DE69617712T2

DE69617712T2 - Indolderivate als melatoninanaloge

Info

Publication number: DE69617712T2
Application number: DE69617712T
Authority: DE
Inventors: Jean-Bernard Fourtillan; Marianne Fourtillan; Jean-Claude Jacquesy; Marie-Paule Jouannetaud; Bruno Violeau; Omar Karam
Original assignee: LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL PARIS; Macef SAS; Laboratoires Besins International SAS
Current assignee: Macef SAS; Laboratoires Besins International SAS
Priority date: 1995-09-18
Filing date: 1996-09-17
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2016-09-18
Also published as: ZA967870B; ATE210117T1; AR005865A1; JPH11512450A; ES2169264T3; DK0851856T3; JP3513876B2; FR2738818B1; EP0851856B1; PT851856E; US6066663A; DE69617712D1; FR2738818A1; EP0851856A1; WO1997011056A1; AU7088396A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxidationsderivate von Indolylalkylaminen, Melatoninagonisten, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Das Melatonin, N-Acetyl-5-methoxytryptamin, ist ein Hormon der Zirbeldrüse, welches von Lerner & al. (J. am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587) isoliert wurde, und Objekt einer Anzahl von Studien betreffend seine zirkadiane Aktivität im Schlafrhythmus, seine Wirkungen auf die Produktion von Testosteron, seine Aktivität auf Höhe des Hypothalamus und bei psychiatrischen Erkrankungen.
Es wurde die Verwendung des Melatonins und seiner Analogen insbesondere zur Behandlung von Depression und psychiatrischen Erkrankungen, im Besonderen Stress, Angst, Depression, Insomnie, Schizophrenie, Psychosen, Epilepsie, und ebenso zur Behandlung von Schlafstörungen in Verbindung mit Reisen („Jet Lag"), neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie der Parkinson-Krankheit oder der Alzheimer-Krankheit, zur Behandlung von Krebs, oder auch als Kontrazetivum oder Analgetikum ins Auge gefasst.
Jedoch erwies sich die direkte Verwendung des Melatonins in vivo nicht als zufriedenstellend, im Hinblick auf eine erste hepatische Passage, bei der mehr als 90% des Wirkstoffs extrahiert wurden.
Es wurden verschiedene Analoge des Melatonins beschrieben, wobei zwei Forschungswege beschritten wurden, welche sich entweder auf die Substituenten des Melatonins stützten (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 oder WO-A-93/11761), oder auf den aromatischen Kern, wobei die Indolylgruppe durch ein Naphtyl ersetzt wurde (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).
Die vorliegende Patentanmeldung betrifft somit die Herstellung neuer Indolylalkylaminoxidationsderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue Derivate der allgemeinen Formel I
eine der beiden folgenden Radikale darstellt:
R2 und R3 Wasserstoff, ein Hydroxyl- oder (C₁-C₆)-Alkoxylradikal sind, und wenigstens einer der Substituenten R2 oder R3 kein Wasserstoffatom darstellt und ein Hydroxyl- oder (C₁-C₆)-Alkoxylradikal, insbesondere ein Methoxyradikal, darstellt, R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit C₁-C₆, Aryl, Aralkyl mit einem Alkylbereich von C₁-C₆, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, ein Amino-, (C₁-C₆)-Alkylamino- oder Di(C₁-C₆)-alkylamino-, Arylalkylamino-, Aralkylamino- oder Diaralkylaminoradikal, ein (C₁-C₆)-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkyloxycar bonylradikal, darstellt, R8 oder R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein (C₁-C₆)-Alkylradikal darstellen, ihre Racemate, ihre reinen Enantiomeren oder deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ihre therapeutisch geeigneten Salze, mit Ausnahme von N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl] acetamid.
Als niedere oder (C₁-C₆)-Alkyle, Alkoxy- oder Perhalogenealkyle werden im Allgemeinen Radikale verstanden, deren Alkylrest zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen enthält.
Es handelt sich bevorzugt um lineare oder verzweigte Alkylreste mit C₁-C₄, insbesondere um Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl.
Als Aryl werden im Allgemeinen aromatische und heteroaromatische Gruppen bezeichnet, insbesondere die Aryle Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl oder Naphtyl.
Die Arylradikale können auch mit einem oder mehreren Substituenten, insbesondere niederen Alkylradikalen, niederen Alkoxy- oder Halogenradikalen, wie oben definiert, substituiert sein.
Unter Aralkyl mit einem Alkylbereich von C₁-C₆ wird die Kombination eines C₁-C₆-Alkyls und eines Aryls, wie oben definiert, verstanden. Es handelt sich bevorzugt um ein gegebenenfalls substituiertes Benzylradikal.
Bei den Halogenradikalen handelt es sich bevorzugt um Fluor-, Chlor, Brom- und/oder Iodradikale.
Bei den Perhalogenradikalen handelt es sich bevorzugt um Perfluorradikale.
Wenn die erfindungsgemäßen Derivate wenigstens einen asymmetrischen Kohlenstoff der Konfiguration R oder S enthalten, betrifft die vorliegende Erfindung ebenso die Racemate der Derivate gemäß Formel I sowie ihre reinen Enantiomeren oder ihre Mischungen in allen Verhältnissen.
Die therapeutisch geeigneten Salze der erfindungsgemäßen Derivate sind auf dem Gebiet übliche organische oder anorga nische Salze, insbesondere die Chlorhydrate, Tosylate, Mesilate, Citrate sowie die Solvate, wie die Hydrate oder Hemihydrate der Verbindungen gemäß Formel I.
Die vorliegende Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, wie oben definiert, welche durch Oxidation gemäß den üblichen Verfahren von Indolylalkylaminvorläufern, wie dem Melatonin oder dem 1-Methyl-melatonin, erhalten werden.
Beispiel 1
Formel: C₁₃H₁₆N₂O₃M = 248,28 g·mol^–1 N-[2(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid
Zu einer Lösung von Melatonin (1 mmol) in DMSO (1 Äqu.) wird 12 N Salzsäure gegeben (2 Äqu.). Das Ganze wird eine Nacht bei Umgebungstemperatur umgesetzt. Danach werden 1 ml Wasser und anschließend eine Ammoniaklösung (32%) bis zur Neutralität zugegeben. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird das Produkt mit Ether gewaschen.
Schmelzpunkt: 160–3°C.
RMN: ¹H (CDCl₃, DMSO d-6, 1/1): 1,88 (s, 3H, NCOCH₃); 2,07 (m, 2H, CH₂ in (3-Acetamid); 3,23–3,45 (m, 3H, H-3 und -CH₂N); 3,74 (s, 3H, OCH₃); 6,72 (m, 2H, H-4 und H-6); 6,94 (s, 1H, H-7); 7,81 (s groß, 1H, NH-Amid); 10,1 (s groß, 1H, H-1). ¹³C (CDC1₃, DMSO d-6, 1/1): 177,6 (C-2, C=O Oxindol); 168,4 (C=O, Amid); 153,6 (C-5); 134,5 (C-7a); 129,2 (C-3a); 110,9, 109,9 und 108,2 (C-4, 6 und 7); 54,1 (OMe); 42,4 (C-3); 34,7 (-CH₂N); 28,8 (CH₂ in (3-Acetamid); 21,3 (Methylamid).
Beispiel 2
Formel: C₁₄H₁₈N₂O₃M = 262,30 g·mol^–1 N-[2-(5-Methoxy-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid
In einem 25-ml-Kolben wird Melatonin (600 mg) in DMSO (2 ml) gelöst und anschließend Kaliumkarbonat (6 Tabletten, ca.
300 mg) zugegeben. Nach 15minütigem Rühren wird Methyliodid (0,6 ml) zugegeben. Das Ganze wird eine Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt, anschließend mit 2 N Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion (Dichlormethan, 3 Mal), Waschen mit saurem Wasser, Trocknen auf Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird N-[2-(5-Methoxy-1-methylindol-3-yl)ethyl]acetamid erhalten.
Zu einer Lösung von N-[2-(5-Methoxy-1-methylindol-3-yl)ethyl]acetamid (1 mml) in DMSO (1 Äqu.) wird 12N Salzsäure (2 Äqu.) gegeben. Das ganze wird eine Nacht bei Umgebungstemperatur umgesetzt. Anschließend werden 1 ml Wasser und dann eine Ammoniaklösung (32%) bis zur Neutralität zugegeben. Die Extraktion findet mit Ethylacetat statt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt mit Äther gewaschen.
RMN: ¹H (Aceton d-6): 1, 87 (s, 3H, NCOCH₃); 2,01 (m, 2H, CH₂ in (3-Acetamid); 3,11 (s, 3H, N-CH₃); 3,21–3,45 (m, 3H, H-3 und -CH₂N); 3,75 (s, 3H, OCH₃); 6,81 (m, 2H, H-4 und H-6); 7,05 (s, 1H, H-7); 7,56 (s groß, 1H, NH-Amid).
¹³C (CDCl₃): 177,1 (C-2, C=O Oxindol); 170,2 (C=O, Amid); 155 (C-5); 137,4 (C-7a); 129,6 (C-3a); 112,1, 111,1 und 108,0 (C-4, 6 und 7); 55,4 (OMe); 43,7 (C-3); 36,6 (-CH₂N); 29,1 (CH2 in (3-Acetamid); 25,8 (Methyl auf Indolstickstoff); 22,5 (Methylamid).
Biologische Aktivität
Die hypnotischen und sedativen Wirkungen der oben hergestellten erfindungsgemäßen Derivate wurden mit denen dreier Vergleichsprodukte, dem Diazepam, dem Natriumpentobarbital und dem Melatonin, bei 10 bis 14 Tage alten Küken vom Stamm mit der Nummer JA657 verglichen. Die Tests wurden an Küken durchgeführt, die entweder 7 Tage vor dem Versuchstag permanenter Helligkeit oder abwechselnd 12 Stunden Dunkelheit (20 Uhr bis 8 Uhr) und 12 Stunden Helligkeit (8 Uhr bis 20 Uhr) ausgesetzt waren. Bei beiden Programmen wurde die Helligkeit durch eine Halogenlampe (300 W), welche 30 cm unterhalb der Terrari umsdecke platziert war, erzeugt. Die Tests wurden zwischen 14 und 15 Uh durchgeführt. Während der Tests schwankten die Lebendgewichte der Küken zwischen 85 und 120 g.
Die Küken wurden in Dreiergruppen in identischen Terrarien von 30 cm × 50 cm × 30 cm Größe gehalten. Die getesteten Produkte wurden auf intramuskulärem Weg (IM) in den pektoralen Hauptmuskel in einer Wasser-Ethanol-Lösung (Lösung Ethanol/ destilliertes Wasser, 50/50, V/V) mit einem Verhältnis von 0,2 ml Ethanol-Lösung auf 100 g Lebendgewicht verabreicht. Die verabreichten Dosen der untersuchten Produkte (neue erfindungsgemäße Verbindungen und Vergleichssubstanzen) entsprachen 1 oder 2 μM auf 100 g Lebendgewicht. Das Placebo entsprach 0,2 ml der Ethanol/destilliertes Wasser-Mischung (aa) auf 100 g Lebendgewicht. Die Wirkung des als Lösungsmittel verwendeten Ethanols wurde zuvor mit der physiologischen Lösung (0,9%-iger NaCl-Lösung) oder mit der von destilliertem Wasser verglichen.
Die Wasser-Ethanol-Lösungen der verwendeten Produkte wurden extemporal durch successive Verdünnung einer Stammlösung hergestellt, welche erhalten worden war, indem 10 bis 20 μM des Produkts exakt abgewogen, zu 1 ml reinem Ethanol gegeben, unter Ultraschall gerührt und schließlich mit 1 ml destilliertem Wasser für injizierbare Präparationen auf 2 ml aufgefüllt worden war. In den Tabellen I und II sind die Ergebnisse wiedergegeben, die nach IM-Verabreichung von gleichen Dosen mit 1 und 2 μMol der getesteten Produkte, gelöst in 0,2 ml der Ethanol-Wasser-Mischung pro 100 g Lebendgewicht an Küken, die den alternierenden oder permanenten Helligkeitsprogrammen ausgesetzt waren, erhalten wurden. Bei jedem Küken wurde das injizierte Volumen in Abhängigkeit des realen Lebendgewichts auf 0,2 ml pro 100 g Lebendgewicht eingestellt. Die beobachteten Parameter sind die Bewegungsaktivität im Wachzustand der Küken über einen Zeitraum von 2 Stunden, was 6 theoretischen Wach-Schlaf-Zyklen von Küken dieses Alters entspricht. Sie wurden von einer Videokamera 90 (Tests mit alternierender Helligkeit) bis 260 Minuten (Tests mit permanenter Helligkeit) aufgezeichnet.

Es werden fünf Wachsamkeitsstadien definiert:

Stadium 1:	Aktiver wacher Zustand;
Stadium 2:	Tier legt sich hin, hält den Kopf mit Tonus, Auge offen;
Stadium 3:	Leichter Schlaf, schläft ein; Auge geschlossen, vorübergehend geöffnet, unbewegliche Haltung, durch Stimulation nicht verändert;
Stadium 4:	Tiefer Schlaf: entspannter Hals charakteristische Kopfhaltung unter dem Flügel oder nach hinten;
Stadium 5:	Schlaf im Stehen: Auge geschlossen, immobil, Kopf herunterhängend (katatonisch).

Diese fünf Stadien entsprechen annäherungsweise den Wach- und Schlafstadien, die bei der Untersuchung der elektroencephalografischen Verläufe bei dieser Art definiert wurden. Die Übereinstimmung ist folgendermaßen:

– Tiefschlag im Liegen: Stadium 4 = „Slow Wave Sleep" (SWS)
– Schlaf im Stehen = „Sleep-like State 1" (SLSI).

Das Stadium 3, Einschlafen, könnte den paradoxen Schlafphasen entsprechen, beispielsweise mit Kopfbewegung.
Die Küken wurden durch einen geübten Beobachter mit einem Kontrollvideo wenigstens eine Stunde nach dem Aufwachen der Tiere weiter beobachtet.
Es wurden 2 Stimuli verwendet, um die Beobachtungen des Verhaltens der Küken in regelmäßigen Abständen zu bestätigen:

– Das durch den Aufprall eines Kunststoffobjekts auf den Terrariumsdeckel verursachte Geräusch, vergleichbar mit dem, das ein Küken mit dem Schnabel auf Glas macht, was einem mäßigen Stimulus entspricht. Dies wurde in jedem Beobachtungszeitraum durchgeführt (d. h. alle 5 Minuten);
– Das Einbringen eines metallischen Futternapfs, gefüllt mit gewöhnlichem Futter, welcher 2 Minuten in dem Terrarium ge lassen wird. Es handelt sich um einen starken Stimulus, welcher den Sehsinn, den Hörsinn und den Geruchssinn anspricht. Dies wurde alle 15 Minuten, d. h. wenigstens 6 Mal bei jedem Versuch, durchgeführt.

Das Aufwachen wird dadurch definiert, dass ein Verhalten gezeigt wird, welches aus der Suche und Aufnahme von Futter oder Wasser besteht.
Die Schlafphase (TS) ist durch die Summe der Dauer der leichten Schlafphasen (Stadium 3), Tiefschlafphasen (Stadium 4) und Stehend-Schlafphasen (Stadium 5) definiert. Die Sedationszeit nach dem Aufwachen entspricht Stadium 2.
Die Einschlaf zeit (TA) entspricht (etwa 1 Minute) der Zeit, die für das Übergehen vom aktiven Wachzustand (Stadium 1) in einen nicht wachen Zustand (Stadien 3, 4 und 5) notwendig ist.
Die hypnotischen und sedativen Wirkungen der untersuchten Produkte auf die Tagesaktivität von 10 bis 14 Tage alten Küken, welche wenigstens 7 Tage zuvor entweder einem Programm der permanenten Helligkeit (Tabelle I) oder einem Programm der abwechselnden Helligkeit (Tabelle II) von 12 Stunden am Tag (8 Uhr bis 20 Uhr) und 12 Stunden Dunkelheit (20 Uhr bis 8 Uhr) ausgesetzt waren, sind in den Tabelle I und II wiedergegeben. Die Tests wurden am Tag zwischen 14 und 15 Uhr durchgeführt.
Für jedes getestete Produkt wurden anhand von Gruppen zu 3 Tieren mehrere Messreihen durchgeführt; jeder in den Tabellen angegebene Wert ist der Mittelwert jeder Gruppe zu 3 Hühnchen. Wenn die Anzahl der Gruppen über oder gleich 2 ist, stellen die angegebenen Zahlen die beobachteten mittleren Grenzwerte dar.
Tabelle I Versuche bei permanenter Helligkeit unter Verabreichung der Produkte zwischen 14 und 15 Uhr
Tabelle II Versuche bei alternierender Helligkeit (Licht von 8 Uhr bis 20 Uhr; Dunkelheit von 20 Uhr bis 8 Uhr) unter Verabreichung der Produkte zwischen 14 Uhr und 15 Uhr
Erläuterungen:

– NA: Nicht anwendbar, die Tiere blieben während des gesamten Beobachtungszeitraums wach;
– TA: Einschlaf zeit entspricht der Zeit, die zum Übergehen vom aktiven Wachzustand in einen nicht wachen Zustand nötig ist;
– TS: Schlafzeit, entspricht der Dauer der Schlafphase vom Einschlafen bis zum Aufwachen;
– Sedationszeit: Nach dem Aufwachen, Periode der Inaktivität, entspricht dem oben definierten Stadium 2.

Unter den Testbedingungen, bei denen die Tiere einem Programm der alternierenden Helligkeit ausgesetzt waren, ist die hypnotische Wirkung des Melatonins bei Verabreichung zwischen 14 und 15 Uhr gleich Null (Tabelle II).
Durch Aussetzen der Küken alternativen Programmen alternierender und permanenter Helligkeit konnte experimentell gezeigt werden, dass das Melatonin keine direkte, auf seine Struktur zurückzuführende hypnotische Wirkung aufweist. Seine hypnotische Wirkung ist abhängig von der Aktivität des Enzyms N-Acetyl-Transferase (NAT) in der Zirbeldrüse des Kükens zum Zeitpunkt der Verabreichung des Melatonins. Das Enzym NAT ist ein Acetylierungsenzym. In Anwesenheit des Enzyms NAT in der Zirbeldrüse des Kükens bei einem Programm permanenter Helligkeit induziert die IM-Verabreichung von Melatonin eine hypnotische Wirkung von starker Intensität (zwischen 208 und 253 Minuten Schlaf bei einer Dosis zwischen 1 μM und 2 μM Melatonin/100 g Lebendgewicht). Das Melatonin ist somit der Vorläufer von acetylierten Metaboliten mit direkter hypnotischer Aktivität, unter denen sich die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 befinden.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen für die erfindungsgemäßen Derivate und bei den Tieren, die einem alternierenden Helligkeitsprogramm ausgesetzt waren, eine hypnotische Wirkung über der der Vergleichsprodukte (Pentobarbital, Melatonin) und gleich der des Diazepam.
Die Verbindung von Beispiel 1 (2 Oxo-Melatonin) ist das Produkt einer Oxidation des Melatonins, welche zu der Reduktion der freien Radikalen führen könnte. Es konnte seine Anwesenheit im Gehirn (insbesondere der Zirbeldrüse) von Schafen, die in der Mitte der Nacht getötet worden waren, durch gekoppelte Gaschromatographie und Massenspektrometrie gezeigt werden.
Die erfindungsgemäßen Derivate sind somit insbesondere vorteilhaft bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Störung der Melatoninaktivität in Verbindung stehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Derivate der zuvor definierten allgemeinen Formel I und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Behandlung von Depressionen und psychiatrischen Störungen, insbesondere Stress, Angst, Depression, Insomnie, Schizophrenie, Psychosen, Epilepsie, aber auch zur Behandlung von Schlafstörungen in Verbindung mit Reisen („Jet Lag"), neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie der Parkinson-Krankheit oder der Alzheimer-Krankheit, zur Behandlung von Krebs, oder auch als Kontrazeptivum oder Analgetikum.
Die erfindungsgemäßen Melatoninanalogen sind ebenso zur Behandlung der gutartigen Hyperplasie der Prostata, Krebserkrankungen der Haut, Hauterkrankungen, wie Psoriase, Akne, Mycosen, Glaukom, sowie zur Stärkung des Immunsystems geeignet.
Sie sind ebenso zur Verhinderung der Symptome der Menopause, des prämenstruellen Syndroms, der Auswirkungen des Alterns und des plötzlichen Kindstods geeignet.
Sie sind ebenso zur veterinären Verabreichung zur Regulierung der Geburten von Wiederkäuern geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ebenso pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verabreichung der Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, insbesondere auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg, in Form von Kapseln, Tabletten, Gelen, trinkbaren Lösungen, injizierbaren Lösungen, auch Retardierungsformen und Verbänden zur verlängerten Freisetzung zur Verabreichung des Wirkstoffs über die Haut, Nasensprays oder topische Formulierungen (Creme, Emulsion usw.), welche ein erfindungsgemäßes Derivat der allgemeinen Formel I und wenigstens einen pharmazeutisch geeigneten Zusatzstoff enthalten, formuliert sind.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorteilhafterweise derart dosiert, dass sie den Wirkstoff in einer einzigen „Prise" freisetzen.
Für die orale Verabreichung beträgt die wirksame Einzeldosis zwischen 0,1 μg und 500 mg.
Für die intravenöse Verabreichung beträgt die wirksame Einzeldosis zwischen 0,1 μg und 100 mg.
Die erfindungsgemäßen Melatoninanalogen sind ebenso als Kosmetika, insbesondere zum Schutz der Haut gegen das Altern und ebenso gegen den Haarausfall, geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ebenso eine kosmetische Zusammensetzung, welche ein erfindungsgemäßes Derivat der allgemeinen Formel 2 enthält.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen sind in geeigneter Weise für ihre topische Anwendung, insbesondere in Form von Seifen, Cremes, Emulsionen, Salben, Lotionen usw., formuliert.

Claims

Derivate der allgemeinen Formel I
eines der beiden folgenden Radikale darstellt:
R2 und R3 Wasserstoff, ein Hydroxyl- oder (C₁-C₆)Alkoxyradikal sind, und wenigstens einer der Substituenten R2 oder R3 kein Wasserstoffatom darstellt und ein Hydroxyl- oder (C₁-C₆)-Alkoxyradikal darstellt, R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit C₁-C₆, Aryl, Aralkyl mit einem Alkylbereich von C₁-C₆, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogene, ein Aminoradikal, (C₁-C₆)-Alkylamino oder Di(C₁-C₆)-alkylamino, Arylalkylamino, Aralkylamino oder Diaralkylamino, ein (C₁-C₆)-Alkoxyradikal, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Aralkyloxycarbonyl, darstellt, R8 oder R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylradikal darstellen, ihre Racemate, ihre reinen Enantiomeren, oder deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ihre therapeutisch geeigneten Salze mit Ausnahme von N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl] acetamid.
Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer der Substituenten R2 oder R 3 ein Methoxyradikal darstellt.
Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei es sich um N-[2-(5-Methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid handelt.
Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Verwendung als Medikament.
Derivate der Gruppe: – N-[2-5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid – N-[2-(5-Methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid zur Verwendung als Medikament.
Derivate gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Depressionen und psychiatrischen Störungen, insbesondere Stress, Angst, Depression, Insomnie, Schizophrenie, Psychosen, Epilepsie, zur Behandlung von Schlafstörungen in Verbindung mit Reisen ("Jet Lag"), neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie der Parkinson-Krankheit oder der Alzheimer-Krankheit, zur Behandlung von Krebs, als Kontrazeptivum oder Analgetikum.
Derivate gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung der gutartigen Hyperpla sie der Prostata, Krebserkrankungen der Haut, Hauterkrankungen, wie Psoriase, Akne, Mykosen, Glaukom, zur Stärkung des Immunsystems, zur Verhinderung der Symptome der Menopause, des prämenstruellen Syndroms, der Auswirkungen des Alterns und des plötzlichen Kindstods oder zur veterinären Verabreichung zur Regulierung der Geburten von Wiederkäuern.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als Wirkstoff eines der Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid und wenigstens einen pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.
Kosmetische Zusammensetzung, welche ein Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid enthält.