JPH11512450A - メラトニン作用性類似物としてのインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は下記一般式Ｉで示される誘導体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 メラトニン作用性類似物としてのインドール誘導体 本発明は、メラトニン作用性アゴニストである新規なインドリルアルキルアミ ン酸化誘導体、その製造方法およびその医薬品としての用途に関する。 メラトニン、即ち、Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミンは、ラーナーら (Lerner et al.)（J．Am．Chem．Soc.，80，1958，2587）により単離された松果 体由来のホルモンであり、睡眠リズムにおけるそのサーカディアン（日周期）作 用、テストステロン産生に対するその効果、視床下部への及び精神医学的障害に おけるその作用により、多くの研究の主題となってきた。 そのため、メラトニンおよびその類似物は、特に抑うつおよび精神医学的障害 、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症、精神分裂病、精神病及びてんかん の治療に、ならびに旅行に伴う睡眠障害（時差ぼけ）やパーキンソン病もしくは アルツハイマー病等の中枢神経系の神経退化（変性）による病気の治療やガンの 治療に、さらには避妊薬や鎮痛薬として、使用することが考えられてきた。 しかし、生体内でメラトニンを直接使用するのは、肝臓を最初に通過した間に 有効成分の90％以上が抽出されてしまうことことから、非常に満足できるもので あると証明されたことはない。 各種のメラトニン類似物が従来技術に記載されており、これらからメラトニン の置換基に対してか(WO-A-89/01472，US-A-5 283 343，US-A-5 093 352もしくは WO-A-93/11761)、またはインドリル基をナフチル基で置換することによる芳香環 に対して（FR-A-2 658 818，FR-A-2 689 124）焦点を当てた２つの研究ルートが 実証されている。 この特許出願にかかる発明は、インドリルアルキルアミンの新規な酸化誘導体 の製造および医薬としての用途に関するものである。 かくして、本発明は、下記一般式Ｉで示される新規な誘導体、そのラセミ混合 物、その純鏡像異性体、もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにそ れらの治療に許容される塩に関する。 式中、 ｎは、１、２、または３に等しく、好ましくは２であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、低 級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコ キシ、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、ハロもしくはニトロ基 、または不飽和脂肪族鎖を意味し、 Ｒ5は、水素原子、低級アルキル、アリールもしくは低級アラルキル基（以上 の基はそれぞれ任意に１もしくは２以上のハロゲンで置換されていてもよい）、 アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアルキ ルアミノ、アラルキルアミノもしくはジアラルキルアミノ基、または低級アルコ キシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは アラルキルオキシカルボニル基を意味し、 Ｒ6およびＲ8は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル、アリール、低級 アラルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、低級ペルハ ロアルキル、（低級）ペルハロアルキル−カルボニルオキシ、ハロ、アルキルス ルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または（低級）ペルハ ロアルキルスルホニル基を意味し、 ＷおよびＲ7は、互いに独立して、酸素原子または硫黄原子を意味し、 Ｒ9は、低級アルキル、アリールもしくは低級アラルキル基（以上はそれぞれ 任意に１もしくは２以上のハロゲンで置換されていてもよい）、アルキルカルボ ニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、（低級）ペルハロアルキル カルボニルもしくはペルハロアラルキルカルボニル基、または（低級）アルキル スルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、（低級）ペルハロア ルキルスルホニルもしくはペルハロアラルキルスルホニル基を意味し、 Ｒ5とＲ6、Ｒ5とＲ8、Ｒ6とＲ8、およびＲ8とＲ9は、結合して少なくとも５員 環、好ましくは６員環の飽和もしくは不飽和の環を形成することができ、この環 は１または２以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、また１または２以上の基で 置換されていてもよく、この置換基は互いに独立して、ヒドロキシル基、低級ア ルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロもしくはニ トロ基または不飽和脂肪族鎖でよく、 Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、およびＲ3とＲ4は、ヘテロ原子を伴い、または伴わずに 、少なくとも５員環、好ましくは６員環の別の芳香族もしくは非芳香族の環の一 部を形成していてもよく、この環は１または２以上のヘテロ原子を含んでいても よく、また１または２以上の基で置換されていてもよく、この置換基は互いに独 立して、ヒドロキシル基、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低 級アラルコキシ、ハロもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい。 低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ペルハロアルキル基なる表現は、ア ルキル残基部分の炭素数が１〜６である基を一般に意味するものである。 これらは好ましくは直鎖または分岐鎖C₁〜C₄アルキル残基部分を持つものであ り、アルキル残基はより具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル基から選ばれる。 アリールなる用語は、一般に芳香族およびヘテロ芳香族基を包含し、特にフェ ニル、チエニル、フリル、ピリジル、およびナフチル基から選ばれたアリール基 を意味する。 アリール基は、特に上に定義した低級アルキル、低級アルコキシおよびハロ基 から選ばれた１もしくは２以上の置換基で置換されていてもよい。 低級アラルキルなる表現は、上に定義した低級アルキルとアリールとの組合わ せを意味するものである。この基は好ましくはベンジル基であり、これも置換さ れていてもよい。 ハロ基は好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選ばれる。 ペルハロ基は好ましくはペルフルオロ基である。 Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、およびＲ3とＲ4が、ヘテロ原子を伴い、または伴わずに 、別の芳香環の一部を形成している場合、これは好ましくは別のベンゼン環か、 またはピリジル環であり、このいずれも置換されていてもよい。 Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、およびＲ3とＲ4が別の非芳香族環の一部を形成している 場合、これらは好ましくは一緒に式：−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−（ｍは２または３に等し い）で示される２価基、または式：−Ｏ−(ＣＨ₂)_p−Ｏ−（ｐは１または２に等 しい）で示される２価基を形成し、これらの２価基はいずれも置換されていても よい。 本発明に係る誘導体がＲまたはＳ配置の少なくとも１つの不斉炭素原子を含有 する場合、本発明は一般式Ｉで示される誘導体のラセミ混合物、ならびにその純 鏡像異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物にも関する。 本発明に係る誘導体の治療に許容される塩は、当該技術分野で通常の有機また は無機塩であり、具体例としては、塩酸塩、トシル酸（トルエンスルホン酸）塩 、メシル酸（メタンスルホン酸）塩、およびクエン酸塩、ならびに一般式Ｉで示 される化合物の水和物もしくは半水和物(hemihydrates)のような溶媒和物である 。 本発明は、より具体的には、ＷおよびＲ7が酸素原子を意味し、ｎが２に等し い一般式Ｉで示される誘導体に関する。 有利には、置換基Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方は水素原子以外であり、好ま しくはヒドロキシル基または低級アルコキシ基、特にメトキシ基を意味する。 好ましくは、Ｒ1、Ｒ4およびＲ6は水素原子を意味し、Ｒ8およびＲ9は、互い に独立して、水素原子または低級アルキル基を意味する。 本発明はまた、上で定義した上記の一般式Ｉで示される誘導体の製造方法にも 関する。この誘導体は、インドリルアルキルアミンを常法に従って酸化すること により得られる。インドリルアルキルアミンは、好ましくはｎ＝２であり、 実施例１ 実験式：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｍ＝248.28ｇmol^-1 N-[2-(5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル)エチル]アセタミ ド DMSO（１eq）中のメラトニン（１mmol）の溶液に、12N塩酸（２eq）を加える 。この混合物を室温で一晩攪拌し続ける。次いで、水１mlを加えた後、混合物が 中性になるまでアンモニア水（32％）を加える。混合物を酢酸エチルで抽出する 。溶媒の蒸発後、生成物をエーテルで洗浄する。 融点：163-3℃ ＮＭＲ：¹H(CDCl₃，DMSO d-6，1/1): 1.88(s，3H，NCOCH₃); 2.07（m，2H，ア セタミドのβCH₂); 3.23-3.45(m，3H，H-3 and -CH₂N); 3.74(s，3H， OCH₃); 6.72(m，2H，H-4 and H-6); 6.94(s，1H，H-7); 7.81(bro ad s，1H，アミドのNH); 10.1(broad s，1H，H-1)。 ¹³C(CDCl₃，DMSO d-6，1/1): 177.6(C-2，C=O オキシインドール); 168.4（C=O，アミド); 153.6(C-5); 134.5(C-7a); 129.2(C-3a); 110.9，109.9 and 108.2(C-4，6 and 7); 54.1(OMe); 42.4(C-3); 34.7(-CH₂N); 28.8(アセタミドのβCH₂); 21.3(アミドのメチル）。 実施例２ 実験式：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｍ＝262.30ｇmol^-1 N-[2-(5-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル)エチル] アセタミド メラトニン（600mg）を25ml丸底フラスコ中でDMSO（２ml）に溶解し、次いで 水酸化カリウム（６ペレット、約300mg）を加える。混合物を15分間攪拌した後 、ヨウ化メチル（0.6ml）を加える。この混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈 した後、2N塩酸で酸性化する。抽出（ジクロロメタン、３回）後、酸性化した水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、N-[2-(5-メトキシ -1-メチル-)インドール-3-イル]エチルアセタミドが得られる。 DMSO（１eq）中のN-[2-(5-メトキシ-1-メチル-)インドール-3-イル]エチルア セタミド（１mmol）の溶液に、12N 塩酸（２eq）を加える。この混合物を室温で 一晩攪拌し続ける。次いで、水１mlを加えた後、混合物が中性になるまでアンモ ニア水（32％）を加える。混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒の蒸発後、生成 物をエーテルで洗浄する。 ＮＭＲ：¹H（アセトン d-6): 1.87(s，3H，NCOCH₃); 2.01(m，2H，アセタミド のβCH₂); 3.11(s，3H，N-CH₃); 3.21-3.45(m，3H，H-3 and -CH₂N); 3.75(s，3H，OCH₃); 6.81(m，2H，H-4 and H-6); 7.05(s，1H，H-7) ; 7.56(broad s，1H,アミドのNH). ¹³C(CDCl₃): 177.1(C-2，C=O オキシインドール); 170.2(C=O，アミ ド);155(C-5); 137.4(C-7a); 129.6(C-3a); 112.1，111.1 and 108. 0(C-4，6 and 7); 55.4(OMe); 43.7(C-3); 36.6(-CH₂N); 29.1(ア セタミドのβCH₂); 25.8(インドール窒素上のメチル）; 22.5（アミド のメチル）。生物学的活性 上で調製した本発明にかかる誘導体の催眠および鎮静効果を、チェアーラベル (chair label)JA657系のヒヨコ(chick)(試験日で10〜14日齢)において、ジアゼ パム、ペントバルビタール、およびメラトニンという３種類の参照物質の同じ効 果と比較した。試験は、試験動物に、常時照明プログラムを試験日から少なくと も７日間受けさせるか、或いは暗12時間(20.00〜8.00時)および明（照明）12時 間（8:00〜20.00時）からなる交互照明のプログラムを試験日から少なくとも７ 日間受けさせることにより実施する。この２つのプログラムに対して、照明は、 飼育器の床から30cmの高さに置いたハロゲンランプ（300Ｗ）により行う。試験 は14.00〜15.00時の間に行う。試験期間中のヒヨコの生体重は85〜120ｇの範囲 であった。 ヒヨコは、同じ30cm×50cm×30cmの飼育器の中に３羽づつの群に分けて飼育す る。試験物質を、水／エタノール（エタノール／蒸留水の50／50 V/Vの混合液） 中の溶液として、生体重100ｇ当たり水／エタノール溶液0.2mlの割合で、試験動 物の大胸筋に筋肉内（IM）投与する。試験物質（本発明の新規化合物と参照物 質）の投与量は、生体重100ｇ当たり１または２μmolに等しい量とする。プラシ ーボ（偽薬）は、生体重100ｇ当たり0.2mlのエタノール／蒸留水混合液(aa)に対 応する。エタノールを溶媒として使用するので、その効果を生理食塩水(0.9 p.1 00の濃度のNaCl溶液)または蒸留水の効果と事前に比較した。 試験物質の水／エタノール溶液は、正確に秤量した10〜20μmolの試験物質に 純エタノール１mlを加えて超音波で攪拌してから、注射液調製用蒸留水１mlを加 えて２mlに調整することにより得た原液を、使用時に段階希釈することにより調 製した。交互照明または常時照明のプログラムを受けさせたヒヨコに対して、生 体重100ｇ当たり、エタノール／蒸留水混合液0.2ml中に溶解させた試験物質を１ および２μmolに等しい用量で筋肉内投与した後に得られた結果を、表Ｉおよび 表IIに示す。各ヒヨコについて、注射液の量は、実際の生体重に従って、生体重 100ｇ当たり0.2mlの割合になるように調整する。 観察したパラメータは、２時間（これは、この日齢のヒヨコにとって、６回の 理論的な目覚め一睡眠サイクルに相当する）にわたる、ヒヨコの運動の活発さと 意識の状態である。これらの挙動をビデオカメラに90分間（交互照明下の試験） ないし260分間（常時照明下の試験）記録する。 覚醒段階を次の５段階で規定した： −段階１：活発な覚醒状態； −段階２：動物は横になっているが、頭部は緊張状態に保たれ、眼は開いている ； −段階３：動物が眠そうで軽い眠りの状態：眼は時々開きつつ閉じていて、姿勢 が動かず、刺激でも変化しない； −段階４：横になった深い眠りの状態：頸頚部が弛緩し、頭部を羽の下または後 方に投げ出した特徴的な姿勢； −段階５：持続した睡眠：眼を閉じ、動かず、頭部が下がる(カタトニー〈catat onic〉)。 これらの５段階は、この種の動物の脳波の検査において規定された覚醒と睡眠 の段階にほぼ対応する。この対応関係は次の通りである： ・横になった深い眠り：段階４＝”遅い波の睡眠(slow wave sleep)”(SWS) ・持続した睡眠＝”睡眠様状態Ｉ(sleep-like state I)”(SLSI) 眠そうな段階３は、例えば、頭部が動いているパラ（逆説）睡眠期に相当する かもしれない。 ヒヨコは、訓練を積んだ観察者によって、動物が起きた後、少なくとも１時間 の連続ビデオ監視を続けながら観察される。 ヒヨコの行動の観察を確認するため、一定間隔で次の２種類の刺激を使用した ： −飼育器のガラスを、ヒヨコのくちばしに匹敵するようなプラスチック製の物体 で軽くたたいて発生させた音。これは温和な刺激に相当する。これを観察の時期 ごとに（即ち、５分ごとに）行う。 −通常の餌を入れた金属製給餌器を差入れ、飼育器内に２分間入れておく。これ は視覚、聴覚および嗅覚に働きかける強力な刺激である。これを15分ごと、即ち 、各試験において少なくとも６回行う。 覚醒状態は、餌または飲料水を探し、かつ摂取する意識的で勤勉な行動が出現 した状態であると規定する。 睡眠時間（ＳＴ）は、軽い眠り（段階３）、深い眠り（段階４）および持続し た睡眠（段階５）の各期の持続時間の合計時間であると規定する。覚醒の後に続 く鎮静時間は、段階２に対応する。 眠りに落ちる（falling-asleep）時間（ＦＡＴ）とは、活発な覚醒状態（段階 １）から非覚醒状態（段階３、４および５）に移行するまでに要した時間（最短 時間）に等しい時間。 常時照明のプログラム（表Ｉ）または日中12時間(8:00〜20.00時)および暗12 時間(20.00〜8.00時)の交互照明のプログラム（表II）を少なくとも７日間受け させた、10〜14日齢のヒヨコの昼間の活動に対する試験物質の睡眠および鎮静効 果を次の表ＩおよびIIに示す。試験は14.00〜15.00時の間の日中に行う。 各試験物質ごとに、各３羽の試験動物からなる複数のバッチについていくつか の系列の測定を行った。表に示した各値は、３羽のヒヨコからなる各バッチの平 均値である。バッチ数が２以上である場合には、表示した数値は測定された平均 限界値である。 用語の意味 −ＮＡ：適用できず−動物が観察期間中ずっと覚醒状態のまま； −ＦＡＴ：活発な覚醒状態から非覚醒状態に移行するまでに要した時間に等しい 眠りに落ちるまでの時間； −ＳＴ：眠りに落ちた時点から目覚めた時点までの睡眠の持続時間に等しい睡眠 時間； −鎮静時間：覚醒後の、上記の段階２に相当する不活発な期間。 本試験の実施条件下で、交互照明のプログラムを受けさせた動物では、メラト ニンの催眠効果は、これを14.00〜15.00時の間に投与した場合、零である（表II ）。 ヒヨコに交互照明のプログラムと常時照明のプログラムを交互に受けさせるこ とにより、メラトニンがその構造に固有の直接的な催眠活性を示さないことを本 発明者らは実験的に確かめた。その催眠活性は、メラトニンの投与時にヒヨコの 松果体中のＮ−アセチルトランスフェラーゼ(NAT)酵素の活性に依存する。このN AT酵素はアセチル化酵素である。ヒヨコの松果体中にNAT酵素が存在すると、常 時照明のプログラム中に、メラトニンのIM投与は強力な催眠効果（生体重100ｇ 当たり１〜２μmolのメラトニンの用量で睡眠時間が208〜253分）を誘発する。 従って、メラトニンは、直接的な催眠活性を持つアセチル化代謝産物（その中に 実施例１および２の化合物も含まれる）の前駆物質である。 上記試験で得られた結果は、交互照明のプログラムを受けさせた動物において 、本発明に係る誘導体の催眠効果が、参照物質（ペントバルビタール、メラトニ ン）より優れており、ジアゼパムと同等であることを示している。 実施例１の化合物（２−オキソメラトニン）は、メラトニンの酸化反応の生成 物であり、これは遊離基の還元により生ずるかも知れない。本発明者らは、深夜 に致死させたヒツジの脳（特に松果体）内におけるその存在を、ガスクロマトグ ラフィー／質量スペクトル併用分析により確かめた。 従って、本発明に係る誘導体は、メラトニン活性の不調に関連する疾病の治療 に特に有利である。 かくして、本発明は、上に定義された一般式Ｉで示される誘導体を、治療用途 、特に抑うつおよび精神医学的障害、中でもストレス、不安、抑うつ症、不眠症 、精神分裂病、精神病及びてんかんの治療、ならびに旅行に伴う睡眠障害（時差 ぼけ）や、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病等の中枢神経系の神経退化 （変性）による病気の治療、ガンの治療、さらには避妊薬や鎮痛薬として使用す ることにも関する。 本発明に係るメラトニン作用性類似物はまた、前立腺の良性過形成、皮膚ガン 、さらには乾癬、アクネのような皮膚病、真菌症および緑内障の治療、ならびに 免疫耐性の増大に対しても有用である。 これらはまた、閉経期の徴候（更年期障害）、月経前症候群、老化作用および 乳児突然死症候群を予防するのにも有用である。 これらはさらに、獣医学用途において反芻動物の出生を制御するのにも有用で ある。 かくして、本発明は、本発明に係る一般式Ｉで示される誘導体と少なくとも１ 種の薬剤に許容される賦形剤とを含有する、オブラート・カプセル剤、錠剤、ゼ ラチン・カプセル剤、飲用溶液剤、注射用溶液剤、有効成分の経皮投与用の遅効 性形態および持効性ドレシング、点鼻スプレー剤、局所組成物（クリーム剤、エ マルジョン剤など）といった形態の、特に経口、非経口、または直腸経路を経て 、一般式Ｉで示される誘導体を投与するのに適した薬剤組成物にも関する。 本発明に係る薬剤組成物は、有利には単一の「供給単位」内で有効成分を供給 するような用量単位とする。 経口投与用の有効単位用量は0.1μgないし500mgである。 静脈内投与用の有効単位用量は0.1μgないし100mgである。 本発明に係るメラトニン作用性類似物はまた、特に老化および脱毛に対して皮 膚を保護するための化粧品にも有用である。 かくして、本発明は、本発明に係る一般式Ｉで示される誘導体を含有する化粧 用組成物にも関する。 本発明に係る化粧用組成物は、特に軟膏、クリーム、乳液、膏薬、ローション 等の形態の、局所に適用するのに適当なように製品化される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｈ ６２６ 31/40 ６０７ 31/40 ６０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フルティラン，マリアンヌ フランス国、86440ミニュ−オクサンセ、 リュー・ドゥ・ポワチエ、11ビス (72)発明者 ジャクシィ，ジャン−クロード フランス国、86180ブクセロール、リュ ー・ドゥ・プランティ、46 (72)発明者 ジョアント，マリ−ポール フランス国、86000ポワチエ、パサージ ュ・ドゥ・ブルベデル、28 (72)発明者 ビオロ，ブリューノ フランス国、86370マルセイ、プレン・ デ・リュド（番地なし) (72)発明者 カラム，オマール フランス国、86000ポワチエ、リュー・ギ ローム−ル−トルバドール、15、レジダン ス・カノール、アパルトマン107

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式Ｉで示される誘導体、そのラセミ混合物、その純鏡像異性体、 もしくはこれらのあらゆる比率での混合物、ならびにそれらの治療に許容される 塩。 式中、 ｎは、１、２、または３に等しく、好ましくは２であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、低 級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコ キシ、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、ハロもしくはニトロ基 、または不飽和脂肪族鎖を意味し、 Ｒ5は、水素原子、低級アルキル、アリールもしくは低級アラルキル基（以上 の基はそれぞれ任意に１もしくは２以上のハロゲンで置換されていてもよい）、 アミノ、（低級）アルキルアミノ、（低級）ジアルキルアミノ、アリールアルキ ルアミノ、アラルキルアミノもしくはジアラルキルアミノ基、または低級アルコ キシ、（低級）アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくは アラルキルオキシカルボニル基を意味し、 Ｒ6およびＲ8は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル、アリール、低 級アラルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、低級ペル ハロアルキル、（低級）ペルハロアルキル−カルボニルオキシ、ハロ、アルキル スルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、または（低級）ペル ハロアルキルスルホニル基を意味し、 ＷおよびＲ7は、互いに独立して、酸素原子または硫黄原子を意味し、 Ｒ9は、低級アルキル、アリールもしくは低級アラルキル基（以上はそれぞれ 任意に１もしくは２以上のハロゲンで置換されていてもよい）、アルキルカルボ ニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、（低級）ペルハロアルキル カルボニルもしくはペルハロアラルキルカルボニル基、または（低級）アルキル スルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、（低級）ペルハロア ルキルスルホニルもしくはペルハロアラルキルスルホニル基を意味し、 Ｒ5とＲ6、Ｒ5とＲ8、Ｒ6とＲ8、およびＲ8とＲ9は、結合して少なくとも５員 環、好ましくは６員環の飽和もしくは不飽和の環を形成することができ、この環 は１または２以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、また１または２以上の基で 置換されていてもよく、この置換基は互いに独立して、ヒドロキシル基、低級ア ルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ハロもしくはニ トロ基または不飽和脂肪族鎖でよく、 Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、およびＲ3とＲ4は、ヘテロ原子を伴い、または伴わずに 、少なくとも５員環、好ましくは６員環の別の芳香族もしくは非芳香族の環の一 部を形成していてもよく、この環は１または２以上のヘテロ原子を含んでいても よく、また１または２以上の基で置換されていてもよく、この置換基は互いに独 立して、ヒドロキシル基、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、低 級アラルコキシ、ハロもしくはニトロ基または不飽和脂肪族鎖でよい。 ２．ＷおよびＲ7が酸素原子を意味し、ｎが２に等しいことを特徴とする、請 求の範囲第１項記載の誘導体。 ３．置換基Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方が水素原子以外であり、好ましくは ヒドロキシル基または低級アルコキシ基、特にメトキシ基を意味することを特徴 とする、請求の範囲第１項または第２項記載の誘導体。 ４．Ｒ1、Ｒ4およびＲ6が水素原子を意味することを特徴とする、請求の範 囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の誘導体。 ５．Ｒ8およびＲ9が、互いに独立して、水素原子または低級アルキル基を意味 することを特徴とする、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の 誘導体。 ６．下記化合物から選ばれることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の誘導 体：N-[2-(5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール-3-イル)エチル]アセ タミド、およびN-[2-(5-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロインドール- 3-イル)エチル]アセタミド。 ７．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に記載の誘導体からなる医 薬。 ８．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に記載の誘導体からなる有 効成分と、少なくとも１種の薬剤に許容されるビヒクルとを含有することを特徴 とする、薬剤組成物。 ９．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示され る誘導体を含むことを特徴とする化粧用組成物。