JP3867250B2 - テトラヒドロインデノ〔１，２−ｄ〕〔１，３，２〕オキサザボロール及びその鏡像異性体選択性触媒としての使用 - Google Patents
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Description
発明の属する技術分野
本発明は、シス型−１−アミノ−２−インダノール誘導体から調合される新しいクラスのオキサザボロリジンとボラン還元作用物質とを使用するプロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元での、触媒としてのオキサザボロリジンの使用に関する。
発明の背景
光学的に活性なアルコールを生産するためのプロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元は強烈に研究されて来ていて、数種類の試薬がこの変態用に開発されて来た。例えば、コーレイ（米国特許第4,943,635号公報）及びブラックロック他（米国特許第5,039,802号公報）は、（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシ メチル）ピロリジンから誘導される一連のオキサザボロリジン触媒を開示した。このオキサザボロリジンは、オキサザボロールの酸素原子に直接添加された炭素原子の処で２基置換されているが、α−炭素原子が２基置換されていない時には還元の鏡像異性体選択性が非常に低いことが観測されている。
マルテンス他のテトラヘドロン：アシンメトリー（Tetrahedron: Asymmetry）３、347-350（1992）参照。
デイディアー他〔四面体（Tetrahedron）、４７、4941-4958（1992）参照。〕は、シス型−１−アミノ−２−インダールを含むキラル アミノ アルコールの存在下でのアセトフェノン及び対応オキシム メチル エーテルのボランによる鏡像異性体選択性還元についての研究を行った。デイディアー他は、これらの反応条件下では、“リガンドの化学量論的量を以ってのアセトフェノンの還元の全てが、ボラン単独での還元よりもより多くの時間を必要とした。……従って触媒反応を起こすに充分なリガンド量のシステムは発見されなかった。”と述べている。デイディアー他は、“以前の作業が示す如く、ヒドロキシル基のα−位置における２基置換が、良好な触媒効果に加えて高選択性を得るためには必要であるように思われる、”と結論付けている。
クオリッチは、光学純正１，２−ジフェニル−２−アミノエタノールから誘導される新しいクラスのオキサザボロリジン触媒を開示した〔ＰＣＴ ＷＯ ９３／23408；四面体レター（Tetrahedron Lett)３４、4145-4148（1993）及びシンレター（Synlett）1993、929〕。
既知の方法は、以下の障害の１つ以上に悩まされている。即ち、（ａ）不純物として製品に付きまとう、受容れ難い量の不必要な鏡像異性体、（ｂ）アルコールの低収率、（ｃ）反応完遂の困難性、（ｄ）触媒準備費用の嵩み、（ｅ）触媒調合の困難、或いは、（ｆ）広範囲な置換プロキラル ケトンへの適用の困難性、である。
それ故、本発明の１つの目的は、実質的に鏡像異性体純正なアルコールを発生させるために、プロキラル ケトンを鏡像異性体選択性還元へ指向させる能力を有する、キラル オキサザボロリジン化合物を提供することにある。
本発明の更なる目的の１つは、比較的安価な開始材料、又は容易に利用可能な開始材料から容易に調合され得るキラル オキサザボロリジン化合物を提供することにある。
本発明の尚更なる目的の１つは、実質的に鏡像異性体純正なアルコールを産み出すためのプロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元用の触媒としての、これらのキラル オキサザボロリジン化合物の使用方法を提供することにある。
発明の概要
第１の観点では、本発明は、プロキラル ケトンの鏡像異性体特定還元方法に関係する。この方法は、Ｒ1が水素、アルキル、アリールメチレン、又はヘテロアリールメチレンであり、Ｒ2がアルキル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、又はアルコキシである、
で構成されるグループから選定された触媒作用のある量の化合物の存在の下で、不活性溶媒中のボラン還元作用物質とプロキラル ケトンとを反応させることを包含する。好適なボラン還元作用物質は、硫化ボラン−メチル及びボラン−ＴＨＦである。好適なオキサザボロリジンは、（ａ）Ｒ2が水素、メチル、ブチル、又はフェニルであり、Ｒ4が水素であるオキサザボロリジン、及び（ｂ）Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素、メチル、ブチル、又はフェニルであるオキサザボロリジンである。
ケトンは、Ａｒがアリール又は置換アリールであり、Ｒ5がアルキル、水素、又はハロゲンである、化学式ＩＶ、即ち、
のものであり得る。好適なる１実施例においては、Ａｒはフェニル、アルキルフェニル、クロルフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ニトロフェニル、又はナフチルである。
他の１つの観点では、本発明は、
（ａ）Ｒ3がアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、又はアルコキシである、１つの触媒混合剤を提供するために不活性溶媒中に存在する、化学式ＩＩＩ、即ち、
の化合物と、少なくとも１つの当量のボラン還元用物質とを化合させること、及び
（ｂ）前記触媒混合剤に、１当量より余計な量プロキラル ケトンと対応する量のボラン還元作用物質とを加えること、
を包含する、プロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元プロセスに関係する。
好適な１実施例においては、Ｒ3はフェニル、フラン、又はピロールである。前述のように、好適なボラン還元作用物質は、硫化ボラン−メチル及びボラン−ＴＨＦであり、ケトンは化学式ＩＶ、即ち、
のものであり得る。好適には、Ａｒはフェニル、アルキルフェニル、クロルフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ニトロフェニル、又はナフチルである。
他の１つの観点では、本発明は、Ｒ3がアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、又はアルコキシである、化学式ＩＩＩ、即ち、
の化合物に関係する。好適なる１実施例においては、Ｒ3はフェニル、フラン、又はピロールであり、Ｒ4は水素である。
他の１つの観点では、本発明は、Ｒ1とＲ2との両者が同時には水素であり得ないと云う条件の下で、Ｒ1が水素、アルキル、アリールメチレン、又はヘテロアリールメチレンであり、Ｒ2がアルキル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、又はアルコキシである、化学式ＩＩ、即ち、
の化合物に関係する。１実施例においては、Ｒ2とＲ4とは両者共水素であり、他の１実施例においては、Ｒ1が水素、Ｒ2がメチル、ブチル、又はフェニルであり、他の１実施例では、Ｒ1がベンジル又はヘテロアリールメチレンであり、他の１実施例ではＲ2とＲ4とが両者共水素である。
他の１つの観点では、本発明は、Ｒ1aがヘテロアリールメチレンであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、又はアルコキシである、化学式Ｉａ、即ち、
の斬新な化合物に関係する。
上記に使用される“アルキル”は、８個以下の炭素を環状構造の中、同様に直鎖又は分枝鎖の中に包含する飽和炭化水素残基に関係する。“アルコキシ”は、添加点に酸素原子を追加で包含する、前記と同じ飽和炭化水素残基に関係する。“アリール”は、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び類似品を包含し、“ヘテロアリール”は、それぞれにＮ，Ｏ，及びＳから選択された３個迄の異原子を含む５又は６要素の芳香属複素環基を意味する。実施例はチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、フラニル、ピロリル、チエニル及び類似品を含んでいるが、何もこれに限定されるものではない。Ｒ6Ｒ7ＣＯで表示される“プロキラル ケトン”は、置換基Ｒ6及びＲ7が非同一物であって、第２アルコール還元製品がアルコール炭素の所にキラル中心を有してなるケトンである。
ここに使用する、ラセミ体化合物、両尺度の化合物、及び１方尺度の、即ち鏡像異性体的に純正な、化合物の図解式表記は、メールのジャーナル オブ ケミストリー エデュケーション（J. Chem. Ed.）６２、114-120（1985）から採用した。即ち、充実楔及び破線楔は、キラル要素の絶対的配列を示すのに使用され、波形線はそれの表わす結合が発生し得る立体化学的関係の否定を示し、充実及び破断の肉太線は、図示の相対配置を示し且つラセミ特性を意味する幾学的記述体であり、楔の外郭線及び点線乃至は破線は、絶対的配列不確定の鏡像異性体的に純正な化合物を表わす。かくして、上記の化学式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩは、対をなす純正鏡像異性体の両方を中に囲むことを意図したものである。即ち、
用語、“鏡像異性体過剰”は当業者では周知であり、ａｂ→ａ＋ｂへの分解に対して
と定義される。
用語“鏡像異性体過剰”は旧用語の“光学的純度”に関係し、両者は同一現象の測定である。ｅｅの値は０乃至100の数になり、０はラセミ体であり、100は純正な単一の鏡像異性体である。過去に９８％光学純正と呼ばれ得た化合物は、今では９６％ｅｅと、より厳密に記述され、別の表現をすると、９０％ｅｅは、１つの鏡像異性体の９５％の存在と対象材料の他の鏡像異性体の５％の存在とを反映する。
“触媒作用に効果のある”は、化学量論的量より少ない量のインダノールではあるが、ケトンの望みのアルコールへの鏡像異性体選択性変換を容易化するのに充分な量のインダノールに関係する。一般には、約１０モル％の１−アミノ−２−インダノールが触媒として効果のあるものであろう。
本発明の化合物の好適な１グループは、Ｓ，Ｒ配列を有する化学式Ｉ及び／又は化学式ＩＩの化合物グループである。本発明の化合物の好適な第２のグループは、Ｒ，Ｓ配列を有する化学式Ｉ及び／又は化学式ＩＩの化合物グループである。便宣的に本発明の触媒は、明細書の中では“オキサザボロリジン”としてしばしば言及されるであろう。実際には、厳密な抽象化化学命令法に従えば、オキサザボロリジンは、インデノ−オキサザボロールの還元誘導体と命名されるべきであろうが、接尾辞“イジン”は“テトラヒドロ”置換基命名法と同じ酸化状態を伝えるであろう。
発明の詳細な説明
本発明の化学式ＩＩの化合物は、化学式Ｉの１−アミノ−２−インダノールから容易に調合される。Ｒ2が水素である場合には、オキサザボロリジンは、本来的にはインダノール及びボランから調合され得る。Ｒ2が水素以外の場合には、オキサザボロリジンが、より容易に１分離ステップ内のインダノールＩ及び適切なボロキシンから調合され得る。この手順は、Ｒ2が水素の場合、１分離ステップ内のボランの使用においても採用され得る。
かくして、１−アミノ−２−インダノール誘導体の単一鏡像異性体が、テトラヒドロフラン、キシレン、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、又は類似品のような不活性溶媒の中に懸濁され、約６０℃乃至ほゞ沸騰点の温度に熱せられる。反応混合液は、それからボラン、トリアルキル、ボロキシン、トリアリールボロキシン、アルキル硼酸、或いはアリール硼酸で処理されて室温に冷却される。この反応に好適なボロキシンは、望ましくはＲ2がメチル、ブチル、或いはフェニルである、化学式Ｖ、即ち、
のボロキシンを包含する。反応混合液は、約１時間乃至約２４時間、好適には約１８時間還流で撹拌される。化学式Ｉのオキサザボロリジン化合物は、水除去、及び必要なら有機合成化学技術に通ずる一般に周知の標準的技法を利用しての過剰ボロキシン除去によって分離される。
シス型の１−アミノ−２−インダノール誘導体は、周知の化学作用の使用によって調合され得る。環状シス型−１−アミノ−２−アルカノールは、通常合成的には遥かに入手し易い対応するトランス型−１−アミノ−２−アルカロールから調合される。例えば、ルッツ及びウエイランドは、ラセミ体トランス型−１−アミノ−２−インダノールからの３ステップでのラセミ体シス型−１−アミノ−２−インダノールの調合を記述している（Ｒ．Ｅ．ルッツ及びＲ．Ｌ．ウエイランド ジュニア、ジャーナル オブ アメリカン ケミストリー ソサイティー（J. Am. Chem. Soc.）７３、1639-1641（1951））。
光学純正シス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールは、クロマトグラフィ分離による対応Ｌ−フェニルアラニン アミドのジアステレオマーの分解と、それに続くエタノールの中のナトリウムによるアミドの開裂とによっても又入手されて来た（Ｗ．Ｊ．トンプソン他、ジャーナル オブ メディカル ケミストリー（J. Med. Chem. Soc.）３５、1685-1701（1992））。
本発明に対するシス型の１−アミノ−２−インダノールの好適な調合プロセスは、対応するカルボキシル酸アミドを生産するためのトランス型−１−アミノ−２−インダノールと（ハロゲン化アシル又は無水カルボキシル酸のような）アシル化作用物質との反応と、続く僅か２ステップでの好収率の望みのシス型−１−アミノ−２−インダノールの生産のための強酸条件下でのアミド中間生成物の処理とを包含する。
トランス型−１−アミノ−２−アルカノールは、文献の方法（Ｒ．Ｅ．ルッツ及びＲ．Ｌ．ウエイランド ジュニアのジャーナル オブ アメリカン ケミストリー ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.）７３、1639-1641(1951））に従って、アンモニア又はメチルアミンのような第１アミンを対応するエポキシド又はブロムヒドリンに反応させることによって有利に調合される。光学純正トランス型−１−アミノ−２−インダノールは、光学純正キラル酸によるラセミ体トランス型−１−アミノ−２−インダノール分解によって入手が可能である。本発明の好適なる１実施例においては、部分的に分解されたトランス型−１−アミノ−２−インダノールは、当業者周知の多くの手順の中の１つを使うインデンの非対称エポキシ化によって作られ得る、部分的に分解された酸化インデンとアンモニアとの反応によって入手される。特に効果的な手順は、次亜塩素酸ナトリウムを利用する〔Ｅ．Ｎ．ジャコブセン他のジャーナル オブ アメリカン ケミストリー ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.）１１３、7063-7064（1991）及びその引用文献）〕。キラル酸化に対する好適な触媒は、化学式ＶＩ、即ち、
のサレンである。図示の特定サレンは、Ｒ，Ｒ配列のものであり、顕著な（Ｓ，Ｓ）−トランス型−アミノアルコールに対して進められ得る８０〜８５％ｅｅの（１Ｒ，２Ｓ）−エポキシドを提供する。Ｓ，Ｓ−サレンの使用は、同様な手順で対応する（１Ｓ，２Ｓ）−エポキシドを提供する。
部分的に分解されたトランス型−１−アミノ−２−インダノールの安息香酸アミドは、酸化インデンのアンモニア水との反応に続いてのトランス型−１−アミノ−２−インダノール中間生成物非分離のショッテン−バウマン手順を使用した、ＮａＯＨのような塩基の存在の中での塩化ベンゾイルとの反応によって、部分的に分解された酸化インデンから都合良く調合され得る。部分的に分解されたトランス型−１−アミノ−２−インダノールのトランス型−安息香酸アミドは、エタノール（ＥｔＯＨ）又はメタノール（ＭｅＯＨ）のような有機溶媒、或いはＭｅＯＨ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＥｔＯＨ−ＤＭＦのような溶媒混合液からの晶出によって、光学純正のトランス型−安息香酸アミドへの同位体濃縮がなされ得る。
ここに使用のボロキシン誘導体（Ｖ）は、又、市販品利用が不可能な時にも容易に調合される。不活性雰囲気の中での約２４乃至４８時間の還流状態でのトリアルキルボラン又はトリアリールボランと酸化硼素との反応は、トリアルキルボロキシン誘導体又はトリアリールボロキシン誘導体を簡便に調合する。代替案として、約−２０℃乃至約５０℃のテトラヒドロフラン又はジエチル エーテルのような適切な溶媒の中でのボラン、硼酸トリアルキル、又は硼酸トリアリールと（Ｒ2が以前に定義したものである）化学式Ｒ2−Ｍｇ−Ｘの適切なグリグナード試薬との反応が、仕上りでＲ2−置換硼酸を産出する。水除去のためのディーン−スターク トラップ利用の連続還流が、Ｒ2−置換ボロキシン誘導体を発生させる。
ここに使用される硼酸は、前記パラグラフに記載したようにして調合され、或いはコーレイの上記の文献によって引用され又はその中の引用例に従う方法によって調合される。
本発明のプロセスは、化学式Ｉに従うキラル オキサザボロリジン触媒存在の下での、化学式Ｒ6Ｒ7ＣＯのプロキラル ケトンとボラン還元作用物質との反応によって遂行される。このプロセスは、アルコールの２種類の可能な鏡像異性体の１つが、対応する鏡像異性体に優先して形成されるようなプロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元の結果をもたらす。鏡像異性体選択性の程度は、プロキラル ケトンのカルボニル基に添加されたＲ6及びＲ7の基の大きさによって変動するであろう。Ｒ6及びＲ7の基の大きさが同じ様であれば、鏡像異性体選択程度が比較的低いものとなるであろう。これらの基の大きさの不等性が増大すると、鏡像異性体選択程度は、より大きくなるであろう。しかしながら、Ｒ6及びＲ7の基の大きさが、達成される鏡像異性体選択性程度に影響する唯一の決定要素ではないことを理解するべきである。Ｒ6及びＲ7が少なくとも適度に大きさの差異を有しているプロキラル ケトンを使えば、普通は、望みの鏡像異性体が少なくとも８０％鏡像異性体過剰（ｅｅ）の状態で入手されるであろう。しかしながら、通常は、９０％を超える鏡像異性体過剰が得られている。
プロキラル ケトンは、ジエチル エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ)、又はその類似品のような適切な不活性溶媒の中に溶解される。ＴＨＦが好適である。触媒作用に効果のある量の化学式ＩＩのキラル オキサザボロリジン化合物が、約−７８℃乃至ほゞ室温で反応混合液に加えられ得る。好適温度は使用される特定ボラン還元作用物質によって変動するであろうが、室温が通常は最適である。好適な触媒量は、ケトンに対する観点では、約５〜１０モル％である。反応混合液は、それから、ボラン硫化ジメチル錯体、ボラン テトラヒドロフラン錯体、カテコールボラン、又は類似品のような、ボラン還元作用物質の約２．１水素化物当量を使って徐々に処理される。
代替案として、インダノール触媒前駆体Ｉ又はＩＩＩが、続いてその場所に触媒混合液を発生させるために、１当量のボラン還元作用物質が不活性溶媒の中に溶解され得る。ケトンと追加のケトン還元に必要な量のボラン還元作用物質とが、それから触媒混合液に加えられる。
プロキラル ケトンがボラン配位機能性を携えるＲ6基を包含する時には、追加の水素化物当量の還元作用物質が必要となる。ボラン−硫化ジメチル錯体が、一般には使用の容易さに対して好適である。一般には、還元作用物質は、触媒性還元速度を緩和する速度で加えられる。反応は、時には、全ての還元作用物質が加えられ終るや否や完了することもあるが、これは薄層クロマトグラフィによる反応コースの監視によって決定され得るものである。しかしながら、時には、反応混合液を例えば夜通しとか比較的長時間撹拌できるような事、或いは反応の完結を保証するために４０℃〜６５℃の温度に反応混合液を加熱できるような事が好ましいであろう。反応混合液の温度は、それから０℃に調整され、そしてプロトン源で急冷される。
通常はメタノール（ＭｅＯＨ）のような低級アルカノールであるプロトン源は、発熱反応を抑制するために徐々に加えられる。製品は、真空中での溶媒除去によって分離され、続いて有機溶媒と水性の酸との間を分けられ、続いて有機化学の標準技法に従って層分離と精製とを実施される。
プロキラル ケトンは、Ｒ6とＲ7とが別のものであり、又Ｒ6とＲ7とがボランによる還元に対して不活性であるような化学式Ｒ6Ｒ7ＣＯの化合物のいづれでもよい。加えて、Ｒ6又はＲ7上のボラン配位置換基存在の要因となるのに充分な還元作用物質が利用されるならば、Ｒ6とＲ7のいづれかがこのようにして置換され得る。“ボラン配位置換基”は、硼酸との配位結合を形成する電子対を硼素に供与する能力を有する機能基である。典型的な実施例は、アミン及び種々な窒素含有複素環を包含する。かくして、Ｒ6及びＲ7は、（例えばアルキル、アリール、アルケニルと云った）どのような有機根でも良く、又Ｒ6Ｒ7ＣＯが環状になるように一緒になって環システムを形成するように選定され得る。加えて、Ｒ6とＲ7とは独立に置換され得る。当業界の普通の人なら、Ｒ6又はＲ7がアルケニル置換基を含有する時には、オレフィンを硼水素酸化する能力を有しないボラン還元作用物質の選定が必要なこと、を理解するであろう。
（Ｒ5＝Ｂｒ又はＣｌである）化学式ＩＶのプロキラル ケトンを還元して出来る製品は、キラル薬剤調合上の重要な中間生成物である。例えば、ハロヒドリン製品は、塩基処理によって対応するエポキシドに変換される。ｍ−クロルスチレン エポキシドは、高血糖症治療で有用な化合物、ＣＬ316,243の合成に使用されて来た。
本発明は、以下の実施例によって説明される。しかしながら、本発明がこれらの実施例の特定な詳細に限定されるものではないことを理解するべきである。
全ての反応は、特に特定しない限り、窒素やアルゴンのような不活性雰囲気の下でお行われる。全ての溶媒は、無水物、即ち、望みの製品の収率に逆効果を与える程には試薬、中間生成物又は製品との間に相互作用を及ぼさない程度の、少量の水しか含まないものである。
触媒調合
実施例１． シス型−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール
頭上搭載撹拌装置と追加ファンネルと温度計とを装着した５ｌの３つ首のモルトン型フラスコに（１０％水溶液，２．０当量，４．０モルの）ＮａＯＣｌ２．５ｌが注入された。溶液は約５〜１０℃に冷却された。150ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2の中の（19.1g,0.015当量,0.03モルの）（Ｒ，Ｒ）−Ｍｎ−サレン触媒Ｘ〔Ｅ．Ｎ．ジャコブセン他の米国化学協会誌第113巻第7063〜7064頁（1991年）〕の溶液が、続いて５〜１０℃の100mlのＣＨ2Ｃｌ2の中の（260ｍｌ，1.0当量，2.0モルの）インデンの溶液が加えられた。混合液は５〜１０℃で４時間、強力に撹拌された。（1.4lの）ヘプタンと（40gの）セライトとが加えられ、混合液は冷却を加えることなく４０分間撹拌された。混合液はろ過され、フラスコ及び固形のケークは200mlのヘプタンで洗浄された。
部分的に分解された酸化インデンを含む化合ろ過液は約400ｍｌに濃縮され、濃縮液は、２０ｇのセライトの存在する600ｍｌのＭｅＯＨの中の１．４ｌの水性アンモニア（２８％水溶液）で１５時間２５〜３０℃で処理された。ＭｅＯＨ及び過剰アンモニアは、ポットの温度が９０℃に達する迄４〜５時間に亘って蒸留除去された。（550ｍｌの）水が加えられ、高温混合液がろ過された。フラスコ及び固体のフィルター ケークは約400ｍｌの熱水で洗浄された。化合ろ過液は残留アンモニア除去のために４０分間真空下に置かれ、５ｌのモルトン型フラスコに移注された。
部分的に分解されたトランス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールを含む上記の溶液は、約１５〜２５℃に冷却され、（５０％水溶液，１９２ｇの）ＮａＯＨと（800ｍｌの）アセトンとを加えられた。（１．２当量，２．４モル，280ｍｌの）塩化ベンゾイルが１５〜２０℃で１時間を掛けて加えられ、結果としてのスラリーが２０〜２５℃で２時間撹拌された。混合液はろ過され、固形剤は、400ｍｌの（１：１，ｖ／ｖの）アセトン水で洗浄され、未精製の部分的に分解されたトランス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールのトランス型−安息香酸アミドとして回収された。
（約464ｇの）未精製安息香酸アミドは、９０℃で1125ｍｌのＤＭＦの中に溶解され、（750ｍｌの）ＭｅＯＨが８０〜８６℃で１時間を掛けてＤＭＦ溶液に加えられた。この溶液は１．５時間を掛けて０〜５℃に徐冷され、０〜５℃で２時間保持された。黄白色の結晶として（240g，インデンからの収率４７％，９９％ｅｅ，融点232℃の）光学純正のトランス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールのトランス型−安息香酸アミドを生産するために、固体はろ過によって回収され、500ｍｌの（０〜５℃の）冷ＭｅＯＨで洗浄され、真空下の４０℃で乾燥された。
（９０ｇ，355ｍモルの）トランス型−安息香酸アミドと227ｇの８０重量％のＨ2ＳＯ4との混合液が８０〜８５℃で１時間熱せられた。混合液は、377ｍｌの水で処理され、３．５時間100〜115℃に熱せられた。混合液は、３０〜３５℃に冷却され、355ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄された。水溶液は、それから＜５０℃で370ｇの５０％ＮａＯＨによって中和され、175ｍｌの水が無機塩（Ｎａ2ＳＯ4）溶解のために加えられた。混合水溶液は、３０〜３５℃で535ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2によって抽出され、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物は、４．５ｇの活性炭素で脱色されて７．５ｇの（無水）ＭｇＳＯ4で乾燥された。混合液はセライトを通してろ過され、フィルター ケークは100ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄された。化合ろ過液は、約450ｍｌに濃縮され、215ｍｌのヘプタンが４０℃で３０分を掛けて加えられた。溶液は０〜５℃に冷却され、結果としての固体は、ろ過によって回収され、（45.2ｇ，８４％＞99.5％ｅｅの）シス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールを生産した。
実施例２ａ−２ｉ：Ｎ−アルキルーシス型−１−アミノ−２−インダノール誘導体：
（Ｒ1≠Ｈの）化学式Ｉの化合物は、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、及びＮａＢＨ3ＣＮのような水素化物還元作用物質を使用したアルデヒド又はケトンによるシス型−１−アミノ−２−インダノールの還元性アルキル化によって、或いは、Ｐｄ／Ｃ又はランネイＮｉのような不均一系触媒の存在する中で、水素を使用してのアルデヒドによる触媒還元性アルキル化によって調合される。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を使用するための一般的手順は以下のようになっている。即ち、（１．５当量の）トリアセトキシホウ化水素ナトリウムが、（アミノインダノール中の０．２〜０．３モルの）ＴＨＦの中の（１．０当量の）シス型−１−アミノ−２−インダノールと（１．０当量の）アルデヒドと（１．５当量の）酢酸との混合剤に周囲温度の下で加えられる。結果としての混合液はアルデヒドが消費される迄（３〜１５時間）撹拌される。混合液は、それから殆んど全ての溶媒（ＴＨＦ）除去のために濃縮され、残留物は水で急冷される。ＮａＯＨ溶液でｐＨを１１〜１２に調整した後に、製品は溶液から沈殿分離される。製品は、それから、ろ過によって収集され、再晶出される。製品は、又、酢酸エチルのような有機溶媒の中に抽出され、ＮａＨＣＯ3とＮａＣｌとの溶媒で洗浄され得る。溶媒除去後、製品は、収率６０〜９０％のＮ−アルキル化されたシス型−アミノインダノール生産のために再晶出される。
典型例が表Ｉの中に示される。
実施例３：オキサザボロリジンＩＩ
３ａ オキサザボロリジンＩＩ（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ；Ｒ2＝Ｍｅ）
５０ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒と蒸留ヘッドと温度計とが装備された。反応フラスコには、（５．０ｍモル，１．０当量の）750ｍｌの（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノール（Ｉ）と２５ｍｌの無水トルエンとが室温で加えられた。混合液は、撹拌されながら８０℃に熱せられ、（3.25ｍモル，0.65当量の）454ｍｌのトリメチルボロキシンが一部分に加えられた。オイル バスが取り除かれ、反応混合液は室温で１８時間撹拌された。溶液は１０ｍｌ容積に迄濃縮された。無水トルエンの１０ｍｌが加えられ、通常環境で蒸留された。このプロセスはもう１度繰返され、残留物が更に（４５〜５５℃／110〜130ｍｍＨｇの）減圧状態で乾燥するまで蒸留された。乾燥トルエンの１０ｍｌが、触媒の０．５モル溶液を作成するためにフラスコの中に加えられた。この方法で調合された触媒が非対称還元のためには使用されて来ているが、この触媒は少なくとも６週間は５℃で安定である。
３ｂ オキサザボロリジンＩＩ（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝ｎＢｎ）
５０ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒と還流コンデンサと温度計を取付けたディーン−スターク チューブとが窒素の下で装備された。反応フラスコには、746ｍｇの（５．０ｍモル，１．０当量の）（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノール（Ｉ）と２５ｍｌの無水トルエンとが室温で加えられた。510ｍｇの（５．０ｍモル，１．０当量の）ｎ−ブチル硼酸が室温で適下方式によって加えられた。混合液は、２４時間還流下で熱せられ、それから１気圧で１０ｍｌの容積に迄濃縮された。１０ｍｌの無水トルエンが加えられ、通常環境下で蒸留排除された。このプロセスはもう１度繰返され、残渣は更に（４５〜５５℃／110〜130ｍｍＨｇの）減圧状態で、乾燥する迄蒸留された。残渣は、０．５モルの触媒溶液作製のために無水トルエンで１０ｍｌの容積に迄希釈された。
３ｃ オキサザボロリジンＩＩ（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2フェニル）
５０ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒と蒸留ヘッドと温度計とが窒素下で装備された。反応フラスコには、750ｍｇの（５．０ｍモル，１．０当量の）（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノール（Ｉ）と２５ｍｌの無水トルエンとが室温で加えられた。混合液は、撹拌されながら０℃に冷却され、649ｍｌの（５．０ｍモル，１当量の）ジクロルフェニルボランが適下方式で加えられた。冷却バスが取外され、反応混合液は１２時間室温で撹拌された。溶液は１気圧で１０ｍｌに容積に迄濃縮された。１０ｍｌの無水トルエンが加えられ、通常環境で蒸留排除された。このプロセスはもう１度繰返され、残渣は（４５〜５５℃／110〜130ｍｍＨｇの）減圧状態で、乾燥する迄蒸留された。残渣は、０．５モルの触媒溶液作製のために無水トルエンで１０ｍｌの容積に迄希釈された。
実施例４ イミノインダノールＩＩＩ
４ａ イミノインダノールＩＩＩ（Ｒ3＝２−ピロリル）
４ｂ イミノインダノールＩＩＩ（Ｒ3＝２−フラニル）
４ｃ イミノインダノールＩＩＩ（Ｒ3＝２−チオフェニル）
化学式（ＩＩＩ）の化合物を調合するための一般的手順は、以下の通りである。
即ち、（１．０当量の）シス型−１−アミノ−２−インダノールと無水ＥｔＯＨの中の（１．０当量の）アルデヒド（例えばピロール−２−カルボキシアルデヒド）との混合液は、アルデヒドが残らなくなる迄還流で熱せられる。この混合液は濃縮され、結果としての固形剤は、シス型−１−イミノ−２−インダノールを生産するために再晶出される。収率は、４ａ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからで６５％；４ｂ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからで４２％；４ｃ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからで６１％であった。
還元
一般的方法Ａ：現場準備のアミノインダノール−ＢＨ錯体（ＩＩａ）の触媒作用による非対称還元。
（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）（Ｒ4＝Ｈ）：
２５ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒と温度計とが装備される。室温の反応フラスコに14.9ｍｇの（０．１ｍモル、１０モル％の）（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノールと３ｍｌの無水ＴＨＦとが加えられる。２０μｌの（ＤＭＳで１０モル，０．２ｍモル，０．２当量の）ＢＨ3ＤＭＳが適下方式で加えられ、結果の混合液は室温で１６時間撹拌される。撹拌後、１．５ｍｌの無水ＴＨＦの中の（１．０当量の）ケトンの１．０ｍモルの溶液と1.42のＴＨＦの中の（８０ｍｌ，０．８当量の）ＢＨ3ＤＭＳの０．８モルの溶液とが、同時に注射器ポンプを経由してフラスコの中に０℃乃至室温で１〜３時間を掛けて加えられる。混合液は、その温度で１〜３時間撹拌され、２ｍｌのＭｅＯＨで急冷される。混合液は、真空乾燥され、１０ｍｌの（５：１の）ヘキサン／酢酸エチルで希釈される。この有機溶液は３×３ｍｌの冷２％Ｈ2ＳＯ4で洗浄される。ろ過後、溶媒が真空中で除去され、残渣は、収率９８〜100％の未精製製品提供のために、高真空下で更に１時間乾燥される。鏡像異性体純度はＨＰＬＣ分析によってキラル コラム上で決定される。触媒を５モル％に迄減らしても、尚化学的収率及びｅｅの両方に優れた結果をもたらすことが判明した。
実例：
Ａ１．２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９８％、91.7％ｅｅ。
Ａ２．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９９％、９０％ｅｅ。
一般的方法Ａ’：（Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ1＝アルキルの）触媒ＩＩを使用する非対称還元：
（０．２ｍモルの）触媒ＩＩは、（７ｍｌの）無水ＴＨＦの中に２５℃で溶解される。（２ｍモル，０．２ｍｌの）ボラン−ＤＭが溶液に加えられる。結果の溶液は２５℃で約１５乃至１６時間撹拌される。３ｍｌの無水ＴＨＦの中の（２．０ｍモル）ケトンの溶液が、氷水で冷やしながらの５〜１０分を掛けて加えられる。結果の溶液は、ケトンの全てが消費される迄（約３時間）２５℃で撹拌され、反応は一般的方法Ａのように仕上がる。
実例：
Ａ３．Ｒ1＝シクロヘキシルメチルのＩＩを使用してｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９８％、８９％ｅｅ。
Ａ４．Ｒ1＝イソプロピルのＩＩを使用してｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９８％、８５％ｅｅ。
Ａ５．Ｒ1＝２−ピロリルメチルのＩＩを使用してｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９８％、７８％ｅｅ。
一般的方法Ｂ：（Ｒ2＝アルキル；Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈの）触媒ＩＩを使用する非対称還元
２５ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒、温度計及びゴム隔壁が装備される。０．５モル触媒の（０．３ｍモル，１０モル％の）溶液０．６ｍｌが、３ｍｌの乾燥ＴＨＦを含有する反応フラスコに加えられる。室温の溶液に（０．６ｍモル，０．２当量の）ＤＭＳの中の10.0モルのＢＨ3ＤＭＳの溶液６０ｍｌが加えられる。結果の混合液は、室温で３０分間撹拌され、それから−２０℃に冷却される。３ｍｌの無水ＴＨＦの中のケトンの３ｍモルの溶液と2.76ｍｌのＴＨＦの中の（10.0モル，240ｍｌ，０．８当量の）ＢＨ3ＤＭＳの２．４ｍモルの溶液とが、同時に注射器ポンプを経由してフラスコの中に０乃至−２０℃で３時間を掛けて加えられる。添加後混合液は、その温度で３０分間撹拌され、３ｍｌのＭｅＯＨで急冷される。混合液は、室温に迄温められ、真空中で乾燥する迄濃縮される。２０ｍｌの（５：１の）ヘキサン／酢酸エチルが未精製製品希釈のために加えられる。この有機溶液は、３×５ｍｌの（５℃の）冷２％Ｈ2ＳＯ4で、それから１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄され、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥される。ろ過後、溶媒は真空中で除去され、残渣はアルコール製品生産のために高真空下で更に１時間乾燥される。
実例：
（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝メチルの）触媒ＩＩ
Ｂ１．２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９９％、９６％ｅｅ。
Ｂ２．２−クロルアセトフェノンから（Ｒ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９９％、９６％ｅｅ。
Ｂ３．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９９％、95.5％ｅｅ。
Ｂ４．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｒ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９９％、95.5％ｅｅ。
Ｂ５．ｍ−クロル−２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−クロルエタノールへ、収率９９％、９４％ｅｅ。
Ｂ６．ｍ−クロル−２−クロルアセトフェノンから（Ｒ）−１−（３−クロルフェニル）−２−クロルエタノールへ、収率９９％、９４％ｅｅ。
Ｂ７．アセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニルエタノールへ、収率９８％、８６％ｅｅ。
Ｂ８．アセトフェノンから（Ｒ）−１−フェニルエタノールへ、収率９８％、８６％ｅｅ。
（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝ｎ−ブチルの）触媒ＩＩ
Ｂ９．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９７％、９６％ｅｅ。
（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝フェニルの）触媒ＩＩ
Ｂ１０．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９９％、９３％ｅｅ。
一般的方法Ｂ’：（Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2メチル；Ｒ1＝アルキルの）触媒ＩＩを除いて一般的方法Ｂに同じ。
Ｂ１１．（Ｒ1＝シクロヘキシルメチル，Ｒ2＝メチルの）ＩＩを使用して２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９８％。
Ｂ１２．（Ｒ1＝イゾブチル，Ｒ2＝メチルの）ＩＩを使用して２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９９％、８９％ｅｅ。
Ｂ１３．（Ｒ1＝２−ピロリルメチル，Ｒ2＝メチルの）ＩＩを使用して２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９８％、８９％ｅｅ。
一般的方法Ｃ：（Ｒ3＝２−ピロール；Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈの）触媒ＩＩＩを使用する非対称還元
α−ブロム−３−クロルアセトフェノンのピロール−２−カルボキシアルデヒド誘導リガンドによる還元は、以下のようになっている。即ち、シス型−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールとピロール−２−カルボキシアルデヒドとの反応から誘導された（0.023g，０．１ｍモル，０．１当量の）イミン アルコール溶液が、７ｍｌの乾燥ＴＨＦの中の（１０Ｍ，０．１ｍｌ，１．０ｍモル，１．０当量の）硫化ボラン ジメチル錯体と共に室温で１２時間撹拌された。３ｍｌのＴＨＦの中の（０．２３ｇ，１．０ｍモル，１．０当量の）ｍ−クロル−α−ブロムアセトフェノンの溶液が、室温で１０分を掛けて上記溶液に加えられた。結果の溶液は、ケトン残分が無くなる迄室温で２時間撹拌された。通常の仕上げでの結果のアルコールとしては、収率＞９８％で８６％ｅｅのものが得られた。
鏡像異性体過剰は、ＨＰＬＣによってキラルセル ＯＪ コラム上で決定された。ここに、可動相は（９５：５の）ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ、流量は１乃至２ｍｌ／分、紫外線は220ｎｍであった。絶対配列は、正格の化合物の光学的回転との比較によって決定された。
本発明の触媒は、３つの典型的基質の還元において、既知の（コーレイの）ピロロ−オキサザボロリジン触媒と比較された。触媒は１０％モルで存在し、反応は３時間を掛けてのボランと基質との同時添加によって−２０℃で遂行された。結果は下記に示す。一番上の行は試験基質の構造を表わし、左側は触媒の構造を表わす。ｅｅが、触媒及び基質に従う適切な行列の処に示される。
本発明の触媒はいくつかのケースでは既知の触媒と同等であり、いくつかのケースでは勝っている。
本発明は、シス型−１−アミノ−２−インダノール誘導体から調合される新しいクラスのオキサザボロリジンとボラン還元作用物質とを使用するプロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元での、触媒としてのオキサザボロリジンの使用に関する。
発明の背景
光学的に活性なアルコールを生産するためのプロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元は強烈に研究されて来ていて、数種類の試薬がこの変態用に開発されて来た。例えば、コーレイ（米国特許第4,943,635号公報）及びブラックロック他（米国特許第5,039,802号公報）は、（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−（ジフェニルヒドロキシ メチル）ピロリジンから誘導される一連のオキサザボロリジン触媒を開示した。このオキサザボロリジンは、オキサザボロールの酸素原子に直接添加された炭素原子の処で２基置換されているが、α−炭素原子が２基置換されていない時には還元の鏡像異性体選択性が非常に低いことが観測されている。
マルテンス他のテトラヘドロン：アシンメトリー（Tetrahedron: Asymmetry）３、347-350（1992）参照。
デイディアー他〔四面体（Tetrahedron）、４７、4941-4958（1992）参照。〕は、シス型−１−アミノ−２−インダールを含むキラル アミノ アルコールの存在下でのアセトフェノン及び対応オキシム メチル エーテルのボランによる鏡像異性体選択性還元についての研究を行った。デイディアー他は、これらの反応条件下では、“リガンドの化学量論的量を以ってのアセトフェノンの還元の全てが、ボラン単独での還元よりもより多くの時間を必要とした。……従って触媒反応を起こすに充分なリガンド量のシステムは発見されなかった。”と述べている。デイディアー他は、“以前の作業が示す如く、ヒドロキシル基のα−位置における２基置換が、良好な触媒効果に加えて高選択性を得るためには必要であるように思われる、”と結論付けている。
クオリッチは、光学純正１，２−ジフェニル−２−アミノエタノールから誘導される新しいクラスのオキサザボロリジン触媒を開示した〔ＰＣＴ ＷＯ ９３／23408；四面体レター（Tetrahedron Lett)３４、4145-4148（1993）及びシンレター（Synlett）1993、929〕。
既知の方法は、以下の障害の１つ以上に悩まされている。即ち、（ａ）不純物として製品に付きまとう、受容れ難い量の不必要な鏡像異性体、（ｂ）アルコールの低収率、（ｃ）反応完遂の困難性、（ｄ）触媒準備費用の嵩み、（ｅ）触媒調合の困難、或いは、（ｆ）広範囲な置換プロキラル ケトンへの適用の困難性、である。
それ故、本発明の１つの目的は、実質的に鏡像異性体純正なアルコールを発生させるために、プロキラル ケトンを鏡像異性体選択性還元へ指向させる能力を有する、キラル オキサザボロリジン化合物を提供することにある。
本発明の更なる目的の１つは、比較的安価な開始材料、又は容易に利用可能な開始材料から容易に調合され得るキラル オキサザボロリジン化合物を提供することにある。
本発明の尚更なる目的の１つは、実質的に鏡像異性体純正なアルコールを産み出すためのプロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元用の触媒としての、これらのキラル オキサザボロリジン化合物の使用方法を提供することにある。
発明の概要
第１の観点では、本発明は、プロキラル ケトンの鏡像異性体特定還元方法に関係する。この方法は、Ｒ1が水素、アルキル、アリールメチレン、又はヘテロアリールメチレンであり、Ｒ2がアルキル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、又はアルコキシである、
ケトンは、Ａｒがアリール又は置換アリールであり、Ｒ5がアルキル、水素、又はハロゲンである、化学式ＩＶ、即ち、
他の１つの観点では、本発明は、
（ａ）Ｒ3がアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、又はアルコキシである、１つの触媒混合剤を提供するために不活性溶媒中に存在する、化学式ＩＩＩ、即ち、
（ｂ）前記触媒混合剤に、１当量より余計な量プロキラル ケトンと対応する量のボラン還元作用物質とを加えること、
を包含する、プロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元プロセスに関係する。
好適な１実施例においては、Ｒ3はフェニル、フラン、又はピロールである。前述のように、好適なボラン還元作用物質は、硫化ボラン−メチル及びボラン−ＴＨＦであり、ケトンは化学式ＩＶ、即ち、
他の１つの観点では、本発明は、Ｒ3がアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、又はアルコキシである、化学式ＩＩＩ、即ち、
他の１つの観点では、本発明は、Ｒ1とＲ2との両者が同時には水素であり得ないと云う条件の下で、Ｒ1が水素、アルキル、アリールメチレン、又はヘテロアリールメチレンであり、Ｒ2がアルキル、ベンジル、フェニル、又は置換フェニルであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、又はアルコキシである、化学式ＩＩ、即ち、
他の１つの観点では、本発明は、Ｒ1aがヘテロアリールメチレンであり、Ｒ4が水素、アルキル、アリール、ハロ、ニトロ、又はアルコキシである、化学式Ｉａ、即ち、
上記に使用される“アルキル”は、８個以下の炭素を環状構造の中、同様に直鎖又は分枝鎖の中に包含する飽和炭化水素残基に関係する。“アルコキシ”は、添加点に酸素原子を追加で包含する、前記と同じ飽和炭化水素残基に関係する。“アリール”は、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び類似品を包含し、“ヘテロアリール”は、それぞれにＮ，Ｏ，及びＳから選択された３個迄の異原子を含む５又は６要素の芳香属複素環基を意味する。実施例はチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、フラニル、ピロリル、チエニル及び類似品を含んでいるが、何もこれに限定されるものではない。Ｒ6Ｒ7ＣＯで表示される“プロキラル ケトン”は、置換基Ｒ6及びＲ7が非同一物であって、第２アルコール還元製品がアルコール炭素の所にキラル中心を有してなるケトンである。
ここに使用する、ラセミ体化合物、両尺度の化合物、及び１方尺度の、即ち鏡像異性体的に純正な、化合物の図解式表記は、メールのジャーナル オブ ケミストリー エデュケーション（J. Chem. Ed.）６２、114-120（1985）から採用した。即ち、充実楔及び破線楔は、キラル要素の絶対的配列を示すのに使用され、波形線はそれの表わす結合が発生し得る立体化学的関係の否定を示し、充実及び破断の肉太線は、図示の相対配置を示し且つラセミ特性を意味する幾学的記述体であり、楔の外郭線及び点線乃至は破線は、絶対的配列不確定の鏡像異性体的に純正な化合物を表わす。かくして、上記の化学式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩは、対をなす純正鏡像異性体の両方を中に囲むことを意図したものである。即ち、
用語“鏡像異性体過剰”は旧用語の“光学的純度”に関係し、両者は同一現象の測定である。ｅｅの値は０乃至100の数になり、０はラセミ体であり、100は純正な単一の鏡像異性体である。過去に９８％光学純正と呼ばれ得た化合物は、今では９６％ｅｅと、より厳密に記述され、別の表現をすると、９０％ｅｅは、１つの鏡像異性体の９５％の存在と対象材料の他の鏡像異性体の５％の存在とを反映する。
“触媒作用に効果のある”は、化学量論的量より少ない量のインダノールではあるが、ケトンの望みのアルコールへの鏡像異性体選択性変換を容易化するのに充分な量のインダノールに関係する。一般には、約１０モル％の１−アミノ−２−インダノールが触媒として効果のあるものであろう。
本発明の化合物の好適な１グループは、Ｓ，Ｒ配列を有する化学式Ｉ及び／又は化学式ＩＩの化合物グループである。本発明の化合物の好適な第２のグループは、Ｒ，Ｓ配列を有する化学式Ｉ及び／又は化学式ＩＩの化合物グループである。便宣的に本発明の触媒は、明細書の中では“オキサザボロリジン”としてしばしば言及されるであろう。実際には、厳密な抽象化化学命令法に従えば、オキサザボロリジンは、インデノ−オキサザボロールの還元誘導体と命名されるべきであろうが、接尾辞“イジン”は“テトラヒドロ”置換基命名法と同じ酸化状態を伝えるであろう。
発明の詳細な説明
本発明の化学式ＩＩの化合物は、化学式Ｉの１−アミノ−２−インダノールから容易に調合される。Ｒ2が水素である場合には、オキサザボロリジンは、本来的にはインダノール及びボランから調合され得る。Ｒ2が水素以外の場合には、オキサザボロリジンが、より容易に１分離ステップ内のインダノールＩ及び適切なボロキシンから調合され得る。この手順は、Ｒ2が水素の場合、１分離ステップ内のボランの使用においても採用され得る。
かくして、１−アミノ−２−インダノール誘導体の単一鏡像異性体が、テトラヒドロフラン、キシレン、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、又は類似品のような不活性溶媒の中に懸濁され、約６０℃乃至ほゞ沸騰点の温度に熱せられる。反応混合液は、それからボラン、トリアルキル、ボロキシン、トリアリールボロキシン、アルキル硼酸、或いはアリール硼酸で処理されて室温に冷却される。この反応に好適なボロキシンは、望ましくはＲ2がメチル、ブチル、或いはフェニルである、化学式Ｖ、即ち、
シス型の１−アミノ−２−インダノール誘導体は、周知の化学作用の使用によって調合され得る。環状シス型−１−アミノ−２−アルカノールは、通常合成的には遥かに入手し易い対応するトランス型−１−アミノ−２−アルカロールから調合される。例えば、ルッツ及びウエイランドは、ラセミ体トランス型−１−アミノ−２−インダノールからの３ステップでのラセミ体シス型−１−アミノ−２−インダノールの調合を記述している（Ｒ．Ｅ．ルッツ及びＲ．Ｌ．ウエイランド ジュニア、ジャーナル オブ アメリカン ケミストリー ソサイティー（J. Am. Chem. Soc.）７３、1639-1641（1951））。
光学純正シス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールは、クロマトグラフィ分離による対応Ｌ−フェニルアラニン アミドのジアステレオマーの分解と、それに続くエタノールの中のナトリウムによるアミドの開裂とによっても又入手されて来た（Ｗ．Ｊ．トンプソン他、ジャーナル オブ メディカル ケミストリー（J. Med. Chem. Soc.）３５、1685-1701（1992））。
本発明に対するシス型の１−アミノ−２−インダノールの好適な調合プロセスは、対応するカルボキシル酸アミドを生産するためのトランス型−１−アミノ−２−インダノールと（ハロゲン化アシル又は無水カルボキシル酸のような）アシル化作用物質との反応と、続く僅か２ステップでの好収率の望みのシス型−１−アミノ−２−インダノールの生産のための強酸条件下でのアミド中間生成物の処理とを包含する。
トランス型−１−アミノ−２−アルカノールは、文献の方法（Ｒ．Ｅ．ルッツ及びＲ．Ｌ．ウエイランド ジュニアのジャーナル オブ アメリカン ケミストリー ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.）７３、1639-1641(1951））に従って、アンモニア又はメチルアミンのような第１アミンを対応するエポキシド又はブロムヒドリンに反応させることによって有利に調合される。光学純正トランス型−１−アミノ−２−インダノールは、光学純正キラル酸によるラセミ体トランス型−１−アミノ−２−インダノール分解によって入手が可能である。本発明の好適なる１実施例においては、部分的に分解されたトランス型−１−アミノ−２−インダノールは、当業者周知の多くの手順の中の１つを使うインデンの非対称エポキシ化によって作られ得る、部分的に分解された酸化インデンとアンモニアとの反応によって入手される。特に効果的な手順は、次亜塩素酸ナトリウムを利用する〔Ｅ．Ｎ．ジャコブセン他のジャーナル オブ アメリカン ケミストリー ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.）１１３、7063-7064（1991）及びその引用文献）〕。キラル酸化に対する好適な触媒は、化学式ＶＩ、即ち、
部分的に分解されたトランス型−１−アミノ−２−インダノールの安息香酸アミドは、酸化インデンのアンモニア水との反応に続いてのトランス型−１−アミノ−２−インダノール中間生成物非分離のショッテン−バウマン手順を使用した、ＮａＯＨのような塩基の存在の中での塩化ベンゾイルとの反応によって、部分的に分解された酸化インデンから都合良く調合され得る。部分的に分解されたトランス型−１−アミノ−２−インダノールのトランス型−安息香酸アミドは、エタノール（ＥｔＯＨ）又はメタノール（ＭｅＯＨ）のような有機溶媒、或いはＭｅＯＨ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＥｔＯＨ−ＤＭＦのような溶媒混合液からの晶出によって、光学純正のトランス型−安息香酸アミドへの同位体濃縮がなされ得る。
ここに使用のボロキシン誘導体（Ｖ）は、又、市販品利用が不可能な時にも容易に調合される。不活性雰囲気の中での約２４乃至４８時間の還流状態でのトリアルキルボラン又はトリアリールボランと酸化硼素との反応は、トリアルキルボロキシン誘導体又はトリアリールボロキシン誘導体を簡便に調合する。代替案として、約−２０℃乃至約５０℃のテトラヒドロフラン又はジエチル エーテルのような適切な溶媒の中でのボラン、硼酸トリアルキル、又は硼酸トリアリールと（Ｒ2が以前に定義したものである）化学式Ｒ2−Ｍｇ−Ｘの適切なグリグナード試薬との反応が、仕上りでＲ2−置換硼酸を産出する。水除去のためのディーン−スターク トラップ利用の連続還流が、Ｒ2−置換ボロキシン誘導体を発生させる。
ここに使用される硼酸は、前記パラグラフに記載したようにして調合され、或いはコーレイの上記の文献によって引用され又はその中の引用例に従う方法によって調合される。
本発明のプロセスは、化学式Ｉに従うキラル オキサザボロリジン触媒存在の下での、化学式Ｒ6Ｒ7ＣＯのプロキラル ケトンとボラン還元作用物質との反応によって遂行される。このプロセスは、アルコールの２種類の可能な鏡像異性体の１つが、対応する鏡像異性体に優先して形成されるようなプロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元の結果をもたらす。鏡像異性体選択性の程度は、プロキラル ケトンのカルボニル基に添加されたＲ6及びＲ7の基の大きさによって変動するであろう。Ｒ6及びＲ7の基の大きさが同じ様であれば、鏡像異性体選択程度が比較的低いものとなるであろう。これらの基の大きさの不等性が増大すると、鏡像異性体選択程度は、より大きくなるであろう。しかしながら、Ｒ6及びＲ7の基の大きさが、達成される鏡像異性体選択性程度に影響する唯一の決定要素ではないことを理解するべきである。Ｒ6及びＲ7が少なくとも適度に大きさの差異を有しているプロキラル ケトンを使えば、普通は、望みの鏡像異性体が少なくとも８０％鏡像異性体過剰（ｅｅ）の状態で入手されるであろう。しかしながら、通常は、９０％を超える鏡像異性体過剰が得られている。
プロキラル ケトンは、ジエチル エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ)、又はその類似品のような適切な不活性溶媒の中に溶解される。ＴＨＦが好適である。触媒作用に効果のある量の化学式ＩＩのキラル オキサザボロリジン化合物が、約−７８℃乃至ほゞ室温で反応混合液に加えられ得る。好適温度は使用される特定ボラン還元作用物質によって変動するであろうが、室温が通常は最適である。好適な触媒量は、ケトンに対する観点では、約５〜１０モル％である。反応混合液は、それから、ボラン硫化ジメチル錯体、ボラン テトラヒドロフラン錯体、カテコールボラン、又は類似品のような、ボラン還元作用物質の約２．１水素化物当量を使って徐々に処理される。
代替案として、インダノール触媒前駆体Ｉ又はＩＩＩが、続いてその場所に触媒混合液を発生させるために、１当量のボラン還元作用物質が不活性溶媒の中に溶解され得る。ケトンと追加のケトン還元に必要な量のボラン還元作用物質とが、それから触媒混合液に加えられる。
プロキラル ケトンがボラン配位機能性を携えるＲ6基を包含する時には、追加の水素化物当量の還元作用物質が必要となる。ボラン−硫化ジメチル錯体が、一般には使用の容易さに対して好適である。一般には、還元作用物質は、触媒性還元速度を緩和する速度で加えられる。反応は、時には、全ての還元作用物質が加えられ終るや否や完了することもあるが、これは薄層クロマトグラフィによる反応コースの監視によって決定され得るものである。しかしながら、時には、反応混合液を例えば夜通しとか比較的長時間撹拌できるような事、或いは反応の完結を保証するために４０℃〜６５℃の温度に反応混合液を加熱できるような事が好ましいであろう。反応混合液の温度は、それから０℃に調整され、そしてプロトン源で急冷される。
通常はメタノール（ＭｅＯＨ）のような低級アルカノールであるプロトン源は、発熱反応を抑制するために徐々に加えられる。製品は、真空中での溶媒除去によって分離され、続いて有機溶媒と水性の酸との間を分けられ、続いて有機化学の標準技法に従って層分離と精製とを実施される。
プロキラル ケトンは、Ｒ6とＲ7とが別のものであり、又Ｒ6とＲ7とがボランによる還元に対して不活性であるような化学式Ｒ6Ｒ7ＣＯの化合物のいづれでもよい。加えて、Ｒ6又はＲ7上のボラン配位置換基存在の要因となるのに充分な還元作用物質が利用されるならば、Ｒ6とＲ7のいづれかがこのようにして置換され得る。“ボラン配位置換基”は、硼酸との配位結合を形成する電子対を硼素に供与する能力を有する機能基である。典型的な実施例は、アミン及び種々な窒素含有複素環を包含する。かくして、Ｒ6及びＲ7は、（例えばアルキル、アリール、アルケニルと云った）どのような有機根でも良く、又Ｒ6Ｒ7ＣＯが環状になるように一緒になって環システムを形成するように選定され得る。加えて、Ｒ6とＲ7とは独立に置換され得る。当業界の普通の人なら、Ｒ6又はＲ7がアルケニル置換基を含有する時には、オレフィンを硼水素酸化する能力を有しないボラン還元作用物質の選定が必要なこと、を理解するであろう。
（Ｒ5＝Ｂｒ又はＣｌである）化学式ＩＶのプロキラル ケトンを還元して出来る製品は、キラル薬剤調合上の重要な中間生成物である。例えば、ハロヒドリン製品は、塩基処理によって対応するエポキシドに変換される。ｍ−クロルスチレン エポキシドは、高血糖症治療で有用な化合物、ＣＬ316,243の合成に使用されて来た。
本発明は、以下の実施例によって説明される。しかしながら、本発明がこれらの実施例の特定な詳細に限定されるものではないことを理解するべきである。
全ての反応は、特に特定しない限り、窒素やアルゴンのような不活性雰囲気の下でお行われる。全ての溶媒は、無水物、即ち、望みの製品の収率に逆効果を与える程には試薬、中間生成物又は製品との間に相互作用を及ぼさない程度の、少量の水しか含まないものである。
触媒調合
実施例１． シス型−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール
頭上搭載撹拌装置と追加ファンネルと温度計とを装着した５ｌの３つ首のモルトン型フラスコに（１０％水溶液，２．０当量，４．０モルの）ＮａＯＣｌ２．５ｌが注入された。溶液は約５〜１０℃に冷却された。150ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2の中の（19.1g,0.015当量,0.03モルの）（Ｒ，Ｒ）−Ｍｎ−サレン触媒Ｘ〔Ｅ．Ｎ．ジャコブセン他の米国化学協会誌第113巻第7063〜7064頁（1991年）〕の溶液が、続いて５〜１０℃の100mlのＣＨ2Ｃｌ2の中の（260ｍｌ，1.0当量，2.0モルの）インデンの溶液が加えられた。混合液は５〜１０℃で４時間、強力に撹拌された。（1.4lの）ヘプタンと（40gの）セライトとが加えられ、混合液は冷却を加えることなく４０分間撹拌された。混合液はろ過され、フラスコ及び固形のケークは200mlのヘプタンで洗浄された。
部分的に分解された酸化インデンを含む化合ろ過液は約400ｍｌに濃縮され、濃縮液は、２０ｇのセライトの存在する600ｍｌのＭｅＯＨの中の１．４ｌの水性アンモニア（２８％水溶液）で１５時間２５〜３０℃で処理された。ＭｅＯＨ及び過剰アンモニアは、ポットの温度が９０℃に達する迄４〜５時間に亘って蒸留除去された。（550ｍｌの）水が加えられ、高温混合液がろ過された。フラスコ及び固体のフィルター ケークは約400ｍｌの熱水で洗浄された。化合ろ過液は残留アンモニア除去のために４０分間真空下に置かれ、５ｌのモルトン型フラスコに移注された。
部分的に分解されたトランス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールを含む上記の溶液は、約１５〜２５℃に冷却され、（５０％水溶液，１９２ｇの）ＮａＯＨと（800ｍｌの）アセトンとを加えられた。（１．２当量，２．４モル，280ｍｌの）塩化ベンゾイルが１５〜２０℃で１時間を掛けて加えられ、結果としてのスラリーが２０〜２５℃で２時間撹拌された。混合液はろ過され、固形剤は、400ｍｌの（１：１，ｖ／ｖの）アセトン水で洗浄され、未精製の部分的に分解されたトランス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールのトランス型−安息香酸アミドとして回収された。
（約464ｇの）未精製安息香酸アミドは、９０℃で1125ｍｌのＤＭＦの中に溶解され、（750ｍｌの）ＭｅＯＨが８０〜８６℃で１時間を掛けてＤＭＦ溶液に加えられた。この溶液は１．５時間を掛けて０〜５℃に徐冷され、０〜５℃で２時間保持された。黄白色の結晶として（240g，インデンからの収率４７％，９９％ｅｅ，融点232℃の）光学純正のトランス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールのトランス型−安息香酸アミドを生産するために、固体はろ過によって回収され、500ｍｌの（０〜５℃の）冷ＭｅＯＨで洗浄され、真空下の４０℃で乾燥された。
（９０ｇ，355ｍモルの）トランス型−安息香酸アミドと227ｇの８０重量％のＨ2ＳＯ4との混合液が８０〜８５℃で１時間熱せられた。混合液は、377ｍｌの水で処理され、３．５時間100〜115℃に熱せられた。混合液は、３０〜３５℃に冷却され、355ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄された。水溶液は、それから＜５０℃で370ｇの５０％ＮａＯＨによって中和され、175ｍｌの水が無機塩（Ｎａ2ＳＯ4）溶解のために加えられた。混合水溶液は、３０〜３５℃で535ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2によって抽出され、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物は、４．５ｇの活性炭素で脱色されて７．５ｇの（無水）ＭｇＳＯ4で乾燥された。混合液はセライトを通してろ過され、フィルター ケークは100ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄された。化合ろ過液は、約450ｍｌに濃縮され、215ｍｌのヘプタンが４０℃で３０分を掛けて加えられた。溶液は０〜５℃に冷却され、結果としての固体は、ろ過によって回収され、（45.2ｇ，８４％＞99.5％ｅｅの）シス型−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールを生産した。
実施例２ａ−２ｉ：Ｎ−アルキルーシス型−１−アミノ−２−インダノール誘導体：
（Ｒ1≠Ｈの）化学式Ｉの化合物は、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、及びＮａＢＨ3ＣＮのような水素化物還元作用物質を使用したアルデヒド又はケトンによるシス型−１−アミノ−２−インダノールの還元性アルキル化によって、或いは、Ｐｄ／Ｃ又はランネイＮｉのような不均一系触媒の存在する中で、水素を使用してのアルデヒドによる触媒還元性アルキル化によって調合される。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を使用するための一般的手順は以下のようになっている。即ち、（１．５当量の）トリアセトキシホウ化水素ナトリウムが、（アミノインダノール中の０．２〜０．３モルの）ＴＨＦの中の（１．０当量の）シス型−１−アミノ−２−インダノールと（１．０当量の）アルデヒドと（１．５当量の）酢酸との混合剤に周囲温度の下で加えられる。結果としての混合液はアルデヒドが消費される迄（３〜１５時間）撹拌される。混合液は、それから殆んど全ての溶媒（ＴＨＦ）除去のために濃縮され、残留物は水で急冷される。ＮａＯＨ溶液でｐＨを１１〜１２に調整した後に、製品は溶液から沈殿分離される。製品は、それから、ろ過によって収集され、再晶出される。製品は、又、酢酸エチルのような有機溶媒の中に抽出され、ＮａＨＣＯ3とＮａＣｌとの溶媒で洗浄され得る。溶媒除去後、製品は、収率６０〜９０％のＮ−アルキル化されたシス型−アミノインダノール生産のために再晶出される。
典型例が表Ｉの中に示される。
３ａ オキサザボロリジンＩＩ（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ；Ｒ2＝Ｍｅ）
５０ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒と蒸留ヘッドと温度計とが装備された。反応フラスコには、（５．０ｍモル，１．０当量の）750ｍｌの（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノール（Ｉ）と２５ｍｌの無水トルエンとが室温で加えられた。混合液は、撹拌されながら８０℃に熱せられ、（3.25ｍモル，0.65当量の）454ｍｌのトリメチルボロキシンが一部分に加えられた。オイル バスが取り除かれ、反応混合液は室温で１８時間撹拌された。溶液は１０ｍｌ容積に迄濃縮された。無水トルエンの１０ｍｌが加えられ、通常環境で蒸留された。このプロセスはもう１度繰返され、残留物が更に（４５〜５５℃／110〜130ｍｍＨｇの）減圧状態で乾燥するまで蒸留された。乾燥トルエンの１０ｍｌが、触媒の０．５モル溶液を作成するためにフラスコの中に加えられた。この方法で調合された触媒が非対称還元のためには使用されて来ているが、この触媒は少なくとも６週間は５℃で安定である。
３ｂ オキサザボロリジンＩＩ（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝ｎＢｎ）
５０ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒と還流コンデンサと温度計を取付けたディーン−スターク チューブとが窒素の下で装備された。反応フラスコには、746ｍｇの（５．０ｍモル，１．０当量の）（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノール（Ｉ）と２５ｍｌの無水トルエンとが室温で加えられた。510ｍｇの（５．０ｍモル，１．０当量の）ｎ−ブチル硼酸が室温で適下方式によって加えられた。混合液は、２４時間還流下で熱せられ、それから１気圧で１０ｍｌの容積に迄濃縮された。１０ｍｌの無水トルエンが加えられ、通常環境下で蒸留排除された。このプロセスはもう１度繰返され、残渣は更に（４５〜５５℃／110〜130ｍｍＨｇの）減圧状態で、乾燥する迄蒸留された。残渣は、０．５モルの触媒溶液作製のために無水トルエンで１０ｍｌの容積に迄希釈された。
３ｃ オキサザボロリジンＩＩ（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2フェニル）
５０ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒と蒸留ヘッドと温度計とが窒素下で装備された。反応フラスコには、750ｍｇの（５．０ｍモル，１．０当量の）（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノール（Ｉ）と２５ｍｌの無水トルエンとが室温で加えられた。混合液は、撹拌されながら０℃に冷却され、649ｍｌの（５．０ｍモル，１当量の）ジクロルフェニルボランが適下方式で加えられた。冷却バスが取外され、反応混合液は１２時間室温で撹拌された。溶液は１気圧で１０ｍｌに容積に迄濃縮された。１０ｍｌの無水トルエンが加えられ、通常環境で蒸留排除された。このプロセスはもう１度繰返され、残渣は（４５〜５５℃／110〜130ｍｍＨｇの）減圧状態で、乾燥する迄蒸留された。残渣は、０．５モルの触媒溶液作製のために無水トルエンで１０ｍｌの容積に迄希釈された。
実施例４ イミノインダノールＩＩＩ
４ａ イミノインダノールＩＩＩ（Ｒ3＝２−ピロリル）
４ｂ イミノインダノールＩＩＩ（Ｒ3＝２−フラニル）
４ｃ イミノインダノールＩＩＩ（Ｒ3＝２−チオフェニル）
化学式（ＩＩＩ）の化合物を調合するための一般的手順は、以下の通りである。
即ち、（１．０当量の）シス型−１−アミノ−２−インダノールと無水ＥｔＯＨの中の（１．０当量の）アルデヒド（例えばピロール−２−カルボキシアルデヒド）との混合液は、アルデヒドが残らなくなる迄還流で熱せられる。この混合液は濃縮され、結果としての固形剤は、シス型−１−イミノ−２−インダノールを生産するために再晶出される。収率は、４ａ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからで６５％；４ｂ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからで４２％；４ｃ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからで６１％であった。
還元
一般的方法Ａ：現場準備のアミノインダノール−ＢＨ錯体（ＩＩａ）の触媒作用による非対称還元。
（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）（Ｒ4＝Ｈ）：
２５ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒と温度計とが装備される。室温の反応フラスコに14.9ｍｇの（０．１ｍモル、１０モル％の）（１Ｓ，２Ｒ）−アミノインダノールと３ｍｌの無水ＴＨＦとが加えられる。２０μｌの（ＤＭＳで１０モル，０．２ｍモル，０．２当量の）ＢＨ3ＤＭＳが適下方式で加えられ、結果の混合液は室温で１６時間撹拌される。撹拌後、１．５ｍｌの無水ＴＨＦの中の（１．０当量の）ケトンの１．０ｍモルの溶液と1.42のＴＨＦの中の（８０ｍｌ，０．８当量の）ＢＨ3ＤＭＳの０．８モルの溶液とが、同時に注射器ポンプを経由してフラスコの中に０℃乃至室温で１〜３時間を掛けて加えられる。混合液は、その温度で１〜３時間撹拌され、２ｍｌのＭｅＯＨで急冷される。混合液は、真空乾燥され、１０ｍｌの（５：１の）ヘキサン／酢酸エチルで希釈される。この有機溶液は３×３ｍｌの冷２％Ｈ2ＳＯ4で洗浄される。ろ過後、溶媒が真空中で除去され、残渣は、収率９８〜100％の未精製製品提供のために、高真空下で更に１時間乾燥される。鏡像異性体純度はＨＰＬＣ分析によってキラル コラム上で決定される。触媒を５モル％に迄減らしても、尚化学的収率及びｅｅの両方に優れた結果をもたらすことが判明した。
実例：
Ａ１．２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９８％、91.7％ｅｅ。
Ａ２．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９９％、９０％ｅｅ。
一般的方法Ａ’：（Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ1＝アルキルの）触媒ＩＩを使用する非対称還元：
（０．２ｍモルの）触媒ＩＩは、（７ｍｌの）無水ＴＨＦの中に２５℃で溶解される。（２ｍモル，０．２ｍｌの）ボラン−ＤＭが溶液に加えられる。結果の溶液は２５℃で約１５乃至１６時間撹拌される。３ｍｌの無水ＴＨＦの中の（２．０ｍモル）ケトンの溶液が、氷水で冷やしながらの５〜１０分を掛けて加えられる。結果の溶液は、ケトンの全てが消費される迄（約３時間）２５℃で撹拌され、反応は一般的方法Ａのように仕上がる。
実例：
Ａ３．Ｒ1＝シクロヘキシルメチルのＩＩを使用してｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９８％、８９％ｅｅ。
Ａ４．Ｒ1＝イソプロピルのＩＩを使用してｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９８％、８５％ｅｅ。
Ａ５．Ｒ1＝２−ピロリルメチルのＩＩを使用してｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９８％、７８％ｅｅ。
一般的方法Ｂ：（Ｒ2＝アルキル；Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈの）触媒ＩＩを使用する非対称還元
２５ｍｌの３つ首フラスコに撹拌棒、温度計及びゴム隔壁が装備される。０．５モル触媒の（０．３ｍモル，１０モル％の）溶液０．６ｍｌが、３ｍｌの乾燥ＴＨＦを含有する反応フラスコに加えられる。室温の溶液に（０．６ｍモル，０．２当量の）ＤＭＳの中の10.0モルのＢＨ3ＤＭＳの溶液６０ｍｌが加えられる。結果の混合液は、室温で３０分間撹拌され、それから−２０℃に冷却される。３ｍｌの無水ＴＨＦの中のケトンの３ｍモルの溶液と2.76ｍｌのＴＨＦの中の（10.0モル，240ｍｌ，０．８当量の）ＢＨ3ＤＭＳの２．４ｍモルの溶液とが、同時に注射器ポンプを経由してフラスコの中に０乃至−２０℃で３時間を掛けて加えられる。添加後混合液は、その温度で３０分間撹拌され、３ｍｌのＭｅＯＨで急冷される。混合液は、室温に迄温められ、真空中で乾燥する迄濃縮される。２０ｍｌの（５：１の）ヘキサン／酢酸エチルが未精製製品希釈のために加えられる。この有機溶液は、３×５ｍｌの（５℃の）冷２％Ｈ2ＳＯ4で、それから１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄され、無水Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥される。ろ過後、溶媒は真空中で除去され、残渣はアルコール製品生産のために高真空下で更に１時間乾燥される。
実例：
（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝メチルの）触媒ＩＩ
Ｂ１．２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９９％、９６％ｅｅ。
Ｂ２．２−クロルアセトフェノンから（Ｒ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９９％、９６％ｅｅ。
Ｂ３．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９９％、95.5％ｅｅ。
Ｂ４．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｒ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９９％、95.5％ｅｅ。
Ｂ５．ｍ−クロル−２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−クロルエタノールへ、収率９９％、９４％ｅｅ。
Ｂ６．ｍ−クロル−２−クロルアセトフェノンから（Ｒ）−１−（３−クロルフェニル）−２−クロルエタノールへ、収率９９％、９４％ｅｅ。
Ｂ７．アセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニルエタノールへ、収率９８％、８６％ｅｅ。
Ｂ８．アセトフェノンから（Ｒ）−１−フェニルエタノールへ、収率９８％、８６％ｅｅ。
（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝ｎ−ブチルの）触媒ＩＩ
Ｂ９．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９７％、９６％ｅｅ。
（Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2＝フェニルの）触媒ＩＩ
Ｂ１０．ｍ−クロル−２−ブロムアセトフェノンから（Ｓ）−１−（３−クロルフェニル）−２−ブロムエタノールへ、収率９９％、９３％ｅｅ。
一般的方法Ｂ’：（Ｒ4＝Ｈ，Ｒ2メチル；Ｒ1＝アルキルの）触媒ＩＩを除いて一般的方法Ｂに同じ。
Ｂ１１．（Ｒ1＝シクロヘキシルメチル，Ｒ2＝メチルの）ＩＩを使用して２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９８％。
Ｂ１２．（Ｒ1＝イゾブチル，Ｒ2＝メチルの）ＩＩを使用して２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９９％、８９％ｅｅ。
Ｂ１３．（Ｒ1＝２−ピロリルメチル，Ｒ2＝メチルの）ＩＩを使用して２−クロルアセトフェノンから（Ｓ）−１−フェニル−２−クロルエタノールへ、収率９８％、８９％ｅｅ。
一般的方法Ｃ：（Ｒ3＝２−ピロール；Ｒ1＝Ｒ4＝Ｈの）触媒ＩＩＩを使用する非対称還元
α−ブロム−３−クロルアセトフェノンのピロール−２−カルボキシアルデヒド誘導リガンドによる還元は、以下のようになっている。即ち、シス型−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールとピロール−２−カルボキシアルデヒドとの反応から誘導された（0.023g，０．１ｍモル，０．１当量の）イミン アルコール溶液が、７ｍｌの乾燥ＴＨＦの中の（１０Ｍ，０．１ｍｌ，１．０ｍモル，１．０当量の）硫化ボラン ジメチル錯体と共に室温で１２時間撹拌された。３ｍｌのＴＨＦの中の（０．２３ｇ，１．０ｍモル，１．０当量の）ｍ−クロル−α−ブロムアセトフェノンの溶液が、室温で１０分を掛けて上記溶液に加えられた。結果の溶液は、ケトン残分が無くなる迄室温で２時間撹拌された。通常の仕上げでの結果のアルコールとしては、収率＞９８％で８６％ｅｅのものが得られた。
鏡像異性体過剰は、ＨＰＬＣによってキラルセル ＯＪ コラム上で決定された。ここに、可動相は（９５：５の）ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ、流量は１乃至２ｍｌ／分、紫外線は220ｎｍであった。絶対配列は、正格の化合物の光学的回転との比較によって決定された。
本発明の触媒は、３つの典型的基質の還元において、既知の（コーレイの）ピロロ−オキサザボロリジン触媒と比較された。触媒は１０％モルで存在し、反応は３時間を掛けてのボランと基質との同時添加によって−２０℃で遂行された。結果は下記に示す。一番上の行は試験基質の構造を表わし、左側は触媒の構造を表わす。ｅｅが、触媒及び基質に従う適切な行列の処に示される。
Claims (22)
- Ｒ1 がアルキル又はヘテロアリールメチレンであり、
Ｒ2が水素又はアルキルであり、
Ｒ4が水素である、化学式
の、触媒作用のある量の化合物の存在の下に、不活性溶媒中のボラン還元作用物質とプロキラル ケトンとを反応させることを包含する、プロキラル ケトンの鏡像異性体特定還元方法。 - 前記ボラン還元作用物質が硫化ボラン−メチル又はボラン−ＴＨＦである、請求項１に記載した方法。
- Ｒ2が水素、メチル、ブチル、又はフェニルであり、Ｒ4が水素である、請求項１に記載した方法。
- Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素、メチル、ブチル、又はフェニルである、請求項１に記載した方法。
- 前記ケトンが、Ａｒがアリール又は置換アリールであり、Ｒ5が水素又はハロゲンである、化学式
のものである、請求項１に記載した方法。 - Ａｒがフェニル、アルキルフェニル、クロルフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ニトロフェニル、又はナフチルである、請求項５に記載した方法。
- （ａ）Ｒ3 がヘテロアリールであり、Ｒ4が水素である、化学式
の化合物と、少なくとも１当量のボラン還元作用物質とを、触媒混合剤を提供するために不活性溶媒の中で化合させることと、
（ｂ）前記触媒混合剤に１当量以上のプロキラル ケトンと対応する量のボラン還元作用物質とを加えることと、
を包含するプロキラル ケトンの鏡像異性体選択性還元プロセス。 - 前記ボラン還元作用物質が硫化ボラン−メチル又はボラン−ＴＨＦである、請求項７に記載したプロセス。
- Ｒ3がフェニル、フラン、又はピロールである、請求項７に記載したプロセス。
- 前記ケトンが、Ａｒがアリール又は置換アリールであり、Ｒ5が水素又はハロゲンである、化学式
のものである、請求項７に記載したプロセス。 - Ａｒがフェニル、アルキルフェニル、クロルフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ニトロフェニル、又はナフチルである、請求項１０に記載したプロセス。
- Ｒ3がピロールであり、Ｒ4が水素である、化学式が
の化合物。 - Ｒ3がフェニル、フラン、又はピロールであり、Ｒ4が水素である、請求項１２に記載した化合物。
- Ｒ1がシクロヘキシルメチル、イソプロピル、イソブチル、又はピロリルメチルであり、
Ｒ2が水素、又はメチルであり、
Ｒ4が水素であり、
化学式が
の化合物。 - Ｒ2とＲ4とが共に水素である、請求項１４に記載した化合物。
- Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチル、ブチル、又はフェニルである、請求項１４に記載した化合物。
- Ｒ1がベンジル又はヘテロアリールメチレンである、請求項１４に記載した化合物。
- Ｒ2とＲ4とが共に水素である、請求項１７に記載した化合物。
- Ｒ 1 が水素であり、
Ｒ 4 が水素である、化学式
の、触媒作用のある量の化合物の存在の下に、不活性溶媒中のボラン還元作用物質とプロキラル ケトンとを反応させることを包含する、プロキラル ケトンの鏡像異性体特定還元方法。 - 前記ボラン還元作用物質が硫化ボラン−メチル又はボラン−ＴＨＦである、請求項１９に記載した方法。
- 前記ケトンが、Ａｒがアリール又は置換アリールであり、Ｒ 5 が水素又はハロゲンである、化学式
である請求項１９に記載した方法。 - Ａｒがフェニル、アルキルフェニル、クロルフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ニトロフェニル、又はナフチルである、請求項２１に記載した方法。
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