PT763005E

PT763005E - Tetra-hidroindeno¬1,2-d|¬1,3,2|oxazaborolos e sua utilizacao como catalisadores enantiosselectivos

Info

Publication number: PT763005E
Application number: PT95921397T
Authority: PT
Inventors: Charles M Zepp; Yun Gao; Yaping Hong
Original assignee: Sepracor Inc
Priority date: 1994-05-31
Filing date: 1995-05-24
Publication date: 2001-01-31
Also published as: AU689595B2; JP3867250B2; EP0763005B1; JPH10501530A; GR3034809T3; CA2191073C; AU2648795A; DE69518516T2; ATE195711T1; EP0763005A4; EP0763005A1; CA2191073A1; DE69518516D1; DK0763005T3; WO1995032937A1; ES2149991T3; US5495054A

Description

85 597 ΕΡ Ο 763 005 i ΡΤ

DESCRICÀO “Tetra-hidroindeno[l,2-d][l,3,2]oxazaborolos e sua utilização como catalisadores enantiosselectivos”

Este invento refere-se a uma nova classe de oxazaborolidinas preparados a partir de derivados de cis-1 -amino-2-indanol e à sua utilização como catalisadores na redução enantiosselectiva de cetonas proquirais usando um agente redutor de borano.

Antecedentes do invento

Estudou-se intensamente a redução enantiosselectiva de cetonas proquirais para produzir álcoois opticamente activos, e desenvolveram-se vários reagentes para esta transformação. Por exemplo, Corey (Patente US 4,943,635) e Blacklock et al. (Patente US 5.039,802) divulgaram uma série de catalisadores de oxazaborolidina, derivados de (S)- ou (R)-2-(difenil-hidroximetil)pirrolidina. Estas oxazaborolidinas são dissubstituídas no átomo de carbono directamente ligado ao átomo de oxigénio do oxazaborolo, e observou-se que quando o átomo de carbono α não está substituído, a enantiosselectividade da redução é muito menor. [Ver Martens, et al. Tetrahedron: Asvmmetrv 3, 347-350 (1992).] gg ·.*

Didier, et al., ITetrahedron. 47. 4941-4958 (1991)] estudou a redução enantiosselectiva de acetofenona e da respectiva oxima de éter metílico com borano, na presença de aminoálcoois quirais. incluindo cA-l-amino-2-indanol. Didier afirmou que, nal condições das suas reacções, "com quantidades estequiométricas do ligando, todas ás reduções de acetofenona necessitavam de mais tempo do que a redução apenas com borano... Consequentemente não se encontrou nenhum sistema que fosse eficiente com quantidade catalítica de ligando." Eles concluíram que “parece, como se demonstrou em trabalhos anteriores, que a dissubstituição na posição α do grupo hidroxilo era necessária para se conseguirem elevadas selectividades, assim como bons efeitos catalíticos.”

Quallich divulgou uma nova classe de catalisadores de oxazaborolidina derivada de l,2-difenil-2-aminoetanóis opticamente puros [PCT WO 93/23408; Tetrahedron Lett 34. 4145-4148 (1993) e Svnlett 1993. 929],

Os métodos conhecidos sofrem um ou mais dos seguintes inconvenientes: (a) quantidades inaceitáveis do enantiómero não desejado, presentes como impureza com o produto; (b) baixos rendimentos em álcool; (c) dificuldade em realizar a reacção; (d) custo

85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ 2 de preparação do catalisador; (e) dificuldade em preparar o catalisador; ou (f) inaplicabilidade a uma vasta gama de cetonas proquirais substituídas. E portanto um objecto deste invento proporcionar compostos quirais de oxazaborolidina que sejam capazes de orientar a redução enantiosselectiva de cetonas proquirais no sentido de gerar álcoois substancialmente puros do ponto de vista de enantiómeros. E ainda um objecto deste invento proporcionar compostos quirais de oxazaborolidina que sejam facilmente preparados a partir de materiais iniciais relativamente baratos ou materiais iniciais facilmente utilizáveis. E ainda um outro objecto deste invento proporcionar um método de utilizar estes compostos quirais de oxazaborolidina como catalisadores para a redução enantiosselectiva de cetonas proquirais. para obter álcoois substancialmente puros do ponto de vista enantiomérico.

Sumário do invento

Num primeiro aspecto, este invento refere-se a um método para a redução enantioespecífica de uma cetona proquiral. O método compreende fazer reagir a cetona proquiral com um agente redutor de borano num solvente inerte na presença de uma quantidade catalítica de um composto escolhido do grupo que consiste em: e

NHR

I

R2

II 85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ onde R é hidrogénio, alquilo, arilmetileno ou heteroarilmetileno; R é alquilo, benzilo, fenilo ou fenilo substituído; e R4 é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno, nitro ou alcoxi. Agentes redutores de borano preferidos são borano-sulfureto de metilo e borano-THF. As oxazaborolidinas preferidas são (a) aquelas em que R2 é hidrogénio, metilo, butilo ou fenilo e R4 é hidrogénio; e (b) aquelas em que R1 é hidrogénio e R2 é hidrogénio, metilo, butilo ou fenilo.

A cetona pode ser da fórmula IV 0 II 5

Ar- C- CH2- R5

IV onde Ar é arilo ou arilo substituído e R3 é alquilo, hidrogénio ou halogéneo. Numa concretização preferida, Ar é fenilo, alquilfenilo, clorofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, nitrofenilo ou naftilo.

Num outro aspecto, o invento refere-se a um processo para a redução enantiosselectiva de uma cetona proquiral que compreende:

(a) combinar pelo menos um equivalente de um agente redutor de borano com um composto de fórmula III

III onde R3 é alquilo, arilo ou heteroarilo e R4 é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno ou alcoxi, num solvente inerte para proporcionar uma mistura de catalisador; e (b) adicionar mais do que um equivalente de uma cetona proquiral e uma quantidade correspondente de um agente redutor de borano à dita mistura de catalisador. 4 85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ

Numa concretização preferida, R3 é fenilo, furano ou pirrolo. Como anteriormente, os agentes redutores de borano são borano-sulfiireto de meti Io e borano-THF, e a cetona pode ser da fórmula IV 0 II s

Ar- C- CH2- R3

IV

De preferência. Ar é fenilo, alquilfenilo, clorofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, nitrofenilo ou naftilo.

Num outro aspecto, o invento refere-se a um composto de fórmula III

III onde R' é alquilo, arilo ou heteroarilo e R4 é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno, nitro ou alcoxi. Numa concretização preferida RJ é fenilo, furano ou pirrolo e R4 é hidrogénio.

Num outro aspecto, o invento refere-se a um composto de fórmula II

II onde R1 é hidrogénio, arilo, arilmetileno ou heteroarilmetileno; R2 é alquilo, benzilo, fenilo ou fenilo substituído; e R4 é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno, nitro ou alcoxi; com a condição de que R1 e R2 não possam ser ambos hidrogénio. Numa concretização R2 e R4 são ambos hidrogénio; numa outra concretização R1 é hidrogénio e R2 é metilo, butilo ou fenilo;

85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ numa outra concretização R1 é benzilo ou heteroarilmetileno; e numa outra concretização R2 e R4 são ambos hidrogénio.

Num outro aspecto, o invento refere-se a novos compostos de fórmula Ia

R

lOH NHR1®

Ia onde Rla é heteroarilmetileno; eR'é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno, nitro e alcoxi. De preferência, R1 é pirrolilmetilo ou furanilmetilo e R4 é hidrogénio. “Alquilo”, como aqui utilizado, refere-se a resíduos de hidrocarboneto saturado contendo oito carbonos, ou menos, em cadeias lineares ou ramificadas, assim como em estruturas cíclicas. “Alcoxi” refere-se aos mesmos resíduos, contendo, adicionalmente, um átomo de oxigénio no ponto de ligação. “Arilo” inclui fenilo, fenilo substituído, naftilo, e semelhantes; “heteroarilo” significa um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo até três heteroátomos, cada um seleccionado de N, O e S. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, tienilo e semelhantes. Uma “cetona proquiral”, denotada por RftR7CO, é uma cetona na qual os substituintes R“ e R' são não idênticos, de modo que o produto secundário da redução de álcool tem um centro quiral no carbono do álcool.

As representações gráficas de compostos racémicos, ambiscalémicos e escalémicos ou puros do ponto de vista enantiomérico, aqui utilizadas foram tiradas de Maeher, J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): as cunhas sólidas ou quebradas são usadas para denotar a configuração absoluta de um elemento quiral; as linhas onduladas indicam a negação de qualquer implicação estereoquímica que a ligação que elas representas possa gerar; linhas a cheio, sólidas e quebradas, são descritivos geométricos que indicam a configuração relativa apresentada mas que denota carácter racémico; e os contornos em cunha e as linhas quebradas ou ponteadas denotam compostos puros do ponto de vista enantiomérico, de configuração absoluta indeterminada. Deste modo, as fórmulas I, II e III acima destinam-se a conter ambos os enantiómeros puros desse par:

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ο Η ΝΗΒ significa

OU

ΟΗ

Ο termo “excesso enantiomérico” é bastante conhecido na arte e é definido para uma resolução de ab —» a + b como eea =

conc.de a - conc. de b N conc. de a + conc. de bJ x 100 O termo “excesso enantiomérico” relaciona-se com o termo mais antigo “pureza óptica” pelo facto de ambos serem medidas do mesmo fenómeno. O valor de ee será um número de 0 a 100, sendo o zero racémico e sendo o 100 um só enantiómero puro. Um composto que no passado possa ter sido denominado 98% opticamente puro é agora descrito, mais precisamente, como ee de 96%; por outras palavras, um ee de 90% reflecte a presença de 95% de um enantiómero e 5% do outro no material em questão. “Eficaz do ponto de vista catalítico” refere-se a uma quantidade sub-estequiométrica de indanol, que, no entanto, é suficiente para facilitar a conversão enantiosselectiva de uma cetona no álcool desejado. Vulgarmente, cerca de 10% molar de l-amino-2-indanol será eficaz do ponto de vista catalítico.

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Um grupo preferido de compostos deste invento é o grupo dos compostos de fórmula I e/ou fórmula II possuindo a configuração S,R. Um segundo grupo preferido de compostos deste invento é o grupo de compostos de fórmula I e/ou fórmula II possuindo a configuração R,S.

Por conveniência, faz-se frequentemente referência no texto ao catalisador do invento como “oxazaborolidinas”; de facto, seguindo a nomenclatura estrita do Chemical Abstracts, seriam nomeados como derivados reduzidos de indeno-oxazaborolo, conferindo o sufixo “idina” o mesmo estado de oxidação que a nomenclatura do substituinte “tetra-hidro”.

Descrição detalhada do invento

Os compostos de fórmula II do presente invento são facilmente preparados a partir de l-amino-2-indanóis de fórmula I. No caso em que R2 é hidrogénio, a oxazaborolidina pode ser preparada in situ a partir de indanol e borano. Quando R2 não é hidrogénio, a oxazaborolidina é mais facilmente preparada a partir de indanol I e a boroxina adequada num passo separado. Este procedimento pode também ser utilizado quando R" é hidrogénio, usando borano num passo separado.

Assim, faz-se a suspensão de um único enantiómero de um derivado de l-amino-2-indanol num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, xileno, tolueno, benzeno, clorobenzeno ou outro semelhante, e aquece-se até uma temperatura desde cerca de 60°C até cerca da temperatura de ebulição. Trata-se então a mistura reaccional com borano, uma trialquilboroxina, uma triarilboroxina, um ácido alquilborónico ou um ácido arilborónico e arrefece-se até à temperatura ambiente. As boroxinas adequadas para esta reacção incluem boroxinas da fórmula V: o^o

B B

V onde R2 é preferencialmente metilo, butilo ou fenilo. Agita-se a mistura reaccional durante cerca de uma hora até cerca de 24 horas, de preferência cerca de 18 horas ao refluxo. Isola-se

85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ então ο composto oxazaborolidina de fórmula I, removendo água e boroxina em excesso, quando necessário, e utilizando as técnicas padrão bem conhecidas de qualquer vulgar perito na arte da química de síntese orgânica.

Pode-se preparar o derivado cis de l-amino-2-indanol usando química bem conhecida. Vulgarmente, preparam-se os cis-1-amino-2-alcanóis cíclicos a partir dos respectivos trans-l-amino-alcanóis, que são muito mais acessíveis do ponto de vista sintético. Por exemplo, Lutz e Wayland descreveram a preparação de cis-l-amino-2-indanol racémico a partir de trans-1 -amino-2-indanol racémico em três passos (R.E. Lutz e R.L. Wayland. Jr.. J. Chem. Soe. 73. 1639-1641 (1951)).

Foi também obtido cis-( lS,2R)-l-amino-2-indanol opticamente puro pela resolução dos respectivos diastereómeros de amida de L-fenilalanina por separação cromatográfica, seguida de clivagem da amida com sódio em etanol (W.J. Thompson et al. J. Med. Chem. 35, 1685-1701 (1992)). O processo preferido para a preparação de cis-1 -amino-2-indanóis para o presente invento envolve reacção de um trans-l-amino-2-indanol com um agente acilante (tal como um halogeneto de acilo ou um anidrido de ácido carboxílico) para dar a respectiva amida carboxílica, seguida de tratamento da amida intermediária sob condições fortemente ácidas para dar o a's-l-amino-2-indanol desejado com bom rendimento e em apenas dois passos.

Os trans-l-amino-2-alcanóis são preparados, de forma vantajosa, pela reacção de amónia ou de uma amina primária, tal como a metilamina, com o respectivo epóxido ou bromo-hidrina, em conformidade com métodos da literatura (R.E. Lutz e R. L. Wayland, Jr., J. Am. Chem. Soe. 73, 1639-1641 (1951)). Pode-se obter trans-l-amino-2-indanol opticamente puro pela resolução de trans- l-amino-2-indanol racémico com um ácido quiral opticamente puro. Numa concretização preferida do presente invento, obtém-se trans- l-amino-2-indanol parcialmente resolvido, pela reacção de amónia com óxido de indeno parcialmente resolvido, o qual pode ser ele próprio produzido pela epoxidação assimétrica de indeno por qualquer um de um número de procedimentos conhecidos na arte. Um procedimento particularmente eficaz utiliza hipoclorito de sódio [E.N. Jacobsen et al. L Am. Chem. Soe. 113. 7063-7064 (1991) e referências aí apresentadas]. Um catalisador preferido para a oxidação quiral é o saleno de fórmula VI

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VI Ο saleno particularmente apresentado é da configuração R,R e proporciona ee de 80-85% do (lR,2S)-epóxido que pode ser trabalhado até ao predominante (S,S)-/rarcs-aminoálcool. A utilização do saleno-S,S proporciona o respectivo (lS,2R)-epóxido de modo semelhante. A benzamida de trans-1 -ammo-2-indanol parcialmente resolvido pode ser convenientemente preparada a partir de óxido de indeno parcialmente resolvido por reacção do óxido de indeno com amónia aquosa seguida de reacção com cloreto de benzoílo na presença de uma base tal como o NaOH. usando o procedimento de Schotten-Baumann sem isolar o intermediário trans-1 -amino-2-indanol. A frans-benzamida de trans-1 -amino-2-indanol parcialmente resolvida pode ser melhorada até à írans-benzamida opticamente pura por cristalização a partir de um solvente orgânico tal como etanol (EtOH) ou metanol (MeOH) ou mistura de solventes tal como MeOH-dimetilformamida (DMF) ou EtOH-DMF.

Os derivados de boroxina (V) aqui usados são também facilmente preparados, quando não facilmente disponibilizados. A reacção de um trialquil- ou triarilborano com óxido de boro sob refluxo durante cerca de 24 horas a cerca de 48 horas numa atmosfera inerte prepara convenientemente os derivados trialquil- ou triarilboroxina. Em alternativa, a reacção de borano, um borato de trialquilo ou um triarilborato com um reagente de Grignard adequado, de fórmula R2-Mg-X (onde R2 é como se definiu anteriormente) num solvente inerte adequado (tal como tetra-hidrofurano ou éter dietílico) de cerca de -20°C a cerca de 50°C gera o ácido borónico substituído com R2 na transformação. O refluxo continuado utilizando um refluxador Dean-Stark para retirar água produz o derivado de boroxina substituído com R2.

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Os ácidos borónicos que são aqui utilizados são preparados como se descreveu no parágrafo anterior ou são preparados pelo método especificado por Corey, supra, ou em conformidade com as referências aí citadas. O processo do presente invento é efectuado fazendo reagir uma cetona proquiral da fórmula R6R'CO com um agente redutor de borano na presença de um catalisador de oxazaborolidino quiral em conformidade com a fórmula I. O processo resulta numa redução enantiosselectiva da cetona proquiral. de tal forma que um de dois enantiómeros de álcool possíveis é formado preferencialmente ao respectivo enantiómero. O grau de enantiosselecção variará de acordo com o tamanho dos grupos R6 e R' ligados ao grupo carbonilo da cetona proquiral. Quando os grupos R6 e R' são de tamanho semelhante, o grau de enantiosselecção será menor. A medida que os grupos se diferenciam cada vez mais em tamanho, o grau de enantiosselectividade será maior. Contudo, deverá ser entendido que o tamanho dos grupos R6 e R' não é o único factor determinante que afecta o grau de enantiosselectividade atingida. Vulgarmente, com cetonas proquirais onde R6 e R7 são pelo menos moderadamente diferentes em tamanho, o enantiómero desejado será obtido em pelo menos 80% de excesso enantiomérico (e.e.). Normalmente, no entanto, obtêm-se excessos enantioméricos superiores a 90%.

Dissolve-se a cetona proquiral num solvente inerte adequado tal como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofúrano (THF) e semelhantes. Prefere-se o THF. Pode-se adicionar uma quantidade cataliticamente eficaz de um composto de oxazaborolidina quiral de fórmula II à mistura reaccional a temperaturas desde cerca de -78°C até cerca da temperatura ambiente. A temperatura preferida variará de acordo com o agente redutor de borano que se usa, em particular; geralmente, a temperatura ambiente é óptima. A quantidade preferida do catalisador é cerca de 5-10% molar em relação à cetona. Trata-se então a mistura reaccional com cerca de 2,1 equivalentes de hidreto de um agente redutor de borano tal como o complexo borano-sulfúreto de dimetilo, o complexo borano-tetra-hidrofúrano, o catecolborano ou outro semelhante.

Em alternativa, pode-se dissolver o precursor de catalisador de indanol I ou III num solvente inerte, seguido de um equivalente de agente redutor de boro para originar a mistura de catalisador in situ. Adiciona-se então a cetona e uma quantidade adicional do agente redutor de borano necessário para reduzir a cetona, à mistura de catalisador.

Quando a cetona proquiral contem um grupo R6 que comporta uma função coordenadora de borano, são necessários equivalentes de hidreto adicionais de agente redutor. Prefere-se geralmente o complexo borano-sulfureto de dimetilo pela sua facilidade

I

85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ de utilização. Geralmente, adiciona-se o agente redutor a uma razão que modula a velocidade da redução catalítica. Por vezes, a reacção termina logo que todo o agente redutor tenha sido adicionado, como se pode determinar verificando o curso da reacção por cromatografia de camada fina. No entanto, ocasionalmente será desejável deixar a mistura de reacção a agitar durante períodos de tempo maiores, tal como durante a noite, ou aquecer a mistura reaccional até temperaturas de 40°C até 65°C para assegurar a finalização da reacção. Ajusta-se então a temperatura da mistura reaccional para 0°C e extingue-se com uma fonte de protões.

Adiciona-se lentamente a fonte de protões, normalmente um álcool inferior tal como metanol (MeOH), para prevenir uma reacção exotérmica. Isola-se o produto removendo o solvente in vacuo seguindo-se a partição por um solvente orgânico e por um ácido aquoso, seguido de separação de camadas e purificação em conformidade com as técnicas padrão da química orgânica. A cetona proquiral pode ser qualquer composto da fórmula R6R'CO, onde R6 e R7 são diferentes e onde R6 e R' são inertes à redução por borano. Adicionalmente, se for utilizado suficiente agente redutor para considerar a presença de substituintes coordenadores de borano em Ró e R7, então ambos podem ser assim substituídos. Um “substituinte coordenador de borano” é um grupo funcional que tem a capacidade de doar um par de electrões ao boro, formando uma ligação coordenada com o boro. Exemplos típicos incluem aminas e vários heterociclos contendo azoto. Deste modo, Rb e R7 podem ser quaisquer radicais orgânicos (e.g., alquilo, arilo, alcenilo) e podem ser usados juntamente para formar um sistema de anel de tal forma que R6R CO é cíclico. Adicionalmente, R6 e R' podem ser independentemente substituídos. Será compreendido pelo vulgar perito na arte que quando R6 e R7 contêm um substituinte alcenilo, será necessário escolher um agente redutor de borano que não seja capaz de hidroborar a olefina.

Os produtos da redução de cetonas quirais de fórmula IV (R5=Br ou Cl) são intermediários importantes para a preparação de fármacos quirais. Por exemplo, o produto halogeno-hidrina é convertido no respectivo epóxido por tratamento com base. O epóxido de /n-cloroestireno tem sido utilizado na síntese de CL316243, um composto útil no tratamento de hiperglicemia. O presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. No entanto, deve ser compreendido que o invento não se limita aos detalhes específicos desses exemplos.

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Todas as reacções são conduzidas numa atmosfera inerte, tal como azoto e árgon, a menos que se especifique em contrário. Todos os solventes são anidros, i.e., contêm uma quantidade de água tão pequena que esta não interactua com os reagentes, compostos intermediários ou produtos de modo a afectar adversamente o rendimento dos produtos desejados.

Preparação de catalisadores

Exemplo 1: CA-(lS,2R)-l-amino-2-indanol

Encheu-se com 2,5 1 de NaOCl (aq. a 10 %; 2,0 equivalentes; 4,0 mol) um balão de 5 1 de três tubuladuras do tipo Morton, equipado com um agitador suspenso, um funil de adição e um termómetro. Arrefeceu-se a solução até cerca de 5-10°C. Adicionou-se uma solução de catalisador X de (R,R)-Mn-Saleno [E. N. Jacobsen et al. J. Chem. Soc. 113, 7063-7064 (1991)] (19,1 g; 0,015 equivalentes; 0,03 mol) em 150 ml de CH2CI2, seguida por uma solução de indeno (260 ml; 1.0 equivalente; 2,0 mol) em 100 ml de CH2CI2 a 5-10°C. Agitou-se vigorosamente a mistura a 5-10°C durante 4 horas. Adicionou-se heptano (1,4 1) e Celite (40 g) e agitou-se a mistura durante 40 minutos sem arrefecimento. Filtrou-se a mistura e lavou-se 0 balão e 0 bolo sólido com 200 ml de heptano.

Concentraram-se até cerca de 400 ml os filtrados combinados que continham óxido de indeno parcialmente resolvido e tratou-se o concentrado com 1,4 1 de amónia aquosa (28% aq.) em 600 ml de MeOH na presença de 20 g de Celite a 25-30°C durante 15 horas. Removeu-se o MeOH e o excesso de amónia por destilação durante um período de 4-5 horas até que a temperatura do recipiente atingiu 90°C. Adicionou-se água (550 ml) e filtrou-se a mistura quente. Lavou-se o balão e 0 bolo sólido do filtro com cerca de 400 ml de água quente. Colocaram-se os filtrados combinados sob vácuo durante 40 minutos para retirar a amónia que restou e transferiu-se para um balão de 5 1 do tipo Morton.

Arrefeceu-se até cerca de 15-25°C a solução acima, que continha rraHí-(lS,2S)-l-amino-2-indanol parcialmente resolvido e adicionou-se NaOH (50% aq.; 192 g) e acetona (800 ml). Adicionou-se cloreto de benzoílo (1,2 equivalentes; 2,4 mol; 280 ml) a 15-25°C durante 1 hora e agitou-se a lama resultante a 20-25°C durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com 400 ml de acetona-água (1:1; v/v) e recuperou-se na forma de írans-benzamida bruta de trans-{ 1 S,2S)-1 -amino-2-indanol parcialmente resolvido. 85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ 13

Dissolveu-se a benzamida bruta (cerca de 464 g) em 1125 ml de DMF a 90°C e adicionou-se à solução de DMF MeOH (750 ml) a 80-86°C, durante 1 hora. Arrefeceu-se lentamente a solução até 0-5°C durante 1,5 h e manteve-se a 0-5°C durante 2 h. Recuperou-se o sólido por filtração, lavou-se com 500 ml de MeOH frio (0-5°C) e secou-se em vácuo a 40°C para originar trans-benzamida de trans-( 1 S,2S)-1 -amino-2-indanol opticamente pura na forma de cristais amarelo pálido (240 g; 47% de rendimento a partir de indeno; ee de 99%; p.f. 232°C).

Aqueceu-se a 80-85°C, uma mistura da t/rm.s-benzamida (90 g; 335 mmol) e 227 g de H2SO4 a 80% em peso, durante 1 hora. Tratou-se a mistura com 377 ml de água e aqueceu-se até 110-115°C durante 3,5 h. Arrefeceu-se a mistura até 30-35HC e lavou-se com 335 ml de CH2CI2. Neutralizou-se, então, a solução aquosa com 370 g de NaOH a 50% a <50°C, e adicionou-se 175 ml de água para dissolver os sais inorgânicos (Na2SC>4). Extractou-se a mistura aquosa com 535 ml de CH2CI2 a 30-35°C, e descoloraram-se os extractos de CH2CI2 com 4,5 g de carvão activado e secaram-se com 7.5 g de MgSCU (anidro). Filtrou-se a mistura através de Celite e lavou-se 0 bolo do filtro com 100 ml de CH2CI2. Concentraram-se os filtrados combinados até cerca de 450 ml e adicionou-se 215 ml de heptano a 40°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução até 0-5°C a recuperou-se o sólido resultante por filtração, originando c/s,-(lS,2R)-l-amino-2-.indanol (45,2 g; 84%; ee>99,5%).

Exemplos 2a-2i: Derivados de N-alquil-m-l-amino-2-indanol

Preparam-se os compostos de fórmula I (R! ^ H) por alquilação redutiva de cis-1 -amino-2-indanol com um aldeído ou cetona, usando um agente redutor de hidreto, tal como NaBH4, NaBH(OAc);, e NaBHjCN, ou por alquilação redutiva catalítica de cis-1 -amino-2-indanol com um aldeído, usando hidrogénio na presença de catalisador heterogéneo tal como Pd/C ou Ni de Raney. O procedimento geral para usar NaBH(OAc)3 é o seguinte: adiciona-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,5 equivalentes) a uma mistura de cis-1 -amino-2-indanol (1,0 equivalente), aldeído (1,0 eq.) e ácido acético (1,5 eq.) em THF (0,2-0,3 M em aminoindanol) à temperatura ambiente. Agita-se a mistura resultante até se consumir o aldeído (3-15 h). Concentra-se, então, a mistura para remover a maior parte do solvente (THF) e extingue-se o resíduo com água. Depois de se ajustar o pH a 11-12 com uma solução de NaOH, o produto precipita separando-se da solução. Recolhe-se então o produto por filtração e recristaliza-se. Pode-se também extractar o produto para um solvente orgânico tal como acetato de etilo e lavar com uma solução de NaHC03 e NaCl. Após a remoção de solvente, recristaliza-se o produto para originar o m-aminoindanol alquilado em N com 60-90% de rendimento.

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Apresentam-se exemplos típicos no Quadro I.

QUADRO I

Exemplo R' = Aldeído ou cetona inicial Rendimento % Solvente rex 2a [Pr acetona 70 heptano 2b iBu isobutilaldeído 91 heptano 2c cC(,H 11 ciclo-hexanona 90 heptano 2d cQ,HirCH2- carboxaldeido de ciclo-hexano 74 EtOAc/ heptano 2e PhCHr benzaldeído 77 MeOtBu 2f 2-pirrolilmetilo pirrolo-2-carboxaldeído 81 EtOAc/ heptano 2g 2-piridinilmetilo piridina-2-carboxaldeído 60 MeOtBu 2h Cp2FeCH2- carboxaldeido de ferroceno 79 THF/ heptano 2i 2-tienilmetilo tiofeno-2-carboxaldeído 80 EtOAc/ heptano

Exemplo 3: Oxazaborolidina II 3a Oxazaborolidina II (R1 - R4 = H; R: = Me).

Equipou-se um balão de 3 tubuladuras, de 50 ml, com uma barra de agitação e um termómetro. Adicionou-se ao balão de reacção 750 mg de (lS,2R)-aminoindanol (I) (5,0 mmol; 1,0 eq.) e 25 ml de tolueno anidro à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura até 80°C com agitação e adicionou-se, numa única porção, 454 ml de trimetilboroxino (3,25 mmol; 0,65 eq.). Retirou-se o banho de óleo e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a solução para um volume de 10 ml. Adicionou-se dez mililitros de tolueno anidro e separou-se por destilação a atmosfera normal. Repetiu-se este processo mais uma vez e destilou-se ainda o resíduo até à secura a pressão reduzida (45-55°C/l 10-130 mm Hg). Adicionou-se ao balão dez mililitros de tolueno seco para fazer uma solução 0,5M do catalisador. Usou-se o catalisador, assim preparado, em reduções assimétricas e este é estável durante pelo menos seis semanas a 5°C. 3b Oxazaborolidina II (R1 = R4 = H; R2 = nBu)

Equipou-se um balão de 3 tubuladuras, de 50 ml, com uma barra de agitação, um tubo Dean-Stark ligado a um condensador de refluxo e um termómetro em azoto. Adicionou-se ao balão de reacção 746 mg de (lS,2R)-aminoindanol (I) (5,0 mmol; 1,0 eq.) e 25 ml de tolueno anidro à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, quinhentos e dez

I I

85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ 15 gramas de ácido n-butilborónico (5,0 mmol; 1,0 eq.) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 24 horas e depois concentrou-se para um volume de 10 ml a 1 atm. Adicionou-se dez mililitros de tolueno anidro e separou-se por destilação a atmosfera normal. Repetiu-se este processo mais uma vez e destilou-se ainda o resíduo até à secura a pressão reduzida (45-55°C/l 10-130 mm Hg). Diluiu-se o resíduo para um volume de 10 ml com tolueno anidro para fazer uma solução 0,5M do catalisador. 3c Oxazaborolidina II (R1 = R4 = H; R2 = fenilo)

Equipou-se um balão de 3 tubuladuras, de 50 ml, com uma barra de agitação, uma cabeça de destilação, e um termómetro em azoto. Adicionou-se ao balão de reacção 750 mg de (lS,2R)-aminoindanol (I) (5,0 mmol; 1.0 eq.) e 25 ml de tolueno anidro à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura até 0°C com agitação e adicionou-se, gota a gota, 649 ml de diclorofenilborano (5,0 mmol; 1 eq.). Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrou-se a solução para um volume de 10 ml a l atm. Adicionou-se dez mililitros de tolueno anidro e separou-se por destilação a atmosfera normal. Repetiu-se este processo mais uma vez e destilou-se o resíduo até à secura a pressão reduzida (45-55°C/'l 10-130 mm de Hg). Diluiu-se o resíduo para um volume de 10 ml com tolueno anidro para fazer uma solução 0,5M do catalisador.

Exemplo 4: Iminoindanóis III 4a Iminoindanol III (R3 = 2-pirrolilo) 4b Iminoindanol III (RJ = 2-furanilo) 4c Iminoindanol III (RJ = 2-tiofenilo) O procedimento geral para a preparação do composto de fórmula (III) é o seguinte: aquece-se a refluxo uma mistura de cis-l-amino-2-indanol (1,0 eq.) e do aldeído (por exemplo pirrolo-2-carboxaldeído) (1,0 eq.) em EtOH anidro, até não restar nenhum aldeído. Concentra-se a mistura e recristalizam-se os sólidos resultantes para originarem os c/s-l-imino-2-indanóis. Os rendimentos foram: 4a, 65% a partir de MeOH/EtOAc; 4b, 42% a partir de EtOAc/ heptano; 4c, 61% a partir de EtOAc/ heptano.

Reduções Método geral A: Redução assimétrica catalisada por complexo de aminoindanol-BH (lia) preparado in situ (Rl = R2 = H) (R4 = H):

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Equipa-se um balão de 3 tubuladuras, de 25 ml, com uma barra de agitação e um termómetro. Adiciona-se ao balão de reacção à temperatura ambiente 14,9 mg de (lS,2R)-aminoindanol (I) (0,1 mmol; 10% em mol.) e 3 ml de THF anidro. Adiciona-se, gota a gota, vinte microlitros de BH;,.DMS (10M em DMS; 0,2 mmol; 0,2 eq.) e agita-se a mistura resultante durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois disso, adiciona-se simultaneamente uma solução de 1,0 mmol de cetona (1,0 eq.) em 1,5 ml de THF anidro e uma solução de 0,8 mmol de BH;.DMS (80 ml; 0,8 eq.) em 1,42 THF no balão via uma bomba de seringa, durante 1 -3 horas a 0°C até à temperatura ambiente. Agita-se a mistura a essa temperatura durante l a 3 horas e extingue-se com 2 ml de MeOH. Seca-se a mistura em vácuo e diluiu-se com 10 ml de hexano/acetato de etilo (5:1). Lava-se a solução orgânica com 3 x 3 ml de H2SO4 frio a 2%. Após filtração, removem-se os solventes em vácuo e seca-se ainda o resíduo a vácuo elevado durante 1 hora. para proporcionar o produto bruto com 98-100% de rendimento. Determina-se a pureza enantiomérica por análise de HPLC numa coluna quiral. Verificou-se que uma diminuição para 5% molar de catalisador origina ainda resultados excelentes tanto no rendimento químico como no ee.

Exemplos:

Al. 2-cloroacetofenona para (S)-l-fenil-2-cloroetanol; 98% de rendimento; ee 91,7% A2. w-cloro-2-bromoacetofenona para (S)-l-(3-clorofenil)-2-bromoetanol; 99% de rendimento; ee 90% Método geral A’: Redução assimétrica usando catalisador II (R4 = H, R2 = H, R1 = alquilo)

Dissolve-se catalisador II (0,2 mmol) em THF anidro (7 ml) a 25°C. Adiciona-se borano-DM (2 mmol; 0,2 ml) à solução. Agita-se a solução resultante a 25°C durante cerca de 15 a 16 horas. Adiciona-se uma solução de cetona (2,0 mmol) em 3 ml de THF anidro à solução com arrefecimento em água gelada durante 5 a 10 minutos. Agita-se a solução resultante a 25°C, até se consumir toda a cetona (cerca de 3 horas) e realiza-se a reacção como no Método geral A.

Exemplos: A3. w-cloro-2-bromoacetofenona para (S)-l-(3-clorofenil)-2-bromoetanol; 98% de rendimento; 89% de ee usando II, R1 = ciclo-hexilmetilo A4. m-cloro-2-bromoacetofenona para (S)-l-(3-clorofenil)-2-bromoetanol; 98% de rendimento; 85% de ee usando II, R1 = isopropilo

85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ 17 Α5. m-cloro-2-bromoacetofenona para (S)-l-(3-cIorofenil)-2-bromoetanol; 98% de rendimento; 78% de ee usando Π, R1 = 2-pirrolilmetilo Método geral B: Redução assimétrica usando catalisador II (R2=alquilo; R1=R4=H)

Equipa-se um balão de 25 ml, de 3 tubuladuras, com uma barra de agitação, um termómetro e um septo de borracha. Adicionam-se 0,6 ml de solução 0,5M de catalisador (0,3 mmol; 10% molar) ao balão de reacção contendo 3 ml de THF seco. À solução a temperatura ambiente, adiciona-se 60 ml de solução de BHj.DMS 10,0M em DMS (0,6 mmol; 0,2 eq.). Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois arrefece-se até -20°C. Adiciona-se simultaneamente uma solução de 3,0 mmol de cetona em 3 ml de THF anidro e uma solução de 2.4 mmol de BH3.DMS (10,0M; 240 ml; 0,8 eq.) em 2,76 ml de THF no balão via uma bomba de seringa, durante 3 horas a 0°C, até -20°C. Após a adição, agita-se a mistura durante 30 minutos a essa temperatura e extingue-se com 3 ml de MeOH. Aquece-se a mistura até à temperatura ambiente e concentra-se até à secura em vácuo. Adiciona-se vinte mililitros de hexano/acetato de etilo (5:1) para diluir 0 produto bruto. Lava-se a solução orgânica com 3 x 5 ml de H2SO4 frio a 2% (5°C), depois com 10 ml de solução saturada de NaHCO:- e seca-se em Na2SC>4 anidro. Após filtração, removem-se os solventes em vácuo e seca-se ainda 0 resíduo a vácuo elevado durante 1 hora para proporcionar o produto álcool.

Exemplos:

Catalisador II (R1 = R4 = H; R2 = metilo)

Bl. 2-cIoroacetofenona para (S)-l-fenil-2-cloroetanol; 99% de rendimento; 96% de ee. B2. 2-cloroacetofenona para (R)-l-fenil-2-cloroetanol; 99% de rendimento; 96% de ee. B3. m-cloro-2-bromoacetofenona para (S)-l-(3-clorofenil)-2-bromoetanol; 99% de rendimento; 95,5% de ee. B4. m-cloro-2-bromoacetofenona para (R)-l-(3-clorofenil)-2-bromoetanol; 99% de rendimento; 95,5% de ee. B5. m-cloro-2-cloroacetofenona para (S)-l-(3-clorofenil)-2-cloroetanol; 99% de rendimento; 94% de ee. B6. w-cloro-2-cloroacetofenona para (R)-l-(3-clorofenil)-2-cloroetanol; 99% de rendimento; 94% de ee. B7. Acetofenona para (S)-l-feniletanol; 98% de rendimento; 86% de ee.

85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ 18 Β8. Acetofenona para (R)-l-feniletanol; 98% de rendimento; 86% de ee

Catalisador II (R1 = R4 = H; R2 = «-butilo) B9. m-cloro-2-bromoacetofenona para (S)-l-(3-clorofenil)-2-bromoetanol; 97% de rendimento: 96% de ee.

Catalisador II (R1 = R4 = H; R2 = fenilo) B10. m-cloro-2-bromoacetofenona para (S)-l-(3-clorofenil)-2-bromoetanol; 99% de rendimento; 93% de ee.

Método geral B’: O mesmo que o Método geral B, exceptuando o catalisador II (R* = H; R2 = metilo; R1 = alquilo)

Bll. 2-cloroacetofenona para (S)-l-fenil-2-cloroetanol; 98% de rendimento usando II (R1 = ciclo-hexilmetilo; R~ = metilo). B12. 2-cloroacetofenona para (S)-l-fenil-2-cloroetanol; 99% de rendimento; 89% de ee usando II (R‘ = isobutilo; R' = metilo). B13. 2-cloroacetofenona para (S)-l-fenil-2-cloroetanol; 98% de rendimento; 89% de ee usando II (R1 = 2-pirrolilmetilo; R" = metilo). Método geral C: Redução assimétrica usando catalisador III (R" = 2-pirrolo;

Rl = R4 = H). A redução de oc-bromo-3-cloroacetofenona com o ligando derivado de pirrolo-2-carboxaldeído é a seguinte: uma solução de álcool de imina (0,023 g; 0,1 mmol; 0,1 eq.), resultante da reacção de cw-(lS,2R)-l-amino-2-indanol e pirrolo-2-carboxaldeído, foi agitada com complexo borano-sulfureto de dimetilo (10M; 0,1 ml; 1,0 mmol; 1,0 eq.) em 7 ml de THF seco durante 12 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se à solução acima, uma solução de /n-cloro-a-bromoacetofenona (0,23 g; 1,0 mmol; 1,0 eq.) em 3 ml de THF, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 2 horas até não restar nenhuma cetona. Após procedimento normal, obteve-se o álcool resultante com rendimento >98% e 86% de ee.

Determinou-se o excesso enantiomérico por HPLC em coluna Chiralcel OJ; fase móvel, hexano/i-PrOH (95:5); caudal de 1 a 2 ml/min; UV, 220 nm. Determinaram-se as 19 85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ configurações absolutas por comparação de rotações ópticas com as dos compostos autênticos.

Compararam-se os catalisadores do invento com o conhecido catalisador de pirrolo-oxazaborolidina (Corev) na redução de três substractos típicos. Os catalisadores encontravam-se a 10% molar e a reacção efectuou-se a -20°C, com adição simultânea de borano e substrato, ao longo de três horas. Apresentam-se os resultados em baixo. A linha de cima apresenta as estruturas dos substractos de teste e o lado esquerdo apresenta as estruturas dos catalisadores. Apresentam-se os ee nas colunas e linhas adequadas, de acordo com o catalisador e o substrato. '3 Me ΡΠ H N'B' i Λ\0

Me o

Br c i 92.5 95.5 ^ j-í Cl 83 94

O Ί 95 95

Cl

Os catalisadores do invento são, em alguns casos, equivalentes ao catalisador conhecido e, em alguns casos, superiores.

Lisboa, 26. CUT. 2000

Por SEPRACOR, INC.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Método para a redução enantioespecifica de uma cetona proquiral ao respectivo álcool, compreendendo a reacção da dita cetona proquiral com um agente redutor de borano num solvente inerte na presença de uma quantidade catalítica, que é uma quantidade sub-estequiométrica suficiente para converter a dita cetona no dito álcool, de um composto escolhido do grupo que consiste em

onde R1 é hidrogénio, alquilo, arilmetileno ou heteroarilmetileno; R2 é hidrogénio, alquilo, benzilo, fenilo ou fenilo substituído; e R4 é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno, nitro ou alcoxi.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito agente redutor de borano é borano-sulfureto de metilo ou borano-THF.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, onde R2 é hidrogénio, metilo, butilo ou fenilo e R4 ou R1 é hidrogénio.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, onde a dita cetona é da fórmula 0 R- I! Ar- C- CH2-onde Ar é arilo de arilo substituído e R5 é hidrogénio ou halogéneo.

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5. Método de acordo com a reivindicação 4, onde Ar é fenílo, alquil clorofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, nitrofenilo ou naftilo.
6. Processo para a redução enantiosselectiva de uma cetona proquiral que compreende: (a) combinar pelo menos um equivalente de um agente redutor de borano com um composto de fórmula

onde R3 é alquilo, arilo ou heteroarilo e R4 é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno ou alcoxi, num solvente inerte para proporcionar uma mistura de catalisador; e (b) adicionar mais do que um equivalente de uma cetona proquiral e uma quantidade correspondente de um agente redutor de borano, à dita mistura de catalisador.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde o dito agente redutor de borano é borano-sulfureto de metilo ou borano-THF.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde R3 é fenilo, furanilo ou pirrolilo.
9. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde a dita cetona é da fórmula 0 II s Ar-C-CHj-Fr em que Ar é arilo ou arilo substituído e R5 é hidrogénio ou halogénio.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, onde Ar é fenilo, alquilfenilo, clorofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, nitrofenilo ou naftilo.

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11. Composto de fórmula

onde RJ é alquilo, arilo ou heteroarilo e R' é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno, nitro ou alcoxi, e opcionalmente onde R" é fenilo, furanilo ou pirrolilo e R4 é hidrogénio.
12. Composto de fórmula

onde R1 é hidrogénio, alquilo, arilmetileno ou heteroarilmetileno; R2 é hidrogénio, alquilo, benzilo, fenilo ou fenilo substituído; eR’é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno, nitro ou alcoxi; com a condição de R1 e R2 não poderem ser hidrogénio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, onde R1 é hidrogénio e R2 é metilo, butilo ou fenilo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, onde R1 é benzilo ou heteroari Imetileno.
15. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou com a reivindicação 14, onde R2 e RJ são ambos hidrogénio.
16. Composto de fórmula

85 597 ΕΡ Ο 763 005 / ΡΤ 4/4 onde Rla é heterometileno e R4 é hidrogénio, alquilo, arilo, halogeno, nitro ou alcoxi.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, onde R1 é pirrolilmetilo ou furanilmetilo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, onde R4 é hidrogénio. Lisboa, 26. CUT. 2000 Por SEPRACOR, INC. - O AGENTE OFICIAL -