FI115397B - Menetelmä kiraalisen tetralonin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä kiraalisen tetralonin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI115397B
FI115397B FI962250A FI962250A FI115397B FI 115397 B FI115397 B FI 115397B FI 962250 A FI962250 A FI 962250A FI 962250 A FI962250 A FI 962250A FI 115397 B FI115397 B FI 115397B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tetralone
phenyl
formula
alkyl
compound
Prior art date
Application number
FI962250A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI962250A0 (fi
FI962250A (fi
Inventor
George J Quallich
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI962250A0 publication Critical patent/FI962250A0/fi
Publication of FI962250A publication Critical patent/FI962250A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI115397B publication Critical patent/FI115397B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/36—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.4.0) system, e.g. naphols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

115397
Menetelmä kiraalisen tetralonin valmistamiseksi
Keksinnön tausta Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä, jossa 5 asymmetrisesti pelkistetään raseeminen 4-(3,4-dikloorife- nyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoni (johon tämän jälkeen viitataan "tetralonina" tai "raseemisena tetraionina") ja valmistetaan kiraalinen (4S)-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-di-hydro-l(2H)-naftalenoni (johon tämän jälkeen viitataan 10 "kiraalisena tetralonina"), jolla on käyttöä välituotteena puhtaan cis-(lS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin (sertraliinin) valmistuksessa. Sertraliini on tunnettu masennusta ehkäisevä lääke. Tämän keksinnön kohteena ovat myös uudet välituot-15 teet kiraalisen tetralonin valmistuksessa.
Useat julkaisut viittaaavat puhtaan raseemisen N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin valmistukseen lähtien 3,4-diklooribent-sofenonista ja edeten raseemisen (+)-4-(3,4-dikloorifenyy-20 li)-4-butanoiinin kautta ja sitten (+)-4-(3,4-dikloorife-nyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoniksi. Katso esimerkiksi .·* , US-patenttijulkaisut nro 4 536 518 (20. elokuuta 1985); 4 556 676 (3. joulukuuta 1985); 4 777 288 (11. lokakuuta ! 1988); ja 4 839 104 (13. kesäkuuta 1989); ja Journal of I I 25 Medicinal Chemistry, osa 27, nro 11, s. 1508 (1984).
• * t *· Tetrahedron, osa 48 nro 47, s. 10239 - 10248 (1992) '···' kuvaa menetelmää 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l- V * (2H)-naftalenonin (4S)-enantiomeerin valmistamiseksi, jos sa menetelmässä pelkistetään 4-ketobutanoiinihappoesteri • * jj : 30 karbonyylipelkistimellä, kuten E.J. Corey et ai. ovat esittäneet julkaisussa Journal of Organic Chemistry, osa » * · ] . 53, s. 2861 (1988), antamaan lopulta kiraalinen tetraloni.
... Muitakin asymmetrisiä valmistusmenetelmiä on käy- • ♦ ·;·’ tetty alalla, kuten niitä, joita on kuvattu julkaisuissa 35 W.M. Whitesides et ai. Journal of the American Chemical • * » • · 115397 2
Society, osa 91, nro 17, s. 4871 (1969); K. Mori et ai., Synthesis, s. 752 (1982); B.H. Lipshutz et ai., Journal of Organic Chemistry, osa 49, s. 3928 (1984); B.H. Lipshutz et ai., Journal of the American Chemical Society, osa 104, 5 s. 4696 (1982); G.M. Whitesides et ai., Journal of the American Chemical Society, osa 91, nro 17 (1969); C.R. Johnson et ai. Journal of the American Chemical Society, osa 95 nro 23, s. 7783 (1973); B.H. Lipshutz et ai., Tetrahedron, osa 40, nro 24, s. 5005 (1984); ja C.R. Johnson 10 et ai., Journal of the American Chemical Society, osa 95, nro 23, s. 7777 (1973).
Kaikki tässä viitatut julkaisut, mukaan lukien edeltävät, on liitetty tähän kokonaisuudessaan.
Keksinnön yhteenveto 15 Laveasti ottaen tämän keksinnön kohteena on mene telmä raseemisen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l-(2H)-naftalenonin asymmetrisesti pelkistämiseksi, jossa menetelmässä saatetaan raseeminen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoni reagoimaan asymmetrisen ke-20 tonipelkistimen kanssa. Asymmetrinen ketonipelkistin on edullisesti katalyyttinen kiraalinen oksatsaborolidiiniyh-diste.
• · • I t : , . Edullisilla kiraalisilla oksatsaborolidiiniyhdis- • # · ! teillä on kaava: '* ’ 25
R2 R3 W H
:T.· * -\ Π H N 0 (V) tai HN 0 (Va)
: 30 li B
I I
^ R1 jossa '···* R1 on vety, (Ci-Cg)alkyyli, bentsyyli, fenyyli tai 35 fenyyli, joka on substituoitu enintään kolmella substi- • I I I · 115397 3 tuentilla riippumattomasti valittuna ryhmästä (C^-Cg)alkyy-li, (C^-Cgjalkoksi ja halogeeni; ja R2 ja R3 ovat syn ja samoja ja ovat kumpikin fenyy-li tai fenyyli, joka on substituoitu enintään kolmella 5 substituentilla riippumattomasti valittuna ryhmästä (C^-Cgjalkyyli, (C^-Cg)alkoksi ja halogeeni.
Muilla edullisilla kiraalisilla oksatsaborolidiini-yhdisteillä on kaava: R5 10 --X / p6 \ / ;0 <vi) 15 R4 jossa: R4 on vety, alempi alkyyli tai aralkyyli; n on 2, 3 tai 4, niin, että ryhmä (CH2)n muodostaa yhdessä oksatsaborolidiinitypen ja viereisen hiilen kanssa 20 4-, 5- tai 6-jäsenisen renkaan; ja R5 ja R6 ovat fenyyli.
... t Toinen edullinen asymmetrinen ketonipelkistin si- .**! sältää jommankumman enantiomeerin yhdisteestä, jolla on ; kaava: V! 25
Ipc2BX
• · · V : jossa Ipc on isopinokamfeyyli, B on boori ja X on halogee ni .
: : : 30 Raseemisen tetralonin pelkistys, riippuen valitus- • · · · ta asymmetrisestä ketonipelkistimestä antaa joko cis- ja ' . trans-alkoholeja, joilla on seuraavat kaavat: • t • · * · 115397 4 Λ 0Η ' τϋ ^
ja I I
J Cl L
10 c 1 1
Cl Π) (III) 15 tai cis- ja trans-alkoholeja, joila on seuraavat kaavat: °h oh t = £ 20 ·:· = r^ii ja ii * ‘ 25 i
Cl
Cl ( IV) ( I I ) ::: 30 • · « ·
Asymmetrisen pelkistimen enantiomeeri määrittää ", muodostuuko yhdisteitä (I) ja (III) vai (II) ja (IV).
... Tämän keksinnön kohteena ovat molemmat edellä kuva- *··** tuista kahdesta pelkistysmenetelmästä (ts. se, jonka avul- ··. : 35 la saadaan yhdisteet (I) ja (III) ja toinen, jonka avulla • · 115397 5 saadaan yhdisteet (II) ja (IV)), käsittäen edelleen cis-alkoholin (I) erottamisen trans-alkoholista (III) tai cis-alkoholin (IV) erottamisen trans-alkoholista (II) ja saadun cis-alkoholin (I) tai trans-alkoholin (II) hapettami-5 sen kiraaliseksi tetraloniksi.
Tämän keksinnön kohteena on myös menetelmä, jossa saatetaan raseeminen tetraloni reagoimaan asymmetrisen ke-tonipelkistimen kanssa muodostamaan yhdisteet, joilla on kaavat:
i° °H
15 Λ . Λ ks. Λ Ja
I C1 IL
Cl J CI
20 Cl; (I) dll) .*·; tai yhdisteet, joilla on kaavat: *:25 oh oh 00 00 I 9-' ·:·: 35 C1 .
nn ((V) 115397 6 joka mainittu menetelmä käsittää edelleen vaiheet, joissa kaavan (III) tai (IV) yhdisteet, vastaavasti, hapetetaan muodostamaantetraloni-((4R)-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-di-hydro-l(2H)-naftalenonin) 4(R)-enantiomeeri ja saatetaan 5 saatu 4(R)-tetraloni kosketukseen emäksen kanssa muodostamaan raseeminen tetraloni.
Tämän keksinnön kohteena ovat myös yhdisteet, joilla on seuraavat kaavat: 10
OH
15 I
20 ' Cl ; • * · 25 f :T: < 1 1 > : 30 lii
Cl 5 » · 35 115397 7
OH
^ if 5 (III) o 10 ja
Cl
OH
15 I
(IV) := ' Φν· ·.:: C1 • > :·*’*· 25 • · • · · *· " Tässä käytettynä termi "halogeeni", jollei toisin ilmoiteta, on kloori, fluori, bromi ja jodi.
Y · Termi "alkyyli" tässä käytettynä, jollei toisin il moiteta, tarkoittaa tyydyttyneitä yksiarvoisia hiilivety- • 30 radikaaleja, joissa on haarautuneita, haarautumattomia tai « « » * .*··. syklisiä ryhmiä, tai niiden yhdistelmiä.
• Tässä käytettynä termi "alkoksi" tarkoittaa 0-al- kyyliryhmiä, joissa "alkyyli" on kuten edellä on määritet-ty.
* » 115397 8
Termi "aralkyyli" tässä käytettynä tarkoittaa aryy-liryhmiä, joissa "aryyli" on kuten seuraavassa on määritetty, päättyen alkyyliryhmään, kuten edellä on määritetty, joka on liittymiskohta.
5 Tässä käytettynä termi "aryyli" tarkoittaa yksiyti- misiä aromaattisia hiilivetyryhmiä, kuten fenyyliä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdessä tai useammassa asemassa, ja moniytimisiä aryyliryhmiä, kuten naftyyliä, antryyliä, fenantryyliä jne., jotka voivat olla 10 substituoimattomia tai substituoituja yhdellä tai useam malla ryhmällä.
Tässä käytettynä termi "yksi tai useampi substi-tuentti" tarkoittaa yhdestä maksimimäärään mahdollisia substituentteja perustuen vapaiden sidoskohtien lukumää-15 rään.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Tämän keksinnön menetelmiä kiraalisen tetraloni-(4S)-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin valmistamiseksi on kuvattu seuraavissa reaktiokaavioissa: • t * · * i * · * * · » · * * t · · • · • » • ·
It*··
• I I
9
Kaavio 1 115397
OM OH OH OH
Cl Cl Cl Cl
III > l( IV
1' erotus J erotus
10 o» | OH
hapetus ^ >jv A.
--i hapetus y' jj^ 15 CI C1 I,
I II
Kaavio 2 20
OH OH O O
o O^“‘O0“O0-C0 si ” ^ 9n„ Τ'" ci ;;; m iv • · * · ·
Viitaten kaavioon 1 raseeminen 4-(3,4-dikloorife- , . 30 nyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoni (tetraloni)pelkiste- * · · - tään asymmetrisesti saattamalla raseeminen tetraloni rea- goimaan asymmetrisen reagenssin (A) tai (B) kanssa, jol-·;·: loin (A) ja (B) ovat enantiomeerejä. Raseemisen tetralonin pelkistys enantiomeerillä A antaa kaavojen I ja III yhdis- 1*1*» 115397 ίο teet. Raseemisen tetralonin pelkistys enantiomeerillä B antaa kaavojen II ja IV yhdisteet.
Pelkistys toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, tolueenissa tai vaihtoehtoises-5 ti eetteriliuottimessa. Pelkistys toteutetaan lämpötilassa n. -20 eC - n. 50 °C, edullisesti välillä 20 °C - 25 eC. Raseemisen tetralonin suhde asymmetriseen reagenssiin on n. 1,0:0,025 - n. 1,0:1,5. Kun asymmetrinen reagenssi on kaavojen (V), (Va) tai (VI) yhdiste, niin raseemisen tet-10 raionin suhde asymmetriseen reagenssiin on edullisesti n. 1,0:0,025 - n. 1,0:0,1. Kun asymmetrinen reagenssi on kaavan Ipc2BX yhdiste, niin raseemisen tetralonin suhde asymmetriseen reagenssiin on edullisesti n. 1,0:1,0 - n. 1,0:1,5. Raseemisen tetralonin asymmetrisellä pelkis-15 tyksellä aikaansaadaan kaavojen (I) ja (III) tai kaavojen (II) ja (IV) cis- ja trans-alkoholien seos riippuen käytetyn asymmetrisen reagenssin kiraalisuudesta. Cis-alkoholi (I) voidaan erottaa trans-alkoholista (III) alalla tunnettujen menetelmien avulla, kuten kromatografisesti. Samalla 20 tavalla trans-alkoholi II voidaan erottaa cis-alkoholista IV alalla tunnettujen menetelmien avulla. Kussakin tapauksessa halutulla tuotteella on kiraalisuus, joka halutaan ’**·* sertraliinia varten. (4S)-tetraloni voidaan valmistaa saa- :.i i dun cis-alkoholin (I) ja trans-alkoholin (II) Jones-hape- » » ‘.’•f 25 tuksella tai Swern-hapetuksella, mangaanidioksidilla, py- * · ridiinikloorikromaatilla tai pyridiinidikromaatilla.
: Esimerkkejä sopivista asymmetrisistä pelkistimis- • 4 « tä ovat kiraaliset oksatsaborolidiiniyhdisteet, joilla on kaava: : .·. 30 R2 R3 s HN 0 <V) 35 | R1 115397 11 jossa R1 on vety, (C^-Cgjalkyyli, bentsyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu enintään kolmella substi-tuentilla riippumattomasti valittuna ryhmästä (C^-Cgjalkyy-li, (C^-Cgjalkoksi tai halogeeni; ja R2 ja R3 ovat syn ja 5 samoja ja kumpikin on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu enintään kolmella substituentilla riippumattomasti valittuna ryhmästä (C1-C8 )alkyyli, (C^-Cgjalkoksi tai halogeeni, kuten kloori tai fluori. Edullinen substituenttien määrä on 0. Edullinen tällaisten yhdisteiden ryhmä on yh-10 disteiden ryhmä, joissa R1, R2 ja R3 ovat kaikki substituoi-mattomia fenyylejä. Erityisen edullinen on yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin substituoimaton fenyyli ja R1 on metyyli. Erityisen edullinen on myös yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin fenyyli ja R1 on vety.
15 Sopivia asymmetrisiä reagensseja ovat myös kiraali- nen 1,3,2-oksatsaborolidiini, jolla on kaava: ^^ R5 S''X / R6
f TH—(X
20 \ / \ (VI) R4 «· % ,Λ • 1 M : jossa: R4 on vety, alempi alkyyli tai aralkyyli; n on 2, 3 25 tai 4, niin että ryhmä (CH2)n muodostaa yhdessä oksatsabo- • * i,'*j rolidiinitypen ja viereisen hiilen kanssa 4-, 5- tai 6-jä- : : ; senisen renkaan; ja R5 ja R6 ovat fenyyli. Aralkyyli on ku- ;**** ten edellä on määritetty. Edullinen aralkyylin alkyyliryh- » mä on CH2. Edullisia aralkyyliryhmiä ovat fenyylialkyyli- : 30 ryhmät.
• · · .**·, Sopivia asymmetrisiä reagensseja on myös halogeeni- • · boraani, jota kuvaa kaava: Ipc2BX, jossa Ipc on isopinokam- * ' feyyli, B on boori ja X on halogeeni.
Lisäksi sopivia asymmetrisiä reagensseja on kuvattu 35 US-patenttijulkaisussa nro 5 189 177, julkaistu 23. hei-
• I
» t » 115397 12 mikuuta 1993; US-patenttijulkaisussa nro 4 943 635, julkaistu 24. heinäkuuta 1990; US-patenttijulkaisussa nro 4 772 752, julkaistu 20. syyskuuta 1988; US-patenttihake-muksessa sarjanro 08/061 895, rekisteröity 14. toukokuu-5 ta 1993; kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/US93/ 00 687, rekisteröity 1. helmikuuta 1993; kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/US92/05 434, rekisteröity 1. heinäkuuta 1992; ja kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/US92/05 433, rekisteröity 1. heinäkuuta 1992.
10 Viitaten kaavioon 2 menetelmässä (4S)-(3,4-dikloo- rifenyyli) -3,4-dihydro-1 ( 2H) -naf talenonin valmistamiseksi menetelmä voi lisäksi käsittää yhden tai useamman lisä-vaiheen, joissa alkoholit (III) ja/tai (IV) kierrätetään. Tässä prosessissa alkoholit (III) ja/tai (IV) hapetetaan 15 muodostamaan tetralonin 4(R)-enantiomeeri, joka sitten saatetaan reagoimaan emäksen kanssa muodostamaan raseemi-nen tetraloni. Hapetus voidaan toteuttaa alalla tunnettujen menetelmien avulla. Rasemointireaktio toteutetaan lämpötilassa n. 0 °C - n. 100 °C, edullisesti 25 °C:ssa -20 65 °C:ssa. Tetralonin 4(R)-enantiomeeri saatetaan reagoi maan emäksen kanssa lämpötilassa väliltä n. 25 °C -n. 65 °C, edullisesti alueella 50 °C - 80 °C. Sopivia ; .·. emäksiä tätä reaktiota varten ovat kalium-t-butoksidi, • · · V j natriumhydroksidi, natriummetoksidi ja kaliumhydroksidi.
• « · .1 .1 25 Edullinen emäs on kalium-t-butoksidi.
* i · — ,1 Tämän keksinnön avulla saatu (4S)-4-(3,4-dikloori- * · · ‘j·’ fenyyli )-3,4-dihydro-l( 2H)-naftalenonilopputuote on arvo- • · · *.1 ’ kas välituote, jota voidaan käyttää masennusta vastustavan aineen valmistuksessa, joka tunnetaan sertraliinina tai ·,· · 30 cis-(IS )(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4- : : tetrahydro-l-naftaleeniamiinina, menetelmien avulla, joita t<[t. aikaisemmin on kuvattu alalla. Erityisemmin (4S)-4-(3,4- • » ... dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenoni muutetaan " ensin (4S)-N-[4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro- 1(2H)- 35 naftaleeniylideeni]metaaniamiiniksi ja sitten lopuksi ha- 115397 13 lutuksi cis-(IS )(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiiniksi alalla tunnettujen menetelmien avulla, kuten aikaisemmin on kuvattu US-patenttijullkaisussa nro 4 536 518 (20. elokuuta 1985).
5 Tässä tapauksessa optisesti aktiivinen ketoni, nimittäin (4S )-4-(3,4-dikloorifenyyli )-1 (2H)-naftalenoni pelkistetään ensin aminoimalla antamaan kiraalinen cis-N-metyyli- 4- (3,4-dikloorifenyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftaleeni-amiini ja jälkimmäinen tuote erotetaan sitten kromatogra-10 fisesti antamaan lopuksi haluttu lopullinen lääketuote, joka on sertraliini.
Muiden tämän keksinnön yhdisteiden valmistus, jota ei ole spesifisemmin kuvattu edeltävässä esimerkkiosassa, voidaan toteuttaa käyttäen edellä kuvattujen reaktioiden 15 yhdistelmiä, jotka ovat ilmeisiä alaan perehtyneille.
Jokaisessa reaktiossa, joita on kuvattu tai esitetty edeltävissä kaavioissa 1 tai 2, paine ei ole tärkeä, jollei toisin ilmoiteta. Paineet alueella n. 0,9 ilmakehää - n. 2 ilmakehää ovat tavallisesti hyväksyttäviä ja 20 ilmakehän paine, ts. n. 1 ilmakehä on edullinen käytännöllisistä syistä.
.···. Aktiivisuus, menetelmät aktiivisuuden testaamisek- • · • t » : si, annokset, annosmuodot, antomenetelmät ja sertraliinia • 1 ♦ | koskeva taustainformaatio on esitetty US-patenttijulkai- ! 25 suissa nrot 4 536 518 (20. elokuuta 1985), 4 777 288 • « · • / (11. lokakuuta 1988) ja 4 839 104 (13. kesäkuuta 1989) ja *··1 julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, osa 27, nro V : 11, sivu 1508 (1984).
Tätä keksintöä kuvaavat seuraavat esimerkit. On ·,· j 30 kuitenkin ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu näiden : : esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin.
• » · • · • · t • · 9 9 9 115397 14
Esimerkki 1 (4S) - (3,4-dikloorif enyyli) -3,4-dihydro-l (2H) -nafta- 1enoni
Boraanimetyylisulfidikompleksia (2 M THF:ssä, 6,0 5 ml, 12 mmol) lisättiin kaikki yhdellä kertaa liuokseen, jossa oli (lS,2R)-( + )-erytro-2-amino-l,2-difenyylietanolia [J. Amer. Chem. Soc. 1216 (1951), saatavana myös kaupallisesti] (183 mg, 0,86 mmol) THFtssä (55 ml) typen ilmakehässä. Liuosta sekoitettiin 18 tuntia. Raseemista tetralo-10 nia (5,0 g, 17 mmol) liuoksena THFissä lisättiin yhden tunnin aikana, reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia lisäyksen jälkeen, jäähdytettiin 0 °C:seen ja tukahdutettiin metanolilla. Tukahdutetun reaktioseoksen 18 tunnin sekoittamisen jälkeen liuottimet poistettiin tyhjössä. Sisältö 15 liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml) ja pestiin peräkkäisesti pH 4 fosfaattipuskurilla (100 ml), vedellä (100 ml), käsiteltiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin antamaan cis- ja trans-alkoholien seos (5,01 g). Kro-matografia etyyliasetaatti/heksaaneilla antoi vähemmän po-20 laarisen cis-alkoholin. 1H-NMR 6 (CDC13) 7,46 (dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7,41 - 7,07 (m, 4H); 6,98 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,99 (t, J O 8 Hz, 1H), 2,18 - 1,87 (m, 5H).
• * · j 13C-NMR δ 147,0, 138,9, 138,4, 132,4, 130,7, 130,4, 130,2, VI 25 129,8, 129,1, 128,3, 128,2, 127,1, 67,9,45,1, 30,1, 28,2 • ♦ * * .* ja polaarisemman trans-alkoholin 1H-NMR (CDC13) δ 7,54 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,4 - 7,07 (m, 4H), 6,90 - 6,75 (m, 2H), V : 4,88 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,43 - 1,63 (m, 5H). Vähemmän polaarista cis-alkoholia 1 (160 mg, j.j · 30 0,546 mmol) liuotettuna metyleenikloridiin (5 ml), käsi- : teltiin pyridiinikloorikromaatilla (220 mg, 1,023 mmol) ja _ sekoitettiin kaksi tuntia ympäristön lämpötilassa. Dietyy- ... lieetteriä (25 ml) lisättiin, sekoitettiin 20 minuuttia ja • · liuotin dekantoitiin. Jäljellejäänyt tumma kumimainen aine 35 pestiin dietyylieetterillä (2 x 15 ml), orgaaniset kerrok- • » 115397 15 set yhdistettiin, suodatettiin magnesiumsulfaattikerroksen läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan ruskea öljy (170 mg). Kromatografia piidioksidilla (5,1 g) eluoi-den metyleenikloridilla antoi kiraalisen tetralonin kirk-5 kaana öljynä (118 mg). Tämän aineen määritettiin olevan 95-%:isesti ee HPLC:llä kiraalisella apuaineella (Diacel Co. ChiralcelOD 4,6 mm x 25 cm, 10-%:inen isopropyylialko-holi/heksaani).
Esimerkki 2 10 (4S) - (3,4-dikloorifenyyli) - 3,4-dihydro-l ( 2H) -naf- talenoni (3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftaleno-nia ("tetraloni") (5 g, 17 mmol), (S)-tetrahydro-l-metyyli -3, 3-di f enyyli -1H, 3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oksatsaboro-15 lia [J. Org. Chem. 2861 (1988)] (238 mg, 0,859 mmol) ja tetrahydrofuraania (THF) (68 ml) yhdistettiin ympäristön lämpötilassa liekkikuivattuun pulloon typen ilmakehässä. Boraanimetyylisulfidikompleksia (2 M THFrssä, 4,56 ml) lisättiin yhden tunnin aikana, 30 minuuttia myöhemmin reak-20 tio tukahdutettiin 0 °C:ssa metanolilla (16,8 ml) ja sitä sekoitettiin 18 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä, .·*·. sisältö liuotettiin metyleenikloridiin (68 ml) ja pestiin ; peräkkäisesti pH 4 fosfaattipuskurilla (68 ml), vedellä Ί' I (68 ml), käsiteltiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin pois- • * * I ; 25 tettiin antamaan cis- ja trans-alkoholien seos (4,93 g).
* * · ** · Kromatografia etyyliasetaatti/heksaaneilla antoi vähemmän '···’ polaarisen cis-alkoholin aD = -52,27 (c = 1,01, metylee- *.* * nikloridi) ja polaarisemman trans-alkoholin aD = +37,79 (c = 1,18, metyleenikloridi). Polaarisempi trans-alkoholi ·.· j 30 2 (160 mg, 0,546 mmol) liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml), käsiteltiin pyridiinikloorikromaatilla (220 mg, 1,023 mmol) ja sekoitettiin kaksi tuntia ympäristön lämpötilas-... sa. Dietyylieetteriä (25 ml) lisättiin, sekoitettiin 20 *·;·* minuuttia ja liuotin dekantoitiin. Jäljellejäänyt tumma 35 kumimainen aine pestiin dietyylieetterillä (2 x 15 ml).
115397 16 i j
Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, suodatettiin magnme-siumsulfaattikerroksen läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan ruskea öljy (162 mg). Kromatografia piidioksidilla (5 g) eluoiden 25-%:isella etyyliasetaatti/heksaa-5 nilla antoi kiraalisen tetralonin kirkkaana öljynä (139 mg) aD = +36,8 (c = 1,11), joka vastaa 56 %:ista ee.
Esimerkki 3 (4S) - (3,4-dikloorifenyyli) -3,4-dihydro-l( 2H) -naf-talenoni 10 [(+)-B-klooridi-isopinokamfeyyliboraania] (6,07 g, 18,97 mmol) liuotettiin THF:ään (13,6 ml) typen ilmakehässä ja jäähdytettiin -25 °C:seen. Tetralonia (5 g, 17 mmol) lisättiin liuoksena THF:ssä (13,6 ml), sisällön annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitet-15 tiin 46 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, dietyylieet-teriä (65 ml) ja etanoliamiinia (3,9 ml) lisättiin ja si-j sältöä sekoitettiin 18 tuntia. Sakka suodatettiin pois, ! pestiin pentaanilla (2 x 20 ml) ja liuotin poistettiin tyhjössä suodoksesta antamaan raaka tuote (4,98 g), joka 20 kromatografoitiin silikageelillä 25-%:isella etyyliase-taatti/heksaanilla cis- ja trans-alkoholien erottamiseksi. Polaarisempi trans-alkoholi 2 (175 mg, 0,579 mmol) liuo- • · tettiin metyleenikloridiin (5 ml) ja käsiteltiin pyridii- • » · *!’ ! nikloorikromaatilla (192 mg) kaksi tuntia ympäristön läm- • * · ; ; 25 pötilassa. Dietyylieetteriä (25 ml) lisättiin, sekoitet- • * · *· tiin 15 minuuttia ja liuottimet dekantoitiin. Jäljellejää- ·!.“ nyt musta puolijähmeä aine pestiin dietyylieetterillä (2 x ·.* * 10 ml), orgaaniset faasit yhdistettiin, suodatettiin Celi- ten läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan raaka I l | 30 kiraalinen tetraloni. Kromatografia piidioksidilla eluoi- den 25-%:isella etyyliasetaatti/heksaanilla antoi 165 mg puhdasta tuotetta aD = +30,94 (c = 1,28, asetoni), joka • · ... vastaa 47-%:ista ee.
• · * · 115397 17
Esimerkki 4 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftale- noni
Transalkoholien 3 ja 4 pyridiiniklkoorikromaattiha-5 petus samalla menetelmällä, jota käytettiin alkoholien 1 ja 2 tapauksessa, antoi kiraalisen tetralonin. Kiraalisen tetralonin rasemointi raseemiseksi tetraloniksi toteutettiin seuraavasti. Kalium-t-butoksidia (90 mg, 0,80 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli kiraalista tetralonia (1,12 10 g, 3,84 mmol) THFissä (4 ml). Liuosta palautusjäähdytettiin 18 tuntia typen paineessa, jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, metyleenikloridia (10 ml) ja vesipitoista ve-tykloridihappoa (IN, 20 ml) lisättiin ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (10 ml), suola-15 liuoksella (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan 1,1 g raakaa rasee-mista tetralonia. Toistokiteyttäminen metanolista antoi 1,07 g (95 %) raseemista tetralonia, sp. 104 - 5 °C. Muita emäsliuotinyhdistelmiä, joilla aikaansaadaan rasemointi, 20 ovat metanoli/natriummetoksidi, raetanoli/natriumhydroksidi ja metanoli/kaliumhydroksidi.
► 1 • « · • · * · · • 1 * 1 · i i t * » · » · · I I · * t » · I « i • · » • · · 1 1 • · · • · t I I • »

Claims (18)

115397 18
1. Menetelmä raseemisen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin asymmetrisesti pelkistämi- 5 seksi, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan raseeminen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naf-talenoni asymmetrisen ketonipelkistimen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asymmetrinen ketonipelkistin 10 on kiraalinen katalyyttinen oksatsaborolidiiniyhdiste.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiraalinen oksatsaborolidiini on yhdiste, jolla on kaava
15 Rj R3 h H H.........miV-ViiiiimiimH R -jjP».....«R 3 HN 0 <V) tal HN 0 (Va> 20 Rl R1 jossa: * * · * : ,·. R on vety, (C^-Cgjalkyyli, bentsyyli, fenyyli tai • * · | fenyyli, joka on substituoitu korkeintaan kolmella substi- .* 25 tuentilla riippumattomasti valittuna ryhmästä (C1-C8)alkyy- • li, (—Cg ) ai koksi ja halogeeni; ja R2 ja R3 ovat syn ja samoja ja ovat kumpikin fenyy-v’ * li tai fenyyli, joka on substituoitu korkeintaan kolmel la substituentilla riippumattomasti valittuna ryhmästä • J j 30 (C^CgJalkyyli, (C^-Cg )alkoksi ja halogeeni.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, | . tunnettu siitä, että kiraalisella oksatsaboroli- • ... diiniyhdisteellä on kaava: » * • t * » 115397 19 R5 Γ\ / R6 XCH— J 0 (VI) 5 <^WN\b/ l· jossa: R4 on vety, alempi alkyyli tai aralkyyli; n on 2, 3 tai 4, niin että ryhmä (CH2)n muodostaa 10 yhdessä oksatsaborolidiinitypen ja viereisen hiilen kanssa 4-, 5- tai 6-jäsenisen renkaan; ja R5 ja R6 ovat fenyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asymmetrinen ketonipelkistin 15 sisältää jommankumman enantiomeerin yhdisteestä, jolla on kaava: Ipc2BX t 20 jossa Ipc on isopinokamfeyyli, B on boori ja X on halogeeni . > 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • # tunnettu siitä, että raseemisen tetralonin pelkis- • · *;* | tys antaa cis- ja trans-alkoholeja, joilla on seuraavat » · · ’· · 25 kaavat:
01. OH :: CO 00 Cl *:··: 35 : / j n Cl ·. : (I) (III) 115397 20
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että raseemisen tetralonin pelkistys antaa cis- ja trans-alkoholeja, joilla on seuraavat kaavat: 5 OH OH .. CO CO ci " yc
15 C 1 Cl (IV) <II) 8i Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että mainittu menetelmä lisäksi käsittää vaiheet, joissa erotetaan cis-alkoholi (I) trans-alkoholista (III) ja saatu cis-alkoholi (I) hapetetaan ki- • · »Il • - raaliseksi tetraloniksi. • » · • 1 · *!1 ! 9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, • · · • 1 · * ’ 25 tunnettu siitä, että mainittu menetelmä käsittää • · · *· lisäksi vaiheet, joissa erotetaan cis-alkoholi (IV) trans- • · · alkoholista (II) ja saatu trans-alkoholi (II) hapetetaan • 1 V ; kiraaliseksi tetraloniksi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, I/1 j 30 tunnettu siitä, että raseemisen tetralonin reaktio asymmetrisen ketonipelkistimen kanssa antaa yhdisteet, [. joilla on kaavat: • » * i · 115397 21 y^ci ^ I
10 L 1 ci ; (I) (III) 15 tai yhdisteet, joilla on kaavat: OH OH οό Cp : : 25 I |T ^ci ci I Cl :-T: <Π> (IV) ! : : 30 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, * 1 1 1 tunnettu siitä, että se lisäksi käsittää vaiheet, ' . joissa hapetetaan kaavojen (III) tai (IV) yhdisteet muo- ... dostamaan (4R)-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)- • » *·;·’ naftalenoni ja saatetaan saatu 4(R)-tetraloni reagoimaan 1 1 115397 22 emäksen kanssa muodostamaan raseeminen 4-(3,4-dikloorife-nyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoni.
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu asymmetrinen ketoni-5 pelkistin on kiraalinen oksatsaborolidiiniyhdiste, jolla on kaava: R2 R3 H H HihiiiimiimimI)-((μιιιιηιιιηιηΗ R *11111111111111-MM iimmmR ^ 10 ΓΛ Π HN 0 (V) tai H N 0 (Va) R1 R1 15 jossa R1 on vety, (C^-Cg )alkyyli, bentsyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu korkeintaan kolmella substi-tuentilla riippumattomasti valittuna ryhmästä (C^-Cgjalkyy-li, (C^-C^ )alkoksi ja halogeeni; ja
20 R2 ja R3 ovat syn ja ovat samoja ja ovat kumpikin fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu korkeintaan koi- mella substituentilla riippumattomasti valittuna ryhmästä j (Cj-Cg)alkyyli, (C1-C8)alkoksi ja halogeeni. • * ·
13. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, ; ; 25 tunnettu siitä, että mainittu asymmetrinen ketoni- • · · ’· pelkistin on kiraalinen oksatsaborolidiini, jolla on kaa- * '.·*. va: * · · : 30 R5 Ci . ( / \ \ N 'o (VI) =...· (ch2)„-^"\b/ v: 35 I, » » f 115397 23 jossa: R4 on vety, alempi alkyyli tai aralkyyli; n on 2, 3 tai 4, niin että ryhmä (CH2)n muodostaa yhdessä oksatsaborolidiinin typen ja viereisen hiilen 5 kanssa 4-, 5- tai 6-jäsenisen renkaan; ja R5 ja R6 ovat fenyyli.
14. Yhdiste, jolla on kaava: OH t( I ) Cl Cl 15’. Yhdiste, jolla on kaava: 20 O OH « ; | 2 ; Ί 25 [|[] •V;:‘ (II) 30 ^^j^C 1 Cl I » 1 • · » * ) V 115397 24
16. Yhdiste, jolla on kaava: OH 5 (III) io ^ Cl 15
17. Yhdiste, jolla on kaava: OH 2o ( IV) * * — .. . | ,:..j ^r^ci • · ':::' ci * t f • · t il* i * I · • * I I i » I * J 115397 25
FI962250A 1993-11-30 1996-05-29 Menetelmä kiraalisen tetralonin valmistamiseksi FI115397B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15915693A 1993-11-30 1993-11-30
US15915693 1993-11-30
IB9400263 1994-09-02
PCT/IB1994/000263 WO1995015299A1 (en) 1993-11-30 1994-09-02 Process for preparing a chiral tetralone

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI962250A0 FI962250A0 (fi) 1996-05-29
FI962250A FI962250A (fi) 1996-05-29
FI115397B true FI115397B (fi) 2005-04-29

Family

ID=22571320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI962250A FI115397B (fi) 1993-11-30 1996-05-29 Menetelmä kiraalisen tetralonin valmistamiseksi

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5750794A (fi)
EP (1) EP0724552B1 (fi)
JP (1) JP2686366B2 (fi)
AT (1) ATE159706T1 (fi)
CA (1) CA2176500C (fi)
DE (1) DE69406553T2 (fi)
DK (1) DK0724552T3 (fi)
ES (1) ES2108484T3 (fi)
FI (1) FI115397B (fi)
GR (1) GR3025223T3 (fi)
WO (1) WO1995015299A1 (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
EP0713848B1 (en) * 1994-10-28 1999-09-08 SUMIKA FINE CHEMICALS Company, Limited Process for producing optically active carbinols
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
US6103938A (en) * 1998-04-23 2000-08-15 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for preparing 4-(substituted phenyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-ones
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
IN187170B (fi) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
US6683220B2 (en) * 2001-10-31 2004-01-27 Pfizer, Inc. Process for the preparation of optically pure or enriched racemic tetralone
WO2004024130A2 (en) * 2002-09-16 2004-03-25 Sepracor, Inc. TREATMENT OF CNS DISORDERS WITH trans 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE
NZ544715A (en) 2003-08-18 2009-09-25 Lundbeck & Co As H Succinate and malonate salt of trans-4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4556676A (en) * 1979-11-01 1985-12-03 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
JPH0621109B2 (ja) * 1984-07-09 1994-03-23 ダイキン工業株式会社 含フツ素アクリル酸エステル
US4772752A (en) * 1986-08-29 1988-09-20 Aldrich-Boranes, Inc. Mono- and diisopinocampheylhaloboranes as new chiral reducing agents
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4943635A (en) * 1987-08-27 1990-07-24 President & Fellows Of Harvard College Enantioselective reduction of ketones
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US5189177A (en) * 1990-04-18 1993-02-23 Merck & Co., Inc. Chiral boron catalysts for reduction of ketones and process for their preparation
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
SE470242B (sv) * 1992-05-12 1993-12-13 Ericsson Telefon Ab L M Anordning för generering av slumptal
ES2096275T3 (es) * 1992-05-14 1997-03-01 Pfizer Catalizadores de oxazaborolidina enantioselectivos

Also Published As

Publication number Publication date
DE69406553T2 (de) 1998-02-26
US5750794A (en) 1998-05-12
WO1995015299A1 (en) 1995-06-08
ES2108484T3 (es) 1997-12-16
GR3025223T3 (en) 1998-02-27
EP0724552B1 (en) 1997-10-29
JPH09500390A (ja) 1997-01-14
JP2686366B2 (ja) 1997-12-08
FI962250A0 (fi) 1996-05-29
DK0724552T3 (da) 1997-12-22
CA2176500C (en) 1999-09-28
ATE159706T1 (de) 1997-11-15
FI962250A (fi) 1996-05-29
DE69406553D1 (de) 1997-12-04
EP0724552A1 (en) 1996-08-07
CA2176500A1 (en) 1995-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI115397B (fi) Menetelmä kiraalisen tetralonin valmistamiseksi
FI112209B (fi) trans-stereoisomeerinen sertraliinin välituote, menetelmä sen valmistamiseksi ja menetelmässä käytetty välituote
Murakami et al. Efficient stereodivergent synthesis of erythro-and threo-sphingosines: unprecedented reversal of the stereochemistry in the addition
EP1029852B1 (en) Process for obtaining enantiomers of cis-olirtine
Carlier et al. Anti-Selective Aldol Reaction of Benzylic Nitriles and Synthesis of. gamma.-Amino Alcohols
NZ249302A (en) 4,5-diphenyl-1,3,2-oxazaborolidine derivatives and their use as catalysts in reduction of ketones to chiral alcohols
JP3867250B2 (ja) テトラヒドロインデノ〔１，２−ｄ〕〔１，３，２〕オキサザボロール及びその鏡像異性体選択性触媒としての使用
EP3421455A1 (en) Improved process for the preparation of chiral 3-amino-piperidins, useful intermediates for the preparation of tofacitinib
FR2654102A1 (fr) Procede de synthese de derives polyazotes cycliques.
US6593496B1 (en) Process for preparing sertraline from chiral tetralone
Zhou et al. Enantioselective De Novo Synthesis of α, α‐Diaryl Ketones from Alkynes
US5128365A (en) Compounds having glutathione peroxidase activity and use thereof
US5367073A (en) Asymmetric synthesis of β-amino alcohols from chiral or achiral enamines
EP0403945B1 (fr) Carbinols cycloaliphatiques et leur utilisation à titre de produits de départ pour la préparation de dérivés furanniques
Mortezaei et al. Diastereoselective photodeconjugation of. alpha.,. beta.-unsaturated esters
Takahashi et al. Preparation of enantiomerically pure trans-and cis-2-(1-naphthyl) cyclohexan-1-ols
WO2002040493A1 (fr) Complexes metalliques asymetriques a base d&#39;un metal de transmission utiles pour la reduction enantioselective de derives cetoniques par transfert d&#39;hydrure
CN113527078B (zh) 一种多取代手性环己烷衍生物、其制备方法和应用
CN111793023B (zh) 一锅法仿生合成手性四氢喹啉化合物
EP1673375B1 (fr) Procede de preparation in situ de composes chiraux derives de complexes d&#39;oxazaborolidine-borane utiles dans les reactions de reduction asymetrique
Bégué et al. Asymmetric microbial reduction of tetralones
KR820000628B1 (ko) 시스-비시클로 옥틸아민의 제조방법
EP1549694B1 (fr) Polymeres comprenant dans leur squelette une insaturation ethylenique interne et leurs procedes de preparation.
FR2694287A1 (fr) Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
OCHIAI et al. Facile 1, 4-silyl rearrangement with concomitant loss of a benzenesulfonyl group: one-pot synthesis of allyloxysilanes

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 115397

Country of ref document: FI