CN103896947A - 一种天然生物碱吲哚啉并吡咯烷化合物的制备方法 - Google Patents

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冯向阳
蔡良珍
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Abstract

本发明涉及一种天然生物碱吲哚啉并吡咯烷化合物(全称为3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯，结构式如下所示I)的制备方法。

Description

一种天然生物碱吲哚啉并吡咯烷化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种天然生物碱吲哚啉并吡咯烷化合物(全称为3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯)的制备方法，具体来讲，涉及一种通过钯催化烯丙基化，胺化等串联反应一步制备目标产物的方法。
背景技术
烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯是一种天然的生物碱化合物，具有非常好的生物活性，已经用于许多新药的研究，所以该化合物的合成在新药研究领域具有一定的意义。
3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯结构的合成方法比较多，综观已有文献(Chem.Commun.，2012，48：4344-4346；Bioorg.Chem.1977，6：443；Org.Lett.2008，10：77-80；J.AM.CHEM.SOC.2005，127：4592-4593等)可知，现有的合成3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯的方法主要有两类：
第一种是以双叔丁氧羰基保护的色氨酸甲酯为原料，在弱酸对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)存在下与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应，生成3a-溴代-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯结构，然后用三丁基烯丙基锡和偶氮二异丁腈(AIBN)的作用下进行自由基反应，将Br取代基变成烯丙基，最后用三甲基碘硅烷将两个叔丁氧羰基脱除获得该结构。
Figure BSA00000833188500011
该方法的缺点在于：(1)如果从色氨酸甲酯开始需要4步反应才能合成目标分子，总产率比较低，约为57％；(2)反应条件苛刻，需要无水无氧的低温条件；(3)需要用到有毒或者昂贵的溶剂或试剂，如苯，乙腈，三甲基碘硅烷以及三丁基烯丙基锡烷等。
第二种方法以色氨酸甲酯和烯丙醇为底物，以四(三苯基膦)钯作为催化剂，在三乙基硼的存在下，室温反应生成目标产物，产率为73％。
Figure BSA00000833188500021
这种方法的缺点在于：(1)产率比较低；(2)四(三苯基膦)钯价格非常昂贵，而且很不稳定；(3)反应时间较长，需要24个小时。
因此，本领域需要一种快速，方便高效，低成本的方法来制备天然生物碱3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经济，简便且高效率的天然生物碱3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法。
本发明中所陈述的3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯化合物，其结构式如式I所示：
Figure BSA00000833188500022
本发明中所陈述制备式I所示化合物的方法，其主要步骤是：以色氨酸甲酯(其结构式如式II所示)和烯丙基醇的衍生物(其结构式如式III所示)为原料，在钯络合物和三苯基膦以及路易斯酸的共同催化下，通过烯丙基化和胺化的串联反应来制备目标产物(式I所示化合物)。
Figure BSA00000833188500023
式III中，R选自H、苯甲基、乙氧羰基或乙酰基，最佳为乙酰基。
本发明中所述的钯络合物为稳定的零价钯络合物Pd(dba)2或者Pd2(dba)3，dba是指二亚芐基丙酮，最佳的零价钯络合物为Pd(dba)2，其用量是式II化合物的2-10mol％，最佳为5mol％。
本发明所述的路易斯酸为三氯化铝，二氯化铈，三氟化硼或三乙基硼(BEt3)，最佳的为三乙基硼，用量为式II化合物的50-100mol％，最佳为70mol％。
具体实施方式
一种制备本发明所述的3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯化合物(如式I所示)的方法，其主要步骤是：在催化量的Pd(dba)2，三苯基膦与三乙基硼的作用下，将色氨酸甲酯(式II所示化合物)与式III所示化合物按摩尔比为1∶1-2.5(最佳为1∶1.0)，在四氢呋喃溶液(THF)中，在10℃-40℃(最佳为25℃)温度下，反应2-10个小时(最佳为5小时)，得到目标化合物(如式I所示)。其中Pd(dba)2的用量为5mol％，三苯基磷的用量为20mol％，三乙基硼的用量为70mol％，反应液的浓度在0.2-0.5mol％。以现有的制备3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯(如式I所示)相比，本发明具有制备成本低，步骤简洁，操作方便及产物收率高等优点。
以下通过实例对本发明做进一步阐述，其目的是更好的理解本发明，本发明的保护范围不受所举例子限制。
实例一
R为乙酰基时，反应的具体操作：
在N2保护下，在10ml的Schlenk反应瓶中，依次加入217.0mg色氨酸甲酯(1.0mmol)和11.5mg的Pd(dba)2(5mol％)，边搅拌边加入2ml的四氢呋喃溶液，70ul的醋酸烯丙酯(1.0mmol)和0.7ml的Et3B的1.0M的四氢呋喃溶液(0.7mmol)。然后继续在室温下搅拌5h。之后用20.0ml乙酸乙酯稀释反应液，分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤之后，有机相用无水硫酸钠干燥，色谱柱分离后得到268.2mg无色的液体(0.89mmol)，产率为89％。化合物I的核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.032(t，J＝7.0Hz，2H)，6.724(t，J＝7.3Hz，1H)，6.573(d，J＝7.8Hz，1H)，5.782-5.634(m，1H)，5.143-5.022(m，2H)，4.874(s，1H)，3.905(dd，J＝7.7，3.4Hz，1H)，3.352(s，3H)，3.073-2.794(sbr，2H)，2.535(dd，J＝13.6，6.3Hz，1H)，2.484-2.453(m，1H)，2.425(dd，J＝12.8，4.7Hz，1H)，2.382-2.324(m，1H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.42，149.64，134.25，132.92，128.43，124.03，119.00，118.32，109.72，82.43，60.01，57.23，52.02，43.01，41.53ppm.
实例二
R为H时，反应的具体操作：
在N2保护下，在10ml的Schlenk反应瓶中，依次加入217.0mg色氨酸甲酯(1.0mmol)和11.5mg的Pd(dba)2(5mol％)，边搅拌边加入2ml的四氢呋喃溶液，68ul的烯丙醇(1.0mmol)和0.7ml的Et3B的1.0M的四氢呋喃溶液(0.7mmol)。然后继续在室温下搅拌8h。之后用20.0ml乙酸乙酯稀释反应液，分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤之后，有机相用无水硫酸钠干燥，色谱柱分离后得到247.0mg无色的液体(0.82mmol)，产率为82％。化合物I的核磁数据如上所述。
实例三
使用Pd2(dba)3为催化剂时，反应的具体操作：
在N2保护下，在10ml的Schlenk反应瓶中，依次加入217.0mg色氨酸甲酯(1.0mmol)和45.7mg的Pd2(dba)3(5mol％)，边搅拌边加入2ml的四氢呋喃溶液，70ul的醋酸烯丙酯(1.0mmol)和0.7ml的Et3B的1.0M的四氢呋喃溶液(0.7mmol)。然后继续在室温下搅拌9h。之后用20.0ml乙酸乙酯稀释反应液，分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤之后，有机相用无水硫酸钠干燥，色谱柱分离后得到225.9mg无色的液体(0.75mmol)，产率为75％。化合物I的核磁数据如上所述。
实例四
使用氯化铁为路易斯酸时，反应的具体操作：
在N2保护下，在10ml的Schlenk反应瓶中，依次加入217.0mg色氨酸甲酯(1.0mmol)和11.5mg的Pd(dba)2(5mol％)，边搅拌边加入2ml的四氢呋喃溶液，70ul的醋酸烯丙酯(1.0mmol)和0.16mg氯化铝(0.7mmol)。然后继续在室温下搅拌8h。之后用20.0ml乙酸乙酯稀释反应液，分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤之后，有机相用无水硫酸钠干燥，色谱柱分离后得到210.gmg无色的液体(0.7mmol)，产率为70％。化合物I的核磁数据如上所述。
实例五
以三氟化硼为路易斯酸时，反应的具体操作：
在N2保护下，在10ml的Schlenk反应瓶中，依次加入217.0mg色氨酸甲酯(1.0mmol)和11.5mg的Pd(dba)2(5mol％)，边搅拌边加入2ml的四氢呋喃溶液，70ul的醋酸烯丙酯(1.0mmol)和0.7ml的1M三氟化硼(0.7mmol)的二甲硫醚溶液。然后继续在室温下搅拌5h。之后用20.0ml乙酸乙酯稀释反应液，分别用饱和NaHCO3和食盐水洗涤之后，有机相用无水硫酸钠干燥，色谱柱分离后得到237.1mg无色的液体(0.79mmol)，产率为79％。化合物I的核磁数据如上所述。

Claims (4)

1.一种天然生物碱吲哚啉并吡咯烷化合物(全称为3a-烯丙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯[2，3-b]吲哚-2-甲酸甲酯，其结构如式I)的制备方法，其特征在于，所述的制备方法主要步骤是：以色氨酸甲酯(其结构式如式II所示)和烯丙基醇的衍生物(其结构式如式III所示)为原料，在钯络合物和三苯基膦以及路易斯酸的共同催化下，室温下反应2-10个小时，通过烯丙基化和胺化的串联反应来制备目标产物(式I所示化合物)。
Figure FSA00000833188400011
2.式III中，R选自H、苯甲基、乙氧羰基或乙酰基，最佳为乙酰基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的钯络合物为稳定的零价钯络合物Pd(dba)2或者Pd2(dba)3，dba是指二亚芐基丙酮，最佳的零价钯络合物为Pd(dba)2，其用量是式II化合物的2-10mol％，最佳为5mol％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为三氯化铝，二氯化铈，三氟化硼或三乙基硼(BEt3)，最佳的为三乙基硼，用量为式II化合物的50-100mol％，最佳为70mol％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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