KR100364010B1 - 신규한 망간-키랄성 화합물 및 상기 화합물을 올레핀의입체선택성 에폭시화반응의 촉매로 사용하는 방법 - Google Patents

신규한 망간-키랄성 화합물 및 상기 화합물을 올레핀의입체선택성 에폭시화반응의 촉매로 사용하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그 이용방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 손쉽게 합성될 수 있고, 올레핀(olefin)의 입체선택성 에폭시화반응(enantioselective epoxidation)의 촉매로 사용될 수 있으며, 그 결과 높은 입체선택성을 갖는 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 의약품 합성에 사용되는 에폭시 중간체를 얻는데 유용하다.

Description

신규한 망간-키랄성 화합물 및 상기 화합물을 올레핀의 입체선택성 에폭시화반응의 촉매로 사용하는 방법{the New Manganese-chiral Compound and the Method for Using the Above-Compound as Catalyst in Enantioselective Epoxidation of Olefins}
본 발명은 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그 이용방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 상기 신규한 망간-키랄성 화합물은 하기 화학식 1로 표시되며, 하기 화학식 2로 표시되는 올레핀(olefin)의 입체선택성 에폭시화반응 (enantioselective epoxidation)의 촉매로 사용될 수 있다.
여기서, R1과 R2는 각각 페닐이거나 둘이 함께 6환의 고리를 형성하며,
X 는 아세틸 또는 할로겐을 의미하고,
*로 표시된 탄소는 비대칭(chiral)탄소로서 R 또는 S 구조를 의미함.
여기서, R3는 수소이며,
R4는 수소 혹은 C1- C3알킬 또는 페닐기이고
R5는 C1- C3알킬 또는 -COOCH3, -COOC2H5이거나 혹은 페닐과 함께 고리를 형성하여와 같은 구조를 의미하며, 여기서 Y 는 수소, -CN, -COCH3또는-COOR6(R6은 수소 또는 C1- C3알킬)임.
입체 선택적 에폭시화반응(enantioselective epoxidation) 즉,비대칭 산화반응은 최근 20년간 많은 유기화학자들에 의해 연구되어지고 있다. 1980년대 Groves와 Meyers는 처음으로 키랄성 금속포르피린(chiral metalloporphyrin)을 촉매로 이용하여 입체선택성 에폭시화반응을 수행하였다. 그 후, 많은 광학 활성을 갖는 철(Fe) 또는 망간(Mg) 포르피린이 개발되어 작용기가 없는 올레핀(unfunctionalized olefin)의 일종인 스티렌(styrene)의 비대칭 에폭시화 반응에 촉매로 사용되었다. 그러나, 원하는 입체선택성을 갖는 에폭시 화합물의 광학순도(ee %)는 50% 이하라고 보고되었으며, 나아가, 이러한 포르피린 촉매는 합성이 어렵고 그 수득률이 좋지 않은 문제점이 있다.
현재까지 비대칭 촉매반응 중 가장 좋은 결과 및 산업화의 가능성을 제시한 반응은 K.B.Sharpless의 비대칭 산화반응으로, 타이타늄(IV) 알콕사이드(alkoxide) 및 광학활성을 갖는 타르타르 에스터(tartaric ester) 존재하에서 t-부틸하이드로퍼록시드(t-butyl hydroperoxide)와 알릴성 알콜(allylic alcohol)을 반응시켜 높은 입체선택성을 나타내는 것으로 보고되었다. 그러나, 이 방법은 알릴 작용기(functional group)을 갖는 특정 올레핀에만 제한적으로 사용된다.
이러한 단점들을 고려하여, Jacobsen은 망간 살렌 배위화합물(manganese salen complex)이라는 촉매를 개발하였으며, 좋은 입체선택성 결과(80~99% ee)를 보여주었다. 여기서, 'ee'라는 표기는 광학 순도(enantiomeric excess)의 약칭이다. 나아가, 1992년 출원된 특허(공개번호 WO 93/03838)에는 다양한 종류의 촉매와 의약품에 유용하게 활용되는 중간체의 합성법이 언급되어 있다.
한편, Jacobsen 과 더불어 망간 살렌 배위화합물을 촉매로 이용하여 좋은 결과를 보고하고 있는 Katsuki의 연구를 살펴보면, 촉매의 구조적인 면에서는 Jacobsen과 같이 키랄성 아민(amine)을 도입하여 에폭시드(epoxide)의 키랄성(chirality)을 결정할 수 있도록 하였고, 이에 한단계 더 나아가 키랄기로 아릴기(aryl group)를 추가함으로서 상당히 좋은 광학순도(83~99% ee)를 얻을 수 있게 하였다. 그러나, Katsuki 촉매의 합성과정은 상당히 비싼 시약의 사용과 까다로운 반응조건 등이 단점으로 지적되고 있다.
이러한 문제점을 개선하고자, 본 발명자들은 종래의 망간 살렌 배위화합물 촉매의 특성을 이용하면서 비대칭 산화반응의 입체선택성을 향상시킬 수 있으며 그 제조방법이 용이한 새로운 망간 살렌 배위화합물을 구상하게 되었다.
본 발명은 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그 이용방법을 제공한다. 더욱 구체적으로는, 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물 및 상기 화합물을 촉매로 이용하여 화학식 2로 표시되는 올레핀 화합물을 비대칭 산화반응시킴으로서 대응하는 에폭시화합물(epoxide)을 얻는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
여기서, R1과 R2는 각각 페닐이거나 둘이 함께 6환의 고리를 형성하며,
X 는 아세틸 또는 할로겐을 의미하고,
*로 표시된 탄소는 비대칭(chiral)로서 R 또는 S 구조를 의미함.
[화학식 2]
여기서, R3는 수소이며,
R4는 수소 혹은 C1- C3알킬 또는 페닐기이고
R5는 C1- C3알킬 또는 -COOCH3, -COOC2H5이거나 혹은 페닐과 함께 고리를 형성하여와 같은 구조를 의미하며, 여기서 Y 는 수소, -CN, -COCH3또는-COOR6(R6은 수소 또는 C1- C3알킬)임.
본 발명에 따라 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
본 발명자들은 우선 촉매합성에 사용될 (R)-1,1`-비-2-나프톨[(R)-1,1`-bi-2-naphthol]과 (S)-1,1`-비-2-나프톨을 본 발명자들이 개발한 반응속도론적 분할(kinetic resolution) 방법으로 분리하였다. 그 방법을 간단히 소개하면 1.1'-비-2-나프톨의 라세미 혼합물을 2,2'-디메틸시클로프로판카르복실산과 축합반응시켜 (S)-1.1'-비-2-나프톨-모노-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트와 (R)-1.1'-비-2-나프톨-모노-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트의 혼합물로 만들고 재결정으로 분리한 다음 각각 가수분해하여 S형 화합물과 R형 화합물을 얻을 수 있었다. 이렇게 얻은 비-나프톨을 이용하여 새로운 촉매의 합성과정은 반응식 1과 같은 방법으로 수행한다.
상기 반응식 1의 중간생성물 4는 알데히드 화합물로서 총 수득율(total yield)이 58% 이상으로 높다.
상기 반응식 1을 통해 합성된 중간생성물 4를 키랄성 아민(chiral amine)과 무수에탄올에서 환류교반시켜 노란색 고체인 키랄성 살렌 리간드(chiral salen ligand)를 얻는다. 그리고 나서, 그 화합물을 다시 Mn(II)(OAc)2와무수 에탄올에서 환류 교반한 후 LiCl을 첨가하면 상기 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
상기와 같이, 본 발명자들은 라세미 비나프톨(racemic binaphthol)을 손쉽게 분할(resolution)하는 방법을 고안하여, 이로부터 분할된 키랄성 비나프톨(chiralbinaphthol)을 이용함으로서, 종래의 망간 살렌 배위화합물보다 경제적으로 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 화학식 2의 올레핀 화합물의 π-결합과 배위결합 효과를(coordination)유도할 수 있으며 입체효과(steric effect)도 동시에 제공할 수 있도록 카르보닐기를 포함하는 피발오일기(pivaloyl group)기가 도입되어 있다.
한편, 화학식 1의 화합물을 촉매로 이용한 비대칭 에폭시화 반응의 특징을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
화학식 1의 화합물을 촉매로 이용한 비대칭성 에폭시화반응은 반응식 2와 같다.
반응식 1을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 출발물질로 화학식 2의 올레핀(1 eq)과 Mn-살렌 촉매 4~5mol%, 첨가제 4-페닐피리딘-N-옥시드(4-PPNO) 20 mol%을 넣고 염화메틸렌(CH2Cl2)을 가하여 녹인 후, 0℃에서 pH 11.4인 1M 하이포아염소산 나트륨 완충액을 가하고, 반응물 및 온도에 따라 4 ~ 8시간 동안 동일 온도에서교반한다. 반응액 중 유기층을 추출하고, 나머지 물층을 염화메틸렌으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하면, 광학적으로 순수한 목적화합물을 얻을 수 있다.
한편, 상기 반응식 2는, 출발물질인 화학식 2의 올레핀 화합물의 종류에 따라 반응식 3 내지 9으로 나타낼 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예들에서는 다음과 같은 사항을 공통으로 하고 있다.
합성한 화합물을 확인하기 위한 핵자기 공명 분광법(NMR spectrometer)는 Hitachi R1100 60MHz CW-NMR, Brucker DPX300 300MHz FT-NMR, Jeol JMR-LA300 300MHz FT-NMR, Jasco FT/IR-4300, Varian 3300 GC를 사용하였다.
NMR에서 화학적 이동(chemical shift)은 내부표준물질인 TMS(Tetramethyl silane)를 기준으로 δ-단위(unit)로 표시하였고 '화학적 이동(적분세기:integrated intensity, 중복도:multiplicity, 카플링 상수:coupling constant(Hz))'으로 표시하였다.
GC는 supelco β-Dex 325 컬럼과 운반기체로 질소를 사용하였고, 주입(injection)시 압력은 7psi로 고정시켰고 온도 프로그램은 90℃에서 5분간 유지하였고 1℃/분 의 속도로 120℃까지 올린 후 120℃에서 10분간 지속시켰다.
사용한 시약은 Aldrich사, Sigma사, Lancaster사, Acros사, 그리고 Merk사 제품을 사용하였다. 반응 용매인 THF와 염화메틸렌(methylenechloride)은, 삼전화학 제품을 질소 분위기 하에서 나트륨(sodium) 또는 CaH2로 수분을 제거하고 증류하여 사용하였다. TLC(Thin Layer Chromatography)는 Merk Kiesegel 60F∼254를 사용하였고, TLC후 확인은 UV-램프(lamp)와 PMA, 바닐린(vanilin) 발색시약을 이용하였으며, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)는 230∼400메쉬 실리카겔을 사용하였다.
하기 실시예 1 내지 12는 화학식 1의 화합물을 합성하는 일련의 단계를을 나타낸 것이다.
[실시예 1: (R) 또는 (S)-1,1'-비-2-나프톨 메톡시 메틸 에테르<(R) 또는 (S)-1,1'-bi-2-naphthol methoxy methyl ether>의 합성(1)]
질소 조건하에서 50mL 투-넥 플라스크(two-neck flask)에 키랄성 1,1'-비-2-나프톨(100mg, 0.35mmol)을 무수 THF(4mL)에 녹인 후 NaH(21mg , 0.87mmol)을 넣고 1시간 가량 교반하였다. 그 다음에 메톡시메틸클로라이드(MOMCl)(66.3㎕ , 0.87mmol)를 첨가한 후 2시간 가량 더 교반하였다. TLC로 출발물질이 없어짐을 확인하고, 물을 넣은 후 CH2Cl2로 추출한 후 MgSO4로 건조(dry)시키고 용매를 제거하고 난 후, 실리카겔로 흡착시켜 헥산(hexane)과 아세트산에틸(ethyl acetate)을 전개용매로 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 (R) 또는 (S)-1,1'-비-2-나프톨 메톡시 메틸 에테르를 중간생성물 1로 얻었다.
수득률 : >99%
Rf 값 : 0.53(hexane : ethyl acetate = 3 : 1)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 7.98(2H,d,J=9.0Hz), 7.91-7.89(2H,m),
7.61(2H,d,J=9.0Hz), 7.40-7.35(2H,m),
7.28-7.17(4H,m), 5.12(2H,d,J=6.7Hz),
5.00(2H,d,J=6.7Hz), 3.17(6H,s)
IR(KBr) : 3054, 2998, 2951, 2900, 1621, 1593, 1507 cm-1
MP : 102∼105℃
[실시예 2: 1,1'-비-2-나프톨 메톡시 메틸 에테르의 포르밀화반응(formylation) (2)]
질소 조건하에서 50mL 투-넥 플라스크에 중간 생성물 1(300mg, 1.34mmol)을 무수 THF(10mL)에 녹인 후 -78℃에서t-BuLi(1.7M solution, 1.18mL, 2.01mmol)을 넣고 3시간 가량 교반하였다. 그 다음에 DMF(156㎕ , 2.01mmol)를 첨가한 후 -78℃에서 30분간 더 교반한 후 상온으로 올려서 2시간 가량 더 교반하였다. TLC로 출발물질이 없어짐을 확인하고, 물을 넣은 후 CH2Cl2로 추출한 후 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거하였다. 실리카겔로 흡착시켜 헥산(hexane)과 아세트산에틸(ethyl acetate)을 전개용매로 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 중간 생성물 2를 얻었다.
수득률 : 65%
Rf 값 : 0.41(hexane : ethyl acetate = 3 : 1)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 10.62(1H,s), 8.60(1H,s),
8.08-7.17(10H,m) 5.18(1H,d,J=7.0Hz),
5.07(1H,d,J=7.0Hz), 4.78(1H,d,J=5.9Hz),
4.67(1H,d,J=5.9Hz), 3.20(3H,s), 3.02(3H,s)
IR(KBr) : 3058, 2955, 1689, 1619, 1590 cm-1
MP : 126∼128℃
[실시예 3: 3-포르밀-2,2'-다이하이드록시-1,1'-바이나프틸 (3-Formyl-2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphthyl)의 합성(3)]
50mL 투-넥 플라스크에 중간 생성물 2(350mg , 0.87mmol)를 무수 MeOH(4mL)에 녹인 후 conc. HCl(5drops)을 넣고 2시간 가량 환류시켰다. TLC로 출발물질이 없어짐을 확인하고, 물을 넣은 후 CH2Cl2로 추출한 후 MgSO4로 건조시켜 용매를 제거한 후 재결정하여 3-포르밀-2,2'-다이하이드록시-1,1'-바이나프틸를 중간 생성물 3으로 얻었다.
수득률 : >99%
Rf 값 : 0.25(hexane : ethyl acetate = 3 : 1)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 10.65(1H,s), 10.20(1H,s), 8.39(1H,s),
8.04-7.89(3H,m), 7.48-7.09(7H,m), 5.07(1H,br)
IR(KBr) : 3532, 3063, 2926, 1640, 1597, 1507 cm-1
13C-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 196.60, 154.36, 151.44, 139.15,
137.67, 133.33, 131.23, 130.47, 130.04,
129.24, 128.34, 127.78, 126.73, 125.06,
124.95, 124.40, 123.51, 122.13, 117.73,
115.04, 113.13 ppm
MP : 213∼218℃
[실시예 4. 중간생성물 4(compound 4)의 합성(4)]
질소 조건하에서 50mL 투-넥 플라스크에 중간 생성물 3(100mg , 0.32mmol)을 무수 THF(7mL)에 녹인 후 NaH(17.2mg , 0.64mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 가량 교반하였다. 그리고 나서, 염화 피발오일(pivaloyl chloride) (43.1㎕, 0.35mmol)을 0℃에서 가한 후 2시간 가량 더 교반하였다. TLC로 출발물질이 없어짐을 확인하고, 물을 넣고 CH2Cl2로 추출한 후 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거하였다. 실리카겔로 흡착시켜 헥산(hexane)과 아세트산에틸(ethyl acetate)을 전개용매로 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 중간 생성물 4(compound 4)를 얻었다.
수득률 : 89%
Rf 값 : 0.59(hexane : ethyl acetate = 3 : 1)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 10.43(1H,s), 10.21(1H,s), 8.33(1H,s),
8.05-7.23(10H,m), 0.77(9H,s)
IR (KBr) : 3442, 2974, 1748, 1659, 1651 cm-1
13C-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 196.57, 176.31, 153.48, 147.18,
138.06, 137.47, 133.19, 131.76, 130.54,
129.61, 129.51, 128.35, 127.29, 126.73,
125.62, 125.58, 125.45, 124.47, 123.06,
122.06, 121.75, 117.01, 38.61, 26.42 ppm
MP : 128∼132℃
[실시예 5. 화합물 H2BI2(R)A의 합성]
50mL 투-넥 플라스크에 에틸렌디아민(ethylene diamine)(12.6㎕, 0.19mmol)을 dry EtOH(4mL)에 녹인 후 중간 생성물 4(compound 4)(150mg, 0.38mmol)를 넣고 2시간 가량 교반하면 노란색 침전이 생기는데 이를 여과(filter)하고 재결정하여 화합물 H2BI2(R)A를 얻었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다.
수득률 : 85%
Rf 값 : 0.813(hexane : ethyl acetate = 3 : 1)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 13.01(2H,br), 8.58(2H,s), 8.03-8.00(4H,m),
7.87(2H,s), 7.81-7.77(2H,m),
7.49-7.10(12H,m), 3.99(4H,s),
1.61(2H,br), 0.71(18H,s)
IR (KBr) : 3451, 3052, 2976, 2922, 1739, 1631, 1508 cm-1
13C-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 176.31, 166.57, 154.45, 147.05,
135.10, 133.58, 133.41, 131.76, 129.06,
128.44, 128.39, 128.18, 127.06, 126.46,
125.87, 125.39, 125.01, 124.36, 123.40,
122.06, 120.19, 115.74, 59.71, 38.53,
26.40 ppm
MP : 219∼224℃
[실시예 6. Mn(III)BI2(R)A-Cl의 합성]
50mL 투-넥 플라스크에 H2BI2(R)A(100mg, 0.12mmol)을 무수 EtOH(4mL)에 녹인 후, 망간(II) 아세테이트(42.1mg, 0.24mmol)를 넣고 2시간 가량 약하게 가열하며 교반하였다. 염화리튬(Lithium chloride)(10.3mg, 0.24mmol)를 가하고 2시간 가량 약하게 가열하며 교반하였다. TLC로 출발 물질이 없어짐을 확인하고, H2O로 반응을 종결시켰다. 이때 갈색의 침전이 생기는데 이를 여과하고 재결정하여 화합물 Mn(III)BI2(R)A-Cl를 얻었다.
수득률 : 92%
Rf 값 : 0.53(methylene chloride : EtOH = 10 : 1)
IR(KBr) : 2972, 2932, 1742, 1633, 1614 cm-1
MP : 249∼252℃
[실시예 7: 화합물 H2BI2(R)C(R)의 합성]
50mL 투-넥 플라스크에 (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노사이클로헥산(100mg, 0.47mmol)을 무수 EtOH(4mL)에 녹인 후, 중간 생성물 4(compound 4)(150mg, 0.38mmol)를 넣고 2시간 가량 교반하면 노란색의 침전이 생기는데 이를 여과하고 재결정하여 화합물 H2BI2(R)C(R)를 얻었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다.
수득률 : 88%
Rf 값 : 0.375(hexane : ethyl acetate = 3 : 1)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 13.20(2H,br), 8.46(2H,s), 8.04-7.97(4H,m),
7.73-7.7(4H,m), 7.49-7.44(4H,m),
7.25-7.22(4H,m), 7.18-7.06(4H,m),
3.32(2H,t,J=9.5Hz) 1.96-1.85(4H,m),
1.72-1.47(4H,m), 1.47-1.40(2H,m), 0.77(18H,s)
IR (KBr) : 3468, 2972, 2932, 1749, 1632, 1576 cm-1
13C-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 176.32, 164.86, 154.49, 147.05,
134.94, 133.44, 133.39, 131.77, 129.00,
128.50, 128.28, 128.19, 127.08, 126.40,
125.93, 125.35, 124.94, 124.34, 123.28,
122.16, 120.16, 115.47, 72.85, 38.59,
32.79, 26.40, 24.04 ppm
MP : 276∼280℃
[실시예 8: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl의 합성]
50mL 투-넥 플라스크에 H2BI2(R)C(R)(100mg, 0.11mmol)을 무수 EtOH(4mL)에 녹인 후, 망간(II) 아세테이트(39.5mg, 0.23mmol)를 넣고 2시간 가량 약하게 가열하며 교반하였다. 염화리튬(9.6mg, 0.23mmol)를 가하고 2시간 가량 약하게 가열하며 교반하였다. TLC로 출발 물질이 없어짐을 확인하고, H2O로 반응을 종결시켰다. 이때 갈색의 침전이 생기는데 이를 여과하고 재결정하여 화합물 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl를 얻었다.
수득률 : 91%
Rf 값 : 0.34(methylene chloride : EtOH = 10 : 1)
IR(KBr) : 2970, 2934, 1744, 1631, 1613 cm-1
MP : 243∼248℃
[실시예 9: 화합물 H2BI2(R)B(R)의 합성]
50mL 투-넥 플라스크에 (1R,2R)-(-)-1,2-디페닐에틸렌디아민 (diphenylethylenediamine)(100mg, 0.47mmol)을 무수 EtOH(4mL)에 녹인 후 중간 생성물(compound 4)(83.9mg, 0.24mmol)를 넣고 2시간 가량 교반하면 노란색의 침전이 생기는데 이를 여과하고 재결정하여 화합물 H2BI2(R)B(R)를 얻었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다.
수득률 : 91%
Rf 값 : 0.44(hexane : ethyl acetate = 3 : 1)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 12.95(2H,s), 8.65(2H,s), 8.06(2H,d,J=8.9Hz),
7.98-7.95(2H,m), 7.74(2H,s), 7.70-7.63(2H,m),
7.47(2H,d,J=8.9Hz), 7.40-7.06(20H,m),
6.79-6.74(2H,m), 4.68(2H,s), 1.62(2H,br),
0.71(18H,s)
IR (KBr) : 3462, 3060, 2972, 1749, 1630, 1508 cm-1
13C-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 176.39, 165.90, 154.19, 147.04, 138.70,
135.15, 134.01, 133.41, 131.70, 128.70,
128.51, 128.30, 128.09, 127.85, 127.68,
127.16, 126.37, 125.49,
125.35, 124.89, 123.37, 120.03, 115.59, 80.99,
38.55, 26.33 ppm
MP : 189∼195℃
[실시예 10: 화합물 H2BI2(R)B(S)의 합성]
(1R,2R)-(-)-1,2-디페닐에틸렌디아민 대신 (1R,2S)-(-)-1,2-디페닐에틸렌디아민(100mg, 0.47mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다. 그 결과, H2BI2(R)B(S)(407mg,수득률 : 89%)를 얻었다.
[실시예 11: 화합물 H2BI2(S)B(S)의 합성]
(1R,2R)-(-)-1,2-디페닐에틸렌디아민 대신 (1S,2S)-(-)-1,2-디페닐에틸렌디아민(100mg, 0.47mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다. 그 결과, H2BI2(S)B(S)(420mg,수득률 : 92%)를 얻었다.
[실시예 12: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl의 합성]
50mL 투-넥 플라스크에 H2BI2(R)B(R)(100mg, 0.10mmol)을 무수 EtOH(4mL)에 녹인 후 망간(II) 아세테이트(35.6mg, 0.21mmol)를 넣고 2시간 가량 약하게 가열하며 교반하였다. 염화리튬(8.7mg, 0.21mmol)를 가하고 2시간 가량 약하게 가열하며 교반하였다. TLC로 출발물질이 없어짐을 확인하고, H2O로 반응을 종결시켰다. 이때 갈색의 침전이 생기는데 이를 여과하고 재결정하여 화합물 Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl를 얻었다.
수득률 : 95%
Rf 값 : 0.387(methylene chloride : EtOH = 10 : 1)
IR(KBr) : 2968, 2928, 1745, 1608, 1584, 1556 cm-1
MP : 225∼228℃
[실시예 13: Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl의 합성]
H2BI2(R)B(R) 대신 H2BI2(R)B(S)(100mg, 0.10mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 12과 같은 방법에 의해 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl(103mg, 수득률 : 94%)를 얻었다.
[실시예 14: Mn(III)BI2(S)B(S)-Cl의 합성]
H2BI2(R)B(R) 대신 H2BI2(S)B(S)(100mg, 0.10mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 같은 방법에 의해 Mn(III)BI2(S)B(S)-Cl(98mg,수득률 : 90%)를 얻었다.
실시예 15 내지 45에서는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 촉매로 이용하여 올레핀(olefin)의 입체선택성 에폭시화반응(enantioselective epoxidation)을 나타낸 것이다.
[실시예 15: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한 인덴(Indene)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
[반응식 7]
20ml 바이알(vial)에 인덴(58mg, 0.5mmol)과 Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl (26mg, 0.025mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드(4-phenylpyridine-N-Oxide)(17mg, 0.1mmol)을 넣고 CH2Cl2(2.5mL)를 가하여 녹인 후, 0℃에서 pH 11.4인 1M-NaOCl 완충액[Na2HPO4를 사용한 완충액] 2.5ml(2.5mmol)을 가하고 0℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 추출하고 나머지 물층을 재추출한 후 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압농축하여 실리카겔 칼럼정제를 이용하여 순수한 목적화합물을 얻었다.
수득률 : 57%
% ee : 94.1% [인덴 옥시드(Indene oxide)의 주요 입체배열(configuration) ; R,S]
HPLC 체류시간(분):13.765(R,S-인덴 옥시드),15.600(S,R-인덴 옥시드)
HPLC 조건 : (R,R)-Whelk-O1 5um,
4.6 X 250 mm with CN guard 10% CHCl3in hexane,
1.0ml/min, 20℃, 254nm
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 2.97(dd , 1H , J = 3.0 , 17.7 Hz),
3.21(d , 1H , J = 18.0 Hz),
4.13(t ,1H ,J = 2.7Hz),
4.26(d , 1H,J = 2.7 Hz), 7.10-7.30(m ,3H),
7.50(d, 1H,J = 6.9Hz),
[실시예 16: Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl을 촉매로 이용한 인덴(Indene)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl(26mg, 0.025mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 55%
% ee : 87.8% (인덴 옥시드의 주요 입체배열 ;S,R)
[실시예 17: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl을 촉매로 이용한 인덴(Indene)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl(24mg, 0.025mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 63%
% ee : 89.9% (인덴 옥시드의 주요 입체배열 ;R,S)
[실시예 18: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한 2,2-디메틸크로멘( 2,2-dimethylchromene)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
20ml 바이알에 2,2-디메틸크로멘(80mg, 0.5mmol)과 Mn(III)BI(R)2B(R)-Cl (26mg, 0.025mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드(17mg, 0.1mmol)을 넣고 CH2Cl2(2.5mL)를 가하여 녹인 후 0℃에서 pH 11.4인 1M-NaOCl 완충액[Na2HPO4를 사용한 완충액] 2.5ml(2.5mmol)을 가하고 0℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을추출하고 나머지 물층을 재추출하고, 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하여 감압농축하고 실리카겔 칼럼정제를 이용하여 순수한 목적화합물을 얻었다.
수득률 : 60%
% ee : 95.7% (2,2-디메틸크로멘 옥시드의 주요 입체배열 ; R,S)
HPLC 체류시간(분) : 33.715(R,S-2,2-디메틸크로멘 옥시드),
38.008(S,R-2,2-디메틸크로멘 옥시드)
HPLC 조건: CHIRALCEL OJ, n-Hexane:IPA=15:1, 0.5ml/min, 20℃, 280nm
1H-NMR(CDCl3, 300MHz): δ 1.25(S,3H), 1.58(S, 3H),
3.49(d, 1H, J = 4.13Hz),
3.90(d, 1H, J = 4.13Hz),
6.64(dd, 1H, J=0.91, 7.72),
6.92(ddd , 1H, J = 0.91, 7.10, 7.43Hz),
7.23(ddd , 1H, J = 1.82, 7.10, 7.72 Hz),
7.33(dd, 1H, J= 1.82, 7.43Hz)
[실시예 19: Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl을 촉매로 이용한 2,2-디메틸크로멘( 2,2-dimethylchromene)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl(26mg, 0.025mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 18과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 80%
% ee : 99.4% ( 2,2-디메틸크로멘 옥시드의 주요 입체배열 ;S,R)
[실시예 20: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl을 촉매로 이용한 2,2-디메틸크로멘( 2,2-dimethylchromene)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl(24mg, 0.025mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 18과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 62%
% ee : 97.5% (2,2-디메틸크로멘 옥시드의 주요 입체배열 ;R,S)
[실시예 21: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한 6-시아노-2,2-디메틸크로멘(6-cyano-2,2-dimethylchromene)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
20ml 바이알에 6-시아노-2,2-디메틸크로멘(93mg, 0.5mmol)과 Mn(III)BI(R)2B(R)-Cl (26mg, 0.025mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드(17mg, 0.1mmol)을 넣고 CH2Cl2(2.5mL)를 가하여 녹인 후 0℃에서 pH 11.4인 1M-NaOCl 완충액[Na2HPO4를 사용한 완충액] 2.5ml(2.5mmol)을 가하고 0℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 추출하고, 나머지 물층을 재추출한 후 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고, 감압농축하여 실리카겔 칼럼정제를 이용하여 순수한 목적화합물을 얻었다.
수득률 : 77%
% ee:79.9%(6-시아노-2,2-디메틸크로멘 옥시드의 주요 입체배열; R,S)
HPLC 체류시간(분) : 14.895( R,S-6-시아노-2,2-디메틸크로멘 옥시드 ),
24.230( S,R-6-시아노-2,2-디메틸크로멘 옥시드)
HPLC 조건: CHIRALCEL OJ , n-Hexane:IPA=1:1, 0.5ml/분, 20℃, 254nm
[실시예 22: Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl을 촉매로 이용한 6-시아노-2,2-디메틸크로멘(6-cyano-2,2-dimethylchromene)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl(26mg, 0.025mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 87%
%ee: 92% (6-시아노-2,2-디메틸크로멘 옥시드의 주요 입체배열 ;S,R)
[실시예 23: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한cis-에틸 시나메이트(cis-Ethyl cinnamate)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
20ml 바이알에cis-에틸 시나메이트(88mg, 0.5mmol)와 Mn(III)BI(R)2B(R)-Cl (26mg, 0.025mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드(17mg, 0.1mmol)을 넣고 CH2Cl2(2.5mL)를 가하여 녹인 후 0℃에서 pH 11.4인 1M-NaOCl 완충액[Na2HPO4를 사용한 완충액] 2.5ml(2.5mmol)을 가하고 0℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 추출하고 나머지 물층을 재추출한 후 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압농축하여 실리카겔 칼럼정제를 이용하여 순수한 목적화합물을 얻었다.
수득률 : 52%
% ee : 37.5% (cis-에틸 시나메이트 옥시드의 주요 입체배열 ; R,R)
HPLC 체류시간(분) : 9.406(R,S-cis-에틸 시나메이트 옥시드),
10.457(S, R-cis-에틸 시나메이트 옥시드)
HPLC 조건 : (R,R)-Whelk-O1 5um column
5 ~ 2% IPA in Hexane, 1.0ml/min, 25℃, 216nm
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 1.02(t,3H, J = 7.2Hz),
3.83(d, 1H, J = 4.8Hz),
3.9 ~ 4.1(m, 2H ),
4.27(d , 1H , J = 4.8Hz),
7.2 ~ 7.5(m, 5H)
[실시예 24: Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl을 촉매로 이용한cis-에틸 시나메이트(cis-Ethyl cinnamate)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl(26mg, 0.025mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 23과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 63%
% ee : 86.9% (cis-에틸 시나메이트 옥시드의 주요 입체배열 ;S,S)
[실시예 25: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl을 촉매로 이용한cis-에틸 시나메이트(cis-Ethyl cinnamate)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl(24mg, 0.025mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 23과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 49%
% ee : 43.3% (cis-에틸 시나메이트 옥시드의 주요 입체배열 ;R,R)
[실시예 26: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한 1,2-디하이드로나프탈렌(1,2-dihydronaphthalene)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
[반응식 8]
20ml 바이알에 1,2-디하이드로나프탈렌(65mg, 0.5mmol)과 Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl (26mg, 0.025mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드(17mg, 0.1mmol)을 넣고 CH2Cl2(2.5mL)를 가하여 녹인 후 0℃에서 pH 11.4인 1M-NaOCl 완충액[Na2HPO4완충액] 2.5ml(2.5mmol)을 가하고 0℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 추출하고 나머지 물층을 재추출한 후 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압농축하여 실리카겔 칼럼정제를 이용하여 순수한 목적화합물을 얻었다.
수득률 : 65%
% ee : 95.2% ( 1,2-디하이드로나프탈렌 옥시드의 입체배열 ; R,S)
GC 체류시간(분) : 19.215(R,S-1,2-디하이드로나프탈렌 옥시드),
24.750(S,R-1,2-디하이드로나프탈렌 옥시드)
GC 조건 : Supelco chiral cyclo β-Dex 120 column, N2운반기체,15psi,
oven temp. 140℃ , inject temp. 250℃ , Detect temp. 250℃
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 1.77(dd , 1H , J = 5.86, 14.65 Hz),
2.42(m, 1H),
2.55(dd , 1H , J = 5.86, 14.65 Hz),
2.77( dd ,1H ,J = 6.83, 14.65 Hz), 3.73(m , 1H),
3.85( d,1H, 4.39Hz), 7.09( d, 1H, J = 7.33Hz),
7.18 ~ 7.28( m, 2H), 7.40( dd, 1H, J = 1.47, 7.33Hz)
[실시예 27: Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl을 촉매로 이용한 1,2-디하이드로나프탈렌의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl(26mg, 0.025mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 26과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 60%
% ee : 89.7% ( 1,2-디하이드로나프탈렌 옥시드의 입체배열 ;S,R)
[실시예 28: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl을 촉매로 이용한 1,2-디하이드로나프탈렌의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl(24mg, 0.025mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 26와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 62%
% ee : 95.1%(1,2-디하이드로나프탈렌 옥시드의주요 입체배열;R,S)
[실시예 29: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한 스티렌 I(styrene I)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
[반응식 3]
20ml 바이알에 스티렌(20㎕, 0.17mmol)과 Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl (7.4mg, 0.00698mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드(6mg, 0.04mmol)을 넣고 0℃에서 CH2Cl2(2mL)를 가하여 녹인 후 NaOCl(0.35mmol)[0.05M Na2HPO4완충액(0.26mL)과 4% NaOCl(0.65mL)을 섞은 후 conc. HCl을 이용하여 pH가 11.3이 되도록 맞춘 것임]를 가하여 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층만 받아내어 헥산(1mL)을 첨가한 후 두 차례의 셀라이트 필터링(celite filter)을 하였다. GC를 이용하여 결과물을 확인하였다.
수득률 : 87%
% ee : 62% (스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ;R)
GC 체류시간(분) : 11.56(스티렌), 27.95((R)-스티렌 옥시드),
28.66((S)-스티렌 옥시드)
GC 조건 : Supelco chiral cyclo β-Dex 325 column, N2운반기체, 7psi,
90℃(5min), 1℃/min, 120℃(10min)
[실시예 30: Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl을 촉매로 이용한 스티렌 I의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 95%
% ee : 55% (스티렌 옥시드의 주요 입체배열;S)
[실시예 31: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl을 촉매로 이용한 스티렌 I의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl(6.7mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : >99%
% ee : 41% (스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ;R)
[실시예 32: Mn(III)BI2(R)A-Cl을 촉매로 이용한 스티렌 I의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)A-Cl(7.4mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 97%
% ee : 25% (스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ;R)
[실시예 33: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한 스티렌 II(styrene II)의 입체선택성 에폭시화반응(상온)]
[반응식 3]
20ml 바이알에 스티렌(20㎕, 0.18mmol)과 Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드(6mg, 0.04mmol)을 넣고 CH2Cl2(2mL)를 가하여 녹인 후 NaOCl(0.349mmol)[0.05M Na2HPO4완충액(0.26mL)과 4% NaOCl(0.65mL)을 섞어 후 conc. HCl을 이용하여 pH가 11.3이 되도록 맞춘 것임.]를 가하여 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층만 받아내어 헥산(1mL)을 첨가한 후 두 차례의 셀라이트 필터링을 하였다. GC를 이용하여 결과물을 확인하였다.
수득률 : 96%
% ee : 54% (스티렌의 주요 입체배열 ;R)
GC 체류시간(분) : 9.34(스티렌), 23.80((R)-스티렌 옥시드),
24.16((S)-스티렌 옥시드)
GC 조건 : Supelco chiral cyclo β-Dex 325 column, N2운반기체, 7psi,
90℃(5min), 1℃/min, 120℃(10min)
[실시예 34: Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl을 촉매로 이용한 스티렌 II(styrene II)의 입체선택성 에폭시화반응(상온)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 69%
% ee : 57% (스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ;S)
[실시예 35: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl을 촉매로 이용한 스티렌 II(styrene II)의 입체선택성 에폭시화반응(상온)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl(6.7mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 31과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 97%
% ee : 44% (스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ;R)
[실시예 36: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한 스티렌 III(styrene III)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
질소 조건하에서 20ml 바이알에 스티렌(20㎕, 0.18mmol)과 Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol), NMO(102mg, 0.87mmol)을 넣고 CH2Cl2(1mL)를 가하여 녹인 후 0℃로 온도를 낮추었다. mCPBA(60mg, 0.35mmol)를 CH2Cl2(1mL)에 녹인 용액을 천천히 첨가한 후 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응이 끝난 후 sat. NaHSO3용액으로 급냉(quenching)한 후 유기층만 받아내어 헥산(1mL)을 첨가하였다. 그리고, 그 용액을 두 차례 셀라이트 필터링하였다. GC를 이용하여 결과물을 확인하였다.
수득률 : 77%
% ee : 58% (스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ;R)
GC 체류시간(분) : 9.22(스티렌), 23.71((R)-스티렌 옥시드),
24.41((S)-스티렌 옥시드)
GC 조건 : Supelco chiral cyclo β-Dex 325 column, N2운반기체, 7psi,
90℃(5min), 1℃/min, 120℃(10min)
[실시예 37: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl을 촉매로 이용한 스티렌 III(styrene III)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl(6.7mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 36와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 67%
% ee : 52% (스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ;R)
[실시예 38: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한cis-β-메틸스티렌 I(cis-β-methylstyrene I)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
20ml 바이알에cis-β-메틸스티렌(22.65㎕, 0.18mmol)과 Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드(6mg, 0.04mmol)을 넣고 0℃에서 CH2Cl2(2mL)를 가하여 녹인 후 NaOCl(0.35mmol)[0.05M Na2HPO4완충액(0.26mL)과 4% NaOCl(0.65mL)을 섞은 후 conc. HCl을 이용하여 pH가 11.3이 되도록 맞춘 것임]를 가하여 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층만 받아내어 헥산(1mL)을 첨가한 후 두 차례 셀라이트 필터링하였다. GC를 이용하여 결과물을 확인하였다.
수득률 : 62% (cis/trans : 8)
% ee : 87% (cis-β-메틸스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ; (R,S))
GC 체류시간(분) : 10.89(cis-β-메틸스티렌),
26.87((R,S)-cis-β-메틸스티렌 옥시드),
27.03((S,R)-cis-β-메틸스티렌 옥시드),
26.33/26.51(trans-β-메틸스티렌 옥시드들)
GC 조건 : Supelco chiral cyclo β-Dex 325 column, N2운반기체, 7psi,
90℃(5min), 1℃/min, 120℃(10min)
[실시예 39 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl을 촉매로 이용한cis-β-메틸스티렌 I(cis-β-methylstyrene I)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(S)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 38과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 87% (cis/trans : 15)
% ee : 96% (cis-β-메틸스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ; (S,R))
[실시예 40; Mn(III)BI2(S)B(S)-Cl을 촉매로 이용한cis-β-메틸스티렌 I(cis-β-methylstyrene I)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(S)B(S)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 38과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 85% (cis/trans : 4)
% ee : 74% (cis-β-메틸스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ; (R,S))
[실시예 41: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한cis-β-메틸스티렌 II(cis-β-methylstyrene II)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
질소 조건하에서 20ml 바이알에cis-β-메틸스티렌(22.65㎕, 0.175mmol)과 Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol), NMO(102mg, 0.8728mmol)을 넣고 CH2Cl2(1mL)를 가하여 녹인 후 0℃로 온도를 낮추었다. mCPBA(60mg, 0.3491mmol)를 CH2Cl2(1mL)에 녹인 용액을 0℃에서 천천히 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, sat. NaHSO3용액으로 급냉한 후 유기층만 받아내었다. 헥산(1mL)를 첨가하고 두 차례 셀라이트 필터링하였다. GC를 이용하여 결과물을 확인하였다.
수득률 : 36% (cis/trans : 5)
% ee : 73% (cis-β-메틸스티렌 옥시드의 주요 입체배열; (R,S))
GC 체류시간(분) : 13.16(cis-β-메틸스티렌),
24.77((R,S)-cis-β-메틸스티렌 옥시드),
25.97((S,R)-cis-β-메틸스티렌 옥시드),
25.29/25.49(trans-β-메틸스티렌 옥시드들)
GC 조건 : Supelco chiral cyclo β-Dex 325 column, N2운반기체,
7psi, 90℃(5min), 1℃/min, 120℃(10min)
[실시예 42: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl을 촉매로 이용한cis-β-메틸스티렌II(cis-β-methylstyrene II)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl(6.7mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 39와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 51% (cis/trans : 7)
% ee : 88% (cis-β-메틸스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ; (R,S))
[실시예 43: Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl을 촉매로 이용한trans-β-메틸스티렌 I(trans-β-methylstyrene I)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
20ml 바이알에trans-β-메틸스티렌(22.65㎕, 0.175mmol)과 Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol), 4-페닐피리딘-N-옥시드(6mg,0.04mmol)을 넣고 0℃에서 CH2Cl2(2mL)를 가하여 녹인 후 NaOCl(0.349mmol)[0.05M Na2HPO4완충액(0.26mL)과 4% NaOCl(0.65mL)을 섞은 후 conc. HCl을 이용하여 pH가 11.3이 되도록 맞춘 것임.]를 가하여 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층만 받아내어 헥산(1mL)를 첨가한 후 셀라이트 필터링을 수행하였다. GC를 이용하여결과물을 확인하였다.
수득률 : 38%
% ee : 57% (trans-β-메틸스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ; (S,S))
GC 체류시간(분) : 17.37(trans-β-메틸스티렌),
27.47((R,R)-trans-β-메틸스티렌 옥시드),
27.71((S,S)-trans-β-메틸스티렌 옥시드)
GC 조건 : Supelco chiral cyclo β-Dex 325 column, N2운반기체,
7psi, 90℃(5min), 1℃/min, 120℃(10min)
[실시예 44: Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl을 촉매로 이용한trans-β-메틸스티렌 I(trans-β-methylstyrene I)의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)B(S)-Cl(7.4mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 43과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 95%
% ee : 30% (trans-β-메틸스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ; (R,R))
[실시예 45: Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl을 촉매로 이용한trans-β-메틸스티렌 I의 입체선택성 에폭시화반응(0℃)]
Mn(III)BI2(R)B(R)-Cl대신 Mn(III)BI2(R)C(R)-Cl(6.7mg, 0.00698mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 41과 동일한 방법으로 반응을 수행하였다.
수득률 : 35%
% ee : 63% (trans-β-메틸스티렌 옥시드의 주요 입체배열 ; (S,S))
[분석]
상기 반응식 3 내지 9를 통해 나온 결과를 분석하면 다음과 같다.
화학식 1의 화합물을 촉매로 하면,cis-올레핀 뿐만 아니라trans-올레핀의 경우에서도 뛰어난 에폭시화반응 결과를 얻을 수 있다.
나아가, 화학식 1의 화합물을 촉매로 사용하면, 경제적인 하이포아염소산 나트륨(sodium hypochlorite)을 산화제로 사용하여 인덴(Indene) 화합물의 비대칭 산화반응을 수행할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물을 촉매로 사용하면, 항바이러스제의 핵심유도체로 활용되는 입체선택성 인덴 옥사이드(Indene oxide)를 높은 광학순도(94.1% ee)로 준비할 수 있다. 이러한 결과는, 기존에 알려진 촉매와 동일조건에서 비교 실험한 결과 상대적으로 5~10% ee 향상된 것이다.
나아가, 화학식 1의 화합물을 촉매로 사용하면, 하이포아염소산 나트륨을 산화제로 사용하여 고혈압 치료제의 유도체로 활용되는 크로멘(Chromene) 유도체의 비대칭 산화반응을 수행한 경우에도 높은 입체선택성(91.5~99.4% ee)을 가지는 크로멘 옥사이드(chromene oxide)를 합성할 수 있다.
그리고, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 키랄성 아민(chiral amine)이 페닐인 경우, 이를 촉매로 사용하면,cis-β-메틸스티렌(cis-β-methylstyrene)의비대칭 산화반응도 종래 알려진 결과보다 탁월한 수준의 입체선택성(96% ee)을 나타낸다. 나아가,cis-β-메틸스티렌이 산화되면cis-산화물(oxide) 및trans-산화물과 같은 두 가지의 이성질체(isomer)가 생성될 수 있는데, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 촉매로 사용한 경우, 그 비율이 15:1로 하나의 이성질체가 거의 대다수(major)로 생성된다.
게다가, 화학식 1의 화합물을 촉매로 이용하여, 항암제 유도체로 활용될 수 있는 cis-시나메이트(cinnamate)를 비대칭 산화반응시키면, 그 결과물은 기존에 알려진 반응에서 보다 다소 떨어진 입체선택성(86.9% ee)을 보였다.
마지막으로, 종래의 살렌 배위화합물(salen complex)을 이용한 반응들은cis-올레핀에 대해서만 입체선택성을 나타내는 것으로 보고되고 있으나, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 촉매로 이용하면,trans-β-메틸스티렌의 산화반응에서도 상당히 고무적인 입체선택성(63% ee)을 나타낸다. 이러한 사실은 지금까지 수행되었던trans-올레핀에 대한 살렌 배위화합물의 문제점을 해결할 수 있는 가능성을 제시한 것이다.
한편, 화학식 1의 화합물을 촉매로 사용한 경우 경제적 측면의 효율성을 살펴보면 다음과 같다.
화학식 1의 화합물을 촉매로 사용하면 가장 경제적인 산화제 NaOCl을 사용하여 산화반응을 수행하더라도, 종래 알려진 결과와 유사한 수준의 입체선택성을 갖는 생성물을 얻을 수 있다. 나아가, 반응속도가 증가되어 반응시간이 상대적으로단축될 수 있다. 예를들면, 반응시간이 8~24시간에서 4~8시간으로 단축될 수 있다.
본 발명에 따른 화확식 1의 화합물을 촉매로 사용한 경우 입체선택성 및 반응성이 증가된 결과는, 종래 알려진 촉매의 페닐 및 알킬기를 피발오일기(pivaloyl group)로 대체함으로서 촉매와 올레핀의 배위결합(coordination binding)이 강화되고 입체효과(steric effect)가 증가된 것으로 추측된다.
나아가, 이상에서 언급된 모든 반응에서 생성된 에폭시드의 절대 입체배열(absolute configuration)은 촉매의 키랄성 아민의 입체구조에 의해 결정되는 것임을 확인할 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 키랄성 비나프톨을 간편한 방법으로 유도체화하여 새로운 망간-키랄 촉매인 화학식 1의 화합물을 보다 손쉽게 합성하였다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 입체선택성 에폭시화 반응의 촉매로 이용하면, 높은 입체선택성을 갖는 에폭시 화합물을 합성할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 촉매로 사용하면, 의약품 합성에 유용한 에폭시 중간체를 얻을 수 있다. 특히, 항바이러스 치료제에 활용될 수 있는 인데 옥사이드의 높은 입체선택성(94.1% ee)은 기존에 보고된 결과보다 훨씬 진보적인 것으로 평가되며, 고혈압 치료제의 핵심 중간체인 에폭시크로멘(epoxychromene) 유도체 역시 뛰어난 입체선택성(91.5 ~ 99.4% ee)을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 촉매로 이용하면, 경제적인 산화제인 하이포아염소산 나트륨를 사용하여 좋은 입체선택성(% ee)을 얻을 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물;
    [화학식 1]
    여기서, R1과 R2는 각각 페닐이거나 둘이 함께 6환의 고리를 형성하며,
    X 는 아세틸 또는 할로겐을 의미하고,
    *로 표시된 탄소는 비대칭(chiral)탄소로서 R 또는 S 구조를 의미함.
  2. 화학식 1의 화합물을 촉매로 사용하여 화학식 2의 올레핀 화합물을 비대칭 산화반응시켜 대응하는 비대칭 에폭시드 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 비대칭 에폭시드 화합물의 제조방법
    [화학식 1]
    여기서, R1과 R2는 각각 페닐이거나 둘이 함께 6환의 고리를 형성하며,
    X 는 아세틸 또는 할로겐을 의미하고,
    *로 표시된 탄소는 비대칭(chiral)탄소로서 R 또는 S 구조를 의미함.
    [화학식 2]
    여기서, R3는 수소이며,
    R4는 수소 혹은 C1- C3알킬 또는 페닐기이고
    R5는 C1- C3알킬 또는 -COOCH3, -COOC2H5이거나 혹은 페닐과 함께 고리를 형성하여와 같은 구조를 의미하며, 여기서 Y 는 수소, -CN, -COCH3또는-COOR6(R6은 수소 또는 C1- C3알킬)임.
  3. 제 2항에 있어서, 화학식 2의 올레핀 화합물은 하기 반응식 3 내지 9로 이루어진 군에서 하나 선택된 반응식 중의 출발물질이고, 대응하는 비대칭 에폭시드 화합물은 상기 선택된 반응식 중의 생성 물질인 것임을 특징으로 하는 제조방법
    [반응식 3]
    [반응식 4]
    [반응식 5]
    [반응식 6]
    [반응식 7]
    [반응식 8]
    [반응식 9]
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