KR910006982B1 - L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드의 제조 방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드의 제조 방법에 관한 것이다.
다양한 N-알킬-피페콜산 아미드류가 합성되어 왔다. 이들 화합물 중 일부는 메피바카인(Mepivacaine), 즉 하기 구조식으로 표시되는 N-메틸피페콜산-2,6-크실리디드의 라세메이트
및 부피카바인(Bupivacaine), 즉 하기 구조식으로 표시되는 N-부틸피페콜산-2,6-크실리디드의 라세메이트
와 같은 국부 마취제로서 그용도가 발견되었다.
이 계열 화합물의 동족체가 기재된 문헌은 미국 특허 제 2,799,679호, 영국 특허 제 755,749호, 영국 특허 제 775,750호, 영국 특허 제 800,565호, 영국 특허 제 824,542호, 영국 특허 제869,978호, 영국 특허 제949,729호, 미국 특허 제4,110,331호 및 미국 특허 제4,302,465호이다.
이러한 형태의 마취제를 다룬 초록집이 있으며, 관련 화합물은 보 투르손 아프 엑켄스탐(Bo Thuresson af Ekenstam)등의 Acta Chemica Scandinavica 11(1957) 제 7호, 제 1183-1190페이지에 기재되어 있다.
관련 화합물 중 광학 이성체의 효과에 대한 기술이 다음과 같은 문헌에 기재되어 있다. 즉, 벤자민 에프, 툴라(Benjamin F.Tullar)의 "메피바카인과 부피바카인의 광학 이성체"[J.Med.Chem.14 (1971) 제891-892페이지 참조], 피.프리버거(P. Friberger)등의 "2개의 국부 마취제 화합물의 라세메이트와 광학적으로 활성인 이성체들의 생리화학적 특성"[Acta. Pharm. Suecica, 8(1971), 제 361-364페이지 참조], 지. 아버그(G. Aberg)의 "2개의 국부 마취제 화합물의 광학적으로 활성인 이성체들의 독물학적 효과 및 국부 마취 효과" [Acta Pharmacol et Toxicol, 31(1972), 제 273-286페이지 참조], 에프.피.루두에나(E.P.Luduena)의 "국부 마취제의 지속성"[Annual Review of Pharmacology, 9(1969), 제503-520페이지] 및 "국부 마취제의 지속성에 관한 연구"[Acta Pharmacol.et Toxicol, 41(1977), 제 432-443페이지 참조] 및 지.아버그 등의 "동족 국부 마취제 A 계열에 있어서 구조/활성관계"
본 발명자들은 S-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드가 시판되고 있는 국부 마취제인 N-메틸 동족체인 메피바카인 및 N-n-부틸 동족체인 부피바카인을 포함한 기타 공지의 동족체 화합물보다 인체를 비롯한 포유류 동물용 국부 마취제로서 현저하게 우수함을 발견했다. 이와같은 발견은 놀라운 것인데, 그 이유는 라세미 n-프로필 화합물(R-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드)의 마취 효과가 라세미 부피바카인(R-N-n-부틸피페콜산-2,6-크실리디드)의 효과보다 훨씬 낮아서 n-프로필 화합물에 대하여 더 연구할 필요가 무의미할 정도이기 때문이다. 또한 메피바카인과 부피바카인의 광학 이성체에 관한 연구 결과, 라세미체와 비교한 효능에 있어서 차이는 광학 이성체를 상업적으로 생산할 정도가 되지 못하였음을 입증해 주었다.
이 계열 동족체의 피페리딘 고리 중 질소 원자에 알킬기를 변경한 효과는 완전히 알려지지 않았으나, 이 질소 원자에 5개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 국부 마취제로서 작용하기에는 독성이 너무 큰 것이 확실하다.
본 발명자들은 N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드의 좌선성 광학 입체 이성체가 국부 마취제로서 가장 적합한 특성을 가졌음을 발견하였다.
본 발명에 의한 L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드의 제조 방법은 피페콜산을 분할시켜서 좌선성 광학 입체 이성체를 단리시키는 것이다. 이어서, 좌선성 피페콜산 염산염을 염소로 처리해서 다음과 같은 구조식으로 표시되는 좌선성 피페콜산 염화물 염산염을 얻는다.
이어서, 산염화물 염산염을 2,6-크실리딘과 반응시켜서 다음과 같은 구조식으로 표시되는 L-피페콜산-2,6-크실리드 염산염을 얻는다.
다음에, L-피페콜산-2,6-크실리드를 프로필화시켜서 L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드를 얻는다. 하기 4단계로 기재된 공정은 L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드 제조에 사용될 수 있다.
[실시예 1]
피페콜산의 분할
피페콜산 130g과 좌선성(+)-타르산 158.6g을 95% 에틸알코올 200ml와 물 125ml중에서 약 80℃에서 교반하에 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 2일 후 석출된 D-피페콜산 타르타르산염을 분리시켰다. L-피페콜산-타르타르산염은 용액 중에 남게된다.
여액을 증발시키고, 5% 초산 중에 용해시켰다. 최종적으로, 이 용액을 이온 교환기 중에서 Amberlite IR 45[미합중국 펜실바니아주 필라델피아시에 소재하는 롬 앤드 하즈 캄파니(Rohm Haas Company)가 주로 강산을 제거할 목적으로 개발한 시판용 약염기성 롤리스티렌-폴리아민 음이온 교환 수지]로 처리했다. 이와같이 하여 얻은 용출물을 증발시키고, 생성된 결정성 잔류물을 진공 중에서 수산화 칼륨으로 건조시켰다. 얻어진 생성물은 L-피콜산 (α)2 D 4-26.2℃(C=5,H2O)이다(여기에서, C는 용액 100ml당 그람으로 표시한 농도이다)
[실시예 2]
L-피페콜산 염화물 염산염의 제조
L-피페콜산 염산염의 염소화는 염화 아세틸 40ml중의 L-피페콜산 염산염 4g의 현탁액에 오염화 인 4g을 15-20분 동안 첨가시켜서 행한다. 초기 반응은 2시간 동안 교반하에 약 35℃에서 행한다. 염소화는 추가로 오염화인 2g을 약 10분 동안 첨가하고, 이 현탁액의 온도를 약 35℃로 유지하면서 현탁액을 4시간 더 교반시킴으로써 종료된다. 생성된 L-피페콜산 염화물 염산염을 여과시키고 , 톨루엔과 아세톤으로 세척했다. 이어서, 결정성 잔류물을 진공 중에서 건조시켰다. 생성물은 140℃에서 소결(燒結)이 시작되며(현미경 사용관측), 150℃에서 분해되고, 155℃에서 모두 용해되었다.
[실시예 3]
L-피페콜산-2,6-크실리디드의 제조
2,6-크실리딘 2.7ml, 아세톤 4ml 및 N-메틸 피롤리돈 4ml의 혼합물을 약 70℃에서 무수 톨루엔 30ml중의 L-피페콜산 염화물 염산염 4g의 현탁액에 교반하에 2시간 동안 서서히 첨가했다. 그 결과, 결정성 생성물이 얻어졌으며, 이 생성물을 여과시킨 뒤, 아세톤으로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 이어서, 이 결정성 생성물을 물에 용해시키고, 여기에 암모니아를 첨가해서 염기를 침전시켰다.
이 염기를 톨루엔을 사용하여 추출시키고, 증발시켜서 회수했다. 이 염기를 헥산과 에탄올의 혼합물을 사용해서 재결정화시켜서 L-피페콜산-2,6-크실리디드를 얻었다. 이 화합물의 융점은 129-130℃, [α]
+46.4℃(C=2,1M HCl]이였다.
[실시예 4]
L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드의 제조
n-프로필 브로마이드 7.9ml와 탄산칼륨 6.8g을 이소프로필 알코올 60ml중에 용해시킨 L-피페콜산-2,6-크실리디드 17g의 용액에 첨가했다. 이어서, 이 혼합물에 물 5ml를 첨가하고, 반응을 약 72℃에서 약 4시간 동안 행했다.
반응을 완결시키기 위하여, 상기 혼합물에 n-프로필브로마이드, 0.8ml를 연속적으로 교반시키면서 더 첨가시키고, 이어서 4시간 동안 가열했다. 그 후에, 용매를 감압(20-25mmHg)하에서 조심스럽게 증발시켜서 제거했다. 잔류물을 약 50℃에서 온화하게 가열시키면서 톨루엔 250ml와 같은 양의 물로 된 혼합물로 처리했다. 톨루엔 층을 분리시키고, 온수(40-℃) 100ml로 3회 세척했다. 톨루엔 175ml를 증발제거시키고, 잔여분을 +5℃의 냉장실 중에서 6시간 동안 저장해서 조결정성 L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드를 얻었다.
결정성 생성물을 여과 분리시키고, 약간 냉각시킨 톨루엔으로 세척한 다음, 70℃에서 건조시켰다.
조 L-N-n-프로피페콜산-2,6-크실리디드 약 16g을 얻었다. 이것을 톨루엔으로 재결정화시켜서 순수한 생성물 약 14g을 얻었다. 융점 144℃-146℃,(α)2 D 5-82.0℃(C=2,MeOH)
이 생성물을 에탄올 100ml중에 용해시키고, 진한 염산을 사용해서 중화시켰다. 에탄올을 증발시켜 제거하고, 얻어진 염산염 생성물을 진공 중에서 건조시켰다. 최종적으로, 건조시킨 염산염 생성물을 이소프로필알코올 75ml를 사용해서 재결정화시켰다. 그 결과, L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드 염산염 약 12g을 얻었다. 융점 260℃-262℃, (α)2 D 5-6.6(C=2,H2O)
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 다음과 같이 도식으로 나타낼 수 있다(L-피페콜산 염산염으로부터 반응을 개시함)
N-알킬-피페콜산-2,6-크실리디드의 동족체 합성에 관한 유용한 배경 정보는 영국 특허 제775,750호, 제775,749호, 제824,542호, 제800,565호 및 제949,729호와 에켄스탐(Ekenstam)등의 Acta Chem. Scand. 11(1957) 제 7호, 제1183-1190페이지에 기재되어 있다.
본 발명 화합물과 관련 동족체의 독물학적-약리학적 평가를 이하에 기재했다.
N-알킬-피페콜산-2,6-크실리디드의 동족 계열의 독성은 단계적으로 증가하며, 알킬 사슬이 길어지면 급속히 증가하게 된다. 이것은 다음 표 1에서 명백하며, 이 표는 탄소원자 1 내지 5개를 갖는 일칼 동족체의 라세미 혼합물과 비교했다.
[표 1]
(주)1. 트리판 블루테스트 : 호페(Hoppe) 등의 "트리판 블루의 사용 및 토끼 눈 자극 시험[J,Amer. Pharm.Ass.(Scient.Ed)(1950), 39, 제 147-151페이지 참조]. 수지들은 조직 자극의 대략적인 임계치이다.
2. LD50는 생쥐의 50% 사망률을 나타낸 것이다.
3. 지. 아버그(G. Aberg) 등의 국부 마취 지속에 관한 연구, 국부 마취제, 동족체 중 A 계열에 있어서 구조 / 활성 관계[Acta Pharmacol. et toxicol., 41(1977), 제432-443페이지, 제435페이지 표 1 참조]
표 1로부터 동족 계열의 독물학적 효과는 단계적으로 증가하며, N-알킬 사슬이 길어지면 급속하게 증가하며, 이와같은 현상은 조직 독성 한계치와 정맥내 독성에 관해서도 마찬가지로 적용됨을 알 수 있다.
표 1에서 제1,2 및 4번 화합물의 광학 입체 이성체들은 순수한 형태로 다른 화합물보다 먼저 제조되었으며, 이화합물들은 마취제의 임상학적 용도에 있어서 매우 중요한 변수에 관하여 중요치 않은 차이를 갖는 것으로 나타났다. 상기 지.아버그 등의 국부 마취 지속에 관한 연구, 국부 마취제 동족체 중 A계열에 있어서 구조/활성 관계[Acta Pharmacol. et toxicol., 41(1977), 제 432-443페이지, 표 1에 기재된 화합물에 관한 연구 참조]
순수한 입체 이성체 중 일부(그 구조를 하기 표 2에 기재했음)에 있어서, 실제적인 독물학적 중요성의 중요한 차이점에 관한 연구가 수차례 행해졌었다. 그 중에서, 표 1에 기재된 제 1번 화합물은 지.아버그에 의해 연구되었다 [스웨덴, 링코핑(Linkoping)에 소재하는 의과대학, 약리학부에서 1972년도에 발행한 "혈관작용 특성과 특별히 관련된 메피바카인과 그의 광학적으로 활성인 이성체들에 관한 연구 참조]. 이 연구에 의해서, 메피바카인(N-메틸 화합물)으로 시작되는 동족체군에 있어서 서로 다른 입체 이성체들 사이에 큰 차이가 실제로 예상될 수 없었다.
제 1,2 및 4번 화합물(표 2)의 입체 이성체들은 순수한 형태로 다른 화합물보다 먼저 제조되었지만, 국부 마취제로서 이들의 용도에 관하여 입체에 있어서 중요한 임상학적 차이를 나타내지 아니하였다. 본 발명에 의하여, 제 3번 화합물의 L-이성체는 순수한 형태로 제조되었으며, 인체의 피내팽진(皮內膨疹)과 손가락 전색(塡塞)에 관한 연구 결과, 이 화합물은 놀라웁게도 양호한 특성을 갖는 것으로 나타났다.
피내팽진의 사용에 의해서, 표피(表皮)의 말초신경말단에 있어서 마취제의 진통 효과를 측정할 수 있다.
이 방법으로 다음과 같은 정보를 얻었다.
(1) 마취의 지속시간
(2) 표피 확산
(3) 혈관 효과
(주) :1사람의 전박(前膊)에 대한 침윤 마취
시험 용액들을 20-25세의 건강한 12명의 피시험자의 전박 배부(背部)에 피하로 주사했다. 3개의 팽진이 이중 블라인드 형(double-blind fashion)으로 순환계에서 각 개의 팔에 나타났다. 국부 마취 효과는 핀-푸릭법(pin-prick technique)을 사용해서 시험했다. 마취 지속시간은 6개의 핀-푸릭으로부터 전혀 팽진이 느껴지지 않는 시간으로 정의했다. 이 방법은 두너(Dhuner) 등(1972)에 의해서, 즉 두너 케이, 쥐(Dhuner. K. G.), 디.에이취.루이스(D.H.Lewis), 에이.나이퀴스트(A.Nyquist), 디.셀란더(D. Selander) 및 이.스티그(E.Stig)에 의한 "메피바카인의 이성질체의 혈관 효과"(Acta Anaest, Scand. 1972, 부록 48호, 제 45-52페이지) 지재되어 있다.
* L=좌선성, R=라세미, D=우선성
** C는 용액 100ml당 그람수임
*** 새로이 단리된 입체 이성질체임
[표 3]
주 :2사람에서 손가락 신경 차단
시험 용액들을 상기 피내 팽진 시험을 한 피시험자들의 둘째 손가락과 넷째 손가락의 척골 손바닥 신경을 차단시키기 위해 주사했다. 이 시험을 순환계에서 이중 블라인드형으로 행하고, 각 시험 용액을 차단시킨 각 손가락에 같은 빈도로 사용했다. 각 시험자에 대해서 1회 주사액 1.0ml씩 총 4회로 주사했다. 1주일후, 잔류 시험 용액들을 사용해서 위와 같은 시험을 동일한 피시험자들에게 행했다. 이 방법은 두너등의 방법(1972)에 기재되어 있다.(상기 표 2의 주석 1참조)
차단의 효과와 지속시간을 측정하기 위해서, 각 개의 손가락을 바늘 통각계(needle algesimeter)로 10회 신속하게 찌르고, 통증의 수효를 표시했다. 각 손가락을 완전히 회복될 때까지 5분마다 시험했다. 완전 마취의 시간을 "마취의 지속시간"으로 표시했다.
* 즉-주사 시간으로부터 완전 마취가지의 시간
** 즉-마취를 행한 전체 회수 중 성공적인 마취의 회수(척골 손바닥 신경이 마취제와 접촉되지 아니하면 마취는 전혀 불가함)
*** 새로이 단리된 입체 이성질체
피내 팽진(표2)과 손가락 전색(표 3)의 결과를 비교한 결과, 12개의 광학 활성이고, 불활성 구조체인 화합물 제 3번, 즉 L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드가 마취 효과를 적정수준으로 증가시켜 줌을 나타냈다. 이 예상 외의 마취 효과의 증가는 종래의 입체 이성질체의 작용 효과에서 기대했었던 이상의 것이였다.
현재까지, 라세미체 부피바카인, 즉 화합물 제4번 중 R는 이 계열 중에서 가장 임상적 이용성이 큰 화합물로 되었다. 15년 동안, 부피바카인은 전세계적으로 임상적 이용이 증가되어 왔다. 상기 데이타에 기재된 바와같이, L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드는 부피바카인 보다 마취효과가 훨씬 더 좋고, 독성이 낮으므로 부피바카인 보다 현저히 우수하다.
마취 효과에 있어서 차이점들을 더욱 구체적으로 설명하기 위하여, 마취 중 팽진 외부 주위의 피부 온도와 팽진 내부의 피부 온도를 비교해서, 일련의 여러 가지 피내 팽진에 대하여 검사를 행했다. 이 검사 결과, 온도에 있어서 중요한 차이가 있음을 관찰할 수 있었다.
온도 측정에 사용된 장치(실험용)
측정치들은 피하 주사후 10분 이내에 기록하였으며, 그 후, 즉시 대조치를 측정하였다.
각 물질에 대한 6개 팽진의 평균치는 수치에 대한 기본이 된다. 그러나, 대조치들은 팽진 중심부로부터 90도 방향이고, 2cm 떨어진 팽진 외측에서 측정한 서로 다른 4개의 부위에서 얻어진 평균치를 나타낸 것이다.
온도 측정에서, Oriel 온도 장치(피부 온도를 측정하기 위해서 널리 사용되는 장치임)를 사용하였다. 이장치는 밧데리로 장치되며, 검출기(직경 2.5mm)에 연결되고, ±0.1℃의 정확도를 갖는다. 피부 온도는 검출기를 100그람의 압력으로 피부에 압착시켜서 측정한다. 이 장치는 일정 온도가 얻어질 때까지 피부에 압착 상태로 유지시킨다.
표 4에서 T1은 팽진 중심부에서 얻어진 측정치이고, T2는 팽진 중심부로부터 90도 방향이고, 2cm 떨어진 팽진 외측에서 측정한 4회 측정의 평균치이다.
[표 4]
*아드레날린(에피네프린)은 팽진 부위의 혈관이 횡단면을 축소시키고, 팽진 부위에서 리도카인을 유지시키는 혈관 수축제이다.
표 4에서 제 4번 물질, 즉 L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드가 놀라웁게도 리도카인을 아드레날린과 혼합시킨 것과 거의 동일한 정도로 팽진 부위의 온도를 저하시킴을 알 수 있다(표 4, 제 2번 참조) 이것은 아드레날린의 것과 비슷한 정도로 팽진 내 혈관에 대한 작용에 기인한 것이다. 제 5번의 라세미 화합물은 실제로 온도 변화가 전혀 나타나지 않았다.
표 1-4에서, L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드와 각각 표에서 가장 중요한 변수, 예를 들면, 광학입체이성질체, 피내 팽진 중의 마취 지속시간, 손가락 전색의 마취 지속시간, 및 온도 저하의 극대화 사이의 관계를 증명해 준다. L-N-n-프로필피페콜린산-2,6-크실리디드가 이 동족계열 중에서 가장 적합한 마취제인 것으로 입증되었다.
L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드는 수용성 염의 형태로 주사용 국부 마취제로 사용될 수 있다. 이 화합물은 또한 조제용 기재로 사용될 수 있고, 통상의 용매와 겔을 형성하는 요변성 혼합물(thixotropic mixtures)을 함유한 담체와 혼합시키거나, 또는 현탁액 형태의 국부 마취제로서 사용될 수 있다. 이 화합물은 또한, 통상의 정제용 물질을 사용해서 정제로 제제할 수 있다.
L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드의 염류는 통상의 무기산류, 지방족 카르복실산류, 방향족 카르복실산류 및 아미노산류를 사용해서 제조할 수 있다. 통상의 안정제는 물론 마취제가 주사제로 사용될 경우에 등장 용액을 사용하는 것과 같이, L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드에 관해서 사용될 수 있다. 이와 같은 등장 용액은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘의 수용성 염화물과 같은 적합한 염류 또는 나트륨, 칼륨 및 마그네슘의 수용성 황산염으로 제조할 수 있다.
물론, 국부 마취제로 투여할 때에, L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드의 농도는 조직에 대한 자극 또는 독성 반응 효과가 없도록 조정한다. 이 마취제의 농도 조정은 국부 마취제에 대해 이제까지 사용되어 온 종래의 독성 시험과 병력에 의해서 행할 수 있다.
Claims (4)
- 피페콜산-2,6-크실리디드의 L-이성질체를 프로필화제와 반응시킴을 특징으로 하는 N-알킬-피페콜산-2,6-크실리디드 또는 그 수용성 염의 제조 방법.
- 제 1항에 있어서, L-피페콜산 클로리드 염산염을 2,6-크실리딘과 반응시키고, 생성된 L-피페콜산-2,6-크실리디드를 프로필화제와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 또는 2항에 있어서, 프로필화제가 프로필 할로겐화물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 할로겐화가 브롬화프로필임을 특징으로 하는 방법.
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| KR1019850000502A KR910006982B1 (ko) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | L-N-n-프로필피페콜산-2,6-크실리디드의 제조 방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR910006982B1 (ko) |
-
1985
- 1985-01-28 KR KR1019850000502A patent/KR910006982B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860005786A (ko) | 1986-08-13 |
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