WO1995012576A1 - Nuevos derivados de ciclopropilo, procedimientos para su preparacion y aplicaciones - Google Patents

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María José VERDE CASANOVA
Alvaro Galiano Ramos
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Definitions

  • the present invention provides new cyclopropyl derivatives and a process for their preparation that have excellent local antirhythmic and anesthetic activity.
  • the group of sodium channel inhibitors is characterized by its common activity as anti- arrhythmics and local anesthetics. From this last point of view, they all produce a decrease in the sensory conduction of nerve impulses near the point of application. This activity is reversible, the effects disappearing in a few minutes.
  • the use of local anesthetics has been increasing in recent years due to its use in certain types of anesthesia such as epidural, braguial, etc. together with the increase in ambulatory surgery and new less bloody surgical techniques designed to reduce hospital costs.
  • the therapeutic family of local anesthetics is characterized, on the one hand, by its great use in various areas of surgery and by the large number of molecules described with local anesthetic activity. Despite this high number of molecules described, the doctor has few choice options, with no more than 3 or 4 compounds currently available in the market. Among these, the most commonly used are mepivacaine and bupivacalna, which provide excellent results in most patients. However, in 5-10% of cases side effects are observed in patients in particular when adrenaline is added to the formulations in order to increase the duration of anesthesia.
  • the authors of the present invention have concluded that the introduction of a cyclopropyl group into the general structure of local anesthetics of the mepivacaine and bupivacaine family has a beneficial effect on the activity and duration of the effect.
  • the cyclopropyl group is characterized, in fact, by having lipophilic properties similar to that of the corresponding linear alkyl groups, while improving the resistance to metabolization and distribution properties in organic liquids. Consequently, the present invention provides new products that contain the cyclopropyl group and that possess local and antiarrhythmic anesthetic properties that are characterized by a long duration of the effect without resorting to the use of vasoconstrictors.
  • the present invention refers to new cyclopropyl derivatives, a process for their preparation and their application as antiarrhythmic agents and as local anesthetics.
  • the new cyclopropyl derivatives of the present invention are characterized in that they have the following general formula (I):
  • R represents cyclopropyl or methylcyclopropyl, said formula (I) including both the racemic mixtures and the enantiomers or optical isomers separately, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts, especially the hydrochloride.
  • the compounds of formula (I), which can be chemically named as N- (cyclopropyl or methylcyclopropyl-piperidine-2-carboxylanilides), are obtained by the following procedure: reacting 2,6-dibromohexanoyl chloride with 2, 6-dimethylaniline in a suitable solvent and in the presence of a second base equivalent, at a temperature between Os and 252 C, to give 2,6-dibromohexanoyl-2,6-dimethylanilide, which is reacted with cyclopropyl or methylcyclopropylamine cyclizing to N-cyclopropyl or N-methylcyclopropyl, di, piperidin-2-carboxy-2,6-dimethylanilide.
  • This compound can be transformed into the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salt by the usual procedures.
  • the corresponding hydrochloride is obtained.
  • the base employed in the reaction of 2,6-dibromohexanoyl chloride with 2,6-dimethylaniline may be any suitable base that does not interfere undesirably with the course of the reaction.
  • triethylamine and pyridine can be mentioned.
  • the solvent used in said reaction must be a aprotic solvent.
  • reaction of 2,6-dibromohexanoyl-2,6-dimethylanilide with cyclopropyl or methylcyclopropylamine (which can be represented by the general formula R-NH 2 in which R has the meaning given above) can be carried out well with an excess of R -NH 2 (3 equivalents) per equivalent of the anilide, or using a single equivalent of R-NH 2 and two other equivalents of another appropriate base similar to that indicated above for the first part of the procedure.
  • this reaction is also carried out in an aprotic solvent and at a temperature between approximately 70 and 1002C.
  • Said aprotic solvent may be dioxane, acetonitrile or a similar solvent.
  • the enantiomers or optical isomers separately can be obtained either by carrying out the process described above in stereoselective form, or by separating the optical isomers from the racemic mixture by conventional methods such as fractional crystallization, chromatography, etc.
  • Figure 2. It is a graphic representation of the intradermal local anesthetic activity of the IQB-9301 and IQB-9302 compounds of the invention compared to mepivacaine.
  • Fiorura 3. It is another graphic representation of the local intradermal anesthetic activity of the compounds of the invention IQB-9301 and IQB-9302 of the invention compared to mepivacaine, at different concentrations of those employed for Figure 2.
  • the acid solution is neutralized with NaOH and the solid is filtered. It is purified by washing with hot n-hexane and passing it through silica gel with a mixture of dichloromethane-acetone (95: 5) as eluent. 4 g of white solid are obtained.
  • the local anesthetic effects of the compounds of the invention were compared with commercial mepivacaine according to the method of ROSE (1931) of inhibition of the palpebral reflex.
  • stimulation of the cornea of the rabbit's eye with a mane causes the closure of the eyelids. If the cornea has previously been subjected to the action of a local anesthetic, the reflex does not occur with a single stimulation; it is necessary, to provoke it, to repeat the stimulus a certain number of times and if the anesthesia is deep, it is verified that the cornea is practically insensitive.
  • FIG. 2 shows that IQB-9301 and 1% mepivacaine were equally effective in infiltration anesthesia. In both cases, 100% efficiency was achieved for 10 to 15 min. The IQB-9302 was much more effective than the other two products at the same concentration: at 60 minutes, the anesthetic effect was still 100%.
  • Figure 3 shows the comparative effects of 1% mepivacaine with 0.5 and 0.1% IQB-9302. Both concentrations of IQB-9302 were more effective than mepivacaine, maintaining a 100% effect at 60 minutes with a concentration of 0.5%.
  • the beginning of the action is practically the same for all three products.
  • the IQB-9302 is between 5 and 15 times more potent than mepivacaine, since 10 times lower concentrations produce a superior effect.

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Abstract

Los nuevos derivados de ciclopropilo tienen la fórmula (I) donde R=ciclopropilo o metilciclopropilo. El procedimiento comprende hacer reaccionar cloruro de 2,6-dibromohexanoilo con 2,6-dimetilanilina en presencia de una base a 0-25 °C para dar 2,6-dibromohexanoil-2,6-dimetilanilida que seguidamente se hace reaccionar con R-NH2 (donde R es el definido anteriormente) a 70-100 °C para dar (I). Los compuestos (I) tienen aplicación como agentes antiarrítmicos y como anestésicos locales.

Description

TITULO DE LA INVENCIÓN
Nuevos derivados de ciclopropilo, procedi¬ mientos para su preparación y aplicaciones. CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuadra dentro del campo técnico de la obtención de productos con actividad antiarritmica y anestésica local.
Más concretamente, la presente invención proporciona nuevos derivados de ciclopropilo y un proce- dimiento para su preparación que tienen una excelente actividad antirritmica y anestésica local. ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR A LA INVENCIÓN
El grupo de los inhibidores de los canales de sodio se caracteriza por su actividad común como anti- arrítmicos y anestésicos locales. Desde este último punto de vista, todos ellos producen una disminución en la conducción sensorial de los impulsos nerviosos cerca del punto de aplicación. Esta actividad es reversible, desa¬ pareciendo los efectos en unos pocos minutos. El empleo de los anestésicos locales ha ido en aumento en los últimos años debido a su utilización en ciertos tipos de anestesia como la epidural, braguial, etc. unido al aumento de la cirugía ambulatoria y a nuevas técnicas quirúrgicas menos cruentas diseñadas para reducir costes hospitalarios.
La familia terapéutica de los anestésicos locales se caracteriza, por un lado por su gran utiliza¬ ción en diversas áreas de la cirugía y, por el gran número de moléculas descritas con actividad anestésica local. A pesar de este elevado número de moléculas descritas, el médico dispone de pocas posibilidades de elección, no siendo más de 3 ó 4 compuestos los que están actualmente disponibles en el mercado. Entre estos los más utilizados son la mepivacaína y la bupivacalna que proporcionan resultados excelentes en la mayor parte de los enfermos. Sin embargo, en un 5-10% de los casos se observan efectos secundarios en los enfermos en particular cuando se añade adrenalina a las formulaciones con objeto de aumentar la duración de la anestesia. En efecto, la mayor parte de los anestésicos locales que se conocen se metabolizan muy rápidamente y, además, aumentan el flujo sanguíneo que tiene lugar en la zona de la inyección lo que obliga a la inclusión de un vasoconstrictor en las formulaciones. Puede concluirse pues que sería deseable eliminar el riesgo cardíaco que conlleva la utilización de la adrenalina manteniendo las caracterís¬ ticas de la duración del efecto.
Los autores de la presente invención han llegado a la conclusión de que la introducción de un grupo ciclopropilo en la estructura general de los anestésicos locales de la familia de la mepivacaína y bupivacaína tiene un efecto beneficioso sobre la actividad y la duración del efecto. El grupo ciclopropilo se caracteriza, en efecto, por poseer unas propiedades lipofílicas similares a la de los correspondientes grupos alquilo lineales, mejorándose al mismo tiempo la resistencia a la metabolización y las propiedades de la distribución en los líquidos orgánicos. Consecuentemente, la presente invención proporciona nuevos productos que contienen el grupo ciclopropilo y que poseen propiedades anestésicas locales y antiarrítmicas que se caracterizan por una larga dura¬ ción del efecto sin necesidad de recurrir a la utilización de vasoconstrictores.
DESCRIPCIÓN rraTAT.T.ADA DE LA INVENCIÓN La presente invención, tal y como indica su enunciado, se refiere a nuevos derivados de ciclopropilo, a un procedimiento para su preparación y a su aplicación como agentes antiarrítmicos y como anestésicos locales.
Los nuevos derivados de ciclopropilo de la presente' invención, se caracterizan porque presentan la siguiente fórmula general (I):
Figure imgf000005_0001
en la que R representa ciclopropilo o metilciclopropilo, incluyendo dicha fórmula (I) tanto las mezclas racémicas como los enantiómeros o isómeros ópticos por separado, así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, en especial el clorhidrato.
Los compuestos de fórmula (I) , que se pueden nombrar químicamente como N-(ciclopropil o metilciclopro- pil-piperidin-2-carboxilanilidas) , se obtienen mediante el siguiente procedimiento: hacer reaccionar el cloruro de 2,6-dibromohexanoilo con 2,6-dimetilanilina en un disolven¬ te adecuado y en presencia de un segundo equivalente de base, a una temperatura entre Os y 252 C, para dar la 2,6- dibromohexanoil-2,6-dimetilanilida, que se hace reaccionar con ciclopropil o metilciclopropilamina ciclándose a N- ciclopropil oN-metilciclopropil, di, piperidin-2-carboxil- 2,6-dimetilanilida. Este compuesto se puede transformar en la correspondiente sal de adición de ácidos farmacéuticamen¬ te aceptable mediante los procedimientos habituales. Así por ejemplo, por reacción con ácido clorhídrico seco en acetona se obtiene el correspondiente clorhidrato. La base empleada en la reacción del cloruro de 2,6-dibromohexanoilo con la 2,6-dimetilanilina puede ser cualquier base apropiada que no interfiera indesable- mente con el transcurso de la reacción. En particular pueden mencionarse la trietilamina y la piridina. El disolvente empleado en dicha reacción tiene que ser un disolvente aprótido.
La reacción de la 2,6-dibromohexanoil-2,6- dimetilanilida con la ciclopropil o metilciclopropilamina (que pueden representarse por la fórmula general R-NH2 en la que R tiene el significado dado anteriormente) puede efectuarse bien con un exceso de R-NH2 (3 equivalentes) por equivalente de la anilida, o bien utilizando un sólo equivalente de R-NH2 y otros dos equivalentes de otra base apropiada similar a la indicada anteriormente para la primera parte del procedimiento. Además, esta reacción se efectúa también en un disolvente aprótido y a una tempera¬ tura comprendida entre 70 y 1002C aproximadamente. El mencionado disolvente aprótido puede ser dioxano, acetoni- trilo o un disolvente similar. Los productos de ambas etapas del procedi¬ miento se aislan fácilmente por eliminación del disolven¬ te y agitación con agua para disolver las sales formadas, tras de lo cual se filtran y purifican de la manera habitual, normalmente recristalización en el disolvente o adecuado.
Los enantiómeros o isómeros ópticos por separado pueden obtenerse bien llevando a cabo el proceso anteriormente descrito en forma estereoselectiva, o bien separando los isómeros ópticos de la mezcla racémica por métodos convencionales tales como cristalización fracciona¬ da, cromatografía, etc. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fiσura 1.- Es una representación gráfica de la actividad anestésica superficial del producto IQB-9302 de la invención en comparación con la mepivacaína.
Figura 2.- Es una representación gráfica de la actividad anestésica local intradérmica de los com¬ puestos IQB-9301 y IQB-9302 de la invención en comparación con la mepivacaína. Fiorura 3.- Es otra representación gráfica de la actividad anestésica local intradérmica de los compues¬ tos de la invención IQB-9301 y IQB-9302 de la invención en comparación con la mepivacaína, a diferentes concentracio¬ nes de las empleadas para la figura 2. MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los siguientes ejemplos describen con todo detalle la invención, sin que constituyan un factor limitante aquellos detalles que no desvirtúen la esencia- lidad de la misma. EJEMPLO I.-
Preparación de Clorhidrato de dl,N-ciclopro- pil-piperidin-2-carboxil-2,6-dimetilanilida. (IQB-9301) A).- Preparación de 2,6-dibromohexanoil-2 6-dimetilanili- da A 11.3 g. (0.04mol) de 2,6-dibromohexanoil- cloruro disueltos en 50 mi. de diclorometano con agitación y enfriando en un baño de hielo, se adiciona gota a gota una mezcla de 4.04 g. (0.04 mol) de trietila ina y 4.84 g. (0.04 mol) de 2,6-dimetilanilina en 10 mi. de diclorometa- no. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se elimina el disolvente a vacío y el resi¬ duo se agita con agua. Se filtra el sólido blanco formado y se lava con etanol y con éter. Se recristaliza de etanol. Se obtienen 10.5 g.
Rendimiento 70%
PF: 99-100SC
H-RMN : (C13CD) 300MHz £ en ppm
7.71 (s,lH); 7.25-7.05(m,3H); 4.5(m,lH); 3.43(t,2H); 2.23(s,6H); 2.40-1.50( ,6H)
B) .- Preparación de dl,N-ciclopropil-piperidin-2-carboxil- 2,6-dimetilanilida.
A una disolución de 7.54 g.(0,02 mol) de 2,6- dibromohexanoil-2,6-dimetilanilida en 100 mi de dioxano, se le añaden 4.04 g. (0.04 mol) de trietilamina y 1.19 g. (0.021 mol) de ciclopropilamina. La mezcla de reacción se refluye suavemente durante 10 h. A continuación se deja enfriar y se filtra el sólido blanco formado de trietilami¬ na bromhidrato. El filtrado se evapora a vacío, y el residuo se agita con agua y se filtra. El sólido obtenido se disuelve en 50 mi, de HC1 0.1 N y se extrae con dicloro- metano. La solución acida se neutraliza con NaOH y el sólido se filtra. Se purifica lavando con n-hexano caliente y pasándolo a través de gel de sílice con una mezcla de diclorometano-acetona (95:5) como eluyente. Se obtienen 4 g de sólido blanco.
Rendimiento 73% PF : 175-1762C
1H-RMN : (C13CD) 300MHz cfen ppm 8.54 (s,lH); 7.06(m,3H); 3.56(m,lH); 3.09- 2.84(m,2H); 2.48(m,lH); 2.22(s,6H); 1.89- 1.35(m,6H); 0.62-0.44(m,4H) . C- Preparación de Clorhidrato de dl,N-ciclopropil-pipe- ridin-2-carboxil-2,6-dimetilanilida (IQB-9301)
3.5 g. de la base obtenida en el paso ante¬ rior se disuelven en 50 mi de acetona. Se pasa una co¬ rriente de ácido clorhídrico seco. El clorhidrato formado se filtra y se lava con acetona. Recristaliza de etanol absoluto. Se obtienen 3.2 g. Rendimiento 80% PF : 249-250SC
1H-RMN: (DMS0-d6) 300 MHz <Ten ppm 10.46(s,lH); 9.54(s,lH); 7.06(m,3H); 4.39
(m,lH); 3.26(m,2H); 2.89(m,lH); 2.16(m,6H); 1.95-0.77(m,10H) . EJEMPLO 2
Preparación de clorhidrato de dl,N-metilci- clopropil-piperidin-2-carboxil-2,6-di-metilanilida (IQB- 9302)
A).- Preparación de dl,N-metilciclopropil-piperidin-2- carboxil-2,6-dimetilanilida.
Se preparó en las mismas condiciones descri- tas en el ejemplo 1 apartado B, a partir de 7.54 g. (0.02 mol) de 2,6-dibromohexanoil-2,6-dimetilanilida y de 1.42 g. (0.02 mol) de metilciclopropila ina y 4.04 g (0.04 mol) de trietilamina. Se obtienen 4.4 g. Rendimiento: 77% PF : 1232-242C
1H-RMN: (DMSO-d6) ς en ppm
8.20(s, 1H); 7.05(m,3H); 3.43(2t,lH); 2.95 (m,2H); 2.24(d,6H); 2.09(m,2H); 1.99-1.31(m, 6H); 0.89(m,lH); 0.57(dd,2H); 0.15(dd,2H). B).- Preparación del clorhidrato de di, N-metilciclopro- pilpiperidin-2-carboxil-2,6-dimetilanilid . (IQB-9302)
A 2.5 g. de base preparada en el apartado anterior y disuelta en acetona se le pasó una corriente de ácido clorhídrico seco. Se obtienen 2.2 g. recristalizados de etanol.
Rendimiento: 80% PF: 264-652C
1H-RMN: (DMS0-d6) £ en ppm
10.62 (s,lH) 9.84(s,lH); 7.08(m,3H) ;4.27(m, 1H); 3.10(m,2H); 2.89(m,2H); 2.14(m,lH);
2.06(m,6H); 1.90-1.00(m,6H) ; 0.68(t,2H), 0.36(t,2H) EJEMPLO COMPARATIVO SOBRE LA ACTIVIDAD ANESTÉSICA LOCAL DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN. Anestesia superficial en el conejo:
Los efectos anestésicos locales de los compuestos de la invención fueron comparados con la mepivacaína comercial según el método de ROSE (1931) de inhibición del reflejo palpebral. En condiciones normales, la estimulación de la córnea del ojo del conejo con una crin provoca el cierre de los párpados. Si previamente la córnea ha sido sometida a la acción de un anestésico local, el reflejo no se produce con una única estimulación; es necesario, para provocarlo, repetir el estímulo un cierto número de veces y si la anestesia es profunda, se comprueba que la córnea es prácticamente insensible.
En estos estudios se utilizaron las siguien¬ tes concentraciones de los siguientes fármacos:
- Mepivacaína 1% - IQB-9301 1%
- IQB-9302 1% que se instilaron en un volumen de 0.1 mi. en uno de los ojos de una serie de conejos albinos de Nueva Zelanda. La estimulación se inició a los dos minutos de la aplicación, prolongándose hasta la total recuperación del reflejo palpebral.
Para cada uno de los fármacos se emplearon entre 5 y 7 animales. Anestesia por infiltración: Se utilizaron cobayos albinos de ambos sexos de 400 a 600 g. de peso corporal que fueron depilados el día anterior al experimento. Los fármacos empleados (mepivacaína, IQB-9301 e IQB-9302) fueron inyectados intradérmicamenté en 4 puntos de la región dorsal, en un volumen de 0.2 mi., utilizándose el mismo volumen de suero salino como control. La acción anestésica fue evaluada anotando las respuestas (todo o nada) al estímulo (6 pinchazos en cada uno de los puntos) producido a intervalos de 5 minutos durante 30 minutos. Los fármacos utilizados fueron los siguien¬ tes:
- Mepivacaína 1%
- IQB-9301 1%
- IQB-9302 1% - IQB-9302 0.5% - IQB-9302 0.1%
Para cada una de estas concentraciones se utilizó un grupo de 8 animales. RESULTADOS Las figuras 1, 2 y 3 resumen los resultados obtenidos con los productos de la invención en comparación con la mepivacaína, uno de los anestésicos locales más prescritos.
En el ojo del conejo (fig 1) la mepivacaína al 1% mostró ser eficaz inhibiendo sólo el 80% de los estímulos. Además, el efecto fue bastante fugaz, desapa¬ reciendo a partir de los 10 minutos. El IQB-9301 fue prácticamente ineficaz en este ensayo. Por el contrario, el IQB-9302 alcanzó un 100% de eficacia manteniéndose un potente efecto anestésico durante más de 45 minutos.
La figura 2 muestra que el IQB-9301 y la mepivacaína al 1% fueron igualmente eficaces en la anes¬ tesia por infiltración. Se alcanzó prácticamente en ambos casos un 100% de eficacia durante 10 a 15 min. El IQB-9302 fue mucho más eficaz que los otros dos productos a la misma concentración: a los 60 minutos, el efecto anestésico era todavía del 100%.
La figura 3 muestra los efectos comparativos de mepivacaína al 1% con IQB-9302 al 0.5 y 0.1%. Ambas concentraciones del IQB-9302 fueron más eficaces que la mepivacaína, manteniéndose un efecto del 100% a los 60 minutos con la concentración del 0.5%.
Estos resultados permiten llegar a las siguientes conclusiones: - Los dos productos de la invención actúan como potentes anestésicos locales siendo equivalentes o superiores a la mepivacaína.
- El comienzo de la acción es prácticamente la misma para los tres productos. - El IQB-9302 es entre 5 y 15 veces más potente que la mepivacaína, ya que concentraciones 10 veces menores producen un efecto superior.
- La duración del efecto del IQB-9302 es también muy superior a la de la mepivacaína (2 a 5 veces)

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Nuevos derivados de ciclopropilo, caracte¬ rizados por presentar la siguiente fórmula general (I)
Figure imgf000013_0001
donde R es ciclopropilo o etilciclopropilo, incluyendo dicha fórmula (I) tanto las mezclas racémicas como los enantiómeros o isómeros ópticos por separado, así como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2.- Nuevos derivados de ciclopropilo, según la reivindicación 1, caracterizados porejue se seleccionan del grupo formado por:
- dl,N-ciclopropil-piperidin-2-carboxil-2,6- dimetilanilida, o sus isómeros ópticos (d) y (i);
- Clorhidrato de dl,N-ciclopropil-piperidin- 2-carboxil-2,6-dimetilanilida, o sus isómeros ópticos (d) y (1); -dl,N-metilciclopropil-piperidin-2-carboxil-
2,6-dimetilanilida, o sus isómeros ópticos
(d) y (i)
- Clorhidrato de dl,N-metilciclopropil- piperidin-2-carboxil-2,6-dimetilanilida, o sus isómeros ópticos (d) y (1).
3.- Procedimiento de preparación de nuevos derivados de ciclopropilo de fórmula general (I):
Figure imgf000014_0001
donde R es ciclopropilo o metilciclopropilo; cuyo procedi¬ miento está caracterizado porque comprende hacer reaccionar el cloruro de 2,6-dibromohexanoilo con 2,6-dimetilanilina en un disolvente adecuado y en presencia de un segundo equivalente de base, a una temperatura entre Os y 252C, para dar la 2,6-dibromohexanoil-2,6-dimetilanilida, que se hace reaccionar con ciclopropil o metilciclopropilamina ciclándose a N-ciclopropil o N-metilciclopropil, dl,pipe- ridin-2-carboxil-2,6-dimetilanilida, en un disolvente apropiado y a una temperatura entre 70 y 1002C; y opcional- ente transformar el producto así obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; y/o separar la mezcla racémica en sus enantiómeros o isómeros ópticos, los cuales pueden también obtenerse, llevando a cabo el procedimiento en condiciones estereoespecíficas.
4.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) está seleccionado del grupo formado por: - dl,N-ciclopropil-piperidin-2-carboxil-2,6- dimetilanilida, o sus isómeros ópticos (d) o (i);
- Clorhidrato de dl,N-ciclopropil-piperidin- 2-carboxil-2,6-dimetilanilida, o sus isómeros ópticos (d) o (1);
-dl,N-metilciclopropil-piperidin-2-carboxil- 2,6-dimetilanilida, o sus isómeros ópticos (d) o (1);
- Clorhidrato de dl,N-metilciclopropil- piperidin-2-carboxil-2,6-dimetilanilida, o sus isómeros ópticos (d) o (1).
5.- Aplicación como agentes antiarrítmicos y como anestésicos locales de los nuevos derivados de ciclopropilo de fórmula general (I)
Figure imgf000015_0001
donde R es ciclopropilo o metilciclopropilo, incluyendo dicha fórmula (I) tanto las mezclas racémicas como los enantiómeros o isómeros ópticos por separado, así como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
6.- Aplicación, según la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo formado por:
- dl,N-ciclopropil-piperidin-2-carboxil-2,6- dimetilanilida o sus isómeros ópticos (d) o
(i);
- Clorhidrato de dl,N-ciclopropil-piperidin- 2-carboxil-2,6-dimetilanilida o sus isómeros ópticos (d) o (1); -di,N-metilciclopropil-piperidin-2-carboxil-
2,6-dimetilanilida o sus isómeros ópticos (d) o (1);
- Clorhidrato de dl,N-metilciclopropil-pipe- ridin-2-carboxil-2,6-dimetilanilida o sus isómeros ópticos (d) o (1).
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