CN107459524A - 一种双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物及其构建方法 - Google Patents
一种双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物及其构建方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物及其构建方法,双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物具有式I所示结构:n独立选自0~3的整数,优选0、1、2;键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物及其构建方法。
背景技术
天然产物(±)-pestaloxazine A是目前发现的唯一一例双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物(Org.Lett.,2015,17:4216-4219),据报道,其对肠道病毒71型(EV71)具有很强的抑制活性,具备被开发作为抗EV71活性药物先导化合物的潜力。
目前尚未有关于双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物的构建方法,寻找一种构建该类骨架化合物的方法对于研究该类化合物的抗EV71构效关系,阐明其作用机制显得尤为重要。
发明内容
本发明提供一种双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物(简称式I化合物)、其立体异构体或药学上可接受的盐,其可用于制备pestaloxazine A化合物及其衍生物,进一步用于该类化合物的抗EV71活性研究,其特征在于式I化合物具有如下结构:
n独立选自0~3的整数,优选0、1、2;键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键“-----”表示单键或不存在。
为方便表述,当“-----”表示不存在时,式I化合物用式I-1结构表示,当“-----”表示单键时,式I化合物用式I-2结构表示,
本发明提供一种式I化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其特征在于选自如下化合物:
键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键
本发明提供一种式I-2化合物的合成方法,其特征在于包括式A-1化合物经环合反应制备式I-2化合物的步骤:
其中R1为H或卤素(优选F、Cl、Br或I);n独立选自0~3的整数,优选0、1、2;二酮哌嗪环中的键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键肟基基团中的键表示碳氮双键可以为“E”型,也可以为“Z”型。
当R1为H时,式A-1化合物在引发剂、碱的作用下,于有机溶剂中发生环合反应得到式I-2化合物;所述引发剂选自含Ag+化合物、过氧化苯甲酰或TEMPO,其中含Ag+化合物优选Ag2CO3、AgNO3、AgOAc、AgOTf、Ag2O中的一种或几种;碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐,如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3中的一种或几种;有机溶剂优选DMF、DMA、THF、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合;反应温度为0℃至60℃,优选20℃至40℃。
当R1为卤素(优选F、Cl、Br或I)时,式A-1化合物在碱的作用下,于有机溶剂中发生环合反应得到式I-2化合物;所述碱优选碱金属烷氧化物(如CH3ONa、EtONa、t-BuOK)、碱金属氢氧化物(优选LiOH、NaOH、KOH)、碱金属氢化物(优选NaH、LiH或KH)、碱金属烷化物(优选n-BuLi、t-BuLi)、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、碱金属碳酸盐(如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3)或碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3等)中的一种或几种;有机溶剂优选DMF、DMA、THF、t-BuOH、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合;反应温度为-80℃至回流温度,优选-40℃至40℃,进一步优选0℃、20℃、室温或40℃。
本发明提供一种式I-1化合物的合成方法,其特征在于包括式A-1化合物经环合反应制备式I-1化合物步骤:
其中R1为H或卤素(优选F、Cl、Br或I),n独立选自0~3的整数,优选0、1、2;二酮哌嗪环中的键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键肟基基团中的键表示碳氮双键可以为“E”型,也可以为“Z”型。所述环合反应优选为式A-1化合物在H2与Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、PtO2或雷尼镍(Raney Nickel)中的一种或几种的组合的作用下,或者在NaBH3CN、硼氢化钠、硼烷(BH3、B2H6)中的一种或几种的作用下发生环合反应得到式I-1化合物;所述环合反应优选在有机溶剂中进行,所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙醚、氯仿、乙腈、THF、DMF中的一种或几种。反应温度优选0℃至回流温度,进一步优选室温、40℃或50℃;所述环合反应任选在碱的作用下进行,所述碱优选碱金属碳酸盐(如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3)或碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3等)中的一种或几种。
本发明提供一种式I-1化合物的合成方法,其特征在于包括式A-2化合物经环合反应制备式I-1化合物步骤:
其中R1为H或卤素(优选F、Cl、Br或I),n独立选自0~3的整数,优选0、1、2;二酮哌嗪环中的键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键式A-2化合物在碱或Mitsunobu试剂的作用下,于有机溶剂中反应得到式I-1化合物。碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐,如Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3,碱金属氢氧化物(优选LiOH、NaOH、KOH)、碱金属氢化物(优选NaH、LiH或KH)或碱金属醇化物(优选CH3ONa、EtONa、t-BuOK);Mitsunobu试剂优选DEAD和PPh3、DIAD和PPh3、DEAD和PEt3、DIAD和PEt3;有机溶剂优选DMF、DMA、THF、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或甲苯中的一种或几种;反应温度为0至60℃,优选20至40℃。
本发明所述的式I-1化合物可与任选取代的脂肪酸(例如)发生缩合反应,制备pestaloxazines类化合物,该类化合物具有很强的抗EV71活性(可参见Org.Lett.,2015,17:4216-4219或在先专利申请号:201510486633.2、201510486997.0、201510487403.8)。
本发明所述的式I-2化合物可通过还原反应制备得到式I-1化合物,制备方案如下:
式I-2化合物于溶剂中在还原剂作用下反应得到式I-1化合物;所述还原剂选自NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、硼烷(BH3、B2H6)中的一种或几种。上述还原反应中,溶剂优选甲醇、乙醇、乙酸、甲酸、乙醚、THF中的一种或几种。反应温度优选-40℃至室温,进一步优选-15℃、0℃、20℃、30℃或室温。
本发明所述的式A-1化合物可通过还原反应制备得到式A-2化合物,制备方案如下:
式A-1化合物在有机溶剂中,在还原剂作用下反应得到式A-2化合物。还原剂优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷(BH3、B2H6)中的一种或几种。反应温度优选-40℃至室温,进一步优选-15℃、0℃、20℃、30℃或室温。有机溶剂优选甲醇、乙醇、乙酸、甲酸、乙醚、THF中的一种或几种。
在无特殊说明的情况下,本发明所涉及的双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物结构式中的二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合,二者的混合比例为任意比例,当二者以1:1混合时为外消旋体,当其中一种构型为0时,为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。
本发明所述的式I化合物(包括式I-1、I-2)的合成方法,还任选包括利用手性拆分技术将式I化合物拆分为单一对映异构体(S,S)或(R,R)构型的步骤。所述手性拆分技术优选手性柱拆分或手性反应试剂拆分。
应理解,本发明所述的式I化合物中各基团及式I化合物的合成方法可相互组合以形成本发明的各种优选式I化合物及其合成方法,限于篇幅,在此不一一累述。
还应理解,在本发明范围内,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解,下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则,本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
称取2.56g化合物1(10mmol)溶于150mL DMA(N,N-二甲基乙酰胺)中,加入1.0equiv.Ag2CO3(10mmol)、0.5equiv.K2CO3(5mmol),于室温下反应24小时后,经常规后处理、硅胶柱层析,得到2.02g化合物2,收率约为80%,HPLC纯度为98.4%,ESI-MS(m/z):253.1[M+H]+。
注:上述反应中Ag2CO3可替换为AgNO3、AgOAc、AgOTf、Ag2O或TEMPO,其摩尔用量为化合物1的1.0-2.0倍,K2CO3可替换为Na2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、NaHCO3或KHCO3;溶剂DMA可替换为DMF、THF、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合,反应温度可以为0至60℃之间,优选20至40℃,能以65%至85%的收率得到化合物2,HPLC纯度在96%以上;该实施例中使用的化合物1为外消旋体,也可采用单一对映体(S,S)或(R,R)构型的化合物1为原料,均能以62%以上的收率得到具有相应构型的化合物2。
实施例2
称取325mg化合物3(1.0mmol)溶于25mL DMF中,于室温下加入2.0equiv.K2CO3(2.0mmol),加热至50~60℃反应1.5小时左右,加入饱和氯化钠溶液终止反应,用乙醚萃取(50mL×3),合并有机相,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后,经硅胶柱层析,得到219mg化合物2,收率约为87%,HPLC纯度为97.5%。
注:采用NaOMe、NaOEt、t-BuOK、NaOH、KOH、LiOH、n-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、NaH、LiH、KH、Li2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、Rb2CO3、NaHCO3、KHCO3中的任一种替换上述反应中的K2CO3,其摩尔用量为化合物3的0.1-3.0倍;采用DMF、DMA、THF、t-BuOH、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合替换上述反应中的DMF;反应温度可以为-80℃至回流温度,优选-40℃至40℃,进一步优选0℃、20℃、室温或40℃;按照本实施例记载的方法,采用上述反应条件(碱及其用量、溶剂、温度)的任一组合,均能以约45%至89%不等的收率得到化合物2,HPLC纯度在90%以上。该实施例中使用的化合物3中手性碳的立体构型为(S,S),得到相应(S,S)构型的化合物2,也可采用化合物3的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料,均能以类似的收率得到具有相应构型的化合物2。
实施例3
称取化合物1(51mg,0.2mmol)溶于EtOH(12ml)中,加入雷铌镍(Raney-Nickel,1.0g),在1atm H2作用下,于25~30℃下搅拌反应12~16h后,过滤除去雷铌镍,减压浓缩后,得到化合物4(43mg),产率为84%左右,ESI-MS(m/z):257.1[M+H]+。
注:使用Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C或PtO2替代该实施例中的雷铌镍,可以56%至86%不等的收率得到化合物4。
或者称取化合物1(51mg,0.2mmol)溶于THF(10mL)中,于冰浴下加入BH3·THF(1Min THF,2.5mL),缓慢恢复至室温后加热至40℃搅拌反应18~24h后,加入适量的饱和Na2CO3溶液后,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩后,经硅胶柱层析,得到化合物4(37mg),产率为73%左右。注:使用B2H6、NaBH4、LiBH4或NaBH3CN/AcOH替代该实施例中的BH3,可以55%~76%的收率得到化合物4。
上述两种化合物1制备化合物4的反应温度可以在0℃至回流温度间任意选择,反应的溶剂选择甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙醚、氯仿、乙腈、THF、DMF中的一种或几种,其区别仅在于反应时间与生成化合物4的收率。
注:该实施例中使用的化合物1为外消旋体,也可采用单一对映体(S,S)或(R,R)构型的化合物1为原料,均能以45%以上的收率得到具有相应构型的化合物4。
实施例4
按照实施例2中记载的方法,采用化合物5替代实施例2中的化合物3可制备得到相应的化合物4,收率约为77%,HPLC纯度为95.5%。
注:该实施例中使用的化合物5为外消旋体,也可采用单一对映体(S,S)或(R,R)构型的化合物5为原料,均能以类似的收率得到具有相应构型的化合物4。
实施例5
称取化合物6(1.0mmol)溶于30mL甲苯中,加入Ph3P(3.0mmol)和DEAD(3.0mmol),氮气保护下,加热至50℃反应2~3h后,减压浓缩,经硅胶柱层析,得化合物4(225mg),产率约为88%,HPLC纯度约为95.2%。
该实施例中使用的化合物6中手性碳的立体构型为(S,S),得到相应(S,S)构型的化合物4,也可采用化合物6的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料,均能以类似的收率得到具有相应构型的化合物4。
实施例6
按照实施例1-5记载的方法或在此基础上进行适当调整,分别采用化合物7、9、11、13、15、11、15为原料,可制备得到相应的化合物8、10、12、14、16、22、26。
该实施例中使用的化合物7、9、11、13、15中手性碳的立体构型均为(S,S),得到相应(S,S)构型的化合物8、10、12、14、16、22、26,也可采用化合物7、9、11、13、15的外消旋体或(R,R)构型的异构体为原料,均能以类似的收率得到具有相应构型的化合物8、10、12、14、16、22、26。
实施例7
称取化合物8(48mg,0.2mmol)溶于AcOH(10mL)中,加入NaBH3CN(1.6mmol),于室温下搅拌反应过夜,加入饱和Na2CO3溶液(约70mL)终止反应,用乙酸乙酯萃取(120mL×3),合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩后,经硅胶柱层析,得到化合物18(35mg),产率为73%左右,ESI-MS(m/z):243.1[M+H]+,HPLC纯度约为98.3%。
该实施例中使用的化合物8为外消旋体,也可采用单一对映体(S,S)或(R,R)构型的化合物8为原料,均能以类似的收率得到具有相应构型的化合物18。
实施例8
称取化合物10(45mg,0.2mmol)溶于EtOH(10ml)中,加入NaBH4(2.0mmol),于室温下搅拌反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液(约5mL)终止反应,用乙酸乙酯萃取(40mL×3),合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩后,经硅胶柱层析,得到化合物20(36mg),产率为78%左右,HPLC纯度约为97.6%。
实施例9
分别以化合物12、14、16为原料,采用实施例7、8中类似的还原方法,可制备得到相应的化合物22、24、26,收率均在70%以上,HPLC纯度均在93%以上。
实施例10
称取化合物C(130mg,1.0mmol)溶于25mL干燥的甲苯/乙腈(体积比3/2)混合液中,加入DCC(1.0mmol)、DMAP(0.2mmol),室温下搅拌15分钟后,加入化合物4(25.6mg,0.1mmol),加热至60℃至65℃反应24小时后,过滤、减压浓缩后,经硅胶柱层析(硅胶目数200~300目,洗脱剂:甲醇/二氯甲烷=1/10),以92%的收率得到化合物101(44.2mg),ESI-MS(m/z):481.2[M+H]+。
注:该反应中使用的化合物4为外消旋体,得到的化合物101也为外消旋体。
按照该实施例中记载的方法或在此基础上进行适当调整的方法,分别采用化合物18、20、22、24、26为原料与化合物C发生缩合反应,能以85%~94%的收率制备得到相应的化合物102、103、104、105、106。
“A”表示化合物对EV71病毒的半数抑制浓度IC50<10μg/mL。抗病毒活性测试方法:按照文献:Org.Lett.,2015,17:4216-4219中记载的方法进行测试的。
实施例11化合物1、3、41、42、43的制备
(1)称取591mg式K化合物(1.3mmol)和246mg式L化合物(1.0mmol)溶于80mL CH2Cl2中,加入203mg HOBT(1.5mmol)和适量的MS(分子筛)于冰浴下搅拌15min后,加入288mgEDC·HCl(1.5mmol)和Et3N(4.5mmol),自然恢复至室温搅拌反应5小时左右,再加入96mgEDC·HCl(0.5mmol),继续反应过夜,TLC检测式L化合物几乎完全消失,过滤除去固体,滤液依次用1N HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后,经硅胶柱层析,得到649mg式J化合物,收率约为95%,ESI-MS(m/z):683.3[M+H]+,HPLC纯度为97.3%。
(2)称取683mg式J化合物(1.0mmol)溶于70mL THF中,室温下加入吗啉(6.5mL),室温搅拌反应4~5小时后,加热至回流温度,继续反应1~2小时,减压浓缩后,经硅胶柱层析,得到291mg式H化合物,收率约为68%,ESI-MS(m/z):429.2[M+H]+,HPLC纯度为98.1%。
(3)称取429mg式H化合物(1.0mmol)溶于40mL CCl4中,于室温下加入2.2equiv.NBS(2.2mmol)和催化量的过氧化苯甲酰,加热至回流反应2~3h后,TLC检测原料几乎完全消失,冷却至室温,减压浓缩后,经硅胶柱层析得到481mg式G-Br化合物,产率为82%左右,HPLC纯度为95.3%。
(4)称取586mg式G化合物(1.0mmol)溶于40mL CH2Cl2中,于冰浴下加入TFA(1.5mL),自然恢复至室温搅拌反应1.5~2小时后,TLC检测原料几乎完全消失,减压浓缩后,经硅胶柱层析,得到355mg式F-Br化合物,收率约为92%,ESI-MS(m/z):387.0[M+2+H]+,385.0[M+H]+,HPLC纯度为96.2%。
(5)称取386mg式F-Br化合物(1.0mmol)溶于25mL丙酮中,加入2.5equiv.m-CPBA(2.5mmol),于回流温度下反应4小时后,冷却至室温,加入饱和NaHCO3,蒸除丙酮,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩后,经硅胶柱层析,得到240mg化合物41,收率约为58%,ESI-MS(m/z):414.9[M+2+H]+,412.9[M+H]+,HPLC纯度为96.5%。
采用NCS、NIS、NFSI或FClO3替代步骤(3)中的NBS可以类似的收率得到式G-Cl、G-I、G-F化合物,再按照该实施例步骤(4)-(5)的方法,能以类似的收率得到相应的化合物3、42、43,HPLC纯度分别为95.2%、96.1%、94.8%。
或者(6)称取429mg式H化合物(1.0mmol)溶于25mL CH2Cl2中,于冰浴下加入TFA(1.5mL),自然恢复至室温搅拌反应1.5~2小时后,TLC检测原料几乎完全消失,减压浓缩后,经硅胶柱层析,得到212mg式F-H化合物,收率约为93%,HPLC纯度为96.2%。
(7)称取228mg式F-H化合物(1.0mmol)溶于25mL乙醇中,于冰浴下加入2.0equiv.Na2WO4·2H2O(2.0mmol)、30%H2O2(2mL)和水(3.5mL),于室温下反应4~5小时后,加入饱和NH4Cl终止反应,蒸除乙醇,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩后,经硅胶柱层析,得到197mg化合物1,收率约为77%,HPLC纯度为95.2%。
实施例12
按照实施例11记载的方法或在此基础上进行适当调整的方法,以 为原料(可通过商业购买或按现有技术进行合成制备),其中n独立地选自0~3的整数,R3、R4均为氨基保护基,R5为Me或Et等,前提条件是R3、R4不同且R3对R4的脱除条件不敏感,即在脱除保护基R4时,R3保护基稳定存在(例如当R3为Boc、Tr、PMB或Bn时,R4为Fmoc、Teoc或Troc;或者R3为Fmoc、Teoc或Troc时,R4为Boc、Tr、PMB或Bn),可以制备得到本发明化合物7、9、11、13、15。
或者按照专利JP2013053115A中记载的方法先制备得到(n独立地选自0~3的整数)后,在按照实施例11中记载的方法进行氧化或卤代后再氧化也可制备得到本发明化合物7、9、11、13、15。
本实施例中所用的氨基酸类原料化合物可通过商业购买、定制或按文献方法自制得到,其中氨基酸的构型可为D型、L型或DL混合型。
实施例13
按照实施例11和12中记载的方法或类似方法,本领域的技术人员可以制备得到式A-1范围内的化合物。
式L化合物的制备方案:
称取式K化合物(1.0mmol),溶于10mL甲醇中,于冰浴下加入DCC(20mmol)和DMAP(15mmol),恢复至室温搅拌反应约12小时后,过滤,滤液浓缩后,溶于10mL二氯甲烷中,室温下加入2mL吗啉,加热至35℃,约反应1小时后,浓缩,经硅胶柱层析,得式L化合物204mg,收率约为83%。
本发明所有实施例中未具体说明的步骤,例如反应温度、时间、后处理方法(包括纯化方法)、柱层析硅胶目数、用量、洗脱剂种类及比例等均属于有机合成领域的普通技术知识,本领域的技术人员可以根据实际需要选择合适的方法步骤。
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在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考文献,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述内容之后,本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I结构的双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其特征在于式I具有如下结构:
n独立选自0~3的整数,优选0、1、2;键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键“-----”表示单键或不存在。
2.权利要求1所述的式I结构的双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐,其特征在于式I选自如下结构:
3.一种式I-2化合物的合成方法,其特征在于包括式A-1化合物经环合反应制备式I-2化合物的步骤:
其中R1为H或卤素(优选F、Cl、Br或I);n独立选自0~3的整数,优选0、1、2;二酮哌嗪环中的键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键肟基基团中的键表示碳氮双键为“E”型或“Z”型。
4.权利要求3所述的式I-2化合物的合成方法,其特征在于当R1为H时,式A-1化合物在引发剂、碱的作用下,于有机溶剂中发生环合反应得到式I-2化合物;所述引发剂选自含Ag+化合物、过氧化苯甲酰或TEMPO,其中含Ag+化合物优选Ag2CO3、AgNO3、AgOAc、AgOTf、Ag2O中的一种或几种;碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐,如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3中的一种或几种;有机溶剂优选DMF、DMA、THF、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合;反应温度为0℃至60℃,优选20℃至40℃。
5.权利要求3所述的式I-2化合物的合成方法,其特征在于当R1为卤素(优选F、Cl、Br或I)时,式A-1化合物在碱的作用下,于有机溶剂中发生环合反应得到式I-2化合物;所述碱优选碱金属烷氧化物(如CH3ONa、EtONa、t-BuOK)、碱金属氢氧化物(优选LiOH、NaOH、KOH)、碱金属氢化物(优选NaH、LiH或KH)、碱金属烷化物(优选n-BuLi、t-BuLi)、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、碱金属碳酸盐(如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3)或碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3等)中的一种或几种;有机溶剂优选DMF、DMA、THF、t-BuOH、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合;反应温度为-80℃至回流温度,优选-40℃至40℃,进一步优选0℃、20℃、室温或40℃。
6.一种式I-1化合物的合成方法,其特征在于包括式A-1化合物经环合反应制备式I-1化合物步骤:
其中R1为H或卤素(优选F、Cl、Br或I),n独立选自0~3的整数,优选0、1、2;二酮哌嗪环中的键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键肟基基团中的键表示碳氮双键可以为“E”型,也可以为“Z”型。
7.权利要求6所述的式I-1化合物的合成方法,其特征在于所述环合反应优选为式A-1化合物在H2与Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、PtO2或雷尼镍(Raney Nickel)中的一种或几种的组合的作用下,发生环合反应得到式I-1化合物。
8.权利要求6所述的式I-1化合物的合成方法,其特征在于所述环合反应优选为式A-1化合物在NaBH3CN、硼氢化钠、硼烷(BH3、B2H6)中的一种或几种的作用下发生环合反应得到式I-1化合物。
9.权利要求7-8任一项所述的式I-1化合物的合成方法,其特征在于所述环合反应优选在有机溶剂中进行,所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙醚、氯仿、乙腈、THF、DMF中的一种或几种。环合反应温度优选0℃至回流温度,进一步优选室温、40℃或50℃;所述环合反应任选在碱的作用下进行,所述碱优选碱金属碳酸盐(如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3)或碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3等)中的一种或几种。
10.一种式I-1化合物的合成方法,其特征在于包括式A-2化合物经环合反应制备式I-1化合物步骤:
其中R1为H或卤素(优选F、Cl、Br或I),n独立选自0~3的整数,优选0、1、2;二酮哌嗪环中的键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键式A-2化合物在碱或Mitsunobu试剂的作用下,于有机溶剂中反应得到式I-1化合物。碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐,如Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3,碱金属氢氧化物(优选LiOH、NaOH、KOH)、碱金属氢化物(优选NaH、LiH或KH)或碱金属醇化物(优选CH3ONa、EtONa、t-BuOK);Mitsunobu试剂优选DEAD和PPh3、DIAD和PPh3、DEAD和PEt3、DIAD和PEt3;有机溶剂优选DMF、DMA、THF、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或甲苯中的一种或几种;反应温度为0至60℃,优选20至40℃。
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