JPH08508044A

JPH08508044A - 新規シクロプロピル誘導体類、その調製法および応用

Info

Publication number: JPH08508044A
Application number: JP7513030A
Authority: JP
Inventors: ベルデ・カサノバ、マリア・ホセ; ガリアノ・ラモス、アルバロ
Original assignee: インスティトゥト・デ・インベスティガシオン・イ・デサロリオ・キミコ・ビオロヒコ、ソシエダッド・アノニマ
Priority date: 1993-11-04
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 1996-08-27
Anticipated expiration: 2014-08-09
Also published as: EP0677514A1; AU8062094A; FI953290A; JP2931103B2; HU9502005D0; KR100201346B1; RU95115550A; ES2082703A1; HU217550B; DE69422386D1; FI953290A0; RU2125045C1; HUT72899A; NO952633D0; WO1995012576A1; KR960700232A; EP0677514B1; GR3032976T3; CA2153264A1; AU693123B2

Abstract

(57)【要約】新規誘導体は式（Ｉ）（式中、Ｒはシクロプロピルまたはメチルシクロプロピル基）を持つ。その調製法は０〜２５℃で塩基の存在で２,６-ジブロモヘキサノイルクロライドを２,６-ジメチルアニリンと反応させて２,６-ジブロモヘキサノイル-２,６-ジメチルアニリドを生成し、これを７０〜１００℃でＲ-ＮＨ₂（Ｒは上で定義した通り）と反応させ、式（Ｉ）のシクロプロピル誘導体類とすることを含む。化合物（Ｉ）は抗不整脈薬および局所麻酔薬として応用される。

Description

【発明の詳細な説明】新規シクロプロピル誘導体類、その調製法および応用発明の技術分野本発明は抗不整脈薬活性および局所麻酔活性のある生成物を得るための技術分野に関する。より詳しくは、本発明は優れた抗不整脈薬活性および局所麻酔活性を有する新規シクロプロピル誘導体類およびその調製法を提供する。本発明の関連技術ナトリウムチャンネル妨害剤群は共通して抗不整脈薬および局所麻酔薬としての活性を有する点で特徴がある。後者の観点から、これらはいずれも、それらが投与された近傍で神経インパルスの感覚伝達を低減する。この活性は可逆性でありその効果は数分で消える。入院費を少なくするために設計された外来患者の手術および新しい低出血手術法の増加と共に、この数年脊髄麻酔、上腕麻酔等のある種の麻酔薬の使用により、局所麻酔薬の使用は増加してきている。局所麻酔薬による治療法群は一方で、異なる手術の領域で広範囲に使用されており、および局所麻酔活性を持つとして記述されている数多くの分子があるという特徴がある。非常に多くの分子が記述されているにもかかわらず、医者は現在市場で入手できるせいぜい３または４種中のほんの２〜３種を選ぶことしかできない。これらの内、最も良く用いられるのは、大部分の患者に優秀な結果をもたらすメピバカインおよびブピバカインである。しかし、特に麻酔剤の持続性を増すために処方中にアドレナリンを加えた場合は患者の５〜１０％に副作用が観察される。実際、公知の大部分の局所麻酔剤は非常に速やかに代謝され、そのうえこれらは注射をした部位で血液流を増加させるため、処方に血管収縮薬を含むことを余儀なくする。したがってアドレナリンの使用に潜む心臓の危険をなくするために効果の持続性を維持することが望ましいであろうと結論される。本発明の出願人はメピバカインおよびブピバカイン群の局所麻酔薬の一般構造式中にシクロプロピル基を導入すると活性および作用の持続性に有益な効果があるという結論に達した。事実、シクロプロピル基は相当する直鎖アルキル基の親油特性と同様の親油特性を有し、同時に代謝に対する抵抗性および有機液体中での分散特性を改善するという特徴がある。その結果、本発明は、シクロプロピル基を含み、血管収縮薬の使用に依存する必要なく効果の持続特性を有し局所麻酔および抗不整脈特性を有する新規な製品を提供する。発明の詳細な説明標題に示すように、本発明は新規シクロプロピル誘導体類、その調製法および抗不整脈薬および局所麻酔薬としてのその応用に関する。本発明のシクロプロピル誘導体類は、次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒはシクロプロピルまたはメチルシクロプロピルを表す）を有することを特徴とし、上記式（Ｉ）はラセミ混合物およびエナンチオマー即ち光学異性体を別々に含み、またその医薬的に許容できる酸付加塩、特に塩酸塩を含む。化学的にＮ（-シクロプロピルまたはメチルシクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシルアニリド）と名付けることができる式（Ｉ）の化合物は次のプロセスで得られる：２,６-ジブロモヘキサノイルを２，６-ジメチルアニリンと、適当な溶媒中で当量の第２の塩基の存在で、０〜２５℃の温度で反応させ、２,６-ジブロモヘキサノイル-２,６-ジメチルアニリドとし、これをシクロプロピルまたはメチルシクロプロピルと反応し、環化してシクロプロピルまたはＮ-メチルシクロプロピル,ｄｌ,ピペリジン-２-カルボキシ-２,６-ジメチルアニリドを得る。この化合物は通常のプロセスによって相当する医薬的に許容できる酸付加塩に変換できる。このように、例えば、アセトン中で乾燥塩酸と反応して相当する塩酸塩が得られる。２,６-ジブロモヘキサノイルクロライドと２,６-ジメチルアニリンとの反応に使用する塩基は、反応工程で不都合な干渉をしない塩基であればどれでも適している。特にトリメチルアミンおよびピリジンを挙げることができる。上記反応に使用する溶媒は非プロトン溶媒でなければならない。２,６-ジブロモヘキサノイル-２,６-ジメチルアニリドとシクロプロピルまたはメチルシクロプロピルアミン（これはＲが先に記された意味を持つ一般式Ｒ- ＮＨ₂で表される）との反応は、当量のアニリド当たり過剰のＲ−ＮＨ₃（３当量）と共に行うか、さもなければ１当量のＲ−ＮＨ₂およびプロセスの最初の部分のために上で記した塩基と類似のもうひとつの好適な塩基の更に２当量とを用いて行うことができる。そのうえ、この反応はまた非プロトン溶媒中で温度７０〜約１００℃でも行われる。上記の非プロトン溶媒はジオキサン、アセトニトリルまたは同様の溶媒であってよい。プロセスのどちらの段階の生成物も溶媒を除去し、形成された塩を水と攪拌して溶解することによって容易に単離され、その後濾過して普通の方法で精製し、通常その溶媒または適当な溶媒中で再結晶される。エナンチオマー即ち光学異性体は立体選択的な方法で上記のプロセスを行うか、またはさもなければ、分別結晶化、クロマトグラフィー等の常用の方法でラセミ混合物から光学異性体を分離することにより別々に得ることができる。図面の簡単な説明図１はメピバカインと比較した本発明の製品ＩＱＢ−９３０２の表層の麻酔活性を示すグラフである。図２はメピバカインと比較した本発明の化合物ＩＱＢ−９３０１およびＩＱＢ −９３０２の内皮麻酔活性を示すグラフである。図３は、図２で用いたものと異なる濃度での、メピバカインと比較した本発明の化合物ＩＱＢ−９３０１およびＩＱＢ−９３０２の内皮麻酔活性を示すもうひとつのグラフである。発明の態様以下の実施例は本発明を詳細に記載しているが、制限ファクターを構成している発明の本質を変化しないものについては詳細を記載していない。実施例１ｄｌ,Ｎ-シクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド（ＩＱＢ−９３０１）の調製Ａ）２,６-ジブロモヘキサノイル-２,６-ジメチルアニリドの調製１０ｍｌジクロロメタン中の４.０４ｇ（０.０４モル）のトリエチルアミンと４.８４ｇ（０.０４モル）の２,６-ジメチルアニリンの混合物を、氷浴中で攪拌および冷却しながら、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した２,６-ジブロモヘキサノイルクロライドの１１.３ｇ（０.４０モル）中へ滴下して加える。反応混合物を３０分間室温で攪拌する。溶媒を減圧除去し、残留物を水を加えて攪拌する。生成する白色固体を濾過し、エタノールとエーテルで洗浄する。エタノール層を再結晶し１０.５ｇを得る。収率：７０％融点：９９〜１００℃ プロトンＮＭＲ：（Ｃｌ₃ＣＤ）３００ＭＨｚ、ｐｐｍで表した化学シフトδ ７.７１（ｓ,１Ｈ）、７.２５〜７.０５（ｍ,３Ｈ）、４.５（ｍ, １Ｈ）３.４３（ｔ,２Ｈ）、２.２３（ｓ,６Ｈ）、２.４０〜１.５０（ｍ,６Ｈ）Ｂ）ｄｌ,Ｎ-シクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドの調製４.０４ｇ（０.０４モル）のトリエチルアミンと１.１９ｇ（０.０２１モル）のシクロプロピルアミンを１００ｍｌのジオキサン中の７.５４ｇ（０.０２モル）の２,６-ジブロモヘキサノイル-２,６-ジメチルアニリド溶液中へ加える。反応混合物を穏やかに１０時間還流する。それから冷却し、生成するトリエチルアミンブロモハイドレートの白色固体を濾過する。濾液を真空蒸発し、残留物を水を入れて攪拌し、濾過する。得られる固体を０ .１Ｎ-塩酸５０ｍｌに溶解し、ジクロロメタンで抽出する。酸性の溶液をカセイソーダで中和し、固体を濾過する。加熱ｎ-ヘキサンで洗浄し、それを、ジクロロメタン-アセトン（９５：５）混合物を溶離液としてシリカゲルを通して精製する。４ｇの白色固体が得られる。収率：７３％融点：１７５〜１７６℃ プロトンＮＭＲ：（Ｃｌ₃ＣＤ）３００ＭＨｚ、ｐｐｍで表した化学シフトδ ８.５４（ｓ,１Ｈ）、７.０６（ｍ,３Ｈ）、３.５６（ｍ,１Ｈ）、３.０９〜２.８４（ｍ,２Ｈ）、２.４８（ｍ,１Ｈ）、２.２２（ｓ,６Ｈ）、１. ８９〜１.３５（ｍ,６Ｈ）、０.６２〜０.４４（ｍ,４Ｈ）Ｃ）ｄｌ,Ｎ-シクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド（ＩＱＢ−９３０１）の調製上記工程で得られる塩基３.５ｇを５０ｍｌのアセトンに溶解する。乾燥塩酸蒸気をそれに通す。生成する塩酸塩を濾過し、アセトンで洗浄する。絶対エタノールから再結晶する。３.２ｇが得られる。収率：８０％融点：２４９〜２５０℃ プロトンＮＭＲ：（Ｃｌ₃ＣＤ）３００ＭＨｚ、ｐｐｍで表した化学シフトδ １０.４６（ｓ,１Ｈ）、９.５４（ｓ,１Ｈ）、７.０６（ｍ,３Ｈ）、４.３９（ｍ,１Ｈ）、３.２６（ｍ,２Ｈ）、２.８９（ｍ,１Ｈ）、２.１６（ｍ,６Ｈ）、１.９５〜０.７７（ｍ,１０Ｈ）、実施例２ｄｌ,Ｎ-メチルシクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド（ＩＱＢ−９３０２）の調製実施例１パートＢ）に記載したのと同じ条件で、７.５４ｇ（０.０２モル）の２,６-ジブロモヘキサノイル-２,６-ジメチルアニリドおよび１.４２ｇ（０.０２モル）のメチルシクロプロピルアミンと４.０４ｇ（０.０４モル）のトリエチルアミンから標記化合物を調製した。４.４ｇが得られる。収率：７７％融点：１２３〜１２４℃ プロトンＮＭＲ：（Ｃｌ₃ＣＤ）３００ＭＨｚ、ｐｐｍで表した化学シフトδ ８.２０（ｓ,１Ｈ）、７.０５（ｍ,３Ｈ）、３.４３（２ｔ,１Ｈ）、２.９５（ｍ,２Ｈ）、２.２４（ｄ,６Ｈ）、２.０９（ｍ,２Ｈ）、１.９９〜１.３１（ｍ,６Ｈ）、０.８９（ｍ,１Ｈ）、０.５７（ｄｄ,２Ｈ）、０.１５（ｄｄ,２Ｈ）Ｂ）ｄｌ,Ｎ-メチルシクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド（ＩＱＢ−９３０２）の調製上記セクションで得られる塩基２.５ｇに乾燥塩酸蒸気を通し、アセトンに溶解した。エタノール層から再結晶する。２.２ｇが得られる。収率：８０％融点：２６４〜２６５℃ プロトンＮＭＲ：（Ｃｌ₃ＣＤ）３００ＭＨｚ、ｐｐｍで表した化学シフトδ １０.６２（ｓ,１Ｈ）、９.８４（ｓ,１Ｈ）、７.０８（ｍ,３Ｈ）、４.２７（ｍ,１Ｈ）、３.１０（ｍ,２Ｈ）、２.８９（ｍ,２Ｈ）、２.１４（ｍ,１Ｈ）、２.０６（ｍ,６Ｈ）、１.９０〜１.００（ｍ,６Ｈ）、０.６８（ｔ, ６Ｈ）、０.３６（ｔ,２Ｈ）本発明の化合物の局所麻酔活性の比較例うさぎでの表層麻酔：本発明の化合物の局所麻酔効果を眼瞼反射妨害についてのローズ法（ＲｏｓｅＭｅｔｈｏｄ）（１９３１年）により市販のメピバカインと比較した。正常な状態では毛髪でうさぎの目の角膜を刺激するとまぶたが閉じる。角膜があらかじめ局所麻酔作用を受けていると１回の刺激で反射が起こらない；反射を引き起こすためには何回か刺激を反復しなければならず、麻酔が深ければ角膜は実質的に無感覚である。この研究では以下の医薬を次の濃度で使用した： −メピバカイン１％ −ＩＱＢ-９３０１１％ −ＩＱＢ-９３０２１％これらを、ニュジーランド産のアルビノうさぎの目の一方に０.１ｍｌ注いだ。刺激は薬投与後２分から開始し、眼瞼反射が完全に回復するまで続けた。各々の薬を５〜７匹に適用した。浸潤による麻酔：試験前日に毛を取り除いた体重４００〜６００ｇの雌雄のアルビノテンジクネズミを使用した。用いた薬（メピバカイン、ＩＱＢ-９３０１およびＩＱＢ−９３０２）を背中の４カ所に０.２ｍｌ皮膚注射した。コントロールとして同体積の塩溶液を用いた。麻酔作用は、５分間隔で３０分間刺激（１カ所あたり６回の針刺し）を続けて、その応答（オール・オア・ナッシング）に注目して評価した。用いた医薬は次の通り： −メピバカイン１％ −ＩＱＢ-９３０１１％ −ＩＱＢ-９３０２１％ −ＩＱＢ-９３０２０.５％ −ＩＱＢ-９３０２０.１％各濃度当たり８匹の動物を用いた。結果図１、２および３は、最もよく処方される局所麻酔薬のひとつであるメピバカインを比較として、本発明の生成物に関して得た結果の要約である。メピバカイン１％はうさぎの目を刺激に対して８０％しか妨害しなかった。そのうえ、効果はかなり一時的で１０分後になくなった。ＩＱＢ-９３０１はこの試験では事実上効果はなかった。これに対して、ＩＱＢ-９３０２は有効度１００％であり、強い麻酔作用は４５分間以上維持された。図２は、ＩＱＢ-９３０１とメピバカインの１％は、浸潤法による麻酔では等しく効果があったことを示している。どちらの場合も実質的に１００％の効果は１０〜１５分間に達した。同じ濃度でＩＱＢ-９３０２は他の２種の生成物よりもはるかに効果的であった：即ち、６０分後、麻酔効果はなお１００％であった。図３はメピバカインの１％とＩＱＢ-９３０２の０.５または０.１％とが匹敵する効果を持つことを示している。ＩＱＢ-９３０２のどちらの濃度もメピバカインより効果があり、０.５％濃度で６０分後１００％の効果を維持している。これらの結果から次の結論が得られる： −本発明の２種の生成物は強い局所麻酔薬として作用し、メピバカインと等価またはより強く作用する。 −作用の効き始めは３種の生成物で実質上同じである。 −ＩＱＢ-９３０２は、メピバカインの１０倍低い濃度でより強い効果があるため、ＩＱＢ-９３０２はメピバカインより５〜１５倍強い。 −ＩＱＢ-９３０２は効果の持続性もメピバカインより長い（２〜５倍）。

Claims

【特許請求の範囲】１．次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒはシクロプロピルまたはメチルシクロプロピル基）を持ち、式（Ｉ）はラセミ混合物およびエナンチオマー即ち光学異性を別々に含み、またその医薬的に許容できる酸添加塩を含むことを特徴とする新規シクロプロピル誘導体類。２．−ｄｌ,Ｎ-シクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）； −ｄｌ,Ｎ-シクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）； −ｄｌ,Ｎ-メチルシクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）； −ｄｌ,Ｎ-メチルシクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）；からなる群から選ばれる請求項１記載の新規シクロプロピル誘導体類。３．２,６-ジブロモヘキサノイルクロライドを２,６-ジメチルアニリンと、適当な溶媒中で当量の第２の塩基の存在で、０〜２５０℃の温度で反応させ、２,６- ジブロモヘキサノイル-２,６-ジメチルアニリドとし、これを適当な溶媒中７０〜１００℃の温度で、シクロプロピルまたはメチルシクロプロピルアミンと反応して環化しＮ-シクロプロピルまたはＮ-メチルシクロプロピル,ｄｌ,ピペリジン -２-カルボキシ-２,６-ジメチルアニリドを得ること；および、必要であればこのようにして得られた生成物を医薬的に許容できる酸付加塩に変換すること；および／またはラセミ混合物を、立体特異性条件による方法によっても行うことができる、そのエナンチョマーまたは光学異性体に分離することを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）（式中、Ｒはシクロプロピルまたはメチルシクロプロピル基である）の新規シクロプロピル誘導体の調製法類。４．式（Ｉ）の化合物が −ｄｌ,Ｎ-シクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）； −ｄｌ,Ｎ-シクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）； −ｄｌ,Ｎ-メチルシクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）； −ｄｌ,Ｎ-メチルシクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。５．一般式（Ｉ）（式中、Ｒはシクロプロピルまたはメチルシクロプロピル基であり、式（Ｉ）はラセミ混合物およびエナンチオマー即ち光学異性体を別々に含み、またその医薬的に許容できる酸付加塩を含む）の新規シクロプロピル誘導体類の抗不整脈薬または局所麻酔薬としての応用。６．式（Ｉ）の化合物が −ｄｌ,Ｎ-シクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）； −ｄｌ,Ｎ-シクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）； −ｄｌ,Ｎ-メチルシクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）； −ｄｌ,Ｎ-メチルシクロプロピル-ピペリジン-２-カルボキシル-２,６-ジメチルアニリドハイドロクロライド、またはその光学異性体（ｄ）および（ｌ）からなる群から選ばれる請求項５記載の応用。