタンを酸で処理することによって用意できる。酸は、式(III)のアルデヒドへの式(II)の化合物の転位を触媒する。
式(II)の化合物の処理に適した酸としては、塩酸、硫酸又はリン酸が挙げられるが、塩酸、特に少なくとも20%w/wの塩化水素濃度を有する塩酸水溶液が好ましい。酸の量は、通常、式(II)の化合物1モル当たり少なくとも0.5モルであるが、等モル量又は過剰量は有益であり得る。好ましくは、酸の量は、式(II)の化合物1モル当たり、0.5モル〜2.0モル、特に0.8モル〜1.5モルである。
酸を用いた式(II)の化合物の処理は、好ましくは、50℃を超えない温度、特に0〜30℃、特に10〜15℃で行うことができる。
一般に、反応条件下で酸に対して十分に不活性である方法Aの反応は、有機溶媒中で(II)の(III)への転位を行うのが有利であることが見出された。ここで有用な有機溶媒としては、エーテル、例えば、1、2、3又は4個の酸素原子を有する脂肪族C3〜C10-エーテル、例えばグライム、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル及びtert-ブチルエチルエーテル、脂環式C4〜C6-エーテル、例えばTHF、テトラヒドロピラン、2-メチルテトラヒドロフラン、3-メチルテトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサン、C1〜C4-カルボン酸のN,N-ジメチルアミド、例えばジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド、N-C1〜C4-アルキルラクタム、例えばN-メチルピロリドン、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル若しくはジメチルスルホキシド、脂肪族、脂環式若しくは芳香族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレン、又はこれらの溶媒の互いの混合物が挙げられる。上述のエーテル、双極性非プロトン性溶媒、アミド、ラクタム及び芳香族炭化水素とのそれらの混合物、並びに芳香族炭化水素が特に好ましい。特定の実施形態では、工程(a)は、芳香族炭化水素又は炭化水素混合物中、具体的にはトルエン中で行われる。
式(III)のアルデヒドは、工程(b)の前に、例えば、結晶化によって精製してもよく、又は工程(b)の反応においてそのまま使用してもよい。
工程(b)は、例えば、E.Keinan、N.Greenspoon in S.Patai、Z.Rappoport、The Chemistry of Enons、pt.2、Wiley、NY、1989、923〜1022ページに記載されているように、アリルカルバルデヒドを還元する標準的な方法と同様にして行うことができる。
本発明の好ましい実施形態では、工程(b)における還元は、還元剤として水素化ホウ素アルカリ金属又は水素化ホウ素アルカリ土類、特に水素化ホウ素アルカリ金属、とりわけ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。
工程(b)のこの実施形態では、水素化ホウ素、特に水素化ホウ素アルカリ金属、とりわけ水素化ホウ素ナトリウムは、各場合において1モルのアルデヒド(III)を基準として、好ましくは0.3〜1.0モル、より好ましくは0.4〜0.6モルの量で使用される。
この実施形態では、工程(b)は、通常、有機溶媒中で行われる。水素化ホウ素との(III)の反応のための好ましい有機溶媒としては、エーテル、例えば、1、2、3又は4個の酸素原子を有する脂肪族C3〜C10-エーテル、例えばグライム、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル及びtert-ブチルエチルエーテル、脂環式C4〜C6-エーテル、例えばTHF、テトラヒドロピラン、2-メチルテトラヒドロフラン、3-メチルテトラヒドロフラン及び1,4-ジオキサン、芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン及びメシチレン、並びにアルカノール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノールとのそれらの混合物、並びに芳香族炭化水素とのそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
工程(b)における還元が水素化ホウ素を用いて行われる場合、反応温度は好ましくは0〜50℃の範囲である。
本発明の別の好ましい実施形態では、工程(b)におけるアルデヒド(III)の還元は、Meerwein-Ponndorf-Verley還元として、すなわち、式(III)のアルデヒドを2級C3〜C6-アルカノールのアルミニウムアルカノレート、例えばアルミニウムイソプロピレート又はアルミニウムイソブチレートと反応させることによって行われる(例えば、C.F.Graauwら、Synthesis 1994、1007〜1017ページ及びそこに引用されている文献を参照のこと)。あるいは、2級アルカノールのアルミニウムアルカノレートの代わりに、3級アルカノールのアルミニウムアルカノレート、例えばアルミニウムtert-ブチレートを2級C3〜C6-アルカノールと組み合わせて使用することができる。
アルミニウムアルカノレートは、化学量論量で使用されてもよい。しかしながら、亜化学量論量(substoichiometric amount)の2級C3〜C6-アルカノール又は3級C4〜C6-アルカノールのアルミニウムアルカノレートを化学量論量又は過剰の2級アルカノール、例えばイソプロパノール又は2-ブタノールとともに使用する、例えば、アルデヒド(III)を基準として、1〜50モル%、特に5〜20モル%の量でアルミニウムアルカノレートを過剰の2級アルカノール、例えば、アルデヒド(III)1モル当たり1〜10モルの2級アルカノールとともに使用することが好ましい。
亜化学量論量のアルミニウムアルカノレート及び化学量論量又は過剰の2級アルカノールとのアルデヒド(III)の反応は、酸、例えばトリフルオロ酢酸によって触媒されてもよい。酸は、アルミニウムアルカノレート1モル当たり10〜50モル%の量で使用することができる。
工程(b)における還元がMeerwein-Ponndorf-Verley還元として行われる場合、反応温度は好ましくは20〜150℃の範囲である。反応中に形成されるC3〜C6-ケトンは、反応中に留去されてもよい。
工程(b)における還元がMeerwein-Ponndorf-Verley還元として行われる場合、反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行われる。適切な溶媒としては、特に2級C3〜C6-アルカノール及び芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン及びメシチレン、並びにその混合物が挙げられる。本質的に無水である、すなわち、1000ppm未満、特に100ppm以下の含水量を有する溶媒が好ましい。
従来の後処理の後、工程(b)で得られる式(IV)のアリルアルコールは、さらに精製される又は工程(c)でそのまま使用されてもよい。
方法Bの工程(c)において、式(IV)のアリルアルコールはエポキシ化される。アリルアルコールのエポキシ化は、例えばEP488396に記載されている、アリルアルコールのエポキシ化の標準的な反応によって達成されてもよい。
エポキシ化は、通常、有機又は無機のヒドロペルオキシドを用いて、式IVのアリルアルコールを処理することによって達成される。適切なヒドロペルオキシドとしては、過酸化水素、アルキルヒドロペルオキシド、特に2級又は3級アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert-ブチルヒドロペルオキシド、イソアミルヒドロペルオキシド、tert-アミルヒドロペルオキシド、アルキルアリールヒドロペルオキシド、例えばクメンヒドロペルオキシド、及びペルオキシカルボン酸、例えば過酢酸及び置換過安息香酸、例えばメタクロロ過安息香酸が挙げられるが、これらに限定されない。
エポキシ化の反応温度は、好ましくは-40〜90℃の範囲である。反応時間は一般に1〜8時間の範囲である。
工程c)のエポキシ化は、一般に有機溶媒中で行われる。適当な溶媒は、無機又は有機ヒドロペルオキシドに対して不活性なものであり、脂肪族炭化水素、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、脂肪族、脂環式若しくは芳香族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレン、又はこれらの溶媒の互いの混合物を含むが、これらに限定されない。
式(IV)のアリルアルコールはプロキラルである。したがって、キラル補助を用いてエナンチオ選択性を誘導することが可能である。したがって、本発明の好ましい実施形態では、式(IV)のアリルアルコールが、式(Va)のエポキシアルコール、又は式(Vb)のエポキシアルコールのいずれかにエナンチオ選択的に変換される方法に関する。式(IV)のアリルアルコールを式(Va)のエポキシアルコール、又は式(Vb)のエポキシアルコールのいずれかにエナンチオ選択的にエポキシ化する適切な方法は、例えばEP488396に記載されている。
工程c)を実行する特に有用な方法は、いわゆる「シャープレスエポキシ化」、すなわち、チタン(IV)テトラキスアルカノレート、特にチタン(IV)テトラキス(2級C3〜C6-アルカノレート)、具体的にはチタン(IV)テトラキス(2-プロパノレート)、及びキラル補助、特にキラル脂肪族ジヒドロキシ-ジカルボン酸のジ-C1〜C6-アルキルエステル、とりわけ酒石酸のジ-C1〜C6-アルキルエステル、例えば(+)又は(-)-ジエチル酒石酸及び(+)又は(-)-ジイソプロピル酒石酸の存在下でのヒドロペルオキシド、例えば過酸化水素又は有機ヒドロペルオキシドとアリルアルコール(IV)の反応である(例えば、T.Katsukiら、J.Am.Chem.Soc.102 (1980)、5974〜5976、K.B.Sharplessら、Pure Appl.Chem.55 (1983) 589ページ及び1823ページ、並びにD.Schinzer in Organic Synthesis Highlights (H.Waldmann編) VCH Weinheim 1995、3〜9ページ、並びにそこに引用されている文献を参照のこと)。好ましいヒドロペルオキシドは、2級又は3級アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert-ブチルヒドロペルオキシド、イソアミルヒドロペルオキシド及びtert-アミルヒドロペルオキシドである。アリルアルコール(IV)のシャープレスエポキシ化は、一般的に80%eeより高い、頻繁に90%eeより高いエナンチオマー過剰率を伴って非常に高い収率で、エポキシアルコールVa又はVbのいずれかをもたらす。
驚くべきことに、アリルアルコール(IV)のシャープレスエポキシ化が、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、又はこれらの溶媒の混合物から選択される溶媒中で行われる場合にも、上述の高い収率及び高いエナンチオマー過剰率が達成できることが見出された。したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、エポキシアルコールVa又はVbのいずれかへのアリルアルコール(IV)のシャープレスエポキシ化は、芳香族炭化水素、特にトルエンを含む、又は好ましくは芳香族炭化水素、特にトルエンからなる溶媒中で行われる。このように、化合物(II)から出発して、アルデヒド(III)及びアリルアルコール(IV)を経由してエポキシアルコールVa又はVbへの反応順序を、完全に又は部分的に溶媒を除去した後、それらを再び再溶解させることによって中間体(III)と(IV)との間に単離する必要なく、同じ溶媒中、すなわち炭化水素、例えば好ましくはトルエン中で行うことは可能である。実際、工程a)及びb)で得られる未処理の化合物(III)及び(IV)の溶液をそれぞれ、引き続く工程b)及びc)それぞれに直接導入することは可能である。このように、本発明の方法は、必要とされる溶媒及びエネルギーがより少ないだけでなく、方法を実施するために必要とされる時間も大幅に削減されるので、はるかに経済的に行うことができる。したがって、本発明の別の好ましい実施形態では、中間での溶媒の完全な又は部分的な除去なしに、同じ溶媒中で、本発明の方法の工程a)、b)及びc)を実施する。この実施形態に従って使用される溶媒は、好ましくはトルエンである芳香族炭化水素を含む、又は好ましくは、好ましくはトルエンである芳香族炭化水素からなる。
さらに、驚くべきことに、方法Aの出発化合物、すなわち式(Va)又は(Vb)のエポキシアルコール、並びにその混合物、特にそのラセミ混合物は、5-(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルバルデヒド、すなわちエポキシアルデヒド化合物式(VIa)若しくは(VIb)、又はその混合物、特にラセミ混合物(=式(VI)の化合物)を得るために、まずエポキシ化される式(III)の化合物から出発して製造できることが見出された。
Figure 2015511236
式(III)のアルデヒドのエポキシ化がエナンチオ選択的な方法で行われる場合、(VIa)若しくは(VIb)、又はその混合物のアルデヒド基は、その後、式(V)のラセミエポキシアルコール、又は式(Va)若しくは(Vb)のエナンチオマーのいずれかを得るために還元される。
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその混合物、例えばラセミ混合物を製造する方法に関し、その方法は以下の工程(a)、(b')、(c')及び(d)を含む:
(a)式(III)のアルデヒドを用意する工程、
(b')式(III)のアルデヒドをエポキシ化して、式(VIa)若しくは(VIb)のエポキシ化アルデヒド、又はその混合物、特にラセミ混合物を得る工程、
(c')式(VIa)若しくは(VIb)のエポキシアルデヒド、又はその混合物を還元剤で還元して、式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物を得る工程、
(d)式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物、例えばラセミ混合物を水素化ホウ素アルカリ金属又は水素化ホウ素アルカリ土類、特に水素化ホウ素ナトリウム及び無水塩化アルミニウム(III)と反応させる工程。
工程(a)、(b')、(c')及び(d)を含む方法は、以下、方法Cとも称される。
方法Cの工程(c')によるアルデヒド(III)のエポキシ化は、α,β-不飽和ケトン又はアルデヒドのエポキシ化と同様にして達成できる。
本発明の特定の実施形態において、アルデヒド(III)のエポキシ化は、適切な塩基の存在下で、アルデヒド(III)と過酸化水素を反応させることによって、例えば、Ber.Dtsch.Chem.Ges.54 (1921)、2327ページのWeitz及びScheffer、又はPaineら、J.Org.Chem.24 (1959)、54ページ及び26 (1961)、651ページによって記載された方法に従って達成される。
工程(b')の反応に適した塩基としては、アルカリ金属水酸化物、例えばNaOH又はKOH、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、並びにアルカリ金属アルコキシレート、例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、ナトリウムイソプロパノレート、ナトリウムtert-ブチレート、カリウムメタノレート、カリウムエタノレート、カリウムイソプロパノレート及びカリウムtert-ブチレートが挙げられる。
工程(b')において、過酸化水素は、通常、過剰に使用される、すなわち、過酸化水素のアルデヒド(III)に対するモル比は、通常は1:1以上、好ましくは1:1〜2:1、特に1.01:1〜1.5:1である。
工程(b')において、塩基は、通常、亜化学量論的量で使用される、すなわち、塩基のアルデヒド(III)に対するモル比は、通常は1:1未満、好ましくは0.05:1〜0.9:1、特に0.1:1〜0.5:1である。
好ましくは、工程(b')の反応は、主成分として少なくとも1種のC1〜C4-アルカノールを含む溶媒中、特に、C1〜C4-アルカノール及びその混合物、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール及びその混合物から選択される溶媒中で行われる。
工程(b')の反応は、好ましくは0〜30℃の範囲の温度で行われる。
このようにして得られる式(VI)、(VIa)及び(VIb)のエポキシアルデヒドの工程(c')における還元はそれぞれ、方法Bの工程(b)について記載された方法に同様に従うことで達成でき、それによって式(Ia)及び(Ib)のシス-ジオール、並びにその混合物、特にそのラセミ混合物を生成する。
このようにして製造される式(Ia)及び(Ib)のシス-ジオール、並びにその混合物、特にそのラセミ混合物は、シス-メトコナゾール、特に(-)-シス-メトコナゾール及び(+)-シス-メトコナゾールを製造するために特に有用である。
Figure 2015511236
ジオール(Ia)及び(Ib)、並びにその混合物は、例えば、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその混合物を塩基の存在下で式L-Hal(ここで、Halは、塩素又は臭素である)のスルホニルハライドと反応させることによって、対応するスルホン酸エステル化合物(VIIa/VIIb)又は式(IXa/IXb)のスピロエポキシドに変換できる。
Figure 2015511236
式中、Lは、任意選択で置換されたアルキルスルホニル又はアリールスルホニル基であり、好ましくはC1〜C6-アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル又はフェニルスルホニルであり、それは非置換である又はメチル、エチル若しくは塩素から選択される置換基を担持していてもよい(例えば、4-メチルフェニル-スルホニル)。
式(VIII)
Figure 2015511236
[式中、Mはアルカリ金属、好ましくはナトリウム又はカリウムである]
のトリアゾレート塩との式(VIIa)若しくは(VIIb)の化合物、又はその混合物のその後の反応は、シス-メトコナゾール、特に(-)-シス-メトコナゾール又は(+)-シス-メトコナゾールを生成する。
同様に、式(VIII)のトリアゾレートとの式(IXa)若しくは(IXb)の化合物、又はそれら混合物のその後の反応は、シス-メトコナゾール、特に(-)-シス-メトコナゾール又は(+)-シス-メトコナゾールを生成する。
したがって、本発明はまた、シス-メトコナゾールを製造する方法、特に(-)-シス-メトコナゾール又は(+)-シス-メトコナゾールのいずれかを製造する方法に関し、方法は、
(i)本明細書に記載されている方法、特に方法A、B又はCによって、式(Ia)若しくは(Ib)のジオール、又はその混合物、例えばラセミ混合物を用意する工程と、
(ii)式(Ia)若しくは(Ib)のジオール、又はその混合物、例えばラセミ混合物を式(VIIa)若しくは(VIIb)の化合物、又はその混合物に変換する工程と、
(iii)式(VIIa)若しくは(VIIb)の化合物、又はその混合物、例えばラセミ混合物を式(VIII)のトリアゾレート塩と反応させる工程と
を含み、
又は、別の方法では、
(ii')式(Ia)若しくは(Ib)のジオール、又はその混合物を式(XIa)若しくは(XIIb)の化合物、又はその混合物、例えばラセミ混合物に変換する工程と、
(iii')式(IXa)若しくは(IXb)の化合物、又はその混合物を式(VIII)のトリアゾレート塩と反応させる工程と
を含む。
本明細書の記載によれば、シス-ジオール(Ia)及び(Ib)のラセミ混合物の使用は、ラセミシス-メトコナゾールをもたらすが、シス-ジオール(Ia)の使用は、(-)-シス-メトコナゾールの選択的合成をもたらし、シス-ジオール(Ib)の使用は、(+)-シス-メトコナゾールの選択的合成をもたらすことは明らかである。
一般に、化合物(Ia)及び(Ib)の量を基準として、およそ化学量論量の塩基が工程(ii)において使用される。しかしながら、塩基は超化学量論量(superstoichiometric amount)でも使用することができる。一般に、塩基は、(Ia/Ib)1モル当たり0.5〜10モルの量、特に0.9〜5モルの量で使用される。(Ia/Ib)1モル当たり1〜3モルの量で使用することが好ましい。
工程(ii)の反応に適切な塩基は、有機及び無機塩基である。
適当な無機塩基は、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、並びにアルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムである。NaOH水溶液又はKOH水溶液が好ましい。
有機塩基は、有利には、アミン塩基、すなわち、塩基性の部位が窒素原子である塩基である。好ましくは、アミン塩基は、3級アルキル-、アルケニル-若しくはアルキニルアミン若しくはアリールアミン、又は複素環式芳香族アミンである。好ましいのは、トリエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリ-n-ブチルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N,N'-ジメチルピペラジン、DABCO(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)及びDBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)、ピリジン、2-ピコリン、3-ピコリン、4-ピコリン、5-エチル-2-メチルピリジン、2-エチルピリジン、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,5-ルチジン、2,6-ルチジン、3,4-ルチジン、3,5-ルチジン、2,4,6-コリジン、2,3,5-コリジンである。
通常、(VIIa)/(VIIb)又は(IXa/IXb)のシス-メトコナゾールへの変換は、不活性の双極性非プロトン性有機溶媒中で行われる。そのような溶媒の例としては、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル-アセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、並びにその混合物が挙げられる。ジメチルホルムアミド及びN-メチルピロリドンが好ましい。
式(II)の出発オキシランは、EP-A751111に従って、ケトン(XV)を経由し、
Figure 2015511236
その後にEP-A467792に従って、ジメチルスルホニウムメチリドで変換することによってアジピン酸ジメチルエステルから得られる。ジメチルスルホニウムメチリドは、E.J.Corey、M.Chaykovsky、JACS 87、1965、1313ffページに従って、塩基の存在下でトリメチルスルホニウム塩から得ることができる。
以降、以下の略語を使用する。
aq.=水溶液
wt-%=重量%
% ee=エナンチオマー過剰率
DME=ジメトキシエタン(グライム)
DMF=ジメチルホルムアミド
EtOH=エタノール
MCH=メチルシクロヘキサン
Ti(OiPr)4=チタン(IV)テトラキス(2-プロパノレート)
(+)-DET=(+)-酒石酸ジエチル
核磁気共鳴スペクトル特性(NMR)は、百万分率(ppm)で表された化学シフト(δ)を意味する。1H NMRスペクトルにおけるシフトの相対範囲は、分子中の特定の官能型における水素原子の数に対応する。シフトの性質は、多重度に関しては、一重線(s)、広い一重線(s.br.)、二重線(d)、広い二重線(d br.)、三重線(t)、広い三重線(t br.)、四重線(q)、五重線(quint.)及び多重線(m)として示される。
［実施例１］
2-(4-クロロ-ベンジル)-5,5-ジメチル-シクロペンタ-1-エンカルバルデヒド(III)
7-[1-(4-クロロフェニル)-メタ-(E)-イリデン]-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン(II)のトルエン中26.7重量%溶液371gを、撹拌し予め冷却した塩酸水溶液(36重量%)37.5gとトルエン129gの混合物に10〜15℃で1時間以内に添加した。15℃で3時間後、トルエン溶液を水相から分離した。トルエン溶液は、90.9%の収率に相当する、定量的HPLCアッセイにより測定した、17.25重量%の生成物を含んでいた。式(III)の化合物は、トルエン溶液を蒸発させ、0℃でイソプロパノールから結晶化した後に、固体として単離できる。融点:57〜59℃。CI-MS:m/e=249(M+H)。元素分析:C72.4%、H6.9%、O6.3%、Cl14.4%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.25 (s, 6H), 1.66 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.10 (d, 2H)), 7.30 (d, 2 H), 10.13 (s, 1H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 26.83 (q, 2C), 33.98 (t), 34.54 (t), 38.87 (t), 46.03 (s), 128.96 (d, 2C), 129.9 (d, 2C), 132.54 (s), 136.22 (s), 145.07 (s), 161.98 (s), 188.51 (s)
IR:v/cm-1=2734、1666.1617、1491、1086、842、799。
［実施例２］
([2-(4-クロロ-ベンジル)-5,5-ジメチル-シクロペンタ-1-エニル]-メタノール(IV)
純度97.1重量%の2-(4-クロロ-ベンジル)-5,5-ジメチル-シクロペンタ-1-エンカルバルデヒド(III)20gを水素化ホウ素ナトリウム1.2gのメタノール25g中溶液に25℃で添加した。反応混合物を50℃に温め、水素化ホウ素の添加中にガスが発生した。完全な変換を達成するために、追加の水素化ホウ素ナトリウム0.4gを25℃で添加した。25℃で2時間後、反応混合物をトルエン及び水に添加した。相分離の後、トルエン相を水で2回洗浄した。溶媒の蒸発後、91.2%の収率に相当する、定量的HPLCアッセイにより測定した、90.1重量%の純度を有する19.8gの褐色油として生成物を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.12 (s, 6H), 1,18 (s 広幅, OH) 1.63 (t, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.08 (d, 2H)), 7.25 (d, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 27.50 (q, 2C), 32.59 (t), 34.43 (t), 39.24 (t), 46.59 (s), 56.31 (t), 128.49 (d, 2C), 129.78 (d, 2C), 131.70 (s), 138.26 (s), 138.80 (s), 143.62 (s)。
［実施例３］
([2-(4-クロロ-ベンジル)-5,5-ジメチル-シクロペンタ-1-エニル]-メタノール(IV)
7-[1-(4-クロロ-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン(II)839gのトルエン中26.7重量%溶液を、撹拌し予め冷却した塩酸水溶液(37重量%)88.7gとトルエン250gの混合物に10〜15℃で1.5時間以内に添加した。15℃で3時間後、トルエン溶液を水相から分離し、NaHCO3飽和水溶液211gで洗浄した。トルエン溶液をメタノール250gと水素化ホウ素ナトリウムの14モル水酸化ナトリウム水溶液中12重量%溶液135gの混合物に25℃で添加した。25℃で3時間後、水250gを反応混合物に添加した。水相を廃棄した。トルエン溶液を水200gで2回洗浄し、次いで蒸発させて、85%の収率に相当する、定量的HPLCアッセイにより測定した、64.0重量%の生成物を含有する319gの油状残留物を得た。
［実施例４］
([2-(4-クロロ-ベンジル)-5,5-ジメチル-シクロペンタ-1-エニル]-メタノール(IV)
7-[1-(4-クロロ-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン(II)のトルエン中26.7重量%溶液92.7gを、撹拌し予め冷却した塩酸水溶液(37重量%)9.4gとトルエン32.3gの混合物に10〜15℃で1.5時間以内に添加した。15℃で3時間後、トルエン溶液を水相から分離し、NaHCO3飽和水溶液25gで洗浄した。約33gのトルエンを留去することにより、トルエン溶液を共沸乾燥させた。次いで、アルミニウムイソプロポキシド21gを添加し、溶液を50℃で3時間維持し、次いで25℃で一晩撹拌した。次に、希硫酸水溶液(10重量%)200gを反応混合物に添加した。相分離後、水相をトルエン50gで抽出した。合わせたトルエン溶液は、蒸留により共沸乾燥させた。77%の収率に相当する、定量的GCアッセイにより測定した、18.8重量%の生成物を含有する102.4gの透明な黄赤色の溶液を得た。
［実施例４ａ］
([2-(4-クロロ-ベンジル)-5,5-ジメチル-シクロペンタ-1-エニル]-メタノール(IV)
7-[1-(4-クロロ-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン(II)のトルエン中25.0重量%溶液428gを、撹拌し予め冷却した濃塩酸(37重量%)41.2gとトルエン142gの混合物に10〜15℃で1時間以内に添加した。15℃で2時間後、反応混合物を25℃に温め、トルエン溶液を水相から分離した。約89gのトルエンを50℃/90ミリバールで蒸留することによってトルエン溶液を共沸乾燥させた。イソプロパノール200g、アルミニウムイソプロポキシド9.2g、トルエン17.8g及びトリフルオロ酢酸2.5gの予め充填した混合物に溶液を25℃で添加した。25℃で20時間撹拌した後、反応混合物を30分間、減圧(200ミリバール)下にセットした。次いで、200gの希硫酸(10重量%)を添加した。相分離の後、トルエン溶液を水200gで2回洗浄した。最後に、トルエン溶液を濃縮し、185gの蒸留液を50℃/700ミリバールでストリッピングすることによって共沸乾燥させた。86 %の収率に相当する、定量的GCアッセイにより測定した、24.7重量%の生成物を含有する382.7gの透明な黄赤色の溶液を得た。
［実施例５］
ラセミ5-(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-メタノール(V)
15gのトルエン(フラッシング体積)を一緒に冷却しながら、実施例3で調製した311.5gの油を1.6Lのジャケット付き容器に入れた。バナジルアセトアセトネート1.3gを出発原料に添加した。次いで、123gのtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液(70重量%)をトルエン414gで抽出して調製したtert-ブチルヒドロペルオキシドのトルエン中溶液474gを一度に迅速に添加し(ジャケット温度10℃)、それによって混合物を85℃に温めた。25℃に冷却した後、反応混合物を1時間撹拌した。次いで、残留過酸化物の試験が陰性にとどまるまで、FeSO4×7H2Oの30重量%水溶液を添加した。トルエン相を2N塩酸水溶液100gで処理し、続いて水250gで洗浄し、次いで50℃/1ミリバールで蒸発させた。残留物を、50℃で627gのメチルシクロヘキサンに溶解した後、結晶化のために6K/hの速度で0℃まで冷却した。結晶化した生成物をろ過し、メチルシクロヘキサン(43gと127g)で2回洗浄し、真空乾燥機内で25℃で乾燥させた。79%の収率に相当する、定量的HPLCアッセイによって測定した、96.3重量%の純度を有する174gの生成物を得た。
融点:91℃
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 0.94 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.1- 1.3 (m, 2H), 1.5 - 1.75 (m, 2H), 2.7 (s 広幅, OH), 3.02 (d, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 7,18(d, 2H)), 7,28 (d, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 23.02 (q), 23.47 (q), 28.00 (t), 34.61 (t), 36.10 (t), 40.68 (s), 58.04 (t), 72.46 (s), 73.99 (s), 128.50 (d, 2C), 130.48 (d, 2C), 132.24 (s), 136.18 (s)
IR:v/cm-1=3415、2965、2889、1493、1365、1088、1053、909、845、804、737。
［実施例６］
ラセミ5-(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルバルデヒド(VI)
98重量%の2-(4-クロロ-ベンジル)-5,5-ジメチル-シクロペンタ-1-エンカルバルデヒド(III)10g、及びナトリウムメチレートのメタノール中30重量%溶液2.1gをメタノール45gに溶解した。混合物を15℃まで冷却し、次いで過酸化水素水(30重量%)6.7gを10分以内に添加し、それによって混合物を30℃に温めた。25℃で1時間後、反応混合物を水50gとトルエン80gの混合物に添加した。トルエン相を水50gで洗浄し、50℃/1ミリバールで蒸発させた。それによって、74.3%の収率に相当する、定量的HPLCアッセイによって測定した、93.4重量%の純度を有するワックスとして8.3gの生成物を得た。
EI-MS:m/e=264(M+)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.09 -1.35 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.21 (s, 3H) 1.68-1.84 (m, 2H), 3.04 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 7.14 (d, 2H)), 7.28 (d, 2 H), 9.55 (s, 1H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 22.58 (q, 1C), 23.13 (q, 1C), 28.59 (t), 34.84 (t), 36.14 (t), 40.94, (s), 75.06 (s), 75.25 (s), 128.80 (d, 2C), 130.54 (d, 2C), 132.87 (s), 135.07 (s), 198.11 (s)
IR:v/cm-1=2960、1716、1492、1091、1016、844、823。
［実施例７］
ラセミ[5-(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-メタノール(V)
7-[1-(4-クロロ-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン(II)のトルエン中26.0重量%溶液90gを、予め冷却した濃塩酸(36重量%)9.2gに撹拌しながら15〜20℃で1時間以内で添加した。25℃で2時間後、トルエン溶液を水相から分離した。トルエン溶液をNaHCO3飽和水溶液30mlで洗浄し、次いで50℃/1ミリバールで蒸発させた。残留物をメタノール144gとナトリウムメチレートのメタノール中溶液(30重量%)4.4gの混合物に10℃で添加した。次いで、13.6gの過酸化水素水(30重量%)を10〜25℃で1時間で添加した。25℃で1時間後、水酸化ナトリウムの14モル水溶液中の水素化ホウ素ナトリウム(12重量%)15gを20〜25℃で20分間で添加した。25℃で2時間後、残留過酸化物のテストは陰性のままであった。次いで、混合物を50℃/100ミリバールで蒸発させた。水50g及びトルエン100gを残留物に添加した。2モルの塩酸70gを添加することによって残留水素化ホウ素を破壊した。その後、トルエン溶液を50℃/1ミリバールで蒸発させた。74.9%の収率に相当する、定量的HPLCによって測定した、77.3重量%の化学的純度を有する24.3gの黄色の油として生成物を得た。
［実施例８］
ラセミシス-5-(4-クロロ-ベンジル)-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール(Ia/Ibのラセミ混合物)
固体の水素化ホウ素ナトリウム2.0gを0℃でDME65gに添加した。0℃で30分間撹拌した後、固体の大部分が溶解したとき、4.7gの無水塩化アルミニウム(III)を添加した。0℃での撹拌をさらに30分間続けて、ほぼ透明な溶液を得た。この透明な溶液に、実施例5に従って調製した10gの94.9重量%のラセミ5(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-メタノール(V)のDME30g中溶液を0℃まで冷却しながら7分以内に添加した。添加中にガスが発生した。次いで、反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、続いて25℃で1時間撹拌し、50℃でさらに1時間撹拌した。次に、DMEの大部分を50℃/100〜8ミリバールで蒸発させた。このようにして得られた残留物をトルエン90g及び水酸化ナトリウムの2モル水溶液90gを用いて50℃で処理した。トルエン溶液を部分的に濃縮して、91.9%の収率に相当する、定量的HPLCにより測定した、13.6重量%の生成物を含有する65gのわずかに黄色の透明溶液を得た。トルエンからの結晶化によって分析試料を調製した。
融点:102℃
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ/ppm = 0.89 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.18-1,38 (m, 2H), 1.45-1.58 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.41-2.49 (dd, 1H), 2.8 (s, OH) 2.86-2.95 (dd, 1H), 2,94 (s, OH), 3.60-3.73 (m, 2H), 7.18 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H)
13C-NMR (125 MHz, CD3CN): δ/ppm = 23.76 (q), 25.75(q), 27.88 (t), 36.86 (t), 39.16 (t), 46.42 (s), 47.14 (d), 65.69 (t), 129.04 (d, 2C), 131.57 (d, 2C), 131.61 (s), 142,44 (s)。
［実施例９］
ラセミシス-5-(4-クロロベンジル)-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール(Ia/Ibのラセミ混合物)
固体の水素化ホウ素ナトリウム1.7gを0℃で1,2DME65gに添加した。0℃で30分間撹拌した後、固体の大部分が溶解したとき、4.0gの無水塩化アルミニウム(III)を添加した。0℃での撹拌をさらに30分間続けて、ほぼ透明な溶液を得た。この透明な溶液に、実施例5に従って調製した10gの94.9重量%の[5-(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-メタノール(V)のDME30g中溶液を冷却下、0〜4℃、7分で添加した。添加中にガスが発生した。次いで、反応混合物を0℃で6時間、25℃で1時間撹拌した。次に、DMEの大部分を50℃/100〜8ミリバールで蒸発させた。残留物をトルエン90g及び2モル水酸化ナトリウム水溶液90gを用いて50℃で処理し、再び2モル水酸化ナトリウム水溶液22gを用いて50℃で処理した。相分離後に得られたトルエン溶液101gは、82.0%の収率に相当する、定量的HPLCにより測定した、7.9重量%の生成物を含有する。
［実施例１０］
(3SR,7RS)-7-(4-クロロ-ベンジル)-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン(IXa/IXbのラセミ混合物)
実施例9に従って調製した108gの溶液を濃縮し、部分的に蒸発させたトルエン/水を共沸乾燥させて、13.6重量%のラセミ5-(4-クロロ-ベンジル)-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノールを含有する溶液61.6gを得た。この溶液に、6.1gのジメチルシクロヘキシルアミンを添加した。次いで、反応混合物を5℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリドのトルエン中50重量%溶液10gを5〜10℃で1時間以内に添加した。さらに5℃で0.5時間撹拌した後、水酸化ナトリウムの10重量%水溶液56.5gを添加して、それによって反応混合物を25℃に温めた。得られた混合物を25℃で4時間撹拌した。次に、水相を分離し、pH1の2モル塩酸30gで有機相を抽出し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液21g及び水69gで洗浄した。次いで、溶媒を50℃/1ミリバールで蒸発させた。89.7%の収率に相当する、定量的GC分析により測定した、78.0重量%の純度を有する黄色の油として9gの生成物を得た。
［実施例１１］
ラセミ5-(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-1-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-シクロペンタノール[シス-メトコナゾール]の合成
トリアゾリドナトリウム18gのDMF170g中懸濁液を90℃に加熱した。この温度で、実施例10に従って調製した78.3重量%のラセミ(3SR,7RS)-7-(4-クロロ-ベンジル)-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン(IXa/IXbのラセミ混合物)47.3gを添加し、続いて90℃で6時間混合物を撹拌した。次いで、129gのDMFを50℃/3ミリバールで留去した。得られた残留物に、水87g及びMCH320gを添加し、相を65℃で分離した。水相を新鮮なMCH100gを用いて65℃で抽出した。合わせたMCH溶液を水80gで3回洗浄した。その後、MCH溶液を80℃/500〜400ミリバールで309gに濃縮した。結晶化するために、溶液を6°K/hの速度で80℃から0℃に冷却した。一晩撹拌した後、生成物をろ過によって単離した。フィルターケーキを氷冷したMCH50gで2回洗浄し、次いで50℃/8ミリバールで真空乾燥機内で乾燥させた。これにより、74.5%の収率に相当する、定量的GC分析により測定した、97.1%の純度を有する36.4gのシス-メトコナゾールを得た。
融点:112℃
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 0.62 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.28-1.48 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 2H), 2.25 -2.52, (m, 3H), 3.87-3.94 (s, 広幅 OH), 4.19 (d, 1H) 4.28 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (d, 2 H), 7,.98 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 21.94 (q), 25.08 (q), 27.20 (t), 35.83 (t), 38.07 (t), 46.29 (s), 46.86 (d), 53.92 (t), 82.37 (s), 128.36 (d, 2C), 130.19 (d, 2C), 131.46 (s), 139.71 (s), 144.30 (d), 151.37 (d)。
［実施例１２］
[(1S,5R)-5-(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-メタノール(Va)
3gのTi(OiPr)4を粉末モレキュラーシーブ(4A)10.5gのトルエン260g中撹拌懸濁液に-20℃で添加した。次いで、実施例3に従って調製した86.5重量%の純度を有する、(+)-DET3g及び([2-(4-クロロ-ベンジル)-5,5-ジメチル-シクロペンタ-1-エニル]-メタノール(IV)26gを添加し、混合物を-20℃で30分間撹拌した。次に、tert-ブチルヒドロペルオキシドのノナン中無水溶液(59重量%)32gを同じ温度で添加した。得られた混合物を-20〜-30℃で2時間撹拌し、次いで25℃に温めた。25℃で1時間後、モレキュラーシーブを除去するために、セライトパッドを通して混合物をろ過した。フィルターパッドをトルエンで数回洗浄した。回収したトルエンろ液を30重量%のFeSO4×7H2O及び7.8重量%のクエン酸を含有する水溶液300gに0℃でゆっくりと添加した。混合物を0〜10℃で30分間撹拌し、次いで相分離を改善するためにセライトパッドを通して再びろ過した。トルエン溶液を52gの2N塩酸で処理し、水109gで洗浄し、次いで50℃/2ミリバールで蒸発させた。それによって、定量的HPLCにより測定した、82.3重量%の化学的純度を有する黄色の油として27.3gの生成物を得た。DaicelのChiralpak AD-RH 5μm+4.6mmカラムを用いてHPLCにより測定した生成物は96%eeを有した。化学的純度に基づく収率は93.9%であった。[α]D 20:+16.5°(c=1.48、EtOH)。
［実施例１３］
(1S,5R)-5-(4-クロロ-ベンジル)-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-シクロペンタノール(Ia)
固体の水素化ホウ素ナトリウム5.4gを0℃でDME175gに添加し、固体の大部分が溶解するまで混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、固体の塩化アルミニウム12.7gを添加し、さらに0℃で30分間撹拌した後、ほぼ透明な溶液を得た。この溶液に、実施例12に従って調製した、82.3重量%の純度を有する、[(1S,5R)-5-(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-メタノール(Va)26.8gのDME66g中溶液を0℃まで冷却しながら8分以内に添加した。添加中にガスが発生した。次いで、反応混合物を0℃で0.5時間、25℃で1時間、50℃で1時間撹拌した。次に、DMEの大部分を100から8ミリバールに減圧して50℃で蒸発させた。このようにして得られた残留物をトルエン241g及び水酸化ナトリウムの2モル水溶液229gを用いて50℃で1時間処理した。トルエン溶液を部分的に濃縮して、87.4%の収率に相当する、定量的HPLCにより測定した、14.0重量%の生成物を含有する139gのわずかに黄色の透明溶液を得た。溶液の試料を蒸発させた。残留物からの生成物のエナンチオマー過剰率は、DaicelのChiralpak AD-RH 5μm+4.6mmカラムを用いてHPLCにより96%eeであると測定された。[α]D 20:+33.2°(c=0.76、EtOH)。
［実施例１４］
(3S,7R)-7-(4-クロロ-ベンジル)-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン(IXa)
実施例13で調製した134.7gの溶液に、13.9gのジメチルシクロヘキシルアミンを添加した。5℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリドのトルエン中50重量%溶液22.8gを5〜10℃で1時間以内に添加した。さらに5℃で0.5時間撹拌した後、127gの10重量%水酸化ナトリウム水溶液を添加して、それによって得られた混合物を25℃に温めた。混合物を25℃で4時間撹拌した。次に水相を分離し、pH1の2M塩酸56gでトルエン溶液を抽出し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液37g及び水40gで洗浄した。次いで、溶媒を50℃/1ミリバールで蒸発させ、89.7%の収率に相当する、定量的GC分析により測定した、64.1重量%の純度を有する黄色の油として24.6gの生成物を得た。残留物の試料から旋光度を測定した。[α]D 20:+30.0°(c=0.77、EtOAc)。
［実施例１５］
(1S,5R)-5-(4-クロロ-ベンジル)-2,2-ジメチル-1-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-シクロペンタノール;(-)-シス-メトコナゾール
トリアゾリドナトリウム7.5gのDMF70g中懸濁液を90℃に加熱した。この温度で、実施例14に従って調製した64.1重量%の純度を有する(3S,7R)-7-(4-クロロ-ベンジル)-4,4-ジメチル-1-オキサ-スピロ[2.4]ヘプタン(IXa)23gを添加し、得られた混合物を90℃で6時間撹拌した。次いで、55gのDMFを50℃/3ミリバールで留去した。得られた残留物に、水37g及びMCH130gを添加し、相を65℃で分離した。水相を新鮮なMCH50gを用いて65℃で抽出した。合わせたMCH溶液を水30gで80℃で2回洗浄した。その後、MCH溶液を80℃/500〜400ミリバールで124gに濃縮した。結晶化するために、溶液を6°K/hの速度で80℃から0℃に冷却した。一晩撹拌した後、結晶化した生成物12.2gを回収し、新鮮なMCH98gに98℃で再溶解させ、9°K/hの速度で0℃まで冷却することによって再結晶化した。ろ過後、フィルターケーキを氷冷したMCH5gで2回洗浄し、次いで50℃/8ミリバールで真空乾燥機内で乾燥させた。これにより、50.6%の収率に相当する、定量的GC分析により測定した、95.1%の純度を有する10gの(-)-シス-メトコナゾールを得た。生成物のエナンチオマー過剰率は、DaicelのChiralpak OD-RH 150×4.6mmカラムを用いてHPLCにより99.2%eeであると測定された。
融点:134℃
[α]D 20:-26.2°(c=2.48、EtOH)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 0.61 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.28- 1.50 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 2H), 2.25 -2.52, (m, 3H), 3.6-3.78 (s, 広幅 OH), 4.19 (d, 1H) 4.28 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (d, 2 H), 8.0 (s, 1H), 8.18 (s, 1H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 21.93 (q), 25.09 (q), 27.21 (t), 35.82 (t), 38.08 (t), 46.29 (s), 46.87 (d), 53.87 (t), 82.37 (s), 128.53 (d, 2C), 130.15 (d, 2C), 131.46 (s), 139.67 (s), 144.27 (d), 151.43 (d)。

Claims (15)

  1. 式(Ia)若しくは(Ib)
    Figure 2015511236
     のジオール、又はその混合物を製造する方法であって、
    式(Va)若しくは(Vb)
    Figure 2015511236
     のエポキシアルコール、又はその混合物と
    水素化ホウ素アルカリ金属又は水素化ホウ素アルカリ土類、特に水素化ホウ素ナトリウム及び無水塩化アルミニウム(III)との反応を含む方法。
  2. 水素化ホウ素ナトリウム及び塩化アルミニウム(III)との反応が、エーテル、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグライム、トリグライム及びその混合物から選択される有機溶媒中で行われる、請求項1に記載の方法。
  3. 各場合において式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物1モルを基準として、ホウ化水素が0.8〜2.0モル、特に1.2〜1.5モルの量で使用され、塩化アルミニウム(III)が0.4〜1.1モルの量で使用される、請求項1又は2に記載の方法。
  4. (a)式III
    Figure 2015511236
     のアルデヒドを用意する工程と、
    (b)式(III)のアルデヒドを還元して、式IV
    Figure 2015511236
     のアリルアルコールを得る工程と、
    (c)式(IV)のアリルアルコールをエポキシ化して、式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物を得る工程と
    をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 工程(b)の還元が還元剤として水素化ホウ素アルカリ金属を用いて行われる、請求項4に記載の方法。
  6. 工程(b)の還元がMeerwein-Ponndorf-Verley還元である、請求項4に記載の方法。
  7. 工程(c)において、式(IV)のアリルアルコールが、エナンチオ選択的に式(Va)のエポキシアルコール又は式(Vb)のエポキシアルコールに変換される、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. (a)式IIIのアルデヒドを用意する工程と、
    (b')式(III)のアルデヒドをエポキシ化して、式(VIa)若しくは(VIb)
    Figure 2015511236
     のエポキシ化アルデヒド、又はその混合物を得る工程と、
    (c')式(VIa)若しくは(VIb)のエポキシアルデヒド、又はその混合物を還元剤で還元して、式(Va)若しくは(Vb)のエポキシアルコール、又はその混合物を得る工程と
    を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  9. 工程(c')における還元剤が水素化ホウ素アルカリ金属である、請求項8に記載の方法。
  10. 式IIIのアルデヒドを用意する工程(a)が、酸で処理することによる式(II)
    Figure 2015511236
     のエポキシドの異性化を含む、請求項4から9のいずれか一項に記載の方法。
  11. 異性化が20〜37重量%の濃度を有する塩酸水溶液の存在下で行われる、請求項10に記載の方法。
  12. 方法が工程(b)を含む場合、工程(a)の異性化が行われる溶媒又は溶媒混合物が、工程(b)の還元が開始される前に除去されない又は部分的にのみ除去される、請求項10又は11に記載の方法。
  13. シス-メトコナゾールを製造する方法であって、
    (i)請求項1から12のいずれか一項の方法によって、式(Ia)若しくは(Ib)のジオール、又はその混合物を用意する工程と、
    (ii)式(Ia)若しくは(Ib)のジオール、又はその混合物を式(VIIa)若しくは(VIIb)
    Figure 2015511236
     [式中、Lは、式SO2-Rの群から選択される脱離基であり、ここで、RはC1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、又は非置換であるか若しくはC1〜C4-アルキルから選択される1、2若しくは3個の基を担持するフェニルである]
    の化合物、又はその混合物に変換する工程と、
    (iii)式(VIIa)若しくは(VIIb)の化合物、又はその混合物を式(VIII)
    Figure 2015511236
     [式中、Mは、アルカリ金属である]
    のトリアゾール化合物と塩基の存在下で反応させる工程と
    を含む、
    あるいは、以下の工程:
    (i)請求項1から12のいずれか一項の方法によって、式(Ia)若しくは(Ib)のジオール、又はその混合物を用意する工程と、
    (ii')塩基の存在下で、式(Ia)若しくは(Ib)のジオール、又はその混合物を式(IXa)若しくは(IXb)
    Figure 2015511236
     のエポキシド、又はその混合物に変換する工程と、
    (iii')式(IXa)若しくは(IXb)の化合物、又はその混合物を式(VIII)のトリアゾール化合物と反応させる工程と
    を含む方法。
  14. (-)-シス-メトコナゾールが、方法の工程(ii)又は工程(ii')において、式(Ia)のジオールを用いて選択的に製造される、請求項13に記載の方法。
  15. 式(III)のアルデヒド、式(VIa)又は(VIb)のエポキシアルデヒド、及び式(VIa)のエポキシアルデヒドと式(VIb)のエポキシアルデヒドとの混合物からなる群から選択される化合物。
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