CN106699744B

CN106699744B - 一种杂环类酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用

Info

Publication number: CN106699744B
Application number: CN201611024055.1A
Authority: CN
Inventors: 王文晶; 王伟; 陈雷; 魏用刚; 刘振红; 秦琳琳; 范江
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-11-18
Filing date: 2016-11-17
Publication date: 2021-05-11
Anticipated expiration: 2036-11-17
Also published as: CN106699744A

Abstract

本发明涉及一种杂环类酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用，具体而言，涉及一种通式(I)所述的杂环类酰胺衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐，及其制备方法、药物组合以及在局部麻醉或镇痛等方面的用途。

Description

一种杂环类酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用

技术领域

本发明涉及一种通式(I)所示的杂环类酰胺衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合，及其在局部麻醉或镇痛等方面的用途。

背景技术

局部麻醉药是指那些在人体的限定范围内能暂时、完全、可逆地阻断神经传导，即在意识未消失的状况下使人体的某一部分失去感觉，以便于外科手术进行的药物，其作用机制是通过与神经膜上的钠离子通道上的某些特定部位结合后，通过钠离子通道的钠离子减少从而改变神经膜电位，导致神经冲动的传导被阻断，最终实现麻醉效果。

目前局麻药中常用的钠离子通道抑制剂主要为卡因类，如普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因(麻醉时间比利多卡因长2～3倍)或罗哌卡因。罗哌卡因是继布比卡因后的一个新型长效局麻药，毒性反应主要表现为中枢神经和心血管系统的毒性。血药浓度过高时可出现中枢神经系统中毒症状；对心血管系统具有毒性作用，血药浓度过高时可抑制心脏传导和心肌收缩力。对运动神经的阻滞作用与药物浓度有关，浓度为0.2％对感觉神经阻滞较好，但几乎无运动神经阻滞作用，0.75％则产生较好的运动神经阻滞作用。

带电荷的卡因类局部麻醉药还未见在临床上使用。QX-314是利多卡因盐酸盐，待进入细胞膜后可以产生长效的局部麻醉作用。目前已有研究发现，QX314能经TRPV1阳离子通道进入细胞膜，快速引起持久麻醉作用(Craig R.Ries.Anesthesiology.2009；111:122–6)。因TRPV1主要表达在感觉神经元，在运动神经元上表达较少，因此QX314经此通道进入细胞具有选择性，从而能实现运动感觉的分离阻滞。虽然QX-314因安全性问题未进一步研发上市，但为我们研究新的、非剂量依赖的运动感觉分离阻滞的长效局麻药提供了方向。

至今已有较多文献报道了酰胺类衍生物及其在局部麻醉领域的应用。如US4302465公开了一种羟烷基取代的酰胺类局部麻醉化合物，研究显示具有一定的局部麻醉效果。WO9512576公开了一种环烷基取代的酰胺类化合物，以及在局部麻醉方面的应用，文中提到具有一定的局部麻醉效果，比甲哌卡因的效果更好。CN101050200公开了一类烯取代的酰胺类衍生物，及其在局部麻醉领域的应用，其结果显示具有一定的局部麻醉效果，其急性毒性比盐酸左旋布匹卡因小。G.K.Wang(Anesthesiology.1995Dec；83(6):1293-301)报道了一类利多卡因季铵盐衍生物，结果表示该类化合物具有局部麻醉作用，其麻醉时间是利多卡因的3～9倍。CN103601650和CN104382890描述了一种酰胺类阳离子化合物及其在局部神经阻滞药物中的应用，结果表示该类化合物，与QX-314相比，可具有安全性好和神经阻滞效果强等特点，能够在生物体内发挥可逆和持久的局部麻醉作用，可作为长效的和/或实现选择性阻滞的局部麻醉药物或镇痛药物使用，特别是由该化合物与其它局部麻醉药物组成的组合物，在进行神经阻滞时，更能具有起效快、效力强、作用时间长、对神经损伤小等显著的特点。

为了满足临床需要，本发明的目的在于提供一种新颖、快速起效、低毒、长效或感觉运动阻滞分离的钠离子通道抑制剂，及其在局部麻醉或镇痛等方面的应用。

发明内容

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体，其中，

X选自F、Cl、Br、I；Y选自O或S；

A选自5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元杂芳环、9元杂芳环或10元杂芳环，所述杂芳环任选进一步被0至4个R^a取代，所述杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(＝O)、COOH、COOC_1-4烷基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_3-6碳环，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R¹选自H或C_1-4烷基；

R²选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6碳环或C_3-10杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R^2a取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6碳环，所述烷基、烷氧基或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R³各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

作为选择，两个R³可以形成＝、(＝O)、3元碳环、4元碳环、5元碳环至6元碳环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

作为选择，R²、R³可以一起形成3至6元环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有0至4个选自O、S、N的杂原子；

m选自0、1、2或3；

n为0；

t选自0、1或2。

本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体，其中，

X选自F、Cl、Br、I；Y选自O或S；

A选自5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环或8元杂芳环，优选5元杂芳环或6元杂芳环，所述杂芳环任选进一步被0至4个R^a取代，所述杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(＝O)、COOH、COOC_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，优选，H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(＝O)、COOH、COOC_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，所述烯基、炔基、烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R¹选自H或C_1-4烷基；

R²选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6碳环或C_3-8杂环，优选C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6碳环或C_3-6杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R^2a取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6碳环；

两个R³可以形成＝、(＝O)、3元碳环、4元碳环、5元碳环至6元碳环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

作为选择，R²、R³可以形成3至6元环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有0至4个选自O、S、N的杂原子；

m选自0、1、2或3；

n为0；

t选自0、1或2。

X选自F、Cl、Br、I；Y选自O或S；

A选自取代或未取代吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基或异恶唑基，优选取代或未取代的如下结构之一：

进一步优选取代或未取代的如下结构之一：

当被取代时，任选进一步被1至4个R^a取代；

R^a各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、乙烯基、羟甲基、羟乙基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、(＝O)、COOCH₃或COOCH₂CH₃；

R¹为H；

R²选自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-环丙基乙基、3-烯正丁基、环丙基亚甲基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或氮杂环戊基；

R³各自独立的选自取代或未取代的F、Cl、Br、-CONH-A、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、2-氯代乙基或异丙氧基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；

作为选择，两个R³可以形成＝、(＝O)、环丙基、环丁基或环戊基；

作为选择，R²、R³可以一起形成氮杂环戊基或氮杂环己基；

m选自0、1、2或3；

n为0；

t选自0、1或2。

本发明涉及一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，其中

Y选自O或S；

A选自5元杂芳环，所述杂芳环任选进一步被0至4个R^a取代，所述杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、CN、羟甲基、乙烯基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；

R¹选自H或C_1-4烷基；

R²选自C_3-6直链烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_3-4碳环、C_6-10碳环或C_3-10杂环，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，所述烯基、炔基、环烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R^2a取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

作为选择，两个R³可以一起形成＝、(＝O)或3至6元环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有0至4个选自O、S、N的杂原子；

作为选择，R²、R³可以一起形成3至6元非芳环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

m选自0、1、2或3；

条件是该化合物不为

本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，其中

Y选自O或S；

R¹选自H或C_1-4烷基；

R²选自C_3-6直链烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_3-4碳环或C_3-8杂环，优选C_3-4直链烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-CH₂-C_3-6环烷基、C_3-4碳环或C_4-6杂环，所述烷基所述烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，所述烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

作为选择，两个R³可以一起形成＝、(＝O)、3元环、4元环、5元环或6元环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有0至4个选自O、S、N的杂原子；

m选自0、1、2或3；

条件是该化合物不为

进一步优选取代或未取代的如下结构之一：

当被取代时，任选进一步被1至4个R^a取代；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、CN、羟甲基、乙烯基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、COOCH₃或COOCH₂CH₃；

R¹为H；

R²选自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、3-烯正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或氮杂环戊基；

R³各自独立的选自取代或为取代的F、Cl、Br、-CONH-A、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、2-氯代乙基或异丙氧基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；

作为选择，R²、R³可以一起形成氮杂环戊基或氮杂环己基；

m选自0、1、2或3；

条件是该化合物不为

一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，其中

Y选自O或S；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、COOH、COOC_1-4烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6碳环，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R¹选自H或C_1-4烷基；

R²选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环或C_3-10杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R^2a取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R^2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环或C_3-6杂环，所述烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

R³各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；作为选择，两个R³可以一起形成＝、(＝O)或3至6元环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有0至4个选自O、S、N的杂原子；

m选自0、1、2或3；

t选自0、1或2；

p选自0、1、2、3或4；

条件是，当p＝0，t＝0时，R²不为哌嗪基或哌啶基。

本发明优选方案，一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，其中

Y选自O或S；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、COOH、COOC_1-4烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(＝O)、COOH、COOC_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，所述烯基、炔基、烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R¹选自H或C_1-4烷基；

R²选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-8碳环或C_3-8杂环，优选C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6碳环或C_3-6杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R^2a取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；

作为选择，两个R³可以一起形成＝、(＝O)、3元环、4元环、5元环或6元环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有0至4个选自O、S、N的杂原子；

m选自0、1、2或3；

t选自0、1或2；

p选自0、1、2、3或4；

条件是，当p＝0，t＝0时，R²不为哌嗪基或哌啶基。

Y选自O或S；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、COOH、COOC_1-4烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、CN、乙烯基、羟甲基、羟乙基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、(＝O)、COOCH₃或COOCH₂CH₃，所述烯基、炔基、烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R¹为H；

R³各自独立的选自取代或为取代的F、Cl、Br、-CONH-A、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、2-氯代乙基或异丙氧基，当被取代时任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；

作为选择，R²、R³可以一起形成氮杂环戊基或氮杂环己基；

m选自0、1、2或3；

t选自0、1或2；

p选自0、1、2、3或4。

本发明优选方案，一种如下所示的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，其中该化合物选自以下结构之一：

本发明优选方案，所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或氢溴酸盐。

本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明前述的化合物及其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。

本发明还提供前述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐或本发明所述的药物组合物在制备局部麻醉和/或镇痛领域药物中的应用。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“芳环”是指拥有共轭的平面环体系，原子间成键并不是不连续的单双键交替，而是被离域π电子云覆盖，例如苯、吡啶、吲哚等。“非芳环”是指除“芳环”以外的环。

“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合，如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂SH、-CH₂CH₂CN、-CH₂NH₂、-NHOH、-NHCH₃、-OCH₂Cl、-OCH₂OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂NH₂、-OCH₂CH₂SH、-OCH₂CH₂OH、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、苯基。

“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。

“作为选择”是指“作为选择”之后的方案与“作为选择”之前的方案为并列关系，而不是在前方案中的进一步选择情形。

“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，氘代乙腈(CD₃CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。

实施例1

(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(1)

(2S)-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：叔丁基(2S)-2-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)胺基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯(1B)tert-butyl(2S)-2-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate

向反应瓶中加入(2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-羧酸(2.0g，8.70mmol)、二氯甲烷(10mL)和三乙胺(2.4mL，17.4mmol)，冰浴下，氮气保护中滴加氯甲酸异丁酯(2.2mL，17.4mmol)，加完后保持该温度搅拌1小时,加入3,5-二甲基异噁唑-4-胺(1.46g，13.10mol)，升至室温搅拌6h，反应液依次用水(10mL×1)、饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6:1)得到白色固体叔丁基(2S)-2-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)胺基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯(1B)(1.1g，产率：39％)。

MS m/z(ESI):346.2[M+23]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.52(brs，1H)，4.15-4.09(m，1H)，2.85(t,1H),2.31(m,4H)，2.16(s，3H)，1.69-1.61(m，6H)，1.51(s，9H)。

第二步：(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶-2-酰胺(1C)

(2S)-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(2S)-2-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)胺基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯(1B)(1.1g，4.93mmol)、二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2.0mL)，室温搅拌2h，反应液浓缩，二氯甲烷(20mL)溶解,依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×1)、饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色固体(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶-2-酰胺(1C)(0.6g，产率：79％)。

MS m/z(ESI):224.2[M+23]。

第三步：(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(1D)

(2S)-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶-2-酰胺(1C)(0.3g，1.34mmol)、乙腈(5mL)、碳酸钾(0.3g，17.4mmol)和1-溴丙烷(0.5g，4.04mmol)，升至80摄氏度搅拌10h，反应液浓缩，二氯甲烷(15mL)溶解，依次用水(10mL×1)、饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到白色固体(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(1D)(0.3g，产率：83％)。

MS m/z(ESI):266.2[M+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.93(brs，1H)，3.13(s，1H)，2.86(s，1H)，2.60(s,1H),2.32-2.04(m,8H)，1.74-1.26(m，8H)，0.92(t，3H)。

第四步：(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(1)

向反应瓶中加入(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(1D)(0.3g，1.34mmol)和盐酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室温搅拌0.5h，反应液浓缩得到白色固体(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(1)(0.34g，产率：100％)。

MS m/z(ESI):266.2[M-Cl]。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ11.06(s，1H)，9.88(s，1H)，4.27-4.22(s，1H)，3.53-3.51(m，1H)，3.08-2.99(m,3H),2.30-2.28(m,4H)，2.13-2.11(m，3H)，1.91-1.79(m，6H),1.51-1.48(m,1H),0.90(t，3H)。

实施例2

(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺盐酸盐(2)

(2S)-1-butyl-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺(2B)

(2S)-1-butyl-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(2S)-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶-2-酰胺(0.3g，1.34mmol)、乙腈(5mL)、碳酸钾(0.3g，17.4mmol)和1-溴丁烷(0.54g，4.04mmol)，升至80摄氏度搅拌10h，反应液浓缩，二氯甲烷(15mL)溶解,依次用水(10mL×1)、饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到白色固体(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺(2B)(0.3g，产率：79％)。

MS m/z(ESI):280.2[M+1]。

第二步：(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺盐酸盐(2)

(2S)-1-butyl-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

向反应瓶中加入(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺(2B)(0.3g，1.10mmol)和盐酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室温搅拌0.5h，反应液浓缩得到白色固体(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺盐酸盐(2)(0.34g，产率：100％)。

MS m/z(ESI):280.2[M-Cl]。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ11.52-11.08(m，1H)，10.54-9.88(m，1H)，4.47-4.22(m，1H)，3.54-3.51(m，1H)，3.08-3.04(m,3H),2.30-2.26(m,4H)，2.13-2.11(m，3H)，1.82-1.26(m，9H),0.89(t，3H)。

实施例3

(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(3)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：2,4-二甲基噻吩-3-氨(3B)

2,4-dimethylthiophen-3-amine

将四氢化铝锂(30g,0.788mol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃(300mL)，冰浴搅拌下滴加入化合物3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(60g,0.350moL)的四氢呋喃(300mL)溶液，保持滴加速度致使体系保持微微回流，加毕，于冰浴下搅拌30分钟后加热回流3小时。将反应液用冰盐浴降温到0℃，搅拌下向反应液中滴加入水(30mL)，15％的氢氧化钠溶液(30mL)并搅拌1小时，用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(50mL×3)洗涤，合并滤液并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸干，残留物加入石油醚(400mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼用石油醚(50mL×2)洗涤，合并滤液并将滤液蒸干得到黄色油状物2,4-二甲基噻吩-3-氨(3B)(27g，产率：60.6％)，直接用于下一步。

Ms m/z(ESI):128.2[M+H⁺]。

第二步：(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸(3D)

(S)-1-propylpiperidine-2-carboxylic acid

将(S)-哌啶-2-羧酸(40g,0.910mol)，甲醇(500mL)，丙醛(150mL)，钯碳(20g,10％)加入氢化反应瓶中H₂置换三次，加H₂(35PSI)摇摆氢化32小时。LC-MS检测反应毕，用硅藻土过滤，滤饼用无水甲醇(50mL×2)洗涤，合并有机相并蒸干，残留物用乙酸乙酯(100mL)搅拌洗涤，过滤，将滤饼烘干得到白色固体(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸(3D)(44.5g，产率83.9％)，直接用于下一步。

Ms m/z(ESI):172.2[M+H⁺]。

第三步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(3E)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

将化合物：(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸(3D)(41g,0.240mol)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺(26.63g,0.264mol)冷却至0℃，搅拌下滴加入氯甲酸异丁酯(36g,0.264mol)，加毕于冰浴下搅拌1小时，滴加入2,4-二甲基噻吩-3-氨(3B)(33.5g,0.264mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，加毕，于室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和食盐水(400mL)分液，水相用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，用300-400目硅胶柱层析，流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-4/1。得到黄色固体用石油醚(50mL×3)洗涤，固体经烘干得到白色固体(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(3E)(47g，产率:70％)。

Ms m/z(ESI):281.2[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.93(s,1H),δ6.85(d,1H),δ3.10-3.05(dt,1H),δ2.81-2.78(dd,1H),2.58-2.52(m,1H),δ2.21-2.12(m,4H),δ2.12-1.99(dd,1H),δ1.97-1.96(dd,3H),1.81-1.78(m,1H),δ1.73-1.44(m,6H),δ1.32-1.22(m,1H),δ0.85-0.82(t,3H)。

第四步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(3)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride

向反应瓶中分别加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(3E)(0.96g，3.43mmol)和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去溶剂得到白色固体(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(3)(1.20g，产率98％)

MS m/z(ESI):281.2[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),4.14(d,1H),3.71(d,1H),3.15–3.18(m,3H),2.40(d,1H),2.30(s,3H),2.09(s,3H),1.75-2.02(m,7H),1.06(t,3H)。

实施例4

(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(4)

(2S)-N-(1-methylimidazol-2-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：叔丁基(2S)-2-[(11-甲基咪唑-2-基)胺基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯(4B)

tert-butyl(2S)-2-[(1-methylimidazol-2-yl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate

向反应瓶中加入(2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-羧酸(2.3g，10.0mmol)、二氯甲烷(10mL)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(即EDCI)(2.3g，12.0mmol)，加完后室温搅拌5min，加入1-甲基-2-氨基咪唑(1.07g，11.0mol)，室温搅拌5小时，反应液依次用水(10mL×2)、饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到白色固体叔丁基(2S)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)胺基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯(4B)(308mg，产率：10％)。

MS m/z(ESI):309.3[M+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ6.82(s，1H)，6.69(s，1H)，4.87(s，1H)，3.96(brs,1H),3.58(s,3H)，3.11(brs，1H)，2.41-2.37(d，1H)，1.69-1.62(m，3H)，.1.46(s，9H)，.1.33-1.26(m，3H)。

第二步：(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(4C)

(2S)-N-(1-methylimidazol-2-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(2S)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)胺基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯(308mg，1.0mmol)、二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2.0mL)，室温搅拌2h，反应液浓缩，除掉过剩的三氟乙酸。向所得固体中加入乙腈(10.0mL)、碳酸钾(1.32g 10.0mmol)、1-溴丙烷(0.37g3.0mmol)，升温至80℃反应8小时，旋掉乙腈，加水(10mL)然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，然后用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到浅红色固体(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-哌啶-2-酰胺(4C)(200mg，产率：80％)。

MS m/z(ESI):251.2[M+1]。

第三步：(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(4)

(2S)-N-(1-methylimidazol-2-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride

向反应瓶中加入(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-哌啶-2-酰胺(4C)(200g，0.8mmol)和盐酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室温搅拌0.5小时，反应液浓缩得到白色固体(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(4)(187mg，产率：75％)。

MS m/z(ESI):266.2[M-Cl]。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.97(s，1H)，7.43(s，1H)7.32(s，1H)，4.39(brs，1H)，3.75(s,3H),3.58-3.55(m,1H)，3.10-3.06(m，3H)，1.99-1.91(m，1H)，1.83-1.73(m，5H)，.1.3-1.26(s，3H)，.1.24-0.85(m，3H)。

实施例5

1-仲丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(5)

1-sec-butyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺(5A)(1.19g，5.0mmol)，碳酸钾(2.0g，15.0mmol)，仲丁基溴(1.62mL，15.0mmol)，和异丙醇(10mL)及水(2.5mL)，搅拌溶解后，回流反应50小时。减压浓缩至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到1-(仲丁基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(5)(1.0g，产率68％)，经手性拆分得两个异构体5-1(0.44g)和5-2(0.35g)。

MS m/z(ESI):295.3[M+1]。

向反应瓶中分别加入5-1(0.2g，0.68mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去溶剂得到白色固体5-1的盐酸盐5-1H(0.22g，产率98％)。

MS m/z(ESI):295.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.86(d,1H),4.32(dd,1H),3.57(d,1H),3.42–3.47(m,1H),3.10(dt,1H),2.38(d,1H),2.30(s,3H),2.09(d,3H),1.66-2.13(m,5H),1.56-1.80(m,2H),1.45(d,3H),1.07(t,3H)。

向反应瓶中分别加入5-2(0.2g，0.68mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去溶剂得到白色固体5-2的盐酸盐5-2H(0.22g，产率98％)。

MS m/z(ESI):295.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.74(d,1H),4.17(dd,1H),3.30–3.38(m,2H),3.04(dt,1H),2.24(dd,1H),2.17(s,3H),1.97(d,3H),1.75-1.96(m,5H),1.58-1.67(m,2H),1.31(d,3H),0.92(t,3H)。

实施例6

(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(6)

(S)-1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(6B)

(S)-1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxa mide

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺(5A)(0.81g，3.4mmol)，碳酸钾(0.63g，4.56mmol)，烯丙基溴(0.33mL，3.91mmol)，和6mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，rt反应2小时。将反应液倒入25mL冰水中，搅拌0.5小时，过滤，水洗，烘干得到白色固体(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(6B)(0.8g，产率86％)。

MS m/z(ESI):279.3[M+1]。

第二步：(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(6)

(S)-1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

向反应瓶中分别加入(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(6B)(0.8g，2.88mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，烘干，得到白色固体(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(6)(0.85g，产率93.4％)。

MS m/z(ESI):279.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),6.01-6.10(m,1H),5.64-5.68(m,2H),4.13(dd,1H),3.83-3.89(m,2H),3.62(d,1H),3.18(dt,1H)，2.43(d,1H),2.30(s,3H),2.09(s,3H),1.70-2.03(m,5H)。

实施例7

(S)-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(7)

(S)-1-butyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：(S)-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(7B)

(S)-1-butyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺(5A)(1.19g，5.0mmol)，碳酸钾(2.0g，15.0mmol)，正丁基溴(1.60mL，15.0mmol)，和异丙醇(10mL)及水(2.5mL)，搅拌溶解后，回流反应5小时。减压浓缩至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黄色固体S-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(7B)(1.2g，产率71.4％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),6.69(s,1H),3.18(d,1H),2.75–3.16(m,2H),2.23–2.29(m,1H),2.01–2.08(m,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.32-1.82(m,10H),0.92(t,3H)。

第二步：(S)-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(7)

(S)-1-butyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

向反应瓶中分别加入(S)-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(7B)(0.96g，3.43mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去溶剂得到白色固体S-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(7)(1.20g，产率98％)。

MS m/z(ESI):295.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.87(s,1H),4.12(d,1H),3.70(d,1H),3.19(m,3H),2.40(d,1H),2.30(s,3H),2.09(s,3H),1.85–2.02(m,7H),1.41-1.46(m,2H),1.01(t,3H)。

实施例8

N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8)

N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylene-1-propylpiperidine-2-carboxamide

第一步：(S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(8B)

(S)-tert-butyl2-((2,4-dimethylthiophen-3-yl)carbamoyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate

向反应瓶中加入3-氨基-2,4-二甲基噻吩(3B)(1.3g，10.2mmol)和(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(3.7g，15.4mmol)和二氯甲烷(40mL)，搅拌溶解后，冰浴冷却，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(3g，15.4mmol)，升至室温搅拌反应6小时。加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)得到黄色固体(S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(8B)(1.7g，产率47％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(s,1H),6.68(s,1H),5.06(s,1H),3.90(s,1H),3.73-3.66(m,1H),2.96(d,1H),2.67-2.62(m,2H),2.47(d,1H),2.25(s,3H),2.03(s,3H),1.53(s,9H)。

第二步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺(8C)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-oxopiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(8B)(1.7g，4.8mmol)和二氯甲烷(10mL)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(50mL)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，搅拌分液，水层以氯化钠饱和，以乙酸乙酯萃取(10mL×8)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到黄色固体(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺(8C)(1.2g，产率99％)。

MS m/z(ESI):253.2[M+1]。

第三步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8D)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-oxo-1-propylpiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺(8C)(1.2g，4.83mmol)，碳酸钾(2.67g，19.3mmol)，正丙基溴(2.38g，19.3mmol)，和异丙醇(16mL)及水(4mL)，搅拌溶解后，回流反应6小时。减压浓缩至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黄色固体(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8D)(0.74g，产率53％)。

MS m/z(ESI):295.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.70(s,1H),3.58(t,1H),3.31(dt,1H),2.97–2.85(m,1H),2.85–2.73(m,3H),2.68–2.55(m,1H),2.51(d,2H),2.27(s,3H),2.05(s,3H),1.74-1.59(m,2H),0.98(t,3H)。

第四步：N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8)

N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylene-1-propylpiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入甲基三苯基溴化膦(3.59g，10.04mmol)和四氢呋喃(10mL)，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(1.13g，10.04mmol)，加完升至室温搅拌1小时，滴加(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8D)(0.74g，2.51mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴完室温反应2小时。向反应液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到白色固体N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8)(0.57g，产率77％)，手性制备液相分离纯化得两个异构体8-1(0.3g)和8-2(0.15g)。

MS m/z(ESI):293.2[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(s,1H),6.70(s,1H),4.78(d,2H),3.23-3.17(m,1H),3.03(dd,1H),2.76(ddd,1H),2.65(dd,1H),2.48(dd,1H),2.35-2.21(m,7H),2.07(s,3H),1.71-1.50(m,2H),0.93(t,3H)。

向反应瓶中分别加入8-1(0.3g，1.03mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2mL×1)，得到白色固体8-1的盐酸盐8-1H(0.25g，产率74％)。

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.87(s,1H),5.12(d,2H),4.14(dd,1H),3.81(dt,1H),3.26–3.09(m,3H),3.00(dd,1H),2.76(t,1H),2.69–2.53(m,2H),2.31(s,3H),2.10(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.04(t,3H)。

向反应瓶中分别加入8-2(0.15g，0.52mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2mL×1)，得到白色固体8-2的盐酸盐8-2H(0.07g，产率41％)。

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

实施例9

(S)-1-环丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(9)

(S)-1-(cyclopropylmethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：(S)-1-环丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(9B)

(S)-1-(cyclopropylmethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺(5A)(0.95g，4.0mmol)，碳酸钾(1.66g，12.0mmol)，环丙甲基溴(1.16mL，12.0mmol)，和异丙醇(12mL)及水(3mL)，搅拌溶解后，回流反应5小时。减压浓缩至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黄色固体S-1-环丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(9B)(0.8g，产率68.4％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),6.69(s,1H),3.40(d,1H),2.88–2.92(m,2H),2.00–2.11(m,3H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.49-1.80(m,4H),1.26-1.38(m,1H),0.87-0.94(m,1H),0.58-0.64(m,1H),0.44-0.51(m,1H),0.16-0.22(m,1H),0.05-0.11(m,1H)。

第二步：(S)-1-环丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(9)

(S)-1-(cyclopropylmethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide hydrochloride

向反应瓶中分别加入(S)-1-环丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(9B)(0.78g，3.43mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去溶剂，所得固体乙酸乙酯(2mL×2)洗2次，烘干得到白色固体S-1-环丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(9)(0.78g，产率89％)。

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),4.19(dd,1H),3.88(d,1H),3.20(m,2H),3.06(dd,1H),2.41(dd,1H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),1.90–2.08(m,4H),1.68-1.80(m,1H),1.19-1.28(m,1H),0.76-0.88(m,2H),0.43-0.51(m,2H)。

实施例10

(2S)-4-(2-氯乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10)

(2S)-4-(2-chloroethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

第一步：(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10A)

(S)-tert-butyl2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate

将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(1A)(3.8g,15.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，再将2,4-二甲基噻吩-3-胺(2g,15.7mmol)以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.6g,18.8mmol)加到反应中，在40℃下反应4小时。向反应液加二氯甲烷(30mL)，有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到白色固体(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10A)(3.4g,产率62％)。

Ms m/z(ESI):375.2[M+Na⁺]；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(s,1H),6.68(s,1H),5.06(s,1H),3.89(s,1H),3.69-3.66(m,1H),2.96(q,1H),2.84-2.33(m,3H),2.25(s,3H),2.03(s,3H),1.51(s,9H)。

第二步：(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10B)

(S)-tert-butyl2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate

将(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10A)(3.4g,9.66mmol)溶于甲苯(60mL)中，再将(三苯基膦烯)乙酸乙酯(4.03g,11.6mmol)加到反应中，升至回流反应4小时。将反应减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～4:1)，得到白色固体(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10B)(4g,产率98％)。

Ms m/z(ESI):423.3[M+H⁺]；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73(s,1H),6.66(d,1H),5.83(d,1H),4.94(d,1H),4.16-3.94(m,4H),3.35-2.93(m,2H),2.75-2.63(m,1H),2.39(m,1H),2.23(m,3H),2.02(m,3H),1.46(m,8H),1.28-1.24(m,3H)。

第三步：(2S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10C)

(2S)-tert-butyl2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate

室温下，将(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10B)(4g,9.47mmol)溶于甲醇(60mL)中，再加入钯碳(0.4g,质量分数：10％)，用氢气置换三次，在氢气球下室温反应16小时。将反应液过滤，滤饼用甲醇(30mL)洗涤，有机相减压浓缩后，得到黄色固体(2S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10C)(4g,产率99％)。

Ms m/z(ESI):447.3[M+Na]；

第四步：乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(10D)

ethyl 2-((2S)-2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)piperidin-4-yl)acetate

将(2S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10C)(4g,9.43mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温到0℃，再将三氟乙酸(20mL)滴加到反应，加毕于室温下反应4小时。将反应液旋干，用二氯甲烷(80mL)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL)以及饱和食盐水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到油状液体乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(10D)(2.8g,产率93％)。

Ms m/z(ESI):325.2[M+H⁺]；

第五步：乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻-3-基氨基甲酰基)-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(10E)

ethyl2-((2S)-2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)-1-propylpiperidin-4-yl)acetate

室温下，将乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(10D)(1.4g,4.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入碳酸钾(0.894g,6.48mmol)及溴代正丙烷(0.638g,5.18mmol)，加毕于80℃下反应4小时。向反应液中加水(80mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:2)，得到白色固体乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻-3-基氨基甲酰基)-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(10E)(1.1g,产率：70％)。

Ms m/z(ESI):367.3[M+H⁺]；

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.80(s,1H),4.18-4.08(m,3H),3.21(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.37-2.18(m,6H),2.16-2.00(m,5H),1.97-1.56(m,5H),1.30-1.20(m,3H),1.02-0.88(m,3H)。

第六步：(2S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10F)

(2S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-(2-hydroxyethyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

冰浴下，将四氢铝锂(0.228g,6.0mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，再将乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻-3-基氨基甲酰基)-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(10E)(1.1g,3.0mmol)溶于四氢呋喃(5mL)滴加入反应中，加毕于室温下反应2小时。向反应液中加四氢呋喃(20mL)，用冰水(1mL)淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到黄色固体(2S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10F)(0.8g,产率82％,Ms m/z(ESI):325.3[M+H⁺])。

第七步：(2S)-4-(2-氯乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10)

室温下，将(2S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-(2-羟乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10F)(0.5g,1.54mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再将二氯亚砜(0.275g,2.31mmol)滴加到反应中，室温下反应6小时。反应用碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得化合物10粗品，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1～1:1)纯化，得到白色固体产品(2S,4R)-4-(2-氯乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10-1)(0.22g,产率：42％)和黄色固体产品(2S,4S)-4-(2-氯乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10-2)(0.08g,产率：15％)。

化合物10-1：

Ms m/z(ESI):343.1[M+H⁺]；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(s,1H),6.70(s,1H),3.61-3.54(m,2H),3.25-3.21(m,1H),2.87-2.73(m,2H),2.32-2.14(m,5H),2.07-1.97(m,4H),1.80-1.72(m,3H),1.68-1.55(m,3H),1.33-1.24(m,2H),0.91(t,1H)。

其盐的制备：将化合物10-1(0.2g,0.58mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，室温下搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤饼用石油醚洗涤，得到白色固体10-1的盐酸盐10-1H(0.2g，产率91％)。

化合物10-1H：

Ms m/z(ESI):343.2[M-Cl]；

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),4.19-4.13(m,1H),3.76-3.66(m,3H),3.26-3.13(m,3H),2.44-2.37(m,1H),2.31(s,3H),2.14-2.09(m,5H),1.88-1.78(m,4H),1.78-1.55(m,2H),1.03(t,3H)。

同理10-2可以制备得到其盐酸盐10-2H。

实施例11

(S)-N-(3-氰基-2-噻吩)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(11)

(S)-N-(3-cyano-2-thienyl)-1-propyl-piperidin-1-ium-2-carboxamidechloride

将3-氰基-2-氨基噻吩(11A)(0.50g，4.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入(S)-N-丙基-2-哌啶甲酸(0.82g,4.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.15g,1.2mmol)，搅拌下滴加二环己基碳二亚胺(2.48g，12.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室温下搅拌16h。过滤生成的固体，减压浓缩滤液后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得白色固体(S)-N-(3-氰基-2-噻吩)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(0.73g,产率：65.9％，LC-MS found:278.2，HPLC:97.1％)。取上述固体(0.28g,1.0mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，滴加盐酸-乙酸乙酯(2M，1mL)，搅拌30分钟，减压除去溶剂即得目标产物(S)-N-(3-氰基-2-噻吩)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(11)(0.30g，产率：100％，HPLC：98.46％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ12.61(s,1H),δ10.23(s,1H),δ7.34(d,1H),δ7.26(d,1H),δ4.39(t,1H),δ3.71.3.32(m,2H),δ3.15-2.94(m,3H),δ2.25(d,1H),δ1.94-1.72(m,6H),δ1.73(t,3H)。

实施例12

(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(12)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(2-methylallyl)piperidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-碳酰胺(12A)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(2-methylallyl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺5A(0.81g，3.4mmol)，碳酸钾(0.63g，4.56mmol)，3-溴-2-甲基丙-1-烯(3-bromo-2-methylprop-1-ene，0.40mL，3.91mmol)，和6mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，rt反应2小时，TLC检测，原料消失停止反应。将反应液倒入25mL冰水中，搅拌0.5小时，过滤，水洗，烘干得到白色固体(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-碳酰胺(12A)(0.68g，产率69％)，所得产品直接下一步成盐。

第二步：(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(12)

(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-碳酰胺(12A)(0.68g，2.88mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，烘干，得到白色固体(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(12)(0.7g，产率91.4％)。

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),5.37(d,2H),4.14(d,1H),3.86(d,1H),3.69(dd,2H),3.21–2.84(m,1H),2.42(d,1H),2.28(d,3H),2.12(d,3H),2.07–1.92(m,6H),1.92–1.65(m,2H)。

实施例13

(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(13)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(3-fluoropropyl)piperidine-2-carboxamide

第一步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺(13A)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(3-fluoropropyl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺5A(0.92g，3.86mmol)，碳酸钾(0.63g，4.56mmol)，3-氟溴丙烷(0.6g，4.25mmol)，和10mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，80℃反应5小时。将反应液倒入25mL冰水中，搅拌0.5小时，过滤，水洗，烘干得到白色固体(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺(13A)(0.86g，产率74.8％)。

MS m/z(ESI):299.2[M+1]。

第二步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(13)

(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(3-fluoropropyl)piperidine-2-carboxamide

(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺(13A)(0.86g，2.88mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，烘干，得到白色固体(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(13)(0.76g，产率78.4％)。

MS m/z(ESI):299.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.85(d,1H),4.53(m,1H),4.50(m,1H),4.20(dd,1H),3.72(d,1H),3.32-3.39(m,2H),3.21(td,1H),2.41(d,1H),2.13-2.35(m,5H)，2.09(d,3H),1.73-2.03(m,5H)。

实施例14

(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(14)

(S)-1-(but-3-en-1-yl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(14A)

(S)-1-(but-3-en-1-yl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺5A(1.42g，5.98mmol)，碳酸钾(2.48g，17.94mmol)，4-溴-1-丁烯(2.42g，17.94mmol)，和异丙醇(16mL)及水(4mL)，搅拌溶解后，回流反应5小时。加入水(100mL)，搅拌10分钟，过滤，抽干，收集滤饼烘干得到浅黄色固体(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(14A)(1.7g，产率97.1％)。

MS m/z(ESI):293.3[M+1]。

第二步：(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(14)

向反应瓶中分别加入(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(14A)(0.68g，2.32mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，用乙酸乙酯(2mL×2)洗涤滤饼，收集滤饼烘干得到白色固体(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(14)(0.707g，产率92.5％)。

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.83(d,1H),5.80(ddt,10.2,6.6Hz,1H),5.21(ddd,2H),4.17(dd,1H),3.71(d,1H),3.28–3.12(m,3H),2.64(ddd,1H),2.60–2.48(m,1H),2.39(dd,J＝11.9,2.3Hz,1H),2.27(s,3H),2.06(s,3H),1.97(m,3H),1.93–1.65(m,2H)。

实施例15

(2S)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺(化合物15)

(2S)-1-(but-3-en-2-yl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺5A(10.0g，42mmol)，碳酸钾(23.2g，168mmol)，碘化钾(0.349g，2.1mmol)，3-氯-1-丁烯(6.34mL，63mmol)，和100mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，80℃反应5小时。自然冷却至室温，加入100mL水喝200mL乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)反萃两次，合并有机相，用水洗5次(50mL×5)，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，粗产物用石油醚(100mL)打浆，过滤收集固体得(2S)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺(化合物15)以及同分异构体(S)-1-(丁-2-烯-1-基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺的混合物(9.2g)。手性制备液相分离纯化得两个光学异构体和两个双键顺反异构体，分别为化合物15-3(1.36g)、化合物15-1(1.35g)、化合物15-2(0.74g)、化合物15-4(2.34g)。MS m/z(ESI):293.3[M+1]。

其各盐的制备：向反应瓶中加入化合物15-1(0.3g，1.03mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，烘干，得到黄色固体化合物15-1的盐酸盐(15-1H)(0.28g，产率83.1％)。

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.86(d,1H),6.16–5.98(m,1H),5.59(dd,2H),4.31(dd,1H),4.21(dd,1H),3.49(d,1H),3.16(tt,1H),2.49–2.34(m,1H),2.30(s,3H),2.09(s,3H),2.06–1.66(m,5H),1.56(d,3H)。

向反应瓶中加入化合物15-2(0.2g，0.68mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，烘干，得到黄色固体化合物15-2的盐酸盐(15-2H)(0.18g，产率80.0％)。

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),6.19–5.97(m,1H),5.67(dd,2H),4.27–4.14(m,1H),4.14–4.03(m,1H),3.67(d,1H),3.06(td,1H),2.42(dd,1H),2.31(s,3H),2.09(s,3H),2.06–1.76(m,5H),1.69(m,1H),1.55(d,3H)。

向反应瓶中加入化合物15-3(0.3g，1.03mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，烘干，得到黄色固体化合物15-3的盐酸盐(15-3H)(0.3g，产率89.0％)。

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.74(d,1H),6.05(dq,1H),5.68–5.43(m,1H),4.07(dd,1H),3.86–3.71(m,2H),3.62–3.46(m,1H),3.12–2.90(m,1H),2.32(dd,1H),2.19(s,3H),1.98(d,3H),1.94–1.78(m,3H),1.76–1.53(m,5H)。

向反应瓶中加入化合物15-4(0.3g，1.03mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，烘干，得到黄色固体化合物15-4的盐酸盐(15-4H)(0.31g，产率92.0％)。

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.85(d,1H),6.11(dq,1H),5.69(dddd,1H),4.11(dt,1H),3.78(qd,2H),3.69–3.49(m,1H),3.13(td,1H),2.42(dd,1H),2.30(s,3H),2.09(d,3H),2.06–1.90(m,4H),1.90–1.81(m,4H),1.71(dd,1H)。

实施例16

(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺盐酸盐(16)

(2S)-1-allyl-N-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺(16A)

(2S)-1-allyl-N-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(2S)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)胺基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯4B(308mg，1.0mmol)、二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2.0mL)，室温搅拌2h，反应液浓缩，除掉过剩的三氟乙酸。向所得固体中加入乙腈(10.0mL)、碳酸钾(1.32g 10.0mmol)、烯丙基溴(0.37g3.0mmol)，升温至70℃反应6小时，旋掉乙腈，加水(10mL)然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，然后用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得到浅红色固体(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺(16A)(175mg，产率：70％)。

第二步：(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺盐酸盐(16)

(2S)-1-allyl-N-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

向反应瓶中加入(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺16A(175mg，0.7mmol)和盐酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室温搅拌0.5h，反应液浓缩得到白色固体(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺盐酸盐(16)(150mg，产率：75％)。

MS m/z(ESI):249.3[M-Cl]。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ10.27(s，1H)，7.39(s，1H)7.29(s，1H)，6.01-5.99(brs，1H)，5.55-5.49(m,2H),4.27(brs,1H)，3.99-3.86(m，1H)，3.84(s，3H)，3.41(s，1H)，3.03(s，1H)，.2.31-2.27(m，1H)，.1.81-1.74(m，3H)1.48-1.23(m，3H)。

实施例17

(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(17)

(S)-N-(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：1,3-二甲基-1H-吡硌-2-甲酸甲酯(17B)

methyl 1,3-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate

将3-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(25.0g,180mmol)，KOH(15.12g,269.5mmol)加入到200mL乙腈中，慢慢滴加CH₃I(30.25g,269.5mmol)，室温下反应6小时。加入1000ML水，乙酸乙酯(100ML×3)萃取，合并乙酸乙酯，硫酸钠干燥。过滤，浓缩得黄色油状物1,3-二甲基-1H-吡硌-2-甲酸甲酯(17B)(25.0g，产率90％)。

MS m/z(ESI):154.2[M+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.65(d,1H),5.95(d,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),2.31(s,3H)。

第二步：1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(17C)

1,3-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid

将1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(17B)(2.2g,14.4mmol)，氢氧化钠(0.575g,14.36mmol)加入到乙醇(10mL)水(10mL)的混合溶剂中，加热到90℃反应4小时。浓缩掉乙醇，调节pH＝5-6，乙酸乙酯(30mL×3)，合并乙酸乙酯，硫酸钠干燥。过滤，浓缩得白色固体1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(17C)(1.9g,y＝95％)。

MS m/z(ESI):140.3[M+1]。

第三步：苄基(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酸酯(17D)

benzyl(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbamate

将1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(17C)(18.0g,129.36mmol)，DPPA(53.4g,194.0mmol)，三乙胺(19.63g,194.0mmol)，苄醇(13.99g,139.36mmol)溶于200mL甲苯中，加热到90℃反应4小时。反应液浓缩干，湿法上柱过柱纯化(PET:乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体苄基(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)氨基甲酸酯(17D)(18g,产率56.9％)。

MS m/z(ESI):245.2[M+1]。

第四步：(S)-叔丁基2-(((苄氧基)羰基)(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17E)

(S)-tert-butyl 2-(((benzyloxy)carbonyl)(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate

将(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸(16.89g,73.67mmol)溶于四氢呋喃(105mL)中，加入三乙胺(9.94g,98.2mmol)，室温下滴加氯甲酸异丁酯(10.06g,73.67mmol)，反应30分钟，此反应液备用。将苄基(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酸酯(17D)(12g,49.12mmol)溶于四氢呋喃(105mL)中，氮气保护，冰浴下加入NaH(2.95g,73.8mmol)，继续反应30分钟。慢慢滴加上述备用的反应液，室温下反应2小时。反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化(PET:乙酸乙酯＝10：1)得(S)-叔丁基2-(((苄氧基)羰基)(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17E)(2.0g,产率8.9％)。

MS m/z(ESI):478.2[M+23]。

第五步：(S)-叔丁基2-((1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17F)

(S)-tert-butyl 2-((1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate

将(S)-叔丁基2-(((苄氧基)羰基)(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17E)(1.2g,2.6mmol)溶于10mL乙醇中，加入Pd/C(0.12g,10％wt)，氮气置换3次，氢气置换3次，室温下搅拌反应1小时。过滤，滤液浓缩干得粗品油状物(S)-叔丁基2-((1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17F)(0.7g,Y＝80％)。

MS m/z(ESI):322.4[M+1]。

第六步：(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)哌啶-2-甲酰胺(17G)

(S)-N-(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)piperidine-2-carboxamide

将(S)-叔丁基2-((1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17F)(0.7g,2.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1.24g,10.89mmol)，室温下搅拌反应2小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯20mL溶解，饱和NaHCO₃水溶液调节pH值到7-8，分液，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得油状物(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)哌啶-2-甲酰胺(17G)(0.4g,Y＝82.99％)。

MS m/z(ESI):222.3[M+1]。

第七步：(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(17H)

(S)-N-(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

将(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)哌啶-2-甲酰胺(17G)(0.4g,1.81mmol)，碳酸钾(0.499g,3.61mmol)，正丙基溴(0.667g,5.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加热到70摄氏度反应2小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩到小体积后PTLC分离纯化(二氯甲烷:CH₃OH＝20：1)得(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(17H)(0.15g,Y＝31.5％)。

MS m/z(ESI):264.3[M+1]。

第八步：(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(17)

将(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(17H)(0.15g,0.57mmol)溶于3mL乙酸乙酯中，搅拌下慢慢滴加(3mol/L)盐酸/乙酸乙酯溶液，有固体析出，过滤收集固体，用乙酸乙酯淋洗固体，抽干得白色固体(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(17)(0.08g,Y＝46.85％)。

MS m/z(ESI):264.3[M-Cl]。

¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),9.94(s,1H),6.56(s,1H),5.81(s,1H),4.14-4.11(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.36-3.33(m,3H),3.07-2.96(m,3H),2.28-2.25(m,1H),1.99-1.84(m,8H),1.54-1.51(m,1H),1.25-1.23(m,1H),0.90(t,3H)。

实施例18

(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(18)

(S)-N-(2-ethynyl-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：(S)-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18B)

(S)-N-(2-(hydroxymethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸(5.0g，29.3mmol)及二氯甲烷(50mL)，冰浴冷却，加入三乙胺(4.95g，48.8mmol)，滴加氯甲酸异丁酯(4.4g，32.3mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴完保温反应1小时，一次性加入(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)甲醇(18A)(3.5g，24.4mmol)，升至室温搅拌反应5小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-2:1)得到白色固体(S)-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18B)(3.0g，产率41％)。

MS m/z(ESI):297.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H),7.00(s,1H),5.26(t,1H),4.42(d,2H),3.08(d,1H),2.81(dd,1H),2.55(d,1H),2.27–2.09(m,1H),2.04–1.99(m,4H),1.82–1.44(m,7H),0.85(t,3H)。

第二步：(S)-N-(2-甲酰基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18C)

(S)-N-(2-formyl-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18B)(3.5g，11.8mmol)和二氯甲烷(60mL)，搅拌溶解后，室温加入二氧化锰(20.5g，236mmol)，室温搅拌反应过夜。过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤(30mL×5)，将滤液减压浓缩至干，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)得到红色固体(S)-N-(2-甲酰基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18C)(2.2g，产率63％)。

MS m/z(ESI):295.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),9.28(s,1H),7.35(s,1H),3.16(dt,1H),2.95(dd,1H),2.67–2.60(m,1H),2.40–2.22(m,1H),2.22–2.08(m,4H),2.01(d,1H),1.78–1.26(m,8H),0.91(t,3H)。

第三步：(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18D)

(S)-N-(2-ethynyl-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(S)-N-(2-甲酰基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18C)(0.5g，1.7mmol)，碳酸钾(0.7g，5.1mmol)，和甲醇(8mL)，搅拌溶解后，冰浴冷却，滴加二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)磷酸酯(0.98g，5.1mmol)，滴完室温搅拌反应3小时。向反应液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-8:1)得到黄色油状物(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18D)(0.43g，产率87％)。

MS m/z(ESI):291.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(s,1H),6.87(s,1H),3.47(s,1H),3.17(d,1H),2.92–2.61(m,2H),2.22(t,1H),2.14–1.96(m,5H),1.78–1.46(m,7H),0.91(t,3H)。

第四步：(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(18)

向反应瓶中分别加入(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18D)(0.7g，2.4mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2mL×1)，得到白色固体(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(18)(0.56g，产率71％)。

MS m/z(ESI):291.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.14(s,1H),4.15–4.00(m,2H),3.70(d,1H),3.23–3.06(m,3H),2.37(d,1H),2.11(s,3H),2.02–1.69(m,7H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例19

(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(19)

(S)-N-(4-methyl-2-vinylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(19A)

(S)-N-(4-methyl-2-vinylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入甲基三苯基溴化膦(2.5g，7.0mmol)和四氢呋喃(7mL)，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(0.8g，7.0mmol)，加完升至室温搅拌1小时，滴加(S)-N-(2-甲酰基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺18C(0.6g，2.0mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，滴完室温反应3小时。向反应液加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-8:1)得到白色固体(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺19A(0.5g，产率80％)。

MS m/z(ESI):293.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),6.78(s,1H),6.65(dd,1H),5.52(d,1H),5.13(d,1H),3.17(d,1H),2.87(dd,1H),2.80–2.60(m,1H),2.37–2.16(m,1H),2.08–2.02(m,5H),1.79–1.26(m,7H),0.92(t,3H)。

第二步：(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(19)

向反应瓶中分别加入(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺19A(0.4g，1.4mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2mL×1)，得到白色固体(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐19(0.35g，产率80％)

MS m/z(ESI):293.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.00(s,1H),6.71(dd,1H),5.58(d,1H),5.20(d,1H),4.12(d,1H),3.71(d,1H),3.20–3.07(m,3H),2.40(d,1H),2.09(s,3H),2.03–1.70(d,7H),1.03(t,3H)。

实施例20

(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(20)

(S)-N-(2-(difluoromethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(20A)

(S)-N-(2-(difluoromethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中分别加入(S)-N-(2-甲酰基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18C)(0.7g，2.4mmol)，和二氯甲烷(9mL)，降温至-78℃，滴加二乙胺基三氟化硫(3.1g，19.0mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，滴完升至室温搅拌2.5小时。将反应液倾入冰水中，氨水调节pH值至9，加入二氯甲烷(30mL)，搅拌分液，水相以二氯甲烷萃取(30mL×1)，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩，制备液相分离纯化，得到白色固体(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(20A)(0.08g，产率10％)。

MS m/z(ESI):317.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.53(s,1H),7.03(s,1H),6.99(t,1H),3.14(d,1H),2.89(dd,1H),2.65–2.58(m,1H),2.27–2.00(m,6H),1.75–1.26(m,7H),0.90(t,3H)。

第二步：(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(20)

向反应瓶中分别加入(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(20A)(0.08g，0.3mmol)，和二氯甲烷(1mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(1mL×1)，得到白色固体(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(20)(0.05g，产率60％)

MS m/z(ESI):317.2[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.31(s,1H),7.00(t,1H),4.12(d,1H),3.72(d,1H),3.20–3.10(m,3H),2.36(d,1H),2.16(s,3H),2.03–1.68(m,7H),1.02(t,3H)。

实施例21

(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(21)

(2S)-1-propyl-N-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloric de

第一步：(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-甲酰胺(21A)

(2S)-1-propyl-N-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(2S)-1-丙基哌啶-2-羧酸3D(1.0g,5.99mmol)，二氯甲烷(10mL)溶解，加入1,3,5-三甲基吡唑-4-胺(0.5g，3.99mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.15g，1.20mmol)，滴加二环己基碳二亚胺(1.2g，5.99mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后升至35摄氏度搅拌16h，反应液抽滤除去DCU，滤液浓缩，残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到浅棕色固体(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-酰胺(21A)(0.3g，产率：27％)。

MS m/z(ESI):279.3[M+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.85(s，1H)，3.69(s，3H)，3.16(s，1H)，2.83-2.68(m，2H)，2.28-1.96(m,9H),1.75-1.53(m,6H)，1.34-1.31(m，1H)，0.92(t，3H)。

第二步：(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(21)

向反应瓶中加入(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-酰胺21A(0.2g，0.72mmol)和盐酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室温搅拌0.5h，反应液浓缩得到白色固体(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-酰胺盐酸盐(21)(0.23g，产率：100％)。

MS m/z(ESI):279.3[M-Cl]。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.78(s,1H),4.12-4.07(m,1H),3.65(s,3H)，3.53-3.50(m,1H),3.07-3.02(m,3H),2.26-2.25(m,1H),2.08(s，3H),1.98(s，3H)，1.81-1.18(m,7H),0.92-0.88(m,3H)。

实施例22

第一步：2,4-二甲基吡唑-3-胺(22B)

2,4-dimethylpyrazol-3-amine

向反应瓶中加入5-胺基-1-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯(4.0g,23.64mmol)，四氢呋喃(10mL)溶解，加入LiAlH₄(2.7g，71.15mmol)，氮气保护中、80摄氏度搅拌4h，反应液依次加入水(2.7mL)、10％氢氧化钠溶液(5.4mL)、水(8.1mL)，每次加完后搅拌5min，硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到浅黄色固体2,4-二甲基吡唑-3-胺(22B)(1.1g，产率：42％)。

MS m/z(ESI):112.3[M+1]。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.12(s，1H)，3.66(s，3H)，3.22(s，2H)，1.91(s，3H)。

第二步：(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(22C)

(2S)-N-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入(2S)-1-丙基哌啶-2-羧酸22B(1.2g,6.75mmol)，二氯甲烷(10mL)溶解，加入2,4-二甲基吡唑-3-胺(0.5g，4.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.16g，1.35mmol)，滴加二环己基碳二亚胺(1.4g，6.75mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后升至35摄氏度搅拌16h，反应液抽滤除去DCU，滤液浓缩，残留物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到白色固体(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(22C)(0.32g，产率：27％)。

MS m/z(ESI):265.3[M+1]。

第三步：(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(22)

((2S)-N-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydro chloricde

向反应瓶中加入(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺22C(0.2g，0.75mmol)和盐酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室温搅拌0.5h，反应液浓缩得到白色固体(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺盐酸盐(22)(0.23g，产率：100％)。

MS m/z(ESI):265.3[M-Cl]。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ11.26(s,1H),9.88(s,1H),7.25(s,1H),4.30-4.22(m,1H),3.62-3.52(m,4H)，3.10-3.05(m,3H),2.31-2.28(m,1H),1.85-1.78(m,9H),1.50(brs，1H),0.92-0.89(m,3H)。

实施例23

1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23)

1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylenepiperidine-2-carboxamide

第一步：(S)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二碳酸酯(23A)

(S)-1-tert-butyl 2-methyl 4-oxopiperidine-1,2-dicarboxylate

向反应瓶中加入(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(1A)(5.0g，20.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(70mL)，搅拌溶解后，室温下加入碳酸铯(8.1g，24.7mmol)及碘甲烷(3.5g，24.7mmol)，室温继续搅拌反应2小时。加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以水洗涤(50mL×4)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-3:1)得到无色油状物(S)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二碳酸酯(23A)(4.8g，产率91％)。

MS m/z(ESI):280.2[M+23]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.99(d,1H),4.06(dd,1H),3.75(s,3H),3.65(brs,1H),2.77(d,2H),2.51(brs,2H),1.48(s,9H)。

第二步：1-叔丁基-2-甲基-4-甲基烯哌啶-1,2-二碳酸酯(23B)

tert-butyl 2-methyl 4-methylenepiperidine-1,2-dicarboxylate

向反应瓶中加入甲基三苯基溴化膦(3.47g，9.72mmol)和四氢呋喃(10mL)，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(1.09g，9.72mmol)，加完升至室温搅拌1小时，滴加(S)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二碳酸酯(23A)(1.0g，3.89mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴完室温反应2小时。向反应液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液，水层以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到无色油状物1-叔丁基-2-甲基-4-甲基烯哌啶-1,2-二碳酸酯(23B)(0.7g，产率70％)。

MS m/z(ESI):278.2[M+23]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.92(d,1H),4.79(s,2H),4.08(d,1H),3.71(s,3H),3.02(brs,1H),2.75(d,1H),2.43(dd,1H),2.18(brs,2H),1.46(s,9H)。

第三步：1-(叔丁氧羰基)-4-甲基烯哌啶-2-羧酸(23C)

1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methylenepiperidine-2-carboxylic acid

向反应瓶中加入1-叔丁基-2-甲基-4-甲基烯哌啶-1,2-二碳酸酯(23B)(5.0g，19.6mmol)，甲醇(32mL)，四氢呋喃(32mL)和水(16mL)，搅拌溶解，冰浴冷却，加入氢氧化锂(0.7g，29.4mmol)，加完升至室温反应5小时。冰浴冷却，以浓盐酸调节体系pH值至1-2，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水各(100mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×1)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到黄色油状物1-(叔丁氧羰基)-4-甲基烯哌啶-2-羧酸(23C)(4.8g，产率100％)。

MS m/z(ESI):264.3[M+23]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.96(d,1H),4.83(s,2H),4.05(d,1H),2.95(brs,1H),2.78(d,1H),2.47(brs,1H),2.20(brs,2H),1.46(s,9H)。

第四步：叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-甲基烯哌啶-1-羧酸酯(23D)

tert-butyl2-((2,4-dimethylthiophen-3-yl)carbamoyl)-4-methylenepiperidine-1-carboxylate

向反应瓶中加入3-氨基-2,4-二甲基噻吩(3.8g，29.9mmol)和1-(叔丁氧羰基)-4-甲基烯哌啶-2-羧酸(23C)(4.8g，19.9mmol)和二氯甲烷(70mL)，搅拌溶解后，冰浴冷却，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(5.8g，30.0mmol)，升至室温搅拌反应6小时。加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-8:1)得到淡黄色固体叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-甲基烯哌啶-1-羧酸酯(23D)(5.0g，产率72％)。

MS m/z(ESI):373.3[M+23]。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H),6.68(s,1H),4.98(s,1H),4.89(d,2H),4.20(brs,1H),3.08(t,1H),3.01(d,1H),2.41(dd,1H),2.29(brs,2H),2.25(s,3H),2.02(s,3H),1.70(s,1H)。

第五步：N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23E)

N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylenepiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-甲基烯哌啶-1-羧酸酯(23D)(5.0g，14.3mmol)和二氯甲烷(40mL)，搅拌溶解后，室温加入三氟乙酸(20mL)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(50mL)，冰浴冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，搅拌分液，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到淡黄色固体N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23E)(3g，产率84％)。

MS m/z(ESI):251.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),6.69(s,1H),4.80(d,2H),3.49(dd,1H),3.19(dt,1H),2.87–2.74(m,1H),2.68(dd,1H),2.37(t,1H),2.28(s,3H),2.23(d,2H),2.06(s,3H)。

第六步：1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23)

1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylenepiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23E)(0.9g，3.6mmol)，碳酸钾(0.67g，4.85mmol)，烯丙基溴(0.5g，4.14mmol)，和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，搅拌溶解后，室温反应2小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水各(50mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，以水洗涤(30mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-6:1)，得到淡黄色固体1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23)(0.82g，产率80％)，手性制备液相分离纯化得异构体23-1(0.3g)和异构体23-2(0.5g)。

MS m/z(ESI):291.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),6.71(s,1H),5.88(d,1H),5.25(dd,2H),4.79(d,2H),3.53(d,1H),3.18(d,1H),3.07(dd,1H),2.94(dd,1H),2.67(d,1H),2.48(t,1H),2.28-2.21(m,6H),2.07(s,3H)。

反应瓶中分别加入1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺化合物23-1(异构体1，0.3g，1.03mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2mL×1)，得到白色固体1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺23-1的盐酸盐23-1H(0.22g，产率65％)。

MS m/z(ESI):291.1[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),6.11–6.01(m,1H),5.78–5.54(m,2H),5.12(d,2H),4.16–4.09(m,1H),3.96(dd,1H),3.86(dd,1H),3.73(d,1H),3.19(td,1H),3.03(d,1H),2.75(t,1H),2.69–2.51(m,2H),2.31(s,3H),2.10(s,3H)。

反应瓶中分别加入化合物23-2(0.5g，1.72mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2mL×1)，得到白色固体23-2的盐酸盐23-2H(0.5g，产率89％)。

MS m/z(ESI):291.1[M-Cl]。

实施例24

(2S)-N-(5-甲基恶唑-4-基)-1-丙基–哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(化合物24)

(2S)-N-(5-methyloxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：(5-甲基恶唑-4-基)氨基甲酸苄酯(24B)

benzyl(5-methyloxazol-4-yl)carbamate

室温下在5-甲基恶唑-4-甲酸(24A)(1.27g,9.99mmol)中加入20mL甲苯、苄醇(1.27g,9.99mmol)加入四氢吡喃-4-醇(2.16g,20.0mmol)，氮气保护下加入叠氮磷酸二苯酯(3.30g,12.0mmol)和三乙胺(2.02g,20.0mmol)，加完后室温反应30分钟。升温到100℃反应2小时。冷却到室温，减压浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:2～10:1)得到标题化合物(5-甲基恶唑-4-基)氨基甲酸苄酯(24B)，灰白色固体(0.800g，产率34.5％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61(s,1H),7.37-7.36(m,5H),6.58(s,1H),5.17(s,2H),2.32(s,3H)。

第二步：(S)-2-(((苄氧基)羰基)(5-甲基恶唑-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24C)

(S)-tert-butyl 2-(((benzyloxy)carbonyl)(5-methyloxazol-4-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate

室温下在(2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-甲酸24B(0.197g,0.861mmol)中加入10mL四氢呋喃，冰浴冷却下加入氯甲酸异丁酯(0.118g,0.861mmol)和二异丙基乙胺(0.139g,1.08mmol)，搅拌30分钟，制备成反应液1。在(5-甲基恶唑-4-基)氨基甲酸苄酯(0.200g,0.861mmol)中加入10mL四氢呋喃，冰浴冷却下加入氢化钠(0.0258g,1.08mmol)，室温反应30分钟，为反应液2。向反应液2中加入反应液1，加完后室温反应100分钟。冷却后减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:2～10:1)得到标题化合物(S)-叔丁基2-(((苄氧基)羰基)(5-甲基恶唑-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24C)，无色液体(0.600g，产率15.7％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(d,1H),7.33-7.31(m,3H),7.28–7.21(m,2H),5.88–5.86(m,1H),5.23–5.18(m,2H),3.86–3.83(m,1H),3.32-3.21(m,1H),2.17–2.12(m,4H),1.75–1.65(m,4H),1.43–1.33(m,10H)。

第三步：(2S)-2-[(5-甲基恶唑-4-基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(24D)

tert-butyl(2S)-2-[(5-methyloxazol-4-yl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate

室温下在(S)-2-(((苄氧基)羰基)(5-甲基恶唑-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24C)(2.00g,4.51mmol)中加入的8mL四氢呋喃、2mL甲醇，钯碳(0.20，10％w.t.),常压下用氢气还原反应1小时。过滤除去钯碳，减压浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:5-10:3)得到标题化合物((2S)-2-[(5-甲基恶唑-4-基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(24D)，无色液体(1.20g，产率86.0％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.69(s,1H),8.12(s,1H),4.64(s,1H),3.81–3.78(d,1H),3.13(s,1H),2.19(s,3H),2.08(s,1H),1.58(t,3H),1.28–1.24(m,2H)。

LCMS m/z＝210.3[M-99]。

第四步：(2S)-N-(5-甲基恶唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(24E)

(2S)-N-(5-methyloxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide

室温下在((2S)-2-[(5-甲基恶唑-4-基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(24D)(1.20g,3.88mmol)中加入15mL二氯甲烷、5mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂和过量的三氟乙酸后，加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相、无水硫酸钠干燥、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝50:1-20:1)得到标题化合物(2S)-N-(5-甲基恶唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(24E)，无色液体(0.800g，产率98.6％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.37(s,1H),8.11(s,1H),3.26(m,1H),2.95(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.20(s,3H),1.84–1.71(m,2H),1.52–1.45(m,1H),1.45–1.29(m,4H)。

LCMS m/z＝210.3[M+1]。

第五步：(2S)-N-(5-甲基恶唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(24F)

(2S)-N-(5-methyloxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide

室温下在(2S)-N-(5-甲基恶唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(24E)(0.700g,3.35mmol)中加入15mL二甲基甲酰胺、碳酸钾(1.39g,10.0mmol)，搅拌下加入正丙基溴(0.823g,6.69mmol)，升温到70℃反应1小时。冷却后加水20mL，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～40:1)得到标题化合物(2S)-N-(5-甲基恶唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(24F)，无色液体(0.700g，产率83.3％)。

LCMS m/z＝252.3[M+1]。

第六步：(2S)-N-(5-甲基恶唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(24)

(2S)-N-(5-methyloxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride

室温下在((2S)-N-(5-甲基恶唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(24F)(0.500g,1.99mmol)中加入10mL乙酸乙酯，溶解后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL，1.6mol/L)，搅拌10分钟后过滤析出的固体，并干燥得到标题化合物(2S)-N-(5-甲基恶唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(24)，白色固体(0.340g，产率49.4％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(s,1H),4.03(d,1H),3.72(d,1H),3.13(m,3H),2.34(d,4H),2.07–1.62(m,7H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。

LCMS m/z＝252.3[M-Cl]。

实施例25

(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基–哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(25)

(2S)-N-(5-methylthiazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：(2S)-2-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(25A)

tert-butyl(2S)-2-carbamoylpiperidine-1-carboxylate

室温下在(2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-甲酸(2.10g,9.16mmol)中加入20mL二甲基甲酰胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(5.20g,13.7mmol)和三乙胺(1.85g,18.3mmol)，搅拌30分钟。加入浓氨水(10mL，28％)。加水50mL，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝49:1～9:1)得到标题化合物(2S)-2-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(25A)，白色固体(2.0g，产率95.6％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.23(s,1H),6.96(s,1H),4.47(s,1H),3.79(d,1H),2.98(s,1H),2.04(d,1H),1.54(d,3H),1.37(s,9H),1.29–1.20(m,2H)。

第二步：4-溴-5-甲基噻唑(25B)

4-bromo-5-methyl-thiazole

室温下在5-甲基噻唑(0.200g,2.00mmol)中加入10mL乙腈、N-溴代丁二酰亚胺(0.359g，2.02mmol)。置于微波反应器中50℃反应90分钟。向反应液中加入20mL乙酸乙酯、50mL水，分层萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝49:0～49:1)得到标题化合物4-溴-5-甲基噻唑(25B)，淡黄色液体(0.250g，产率69.6％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),2.43(s,3H)。

第三步：(2S)-2-[(5-甲基噻唑-4-基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25C)

tert-butyl(2S)-2-[(5-methylthiazol-4-yl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate

室温下在4-溴-5-甲基噻唑25B(0.700g,3.93mmol)中加入10mL1,4-二氧六环，溶解后加入(2S)-2-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯25A(1.35g,5.90mmol)、碳酸钾(1.63g,11.8mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(11mg,0.0786mmol)和碘化亚铜(15mg，0.0786mmol)。氮气氛下加热到110℃反应5小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝49:1～9:1)得到标题化合物(2S)-2-[(5-甲基噻唑-4-基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25C)，淡黄色液体(0.150g，产率11.7％)。

LCMS m/z＝326.2[M+1]。

第四步：(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(25D)

(2S)-N-(5-methylthiazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide

室温下在(2S)-2-[(5-甲基噻唑-4-基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯25C(0.150g,0.461mmol)中加入5mL二氯甲烷、2.5mL三氟乙酸，室温反应1小时。加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相、无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(25D)，淡黄色液体(0.100g，产率96.3％)。

LCMS m/z＝226.2[M+1]。

第五步：(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(25E)

(2S)-N-(5-methylthiazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide

室温下在(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(25D)(0.100g,0.444mmol)中加入15mL二甲基甲酰胺、碳酸钾(0.184g,1.33mmol)，搅拌下加入正丙基溴(0.912g,0.666mmol)，升温到70℃反应1小时。冷却后加水20mL，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～40:1)得到标题化合物(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(25E)，无色液体(0.110g，产率92.7％)。

第六步：(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(25)

(2S)-N-(5-methylthiazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride

室温下在((2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(25E)(0.0800g,0.299mmol)中加入5mL乙酸乙酯，溶解后滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL，1.6mol/L)，搅拌10分钟后过滤析出的固体，并干燥得到标题化合物(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(25)，白色固体(0.040g，产率44.0％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),9.78(s,1H),8.84(s,1H),4.11(s,1H),3.52(s,1H),3.06(s,2H),2.25(s,4H),1.66(d,7H),0.89(s,3H)。

LCMS m/z＝268.3[M-Cl]。

实施例26

N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎宁环-2-甲酰胺盐酸盐(26)

N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)quinuclidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：二乙基2-(吡啶基-4-亚甲烯基)丙二酸酯盐酸盐(26B)

diethyl 2-(pyridin-4-ylmethylene)malonate hydrochloride

室温下，将吡啶4-甲醛(21.4g,0.2mol)溶于甲苯(60mL)中，依次加入丙二酸二乙酯(32g,0.2mol)和哌啶(0.2mL,0.002mol)。加毕回流分水20小时。将反应液旋干后，将乙醚(200mL)加入反应液中，滴加4N盐酸/乙酸乙酯(50mL)析出黄色固体。过滤得到黄色固体二乙基2-(吡啶基-4-亚甲烯基)丙二酸酯盐酸盐(26B)(26g,产率50％)。

Ms m/z(ESI):250.2[M-H⁺]。

第二步：二乙基2-(哌啶基-4-亚甲基)丙二酸酯盐酸盐(26C)

diethyl 2-(piperidin-4-ylmethyl)malonate hydrochloride

将二乙基2-(吡啶基-4-亚甲烯基)丙二酸酯盐酸盐(26B)(25g,0.087mol)溶于乙醇(25mL)和水(25mL)中，将二氧化铂(0.3g)加至反应液中，抽真空氢气置换三次后，通入氢气于室温搅拌反应10小时。将反应液过滤，旋干，得到黄色油状液体二乙基2-(哌啶基-4-亚甲基)丙二酸酯盐酸盐(26C)(20g,产率78.1％)。

Ms m/z(ESI):280.2[M-H⁺]。

第三步：二乙基2-溴-2-(哌啶基-4-亚甲基)丙二酸酯盐酸盐(26D)

diethyl 2-bromo-2-(piperidin-4-ylmethyl)malonate hydrochloride

将溴素(1.1g,6.84mmol)滴加到二乙基2-(哌啶基-4-亚甲基)丙二酸酯盐酸盐(26C)反应液中，加毕于室温反应8小时。将反应液浓缩得到黄色固体二乙基2-溴-2-(哌啶基-4-亚甲基)丙二酸酯盐酸盐(26D)(2.6g,产率100％)。

Ms m/z(ESI):332.3[M+H⁺]。

第四步：二乙基奎宁环-2,2-二甲酸二乙酯(26E)

diethyl quiuclidine-2,2-dicarboxylate

将二乙基2-(哌啶基-4-亚甲基)丙二酸酯盐酸盐(26D)(2.0g,6.84mmol)溶于氯仿(20mL)中，再将2-溴-2-(哌啶基-4-亚甲基)丙二酸酯盐酸盐(2.55g,6.84mmol)溶于水(20mL)中，将碳酸钾(1.0g)分批加入反应液，加毕，于55℃反应6小时。用甲基叔丁基醚(30mL×4)萃取产品，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状液体二乙基奎宁环-2,2-二甲酸二乙酯(26E)(1.3g,产率73.8％)。

Ms m/z(ESI):256.2[M+1]。

第五步：奎宁环-2-甲酸氢溴酸盐(26F)

quinuclidine-2-carboxylic acid hydrobromide

将二乙基奎宁环-2,2-二甲酸二乙酯(26E)(1.3g,5.09mmol)溶于溶于氢溴酸水溶液(20mL)及乙酸(5mL)中，升温至120℃下反应10小时。将反应液冷却，浓缩得到固体，干燥后得到灰色固体奎宁环-2-甲酸氢溴酸盐(26F)(1g,产率100％)。

Ms m/z(ESI):155.1[M+H⁺]。

第六步：N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎宁环-2-甲酰胺(26G)

N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)quinuclidine-2-carboxamide

将奎宁环-2-甲酸氢溴酸盐26F(0.50g,2.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入2,6-二甲基噻吩(0.37g,2.87mmol)、三乙胺(1.06g,10.44mmol)以及2-氯-1-甲基碘代吡啶(1.0g,3.92mmol)，加毕，于40℃反应8小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠(20mL)洗涤，有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)，得到浅黄色固体产品N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎宁环-2-甲酰胺(26G)(0.39g,产率56.8％)。

Ms m/z(ESI):265.2[M+H⁺]。

第七步：N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎宁环-2-甲酰胺盐酸盐(26)

N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)quinuclidine-2-carboxamide hydrochloride

将N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎宁环-2-甲酰胺(26G)(0.15g,0.56mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，再将盐酸乙酸乙酯(3mL,4M)溶液滴加到反应中，室温下反应2小时。将反应液直接旋干得到白色固体N-(2,6-二甲基苯基)奎宁环-2-甲酰胺盐酸盐(26)(0.15g,产率88.2％)。

Ms m/z(ESI):265.2[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.79-6.70(m,1H),4.43-4.38(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.20(s,3H),1.98(s,3H),1.86-1.83(m,3H),1.77-1.70m,3H),1.57-1.53(m,3H)。

实施例27

(S)-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(27)

(S)-N-(2-(hydroxymethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)甲醇(27B)

(3-amino-4-methylthiophen-2-yl)methanol

将LiAlH₄(0.76g,20mol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃(12mL),冰浴搅拌下滴加入化合物3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯27A(1.7g,10moL)的四氢呋喃(12mL)溶液，0℃反应1小时，升至室温反应3小时。将反应液用冰盐浴降温到0℃，搅拌下向反应液中滴加入水(6mL)，15％的氢氧化钠溶液(3mL)并搅拌1小时，用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(5mL×3)洗涤，合并滤液并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸干，固体残留物加入石油醚(10mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼用石油醚(2mL×2)洗涤，收集固体，干燥，得淡黄色固体(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)甲醇(27B)(粗产品1.2g，产率：83.9％)，直接用于下一步。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.73(d,J＝1.0Hz,1H),4.64(s,2H),2.08(d,J＝0.9Hz,3H)。

第二步(S)-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(27C)

向反应瓶中加入(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸27B(5.0g，29.3mmol)及二氯甲烷(50mL)，冰浴冷却，加入三乙胺(4.95g，48.8mmol)，滴加氯甲酸异丁酯(4.4g，32.3mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴完保温反应1小时，一次性加入(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)甲醇(27B)(3.5g，24.4mmol)，升至室温搅拌反应5小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-2:1)得到白色固体(S)-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(27C)(3.0g，产率41％)。

MS m/z(ESI):297.3[M+1]。

第三步：(S)-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(27)

(S)-N-(2-(hydroxymethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride

向反应瓶中加入(S)-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(27C)(0.35g，1.18mmol)，和乙酸乙酯(3mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，0.7mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，烘干，得到白色固体(S)-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(27)(0.2g，产率51.8％)。

MS m/z(ESI):297.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.04(s,1H),4.61(s,2H),4.15(d,J＝9.5Hz,1H),3.70(d,J＝12.5Hz,1H),3.16(dd,J＝17.8,9.5Hz,3H),2.39(d,J＝12.6Hz,1H),2.12(s,3H),2.06–1.59(m,7H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例28

(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(28-1)

(2S,4R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide hydrochloride

(2S,4S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(28-2)

(2S,4S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：(2S,4R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28B-1)

(2S,4R)-tert-butyl2-((2,4-dimethylthiophen-3-yl)carbamoyl)-4-ethylpiperidine-1-carboxylate

将化合物(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-2-羧酸28A(1.5g,5.83mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入三乙胺(0.883g,8.74mmol)，降温至0℃，搅拌下滴加氯甲酸异丁酯(0.956g,5.59mmol)，加完室温下搅拌1小时，再将2,4-二甲基噻吩-3-胺盐酸盐(1.42g,8.74mmol)和钠氢(0.699g,17.48mmol)加入四氢呋喃(20mL)中搅拌0.5小时，将此混合物滴加到上述反应液中，然后60℃反应2小时。向反应液加入氯化铵(30mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1～10:1)得到白色固体产品(2S,4R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28B-1)(0.8g,产率37％)和白色固体产品(2S,4S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28B-2)(0.3g,产率17％)。

(2S,4R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯：

Ms m/z(ESI):389.3[M+Na⁺]；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(s,1H),6.68(s,1H),4.52(t,1H),3.93-3.67(m,1H),3.32-3.11(m,1H),2.30(s,3H),2.06(s,3H),2.04-1.83(m,3H),1.60-1.45(m,10H),1.45-1.27(m,3H),0.92(t,3H)。

(2S,4S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯:

Ms m/z(ESI):389.3[M+Na⁺]；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(s,1H),6.69(s,1H),4.98(s,1H),4.21(d,1H),2.94(s,1H),2.60-2.11(m,4H),2.05(m,3H),1.68(m,2H),1.50(s,9H),1.36-1.14(m,3H),1.07(d,1H),0.91(t,3H)。

第二步：(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(28C-1)

(2S,4R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-ethylpiperidine-2-carboxamide

将(2S,4R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28B-1)(0.8g,2.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温到0℃，再将三氟乙酸(10mL)滴加到反应，加毕于室温下反应1小时。将反应液直接旋干，用二氯甲烷(50mL)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL)及饱和食盐水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，得到白色固体(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(28C-1)(0.55g,产率：95％)。

Ms m/z(ESI):267.3[M+H⁺]。

第三步：(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(28D-1)

(2S,4R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide

室温下，将(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(28C-1)(0.5g,1.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，再加入碳酸钾(0.389g,2.82mmol)及溴代正丙烷(0.277g,2.25mmol)，加毕于80℃下反应2小时。向反应液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)，得到白色固体((2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(28D-1)(0.4g,产率：69％)。

Ms m/z(ESI):309.3[M+H⁺]。

第四步：(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(28-1)

将(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(0.2g,0.65mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，室温下搅拌反应1小时。将反应液直接旋干，得到白色固体(2S,4R)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(0.22g，产率98％)。

Ms m/z(ESI):309.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),4.15(d,1H),3.80-3.66(m,1H),3.27-3.04(m,3H),2.39(q,1H),2.30(s,3H),2.12-2.00(m,4H),1.97-1.59(m,4H),1.56-1.36(m,3H),1.02(q,6H)。

化合物(2S,4S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(28-2)参考28-1制备方法制备：

(2S,4S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐：

Ms m/z(ESI):309.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),4.33(s,1H),3.74(d,1H),3.24-3.04(m,2H),2.38-2.21(m,4H),2.19-1.98(m,5H),1.89-1.80(m,4H),1.64-1.31(m,3H),1.02(q,6H)。

实施例29

N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(29)

N-(5-fluoro-2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：(S)-叔丁基(2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29B)

(S)-tert-butyl(2,4-dimethylthiophen-3-yl)(1-propylpiperidine-2-carbonyl)carbamate

向反应瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(3E)(5.0g，17.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.4g，35.7mmol)和四氢呋喃(50mL)，搅拌溶解后，室温加入二碳酸二叔丁酯(7.8g，35.7mmol)，室温继续搅拌反应2小时。减压浓缩至干，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到(S)-叔丁基(2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29B)(6.2g，产率91％)。

MS m/z(ESI):381.3[M+1]。

第二步：叔丁基(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29C)

tert-butyl(5-fluoro-2,4-dimethylthiophen-3-yl)(1-propylpiperidine-2-carbonyl)carbamate

向反应瓶中加入(S)-叔丁基(2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29B)(7.0g，18.4mmol)和四氢呋喃(30mL)，降温至-78℃，滴加2.5M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(25.8mL,64.4mmol)，滴完，保温反应1小时，滴加N-氟代双苯磺酰胺(4.9g，46.0mmmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，滴完保温反应1小时后缓慢升温至室温。冰浴冷却反应液，滴加水(20mL)，加入乙酸乙酯和水各(100mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1-12:1)得到叔丁基(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29C)(2.2g，产率30％)。

MS m/z(ESI):399.3[M+1]。

第三步：N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(29D)

N-(5-fluoro-2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

向反应瓶中加入叔丁基(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29C)(2.2g，5.5mmol)，三氟醋酸(5mL)及二氯甲烷(10mL)，室温搅拌反应6小时。减压浓缩至干，加入水(50mL)，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50mL×2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)，制备高效液相色谱分离提纯得到N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(29D)(0.25g，产率15％)。

MS m/z(ESI):299.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),3.16(d,1H),2.84(dd,1H),2.76–2.59(m,1H),2.28–2.13(m,4H),2.04(dd,2H),1.93(s,3H),1.78–1.26(m,7H),0.91(t,3H)。

第四步：N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(29)

向反应瓶中分别加入N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(29D)(0.2g，0.67mmol)和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，2mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤(2mL×1)，得到白色固体N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺盐酸盐(29)(0.15g，产率68％)

MS m/z(ESI):299.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ4.12(dd,1H),3.71(d,1H),3.20–3.06(m,3H),2.37(d,1H),2.22(d,3H),2.01–1.70(m,10H),1.02(t,3H)。

实施例30

(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺盐酸盐(30)

(2S,6R)-N²,N⁶-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamidehydrochloride

第一步：(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2,6-二甲酰胺(30B)

(2S,6R)-N²,N⁶-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2,6-dicarboxamide

将(2S,6R)-哌啶-2,6-二甲酸(4.9g，28.3mmol)溶于100mL甲苯中，加入22.3mL浓盐酸，室温搅拌30分钟，减压浓缩，加入20mL甲苯，再次减压浓缩除水，残余物加入100mL甲苯，加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，以及4.3mL二氯亚砜，65℃搅拌反应30分钟，冷却至30℃，加入2,4-二甲基噻吩-3-胺盐酸盐(30A)(9.26g，56.6mmol)，65℃继续搅拌反应4小时。过滤，用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤滤渣，加入50mL水，搅拌分离有机相，水相用100mL乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用水(20mL×5)洗涤5次，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到灰白色固体(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2,6-二甲酰胺(30B)(2.7g，产率22.9％)。

MS m/z(ESI):392.1[M+1]。

第二步：(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(30C)

(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamide

向反应瓶中加入(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2,6-二碳酰胺(30B)(1.0g，2.55mmol)，碳酸钾(1.06g，7.65mmol)，正丙基溴(0.7mL，7.66mmol)，0.1g碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，搅拌溶解后，80℃反应6小时。将反应液倒入25mL冰水中，搅拌0.5小时，过滤，水洗，烘干得到灰白色固体(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(30C)(0.91g，产率82.7％)。

MS m/z(ESI):434.3[M+1]。

第三步：(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺盐酸盐(30)

(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamidehydrochloride

向反应瓶中分别加入(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(30C)(0.91g，2.1mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1.5mL)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去溶剂，加入5mL二氯甲烷和2mL石油醚，搅拌十分钟，过滤，用乙酸乙酯洗涤两次(2mL×2)，收集滤饼，烘干得到淡黄色固体(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺盐酸盐(30)(0.8g，产率81.1％)。

MS m/z(ESI):434.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.87(s,2H),4.47(d,J＝11.8Hz,2H),3.35(d,J＝12.7Hz,2H),2.41(d,J＝14.5Hz,2H),2.31(s,6H),2.21(dd,J＝26.6,13.0Hz,3H),2.10(s,6H),2.03(dd,J＝15.3,9.7Hz,3H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例31

(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-环丙甲基哌啶-2,6-二碳酰胺盐酸盐(31)

第一步：(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-环丙甲基哌啶-2,6-二碳酰胺(31B)

(2S,6R)-N²,N⁶-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamide

向反应瓶中加入(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2,6-二甲酰胺(30B)(1.0g，2.55mmol)，碳酸钾(1.06g，7.65mmol)，环丙甲基溴(0.74mL，7.66mmol)，0.1g碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，搅拌溶解后，80℃反应6小时。将反应液倒入25mL冰水中，搅拌0.5小时，过滤，水洗，烘干得到棕色固体(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(31B)(0.82g，产率71.9％)。

MS m/z(ESI):446.3[M+1]。

第二步：(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-环丙甲基哌啶-2,6-二碳酰胺盐酸盐(31)

向反应瓶中分别加入(2S,6R)-N²,N⁶-双(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(31B)(0.81g，1.83mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，1.5mL)，加完升至室温搅拌30分钟，减压除去溶剂，加入5mL二氯甲烷和2mL石油醚，搅拌十分钟，过滤，用乙酸乙酯洗涤两次(2mL×2)，收集滤饼，烘干得到淡黄色固体(2S,6R)-N²,N⁶-bis(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-环丙甲基哌啶-2,6-二碳酰胺盐酸盐(31)(0.67g，产率76.5％)。

MS m/z(ESI):446.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.86(d,J＝0.6Hz,2H),4.73–4.54(m,2H),3.41(d,J＝7.4Hz,2H),2.47(d,J＝12.3Hz,2H),2.31(s,6H),2.27–2.13(m,3H),2.10(d,J＝0.4Hz,6H),2.03(dd,J＝14.4,12.3Hz,1H),1.43–1.25(m,1H),0.95–0.88(m,2H),0.52(q,J＝4.9Hz,2H)。

实施例32

(S)-1-(1-环丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺盐酸盐(32，*处手性与化合物15-1相同)

(S)-1-(1-cyclopropylethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide hydrochloride

第一步：(S)-1-(1-环丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺(32B，*处手性与化合物15-1相同)

(S)-1-(1-cyclopropylethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide

将二乙基锌(4.47mL g，8.93mmol)溶于8mL二氯甲烷中，降至-78℃，加入二碘甲烷(1.08mL g，13.4mmolmmol)，-78℃下搅拌10分钟后升至室温搅拌30分钟，在降至-78℃，加入化合物15-1(0.326g，1.12mmol)，搅拌反应1小时，升至室温反应5小时。加入3mL水淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷(6mL×2)反萃两次，合并有机相，无水硫酸干燥，过滤减压浓缩，粗产物经高效液相制备得到淡黄色固体(S)-1-(1-环丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺(32B，*处手性与化合物15-1相同)(0.10g，产率29.2％)。

MS m/z(ESI):307.3[M+1]。

第二步：(S)-1-(1-环丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺盐酸盐(32，*处手性与化合物15-1相同)

向反应瓶中分别加入(S)-1-(1-环丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺(32B，*处手性与化合物15-1相同)(0.061g，0.2mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2M，0.5mL)，加完升至室温搅拌30分钟，过滤，烘干得到白色固体(S)-1-(1-环丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺盐酸盐(32，*处手性与化合物15-1相同)(0.060g，产率87％)

MS m/z(ESI):307.3[M-Cl]。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),4.18(s,1H),3.76(d,J＝12.5Hz,1H),3.29–3.18(m,1H),2.82(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),2.42–2.31(m,1H),2.26(s,2H),2.12(d,J＝12.9Hz,1H),2.08–1.93(m,6H),1.69(dd,J＝39.4,13.2Hz,1H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H),1.31(s,1H),1.22(ddd,J＝12.9,9.4,5.3Hz,1H),0.95–0.86(m,1H),0.81(dt,J＝7.5,4.5Hz,1H),0.69(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),0.36(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H)。

实施例33

(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(33)

(R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride

第一步：(R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(33B)

(R)-tert-butyl 2-((2,4-dimethylthiophen-3-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate

将化合物：(R)-1-Boc-哌啶-2-羧酸(10g,0.0437mol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(4.85g,0.048mol)冷却至0℃，搅拌下滴加入氯甲酸异丁酯(6.56g,0.048mol)，加毕于冰浴下搅拌1小时，滴加入2,4-二甲基噻吩-3-氨(6.1g,0.048mol)的二氯甲烷(20mL)溶液，加毕，于室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和食盐水(100mL)分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干黄色油状产物(R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(33B)(14.8g，产率:100％)粗品直接用于下一步。

Ms m/z(ESI):239.2[M+H⁺-100]。

第二步：(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(33C)

(R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride

将(R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(33B)(14.75g,0.0437mol)，氯化氢的乙酸乙酯溶液(50mL，0.200moL)于室温下搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，烘干得到白色固体产物(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(33C)(8g，产率66％)，直接用于下一步。

Ms m/z(ESI):239.2[M+H⁺-36]。

第三步：(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33D)

(R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

将化合物：(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(33C)(8.0g,29.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(110mL)中，加入碳酸钾(12.06g,87.42mmol)及正溴丙烷(5.37g,43.71mmol)，加毕，于85℃下搅拌4小时，将反应液冷却到室温后加入冰水(400mL)，搅拌20分钟，过滤，得到黄色固体粗品，用300-400目硅胶柱层析(PE/乙酸乙酯＝3/1-1/1)得到白色固体产物(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33D)(5g，产率:61％)。

Ms m/z(ESI):281.2[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94(s,1H),δ6.86(d,1H),δ3.11-3.06(dt,1H),δ2.82-2.79(dd,1H),2.59-2.53(m,1H),δ2.22-2.13(m,4H),δ2.03-2.00(dd,1H),δ1.98-1.97(dd,3H),1.82-1.79(m,1H),δ1.73-1.43(m,6H),δ1.33-1.23(m,1H),δ0.85-0.83(t,3H)。

第四步：(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(33)

(R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride

将(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33D)(0.672g,2.4mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1.2mL,4.8mmol)，加毕，于室温下搅拌2小时，过滤，烘干，得到白色固体产物(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(33)(0.7g，产率:92％)。

Ms m/z(ESI):281.3[M+H⁺-36]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.47-10.65(d,1H),δ10.16-9.84(d,1H),δ6.94(s,1H),δ4.47-4.22(dd,1H),δ3.77-3.50(dd,1H),δ3.26-2.93(m,3H),δ2.38-2.11(m,4H),δ2.06-1.99(m,3H),δ1.85-1.53(m,7H),δ0.92-0.89(t,3H)。

实施例34

(2S)-N-(2,4-二甲基-1-氧化噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(34)

(2S)-N-(2,4-dimethyl-1-oxidothiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide

将(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(3E)(1.0g,3.57mmol)溶于丙酮(5mL)，水(1mL)中，搅拌并降温到0℃，滴加入过氧化氢(0.364g,3.21mmol)，加毕，于室温下搅拌8小时。将反应液降温到0℃，搅拌滴加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)，搅拌1小时，将反应液浓缩后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到白色固体产物(2S)-N-(2,4-二甲基-1-氧化噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(34)(1.0g，产率:95％)。

Ms m/z(ESI):297.3[M+H+]。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.3(s,1H)δ6.68-6.67(d,1H),δ3.73-3.38(m,4H),δ3.08-3.02(t,1H),δ2.63-2.41(m,2H),δ2.30(s,3H),δ2.14-2.00(m,5H),δ1.91-1.75(m,2H),δ1.68-1.65(d,1H),δ1.44-1.37(m,1H),δ1.00-0.96(t,3H)。

实施例35

化合物35(化合物3E的甲磺酸盐)，其制备方法参考实施例3。

实施例36

化合物36(化合物3E的氢溴酸盐)，其制备方法参考实施例3。

实施例37

化合物37(化合物9B的氢溴酸盐)，其制备方法参考实施例9。

实施例38

化合物38(化合物9B的对甲苯磺酸盐)，其制备方法参考实施例9。

生物测试

1.对豚鼠皮肤的浸润麻醉效应

罗哌卡因和本发明化合物对豚鼠皮肤的浸润麻醉通过豚鼠皮内丘疹法测定

体重300～400g的豚鼠，于实验前一日，剃净其背部前后各一处直径为4～5cm大小的皮区。实施例化合物溶于生理盐水，浓度0.5％；在豚鼠备好的皮区内以27g针头皮内注射0.25毫升，形成丘疹。在下表所示时间点用大头针以适度力度刺激丘疹处皮肤，每次测试在丘疹中央及外周随机选择6点刺激，每一点之间的刺激间隔3～6秒，观察并记录试验豚鼠的疼痛反射(嘶叫，颤抖等)；有疼痛反射记为1，无疼痛反射记为0，直至所有刺激点全部恢复疼痛反应。每组6只动物，计算无疼痛反射的刺激数占总刺激次数的百分比，记为抑制率，增加超过50％判定为局部麻醉有效。化合物对豚鼠皮肤的浸润麻醉效应通过以上的实验进行测定，测得结果见表1：

表1对豚鼠皮肤的浸润麻醉效应

化合物编号	化合物浓度(mg/ml)	局部麻醉有效持续时间(小时)
			罗哌卡因	5	2
3	5	3
			6	5	2
9	5	5
			20	5	2
28-1	5	3.5
			28-2	5	2.5

结论：通过豚鼠皮内丘疹法进行测定结果显示，本发明化合物对豚鼠皮肤的局部麻醉有效持续时间≥2小时，特别是化合物9明显优于对照组罗哌卡因。

2.对大鼠尾神经的感觉阻滞

罗哌卡因和本发明化合物对大鼠尾神经的感觉阻滞通过大鼠热甩尾法测定。

200-250g雄性SD大鼠，每组5只，实验前用75％乙醇纱布擦净鼠尾，墨汁涂于尾部的下1/3处作为光刺激的标志。大鼠固定于固定器，以YLS-12A鼠尾光照测痛仪(济南益延科技发展有限公司)测试大鼠耐受光照热痛时间(潜伏时间，即开始照射至移开尾巴的时间)。为保护鼠尾免受烧伤，设定最大照射时间为10秒。先测试各动物基础潜伏时间，调整温度，使基础潜伏时间为3-4秒。0.5％实施例化合物溶于生理盐水，于鼠尾双侧尾神经旁分别注射100微升。注射后按下表所示时间点测试尾部对热刺激的反应潜伏时间。大鼠尾部的感觉功能阻滞通过比较给药前后大鼠对热刺激的反应潜伏时间增加程度判定，按下列公式计算计算最大可能效应百分比MPE％：MPE％＝100×(测试潜伏时间-基础潜伏时间)/(最大照射时间-基础照射时间)。增加超过50％判定为感觉阻滞。反复连续测试时，将测痛部位稍加移动。本发明化合物对大鼠尾神经的感觉阻滞效应通过以上的实验进行测定，测得结果见表2：

表2对大鼠尾神经的感觉阻滞效应

化合物编号	感觉阻滞持续时间(小时)
		罗哌卡因	2
3	4
		7	2
9	2

结论：通过大鼠热甩尾法测定结果显示，本发明化合物对大鼠的感觉阻滞时间≥2小时，特别是化合物3明显优于对照组罗哌卡因。

Claims

1.一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体，其中，

X选自F、Cl、Br、I；Y选自O或S；

A选自取代或未取代的如下结构之一：

当被取代时，任选进一步被1至4个R^a取代；

R^a各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、乙烯基、羟甲基、羟乙基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、COOCH₃或COOCH₂CH₃；

R¹为H；

R²选自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-环丙基乙基、3-烯正丁基或环丙基亚甲基；

R³各自独立的选自取代或未取代的F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、或2-氯代乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、或I的取代基所取代；

m选自0、1、2或3；

n为0；

t选自1。

2.一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，其中

A选自取代或未取代的如下结构之一：

当被取代时，任选进一步被1至4个R^a取代；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、CN、羟甲基、乙烯基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、COOCH₃或COOCH₂CH₃；

R¹为H；

R²选自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、3-烯正丁基；

R³各自独立的选自取代或未取代的H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、或2-氯代乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、或I的取代基所取代；

m选自0、1、2或3。

3.一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，其中，

Y选自O或S；R¹为H；

R^a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、CN、乙烯基、羟甲基、羟乙基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、COOCH₃或COOCH₂CH₃；

R²选自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-环丙基乙基、3-烯正丁基、或环丙基亚甲基；

m选自0、1、2或3；

t选自1；

p选自0、1、2、3或4。

4.一种化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，其中该化合物选自以下结构之一：

5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，其中该盐选自盐酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或氢溴酸盐。

6.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1中任一项所述的化合物或其立体异构体，或权利要求2中任一项所述的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，或权利要求3中任一项所述的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，或权利要求4-5中任一项所述的化合物及其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。

7.权利要求1中任一项所述的化合物或其立体异构体，或权利要求2中任一项所述的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，或权利要求3中任一项所述的化合物或其立体异构体以及药学上可以接受的盐，或权利要求4-5中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，或权利要求6所述的药物组合物在制备局部麻醉和/或镇痛领域药物中的应用。