CN111825617A - 一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备1,3‑二甲基‑4‑氯甲基吡唑‑5‑甲酸酯中间体的方法，包括如下步骤：A.向1,3‑二甲基吡唑‑5‑甲酸乙酯中依次加入亲水性溶剂、35%的浓盐酸及除水剂，搅拌升温至回流；B.滴加三聚甲醛或多聚甲醛，继续搅拌回流保温4～6h；C.将反应液减压蒸馏脱除溶剂，然后甲苯萃取、洗涤收集有机相；D.将有机相减压蒸馏脱出甲苯即得产品。当加入疏水性溶剂时，步骤C‑D是将反应液冷却至室温，加入去离子水洗涤反应液，分出的水相用有机溶剂反萃取，有机相经减压蒸馏脱除溶剂即得产品。本发明不仅可持续通入氯化氢，而且还能将反应产生的水分及时消耗，达到了控制反应体系水分、抑制副反应、促进反应进行的目的，且工艺操作简便，收率可达87%以上。
Description
技术领域
本发明属于农药、医药、精细化工领域，具体涉及一种基于持续释放氯化氢的氯甲基化反应制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法。
背景技术
1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯是一种重要的杂环中间体，广泛应用于农药及医药，例如专利CN108570008A中公开了一系列含有1,3,4-三甲基吡唑结构的化合物（化合物151～192），以及1-乙基-3，4-二甲基吡唑结构的化合物（化合物376～417），上述化合物均会涉及到制备1,3-二基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体。而该化合物的合成途径主要是以1,3-二烷基吡唑-5-甲酸酯为原料经Blanc氯甲基化反应制得,其反应方程式如下所示：
文献报道的方法大多采用亲水的二氧六环作为溶剂，路易斯酸作为催化剂，过量1倍的多聚甲醛作为原料，回流反应5h。为得到较高收率的氯甲基化产物通常采用持续向反应体系中通入氯化氢气体的方法，如专利JP2001342178A、CN107216288；JP2001342178A中也尝试直接使用35%的浓盐酸替代氯化氢气体，但是收率从95.0%降低至69.0%,其他使用浓盐酸的专利如CN106608872收率也不高。显然，文献中涉及的吡唑原料含有酯基结构，在高温强酸性水溶液下会产生大量的酯水解副产物导致收率直线降低，因此干燥无水的氯化氢气体替代氯化氢水溶液是非常必要的。然而，不管是实验室合成还是工业化生产，在高温下持续通入氯化氢进行反应不仅操作上较难实施，而且对设备材质和密封性要求较高。进一步从该反应的方程式进行分析，即便解决了通氯化氢的问题，本反应在生成一分子氯甲基化产物的同时也会产出一分子水，因此在高温回流反应下体系水分不断累积不可避免也有少量的产物发生水解；显然，探索一种既能除水又能缓慢释放氯化氢的方法，解决当前工艺持续通氯化氢以及控制反应体系水分等难题，对当前的氯甲基化工艺具有十分重要的意义。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种基于持续释放氯化氢的氯甲基化反应制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，该方法不仅可解决反过程中氯化氢的持续通入问题，而且还能将反应产生的水分及时消耗，达到控制反应体系水分、抑制副反应、促进反应进行的目的，且工艺操作简便，收率可达87%以上。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，包括如下步骤：
A. 向1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯中依次加入亲水性溶剂、质量浓度为35%的浓盐酸及除水剂，搅拌升温至回流；
B．接着向步骤A的体系内滴加三聚甲醛或多聚甲醛，滴加完毕继续搅拌回流保温4～6h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；
C．将步骤B停止反应后的反应液减压蒸馏脱除溶剂，并向脱出溶剂后得到的粗品中加入冰水，然后再用粗品2～3倍质量的甲苯分两次萃取，静置分层、合并有机相再用冰水洗涤，收集有机相；
D．将步骤C得到的有机相减压蒸馏脱出甲苯后，即得到淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品。
当本发明步骤A中加入疏水性溶剂时，所述步骤C-D处理方式如下：将步骤B停止反应后的反应液冷却降温至室温，然后用为原料（1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯）1～2倍质量的去离子水分两次洗涤反应液，分出的水相用步骤A相同的疏水性溶剂，用量为原料质量的1～3倍反萃取，合并有机相，在绝对压力200Pa～101kPa、温度50～110℃下，经减压蒸馏脱除溶剂，即得到淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品。
进一步的，本发明步骤A中，所述亲水性溶剂选自二氧六环、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、环戊基甲醚、正丁醚等中的任意一种，优选二氧六环；所述疏水性溶剂选自氯苯、二氯苯、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯丙烷、1,2,3-三氯丙烷、氯代正戊烷、氯代环戊烷、氯代正己烷、氯代环己烷等中的任意一种，优选氯代环己烷。
进一步的，本发明步骤A中，所述亲水性溶剂或疏水性溶剂的加入量为1,3-二甲基吡唑质量的5～8倍。
进一步的，本发明步骤A中，所述浓盐酸用量为1,3-二甲基吡唑的0.03～0.05当量。
进一步的，本发明步骤A中，所述除水剂选自三氯氧磷、三氯化磷、三氯化铝、五氯化磷、氯化亚砜、磺酰氯、氯磺酸中的任意一种，优选三氯氧磷；所述除水剂用量为1,3-二甲基吡唑的0.24～0.50当量。
进一步的，本发明步骤A中，所述回流温度为90～140℃。
以三氯氧磷作为除水剂为例，本发明步骤A-B所涉及的化学反应如下：
根据上述反应式，在制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯时，随着反应的进行会逐渐释放出1当量的水，本发明在反应前预先加入1/3～1/2当量的除水剂（如三氯氧磷），随着反应的进行二者发生反应缓慢释放出氯化氢气体，连续不断提供给氯甲基化反应，取代现有工艺在反应过程中需要持续通入氯化氢的操作，而产生的磷酸正好作为氯甲基化反应的催化剂，加速反应的进行。因体系产生的水被及时除去，同时回收溶剂的水分也得到了有效控制，解决了部分亲水溶剂干燥除水的问题。
进一步的，本发明步骤B中，所述三聚甲醛或多聚甲醛的加入量为1,3-二甲基吡唑质量的1.05～1.5倍。
进一步的，本发明步骤B中，所述多聚甲醛经分散剂配制成悬浊液后再滴加于反应体系，所述分散剂与步骤A中加入的亲水性溶剂或疏水性溶剂相同；当步骤B中加入的为三聚甲醛时，所述三聚甲醛经稀释剂稀释后再滴加于反应体系，所述稀释剂与步骤A中加入的疏水性溶剂相同；所述分散溶剂或稀释剂用量为1,3-二甲基吡唑质量的0.5～2倍。
进一步的，当步骤A中加入亲水性溶剂时，所述步骤C中减压蒸馏的绝对压力为500pa～101kpa，温度为60～120℃；所述步骤D中减压蒸馏的绝对压力为5kpa，温度为40℃。
与现有技术相比，本发明的优点及有益技术效果在于：
（1）本发明的关键技术是在1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯与浓盐酸反应前，预先加入用量为1,3-二甲基吡唑0.24～0.50当量的除水剂，以三氯氧磷为例，随着反应的进行，三氯氧磷与生成的水发生反应缓慢释放出的氯化氢气体，即可连续不断提供给氯甲基化反应，而产生的磷酸正好作为氯甲基化反应的催化剂，加速反应的进行。同时，体系产生的水被及时除去后，不会因高温回流反应下体系水分的不断累积，少量产物可能发生水解，从而导致收率降低，同时也更利于亲水性溶剂的干燥除水及回收利用，达到控制反应体系水分、抑制副反应、促进反应进行的目的，且工艺操作简便，收率可达87%以上。
（2）本发明在后处理工艺中，对于亲水性溶剂采用直接脱溶然后加冰水淬灭反应，再用有机溶剂萃取产物，最后静置分相、减压脱溶而获得1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品；对于疏水性溶剂采用直接加水淬灭反应，静置分相、减压脱溶而获得产品，从而能够在确保产品纯度和收率的同时，使得溶剂更易于回收利用。
附图说明
图1为本发明1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品的核磁图谱。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，包括如下步骤：
A. 向1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯中依次加入亲水性溶剂、质量浓度为35%的浓盐酸及除水剂，搅拌升温至回流；
B．接着向步骤A的体系内滴加三聚甲醛，滴加完毕继续搅拌回流保温4h，通过HPLC监测原料（1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯）峰面积＜0.5%后停止反应；
C． 将步骤B停止反应后的反应液减压蒸馏（绝对压力为15kpa、温度为65℃）脱除溶剂，并向脱出溶剂后得到的粗品中加入冰水，然后再用粗品2倍质量的甲苯分两次萃取，静置分层、合并有机相再用冰水洗涤，收集有机相；
D．将步骤C得到的有机相减压蒸馏（绝对压力为5kpa，温度为40℃）脱出甲苯后，即得到淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
所述亲水性溶剂为乙二醇甲醚，其加入量为1,3-二甲基吡唑质量的5倍；
所述浓盐酸用量为1,3-二甲基吡唑的0.03当量；
所述除水剂为三氯化磷，其用量为1,3-二甲基吡唑的0.24当量；
所述三聚甲醛的加入量为1,3-二甲基吡唑质量的1.05倍。
实施例2
一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，包括如下步骤：
A. 向1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯中依次加入亲水性溶剂、质量浓度为35%的浓盐酸及除水剂，搅拌升温至回流；
B．接着向步骤A的体系内滴加多聚甲醛，滴加完毕继续搅拌回流保温5h，通过HPLC监测原料（1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯）峰面积＜0.5%后停止反应；
C． 将步骤B停止反应后的反应液减压蒸馏（绝对压力为20kpa、温度为73℃）脱除溶剂，并向脱出溶剂后得到的粗品中加入冰水，然后再用为粗品3倍质量的甲苯分两次萃取，静置分层、合并有机相再用冰水洗涤，收集有机相；
D．将步骤C得到的有机相减压蒸馏（绝对压力为5kpa，温度为40℃）脱出甲苯后，即得到淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
所述亲水性溶剂为乙二醇乙醚，其加入量为1,3-二甲基吡唑质量的8倍；
所述浓盐酸用量为1,3-二甲基吡唑的0.05当量；
所述除水剂为三氯化铝，其用量为1,3-二甲基吡唑的0.50当量；
所述多聚甲醛的加入量为1,3-二甲基吡唑的1.5当量；所述多聚甲醛经乙二醇乙醚分散后再滴加于反应体系，乙二醇乙醚用量为1,3-二甲基吡唑质量的1倍。
实施例3
一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，包括如下步骤：
A. 向1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯中依次加入疏水性溶剂、质量浓度为35%的浓盐酸及除水剂，搅拌升温至回流；
B．接着向步骤A的体系内滴加多聚甲醛，滴加完毕继续搅拌回流保温6h，通过HPLC监测原料（1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯）峰面积＜0.5%后停止反应；
步骤C-D处理方式如下：将步骤B停止反应后的反应液冷却降温至室温，然后加入去离子水（1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯质量的2倍）分两次洗涤反应液，分出的水相用步骤A相同的疏水性溶剂（1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯质量的3倍）反萃取，合并有机相，在绝对压力10.5kPa、温度105℃下，经减压蒸馏脱除溶剂，即得到淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
所述疏水性溶剂为二氯苯，其在步骤A中的加入量为1,3-二甲基吡唑质量的6倍；
所述浓盐酸用量为1,3-二甲基吡唑的0.04当量；
所述除水剂为氯化亚砜，其用量为1,3-二甲基吡唑的0.5当量；
所述多聚甲醛的加入量为1,3-二甲基吡唑质量的1.2倍；所述多聚甲醛经二氯苯分散后再滴加于反应体系，二氯苯用量为1,3-二甲基吡唑质量的0.5倍。
实施例4
一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，包括如下步骤：
A. 向1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯中依次加入疏水性溶剂、质量浓度为35%的浓盐酸及除水剂，搅拌升温至回流；
B．接着向步骤A的体系内滴加三聚甲醛，滴加完毕继续搅拌回流保温5h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；
步骤C-D处理方式如下：将步骤B停止反应后的反应液冷却降温至室温，然后加入去离子水（1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯质量的1倍）分两次洗涤反应液，分出的水相用步骤A相同的疏水性溶剂（1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯质量的1倍）反萃取，合并有机相，在绝对压力101.3kpa（常压）、温度83℃下，经减压蒸馏脱除溶剂，即得到淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
所述疏水性溶剂为1,2-二氯乙烷，其在步骤A中的加入量为1,3-二甲基吡唑质量的7倍；
所述浓盐酸用量为1,3-二甲基吡唑的0.05当量；
所述除水剂为磺酰氯，其用量为1,3-二甲基吡唑的0.4当量；
所述三聚甲醛的加入量为1,3-二甲基吡唑质量的1.3倍；所述三聚甲醛经1,2-二氯乙烷稀释后再滴加于反应体系，1,2-二氯乙烷用量为1,3-二甲基吡唑质量的0.8倍。
实施例5
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.93g(0.25mol，98%)，然后依次加入二氧六环255.76g、35%的浓盐酸1.04g和三氯氧磷16.15g(0.10mol，95%)，搅拌升温至回流；接着向体系内滴加三聚甲醛11.50g（0.125mol，98%），滴加完毕继续搅拌回流保温5h，通过HPLC监测原料（1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯）峰面积＜0.5%后停止反应；然后减压蒸馏（绝对压力为70Kpa、温度为75℃）脱除溶剂二氧六环，并向脱出溶剂后得到的粗品中加入冰水100g，然后再用甲苯150g分两次萃取，静置分层、合并有机相再用50g冰水洗涤，收集有机相；将得到的有机相减压蒸馏（绝对压力为5kpa，温度为40℃）脱出甲苯，最后得到53.18g淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
产品经GC外标定量，定量含量为96.05%，定量收率为94.29%（定量收率=实际得到质量*GC定量含量/理论质量，即53.18*96.05%/54.17=94.29%）；
实施例6
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.95g(0.25mol，98%)，然后依次加入甲基环戊基醚214.01g、35%的浓盐酸1.01g和三氯氧磷14.55g(0.09mol，95%)，搅拌升温至回流；接着向体系内滴加多聚甲醛11.08g(0.35mol，95%，用42.52g甲基环戊基醚分散)的悬浊液，滴加完毕继续搅拌回流保温6h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；然后减压蒸馏（绝对压力为50Kpa、温度为67℃）脱除溶剂甲基环戊基醚，并向脱出溶剂后得到的粗品中加入100g冰水，然后再用150g甲苯分两次萃取，合并有机相再用50g冰水洗涤，收集有机相；将得到的有机相减压蒸馏（绝对压力为5kpa，温度为40℃）脱出甲苯，最后得到52.77g淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸乙酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
产品经GC外标定量，定量含量为96.06%，定量收率为93.58%。
实施例7
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.90g(0.25mol，98%)，然后依次加入正丁醚171.91g、35%的浓盐酸1.04g和三氯氧磷16.11g(0.10mol，95%)，搅拌升温至回流；接着向体系内滴加多聚甲醛9.48g(0.30mol，95%，用42.8g正丁醚分散)的悬浊液，滴加完毕继续搅拌回流保温6h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；然后减压蒸馏（绝对压力为10Kpa、温度为85℃）脱除溶剂正丁醚，并向脱出溶剂后得到的粗品中加入100g冰水，然后再用150g甲苯分两次萃取，合并有机相后再用50g冰水洗涤，收集有机相；将得到的有机相减压蒸馏（绝对压力为5kpa，温度为40℃）脱出甲苯，最后得到51.65g淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
产品经GC外标定量，定量含量为94.26%，定量收率为89.88%。
实施例8
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.90g(0.25mol，98%)，然后依次加入氯代环戊烷257.08g、35%的浓盐酸1.19g和三氯氧磷17.71g(0.11mol，95%)，搅拌升温至回流；接着向体系内滴加多聚甲醛10.46g(0.33mol，95%，用41.1g氯代环戊烷分散)的悬浊液，滴加完毕继续搅拌回流保温4h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；将反应液冷却降温至室温后加入60.0g去离子水分两次洗涤反应液，分出的水相用20g氯代环戊烷反萃取，合并有机相后经减压蒸馏（绝对压力为12kPa、温度为59℃）脱除溶剂，最后得到53.91g淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
产品经GC外标定量，定量含量为94.64%，定量收率为94.19%。
实施例9
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.88g(0.25mol，98%)，然后依次加入氯苯252.62g、35%的浓盐酸1.08g和三氯氧磷13.74g(0.085mol,95%)，搅拌升温至回流；接着向体系内滴加多聚甲醛9.46g(0.30mol，95%，用44.41g氯苯分散)的悬浊液，滴加完毕继续搅拌回流保温5h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；将反应液冷却降温至室温后加入50.0g去离子水分两次洗涤反应液，分出的水相用30g氯苯反萃取，合并有机相后经减压蒸馏（绝对压力为25kPa、温度为80℃）脱除溶剂，最后得到49.73g淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
产品经GC外标定量，定量含量为95.21%，定量收率为87.41%。
实施例10
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.92g(0.25mol，98%)，然后依次加入1,1,2-三氯乙烷252.47g、35%的浓盐酸1.16g和三氯化铝22.88g(0.09mol，95%)，搅拌升温至回流；接着向体系内滴加三聚甲醛9.21g(0.10mol，98%，用45.19g1,1,2-三氯乙烷稀释)的溶液，滴加完毕继续续搅拌回流保温6h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；将反应液冷却降温至室温后加入50.0g去离子水分两次洗涤反应液，分出的水相用40g 1,1,2-三氯乙烷反萃取，合并有机相后经减压蒸馏（压力为15kPa、温度为65℃）脱除溶剂，最后得到53.90g淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
产品经GC外标定量，定量含量为91.53%，定量收率为91.07%。
实施例11
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.89g(0.25mol，98%)，然后依次加入1,3-二氯丙烷252.00g、35%的浓盐酸1.03g和五氯化磷12.51g(0.06mol，97%)，搅拌升温至回流；接着向体系内滴加多聚甲醛10.49g(0.33 mol，95%，用46.55g 1,3-二氯丙烷分散)的悬浊液，滴加完毕继续搅拌回流保温5h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；将反应液冷却降温至室温后加入50.0g去离子水分两次洗涤反应液，分出的水相用40g 1,3-二氯丙烷反萃取，合并有机相后经减压蒸馏（绝对压力为20kPa、温度为78℃）脱除溶剂，最后得到54.27g淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
产品经GC外标定量，定量含量为87.3%，定量收率为87.46%。
实施例12
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.90g(0.25mol，98%)，然后依次加入1,2,3-三氯丙烷299.48g、35%的浓盐酸1.11g和氯磺酸12.25g(0.10mol，95%)，搅拌升温至回流；接着向体系内滴加三聚甲醛10.79g(0.117mol，98%，用43.70g 1,2,3-三氯丙烷稀释)的溶液，滴加完毕继续搅拌回流保温5h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；将反应液冷却降温至室温后加入50.0g去离子水分两次洗涤反应液，分出的水相用40g 1,2,3-三氯丙烷反萃取，合并有机相后经减压蒸馏（绝对压力为8kPa、温度为80℃）脱除溶剂，最后得到52.36g淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
产品经GC外标定量，定量含量为94.78%，定量收率为91.63%。
实施例13
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.98g(0.25mol，98%)，然后依次加入氯代正己烷241.99g、35%的浓盐酸1.05g和五氯化磷13.87g(0.065mol，98%)，搅拌升温至回流；接着向体系内滴加多聚甲醛11.90g(0.375mol，95%，用48.15g氯代正己烷分散)的悬浊液，滴加完毕继续搅拌回流保温5h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；将反应液冷却降温至室温后加入50.0g去离子水分两次洗涤反应液，分出的水相用40g氯代正己烷反萃取，合并有机相后经减压蒸馏（绝对压力为18kPa、温度为78℃）脱除溶剂，最后得到53.10g淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品（产品核磁图谱如图1所示）；
产品经GC外标定量，定量含量为95.29%，定量收率为93.41%。
对照例
取一个0.5L四口瓶，配套搅拌子、温度计、导气管、冷凝管，加入1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯 42.94g(0.25mol，98%)，然后加入二氧六环250.10g，在搅拌下滴加入98%的浓硫酸2g；接着加入多聚甲醛15.78g（0.50mol，95%），搅拌升温至回流，然后向体系中泵入氯化氢气体，通气速度为0.1L/min并保温回流5～6h，通过HPLC监测原料峰面积＜0.5%后停止反应；随后减压蒸馏（绝对压力为80Kpa、温度为85℃）脱除溶剂二氧六环，并向得到的粗品中加入200g冰水，然后再用150g甲苯进行萃取，静置分相后有机相再用50g冰水洗涤，将得到的有机相减压蒸馏（绝对压力为5kpa、温度为40℃）脱出甲苯，最后得到52.11g淡黄色至无色产品，产品经GC外标定量，定量含量为94.67%，定量收率为91.07%。
Claims (10)
1.一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A. 向1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯中依次加入亲水性溶剂、质量浓度为35%的浓盐酸及除水剂，搅拌升温至回流；
B．接着向步骤A的体系内滴加三聚甲醛或多聚甲醛，滴加完毕继续搅拌回流保温4～6h，待原料峰面积＜0.5%后停止反应；
C．将步骤B停止反应后的反应液减压蒸馏脱除溶剂，并向脱出溶剂后得到的粗品中加入冰水，然后再用粗品2～4倍质量的甲苯分两次萃取，静置分层、合并有机相再用冰水洗涤，收集有机相；
D．将步骤C得到的有机相减压蒸馏脱出甲苯后，即得到淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品。
2.根据权利要求1所述的一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于：当步骤A中加入疏水性溶剂时，所述步骤C-D处理方式如下：将步骤B停止反应后的反应液冷却降温至室温，然后用原料1～2倍质量的去离子水分两次洗涤反应液，分出的水相用步骤A相同的疏水性溶剂反萃取，合并有机相，在真空压力200Pa～101kPa、温度50～110℃下，经减压蒸馏脱除溶剂，即得到淡黄色至无色1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯产品；所述原料即1,3-二甲基吡唑-5-甲酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于：步骤A中，所述亲水性溶剂选自二氧六环、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、环戊基甲醚、正丁醚中的任意一种；所述亲水性溶剂加入量为1,3-二甲基吡唑质量的5～8倍。
4.根据权利要求2所述的一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于：所述疏水性溶剂选自氯苯、二氯苯、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯丙烷、1,2,3-三氯丙烷、氯代正戊烷、氯代环戊烷、氯代正己烷、氯代环己烷中的任意一种；所述疏水性溶剂的加入量为1,3-二甲基吡唑质量的5～8倍。
5.根据权利要求1或2所述的一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于：步骤A中，所述浓盐酸用量为1,3-二甲基吡唑的0.03～0.05当量。
6.根据权利要求1所述的一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于：步骤A中，所述除水剂选自三氯氧磷、三氯化磷、三氯化铝、五氯化磷，氯化亚砜，磺酰氯，氯磺酸中的任意一种；所述除水剂用量为1,3-二甲基吡唑的0.24～0.50当量。
7.根据权利要求1或6所述的一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于：以三氯氧磷作为除水剂，所述步骤A-B所涉及的化学反应如下：
8.根据权利要求1所述的一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于：步骤B中，所述三聚甲醛或多聚甲醛的加入量为1,3-二甲基吡唑质量的1.05～1.5倍。
9.根据权利要求1或2所述的一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于：步骤B中，所述多聚甲醛经分散剂配制成悬浊液后再滴加于反应体系，所述分散剂与步骤A中加入的亲水性溶剂或疏水性溶剂相同；当步骤B中加入的为三聚甲醛时，所述三聚甲醛经稀释剂稀释后再滴加于反应体系，所述稀释剂与步骤A中加入的疏水性溶剂相同；所述分散剂或稀释剂用量为1,3-二甲基吡唑质量的0.5～2倍。
10.根据权利要求1所述的一种制备1,3-二甲基-4-氯甲基吡唑-5-甲酸酯中间体的方法，其特征在于：步骤C中，所述减压蒸馏的绝对压力为500pa～101kpa，温度为60～120℃；步骤D中，所述减压蒸馏的绝对压力为5kpa，温度为40℃。
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