CN113735668A - 一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物及其合成方法 - Google Patents

一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物及其合成方法 Download PDF

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CN113735668A CN202111202372.9A CN202111202372A CN113735668A CN 113735668 A CN113735668 A CN 113735668A CN 202111202372 A CN202111202372 A CN 202111202372A CN 113735668 A CN113735668 A CN 113735668A
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Abstract

本发明公开了一种手性δ‑氨基‑β‑酮酸酯化合物及其合成方法，所述方法包含下列步骤：以羧酸单烷基酯与甲磺酰亚胺为原料，在有机溶剂A中，廉价金属与手性配体为催化剂的条件下直接充分反应，反应结束后反应液经分离纯化得到所述结构新颖的手性δ‑氨基‑β‑酮酸酯化合物。本发明是首次利用廉价金属为催化剂，实现羧酸单烷基酯与甲磺酰亚胺化合物，通过Mukaiyama–Mannich反应得到良好的收率，高对映选择性的δ‑氨基‑β‑酮酸酯。其有益效果主要体现在操作简单；能快速构建手性δ‑氨基‑β‑酮酸酯骨架结构分子；反应收率高，立体选择性好。

Description

一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，特别是指一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物及其合成方法。
背景技术
δ-氨基-β-酮酸酯类化合物是一类重要的化合物，其结构广泛存在于天然产物和多类具有重要生理、抗真菌的分子中，具有很高的研究价值。因此，探索利用各种高效新型的合成方法来构建手性δ-氨基-β-酮酸酯类化合物对于新型药物的设计与开发具有积极的推动作用。
从现有的文献来看，构建手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物的过程尚未被报道。在此基础上，设计开发在廉价金属催化条件下，通过Mukaiyama–Mannich反应来实现手性δ-氨基-β-酮酸酯类化合物的合成是具有重要的理论研究意义和实际应用价值。此外，拓展了经典的Mukaiyama–Mannich反应的应用，这对于药物分子的开发设计以及基础方法学研究都具有重要的推动作用。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物及其合成方法。
本发明的第二个目的是提供一种操作简单、工艺合理、低毒性、反应条件温和、反应收率高、产品质量好、具有高对映选择性的手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物合成方法。
为实现本发明的第一个目的，本发明的技术方案是，一种手性δ-氨基-β-酮酸酯类化合物，其结构式为:
R1代表氢、氟、氯、溴、甲基、苯基或硝基中的一种；R2代表酯基、氯、溴、苄基、丙基、异丙基中的一种。
为实现本发明的第二个发明目的，其技术方案是手性δ-氨基-β-酮酸酯类化合物的合成方法，包括以下步骤：
以化合物羧酸单烷基酯与甲磺酰亚胺为原料，在有机溶剂A中，廉价金属为催化剂,0-40℃温度的条件下直接充分反应12-48小时,反应完毕后经过分离纯化得到所述手性δ-氨基-β-酮酸酯类化合物；
进一步，所述的R1优选为氢；
进一步，所述的R2优选为酯基；
进一步设置为所述的有机溶剂A为不与反应物和产物发生反应的有机溶剂，为乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇中的一种或任意几种组合。
进一步设置为所用溶剂的质量是原料的1-50倍，优选为20-50倍。
进一步设置为所述的催化剂为三氟甲磺酸铜、硫酸铜、醋酸铜、氯化铁、氟化镍、三氯化铝、三氟甲磺酸锌、四水合醋酸镍几种的组合。
进一步设置为所述的催化剂金属盐与原料比例为10％-20％。
进一步设置为所述配体与催化剂比例为1.5:1-1:1。
本发明所述的廉价金属盐催化剂与不饱和酮酸酯类化合物的投料摩尔比为1:5.0-20.0,优选为1:2。本发明中，反应温度为0-40℃，优选为10-30℃，反应时间一般在12-48小时，优选为24-48小时。进一步设置是所述的催化剂体系中手性配体选自下列一种或者任意几种的组合，优选配体L5，
Figure BDA0003305440420000031
本发明所述的分离纯化采用的是柱层析分离纯化法。反应结束后所得反应液蒸出溶剂，经干法上样进行柱层析分离纯化干燥即得目标产物化合物。进一步，淋洗液为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯比例为20:1-1:1，优选为15:1-2:1。
本发明是首次利用廉价金属为催化剂，实现以羧酸单烷基酯与甲磺酰亚胺化合物，通过Mukaiyama–Mannich反应得到良好的收率，高立体选择性的手性δ-氨基-β-酮酸酯。
其有益效果主要体现在:
1、操作简单；
2、能快速构建手性δ-氨基-β-酮酸酯骨架结构分子；
3、反应收率高，对映选择性好。
故本发明具有较高的基础研究价值和社会经济效益。
附图说明
图1为本发明实施例中反应产物结构式图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明具体推荐所述的手性δ-氨基-β-酮酸酯类化合物的化学合成方法按照如下步骤进行：将催化剂金属盐和配体加入反应釜中，用溶剂A充分搅拌溶解后，在0-40℃的条件下加入羧酸单烷基酯与甲磺酰亚胺，搅拌使其反应12-48小时，实时监测反应进程，反应完毕后分离纯化，干燥后即得到所述的手性δ-氨基-β-酮酸酯类目标化合物。
实施例1
金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体22％(13.2mg)；溶剂EA釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入R1为4-Br的甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体2 22％(10.7mg)；溶剂EA加入反应釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入原料甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯，搅拌使其反应24小时后结束。
反应完毕后分离纯化，干燥后得到无色油，即为所述的手性δ-氨基-β-酮酸酯目标化合物1a：18.2mg，收率45％，ee＝44％，纯度为98.8％。具体结构为：
Figure BDA0003305440420000041
其数据表征为：[α]D 25＝+16.2(c＝0.22in EtOAc).enantiomeric exces:86％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝11.835min,tR(minor)＝16.565min.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(d,J＝7.3Hz,1H),5.03(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.97–4.86(m,1H),3.40(q,J＝15.7Hz,2H),3.18(dd,J＝17.7,7.7Hz,1H),3.00(dd,J＝17.7,4.9Hz,1H),2.77(s,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.50,166.52,139.48,132.08,128.37,122.08,69.66,53.18,49.73,49.16,41.47,21.66.HRMS(ESI):Calcd for C15H20BrNO5S[M+Na]+:428.0138；found:428.0134.
实施例2
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体2 22％(10.7mg)；溶剂DMF釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入R1为4-Br的甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
其余同实施例1，得目标产物1a.31.7mg，收率78％,ee＝0％，纯度为98.9％。
实施例3
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体2 22％(10.7mg)；溶剂二氧六环釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入R1为4-Br的甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
其余同实施例1，得目标产物1a：15.2mg，收率37％，ee＝49％,纯度为98.6％。
实施例4
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体2 22％(10.7mg)；溶剂THF釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入R1为4-Br的甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
其余同实施例1，得目标产物1a：21.9mg，收率54％ee＝37％，纯度98.9％。
实施例5
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体2 22％(10.7mg)；溶剂EtOH釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入R1为4-Br的甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
其余同实施例1，得目标产物1a 16.3mg，收率40％ee＝45％，,纯度99.1％
实施例6
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体1 22％(9.2mg)；溶剂EtOH釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入R1为4-Br的甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
其余同实施例1，得目标产物1a:25.8mg，收率63％，ee＝75％,纯98.6％。
实施例7
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体3 22％(5.8mg)；溶剂EtOH釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入R1为4-Br的甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
其余同实施例1，得目标产物1a:6.1mg，收率15％ee＝39％，纯度98.7％。
实施例8
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体4 22％(4.9mg)；溶剂EtOH釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入R1为4-Br的甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
其余同实施例1，得目标产物1a 11.9mg，收率29％ee＝5％，纯度99.0％。
实施例9
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5.0mg)，配体5 22％(13.2mg)；溶剂EtOH釜中，搅拌2小时后，在25℃的条件下加入R1为4-Br的甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
其余同实施例1，得目标产物1a 26.8mg，收率66％，ee＝86％，纯度99.1％。
实施例10
室温条件下，金属催化剂一水合醋酸铜20％(4.0mg)，配体22％(12.6mg)；溶剂甲苯釜中，搅拌2小时后，在-10℃的条件下加入丙烯醛与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物丙烯醛(30.7mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应10小时后结束。
反应完毕后分离纯化，干燥后得到无色油，即为所述的手性δ-羟基-β-酮酸酯目标化合物1b：15.0mg.收率33％，ee＝61％，纯度为98.8％。具体结构为：
Figure BDA0003305440420000081
其数据表征为：[α]D 25＝-36.0(c＝0.05in EtOAc).enantiomeric exces:61％.Daicel Chiralpak IA,hexane/iso-propanol＝95/5,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝12.847min,tR(minor)＝15.868min.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55–7.50(m,2H),7.38(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.13–7.05(m,3H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),5.67(dd,J＝16.0,5.3Hz,1H),5.06(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.83(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),4.72–4.65(m,1H),3.41(s,2H),2.67(d,J＝5.7Hz,2H),1.65(d,J＝7.0Hz,6H),1.25(d,J＝6.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ202.82,166.36,161.46(d,J＝244.9Hz),136.92,135.12,133.34,132.02,131.96,131.65(d,J＝3.3Hz),128.38,121.84,119.67,119.46,119.33,115.35,115.18,114.79,111.64,69.38,68.11,50.19,48.94,47.78,21.77,21.69.HRMS(ESI):Calcd for C27H30FNO4[M+Na]+:474.2051；found:474.2048.
实施例11-21
室温条件下，金属催化剂五水合硫酸铜20％(5mg)，配体5 22％(13.2mg)；溶剂乙醇加入反应釜中，搅拌2小时后,特定的温度条件下加入甲磺酰亚胺与羧酸单烷基酯(物质的量比为1.0:2.0投料)，底物甲磺酰亚胺(26.2mg，0.1mmol)羧酸单烷基酯(31.5μl,0.2mmol)，搅拌使其反应24小时后结束。
其余同实施例1，得目标产物，结果如下所示：
Figure BDA0003305440420000082
Figure BDA0003305440420000091
实施例9-21的核磁共振与液相等表征数据:
实施例9
Figure BDA0003305440420000092
isopropyl 5-(4-bromophenyl)-5-(methylsulfonamido)-3-oxopentanoate(9):yellow liquid.26.8mg,66％yield,[α]D 25＝+16.2(c＝0.22in EtOAc)；enantiomericexcess:86％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝11.835min,tR(minor)＝16.565min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(d,J＝7.3Hz,1H),5.03(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.97–4.86(m,1H),3.40(q,J＝15.7Hz,2H),3.18(dd,J＝17.7,7.7Hz,1H),3.00(dd,J＝17.7,4.9Hz,1H),2.77(s,3H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.50,166.52,139.48,132.08,128.37,122.08,69.66,53.18,49.73,49.16,41.47,21.66.HRMS(ESI):Calcd for C15H20BrNO5S[M+Na]+:428.0138；found:428.0134.
实施例10
Figure BDA0003305440420000101
isopropyl(E)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoate(10):yellow liquid.15.0mg,yield 33％,[α]D 25＝-36.0(c＝0.05in EtOAc)；enantiomeric excess:61％.Daicel Chiralpak IA,hexane/iso-propanol＝95/5,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝12.847min,tR(minor)＝15.868min.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55–7.50(m,2H),7.38(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.13–7.05(m,3H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),5.67(dd,J＝16.0,5.3Hz,1H),5.06(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.83(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),4.72–4.65(m,1H),3.41(s,2H),2.67(d,J＝5.7Hz,2H),1.65(d,J＝7.0Hz,6H),1.25(d,J＝6.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ202.82,166.36,161.46(d,J＝244.9Hz),136.92,135.12,133.34,132.02,131.96,131.65(d,J＝3.3Hz),128.38,121.84,119.67,119.46,119.33,115.35,115.18,114.79,111.64,69.38,68.11,50.19,48.94,47.78,21.77,21.69.HRMS(ESI):Calcd for C27H30FNO4[M+Na]+:474.2051；found:474.2048.
实施例11
Figure BDA0003305440420000111
isopropyl 5-(2-fluorophenyl)-5-(methylsulfonamido)-3-oxopentanoate(11):yellow liquid.17.0mg,49％yield,[α]D 25＝+18.2(c＝0.2in EtOAc)；enantiomericexcess:94％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝10.433min,tR(minor)＝15.493min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(dd,J＝14.8,8.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.09–7.03(m,1H),5.51(d,J＝7.8Hz,1H),5.20–5.12(m,1H),5.04(dd,J＝12.2,6.0Hz,1H),3.46–3.34(m,2H),3.27(dd,J＝17.9,7.3Hz,1H),3.10(dd,J＝17.8,5.0Hz,1H),2.82(s,3H),1.23(d,J＝6.2Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.27,166.38,160.09(d,J＝245.9Hz),129.89(d,J＝8.6Hz),128.96(d,J＝4.0Hz),127.31(d,J＝12.6Hz),124.65(d,J＝3.4Hz),115.93(d,J＝21.4Hz),69.53,49.70,49.27,48.11,41.23,21.64；HRMS(ESI):Calcd forC15H20FNO5S[M+Na]+:368.0938；found:368.0933.
实施例12
Figure BDA0003305440420000112
isopropyl 5-(furan-2-yl)-5-(methylsulfonamido)-3-oxopentanoate(12):yellow liquid.24.3mg,77％yield,[α]D 25＝+10.0(c＝0.2in EtOAc)；enantiomericexcess:83％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝9.370min,tR(minor)＝13.266min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),6.33(d,J＝2.8Hz,2H),5.46(d,J＝8.6Hz,1H),5.03(ddd,J＝15.2,10.7,6.6Hz,2H),3.49–3.39(m,2H),3.28(dd,J＝17.7,6.5Hz,1H),3.14(dd,J＝17.8,5.6Hz,1H),2.83(s,3H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.27,166.37,152.24,142.42,110.72,107.71,69.50,49.78,47.60,46.54,41.33,21.69；HRMS(ESI):Calcd forC13H19NO6S[M+Na]+:340.0825；found:340.0834.
实施例13
Figure BDA0003305440420000121
isopropyl 5-(2-bromophenyl)-5-(methylsulfonamido)-3-oxopentanoate(13):yellow liquid.27.7mg,68％yield,[α]D 25＝+29.7(c＝0.2in EtOAc)；enantiomericexcess:95％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝11.924min,tR(minor)＝18.940min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.1Hz,1H),5.87(d,J＝7.3Hz,1H),5.34–5.26(m,1H),5.04(dt,J＝12.4,6.0Hz,1H),3.43(q,J＝15.8Hz,2H),3.18(dd,J＝17.9,7.9Hz,1H),3.09(dd,J＝18.8,5.0Hz,1H),2.85(s,3H),1.26–1.21(m,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.58,166.61,139.21,133.35,129.55,128.81,128.04,122.07,69.60,53.17,49.55,47.75,41.03,21.68；HRMS(ESI):Calcd for C15H20BrNO5S[M+Na]+:428.0138；found:428.0134.
实施例14
Figure BDA0003305440420000122
isopropyl 5-(methylsulfonamido)-3-oxo-5-phenylpentanoate(14):yellowliquid.14.8mg,45％yield,[α]D 25＝+17.5(c＝0.2in EtOAc)；enantiomeric excess:83％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝30.789min,tR(minor)＝37.288min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(s,4H),7.30(d,J＝3.8Hz,1H),5.66(d,J＝7.1Hz,1H),5.03(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),4.96(dd,J＝12.6,6.7Hz,1H),3.40(q,J＝15.7Hz,2H),3.21(dd,J＝17.5,7.4Hz,1H),3.05(dd,J＝17.5,4.4Hz,1H),2.71(s,3H),1.23(d,J＝6.2Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.72,166.51,140.22,129.02,128.22,126.65,69.52,53.82,49.86,49.38,41.45,21.67；HRMS(ESI):Calcd for C15H21NO5S[M+Na]+:350.1032；found:350.1035.
实施例15
Figure BDA0003305440420000131
isopropyl 5-(3-bromophenyl)-5-(methylsulfonamido)-3-oxopentanoate(15):yellow liquid.22.0mg,54％yield,[α]D 25＝+16.3(c＝0.1in EtOAc)；enantiomericexcess:88％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝16.334min,tR(minor)＝21.520min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.43(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),5.70(d,J＝7.3Hz,1H),5.04(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),4.93(td,J＝7.7,5.0Hz,1H),3.41(q,J＝15.7Hz,2H),3.19(dd,J＝17.8,7.8Hz,1H),3.01(dd,J＝17.8,4.8Hz,1H),2.80(s,3H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.34,166.54,142.90,131.25,130.53,129.69,125.34,122.99,69.66,53.16,49.71,49.23,41.47,21.65；HRMS(ESI):Calcd forC15H20BrNO5S[M+Na]+:428.0138；found:428.0134.
实施例16
Figure BDA0003305440420000141
isopropyl 5-(methylsulfonamido)-3-oxo-5-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pentanoate(16):yellow liquid.23.7mg,60％yield,[α]D 25＝+10.6(c＝0.2in EtOAc)；enantiomeric excess:95％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝7.760min,tR(minor)＝17.604min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),5.85(d,J＝5.4Hz,1H),5.35(d,J＝4.1Hz,1H),5.05(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),3.44(q,J＝15.8Hz,2H),3.07(dd,J＝17.8,9.2Hz,1H),2.94(dd,J＝17.9,3.1Hz,1H),2.88(s,3H),1.24(dd,J＝6.2,2.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.25,166.72,139.99,132.59,128.49,128.01,126.15(d,J＝5.8Hz),69.71,49.61,49.54,49.34,40.35,21.63；HRMS(ESI):Calcd for C16H20F3NO5S[M+Na]+:418.0906；found:418.0898.
实施例17
Figure BDA0003305440420000142
isopropyl 5-(2-chlorophenyl)-5-(methylsulfonamido)-3-oxopentanoate(17):yellow liquid.25.1mg,69％yield,[α]D 25＝+21.9(c＝0.3in EtOAc)；enantiomericexcess:95％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝11.304min,tR(minor)＝17.528min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.37(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.30(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.24(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.83(d,J＝7.9Hz,1H),5.32(td,J＝7.8,4.6Hz,1H),5.03(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),3.48–3.36(m,2H),3.21(dd,J＝17.9,7.8Hz,1H),3.10(dd,J＝17.9,4.6Hz,1H),2.84(s,3H),1.23(dd,J＝6.2,3.5Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.46,166.49,137.65,131.99,130.09,129.25,128.74,127.42,69.53,51.19,49.61,47.63,41.07,21.64；HRMS(ESI):Calcd for C15H20ClNO5S[M+Na]+:384.0643；found:384.0647.
实施例18
Figure BDA0003305440420000151
isopropyl 5-(methylsulfonamido)-5-(3-nitrophenyl)-3-oxopentanoate(18):yellow liquid.28.0mg,75％yield,[α]D 25＝+21.5(c＝0.2in EtOAc)；enantiomericexcess:91％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝17.084min,tR(minor)＝24.147min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.60–7.51(m,1H),5.92(d,J＝6.8Hz,1H),5.14–4.99(m,2H),3.45(q,J＝15.9Hz,2H),3.27(dd,J＝18.0,8.3Hz,1H),3.04(dd,J＝18.0,4.3Hz,1H),2.91(s,3H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.13,166.69,148.56,143.24,132.96,129.93,122.94,121.50,69.78,52.89,49.49,49.12,41.30,21.64；HRMS(ESI):Calcd for C15H20N2O7S[M+H]+:373.1064；found:373.1050.
实施例19
Figure BDA0003305440420000152
N-(1-(3-nitrophenyl)-3-oxo-4-phenylbutyl)methanesulfonamide(19):whitesolid.28.5mg,79％yield,[α]D 25＝+32.9(c＝0.3in EtOAc)；enantiomeric excess:94％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝25.584min,tR(minor)＝32.251min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16–8.05(m,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,3H),7.07(d,J＝6.7Hz,2H),5.95(dd,J＝6.7,3.7Hz,1H),5.00(dd,J＝12.7,7.1Hz,1H),3.66(s,2H),3.12(dd,J＝17.8,7.2Hz,1H),2.96(dd,J＝17.8,4.8Hz,1H),2.83(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ205.34,148.47,143.13,132.94,132.74,129.79,129.37,128.93,127.43,122.81,121.41,53.09,50.55,47.82,41.48；HRMS(ESI):Calcd for C17H18N2O5S[M+Na]+:385.0828；found:385.0820.
实施例20
Figure BDA0003305440420000161
N-(4-chloro-1-(3-nitrophenyl)-3-oxobutyl)methanesulfonamide(20):yellow solid.25.4mg,79％yield,[α]D 25＝+27.7(c＝0.2in EtOAc)；enantiomericexcess:89％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝22.505min,tR(minor)＝30.043min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),5.86(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),4.08(s,2H),3.34(dd,J＝18.1,7.6Hz,1H),3.15(dd,J＝18.1,4.6Hz,1H),2.90(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.06,148.68,142.68,132.87,130.09,123.19,121.45,52.91,47.98,46.11,41.65；HRMS(ESI):Calcd forC11H13ClN2O5S[M+Na]+:343.0126；found:343.0122.
实施例21
Figure BDA0003305440420000171
isopropyl 5-(4-chlorophenyl)-5-(methylsulfonamido)-3-oxopentanoate(21):yellow liquid.22.2mg,61％yield,[α]D 25＝+22.6(c＝0.2in EtOAc)；enantiomericexcess:85％.Daicel Chiralpak OD-H,hexane/iso-propanol＝80/20,flow rate 1.0mL/min,25℃:tR(major)＝10.694min,tR(minor)＝15.271min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),5.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.03(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),4.96–4.91(m,1H),3.39(q,J＝15.7Hz,2H),3.20(dd,J＝17.7,7.5Hz,1H),3.01(dd,J＝17.7,4.9Hz,1H),2.78(s,3H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.60,166.51,138.87,134.01,129.14,128.03,69.70,53.17,49.76,49.14,41.48,21.66；HRMS(ESI):Calcd for C15H20ClNO5S[M+Na]+:384.0643；found:384.0647.
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物，其特征在于，其结构式为:
Figure FDA0003305440410000011
式中，R1代表氢、氟、氯、溴、甲基、苯基或硝基中的一种，R2代表酯基、氯、溴、苄基、丙基、异丙基中的一种。
2.一种根据权利要求1所述的手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以化合物羧酸单烷基酯与甲磺酰亚胺为原料，在有机溶剂A中，廉价金属催化剂，0-40℃温度的条件下直接充分反应12-48小时,反应完毕后经过分离纯化得到所述手性δ-氨基-β-酮酸酯类化合物。
3.根据权利要求2所述的一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于：有机溶剂A为不与反应物和产物发生反应的有机溶剂，为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或任意几种组合。
4.根据权利要求2所述的一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于：所用溶剂的质量是原料的1-50倍。
5.根据权利要求2所述的一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于：催化剂为三氟甲磺酸铜、硫酸铜、醋酸铜、氯化铁、氟化镍、三氯化铝、三氟甲磺酸锌、四水合醋酸镍中的一种或者任意几种的组合。
6.根据权利要求2所述的一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于：催化剂与原料比例为10％-20％。
7.根据权利要求2所述的一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于：催化剂体系中手性配体选自下列一种或者任意几种的组合，
Figure FDA0003305440410000021
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